KR19980024073A - 계면활성제의 자극성을 감소시키는 방법 및 감소된 자극성을 가진 수성 조성물 - Google Patents

Abstract

수성 조성물내에 함유된 계면활성제에 의해 야기되는 자극성을 실질적으로 제거하는 방법을 제공한다. 상기 조성물의 제조시에, 본 방법은 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제와 하나이상의 비이온성 계면활성제를 혼합하여, 상기 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제 대 상기 하나이상의 비이온성 계면활성제의 상호비가 1 : 1 내지 1 : 6 의 중량 농도가 되도록 사용한다. 또한 외용 수성 약제학적 제조물의 제조시 불수용성 또는 난용성인 약제학적 성분의 용해방법과 마찬가지로 자극성이 감소된 수성 조성물을 제공한다.

Description

계면활성제의 자극성을 감소시키는 방법 및 감소된 자극성을 가진 수성 조성물

본 발명은 수성 조성물내에 함유된 계면활성제의 자극성, 특히 점막에서의 자극성을 감소시키는 방법, 및 조성물내에서, 각각의 계면활성제의 자극성이 감소된 계면활성제를 함유하는 수성 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 용해방법, 즉 점막에서 그의 자극성을 감소시키기 위해 계면활성제를 사용하는 방법으로 계면활성제의 도움을 받아 불수용성 또는 난용성 약제를 용해시키거나 또는 균질 분산시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 점막에서 감소된 자극성을 가지도록 제조된 수성 조성물에 관한 것이다.

점안제, 점비제, 점이제와 같은 외용 수성 제조물의 제조시에, (본 명세서에서 유화제 및 현탁 보조제 를 포함하는) 용해제로서 계면활성제를 사용하여 충분히 용해되지 않는다면, 물에 불수용성 또는 난용성 약제를 유화액 또는 현탁액으로서 용해하거나 또는 균질 분산을 돕는다는 것은 공지이다. 상기 목적으로 통상적으로 사용되는 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트 (Tween, 폴리소르베이트), 폴리옥시에틸렌히드록시네이트 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌 모노스테아릴을 포함하는 비이온성 계면활성제이다. 이는 점막 및 각막에서 상대적으로 낮은 자극성을 비이온성 계면활성제가 가지고 있었으므로, 지금까지 널리 사용되고 있다. 그러나, 요구되는 용해 효과를 충분히 제공하지는 못한다. 이론적으로, 고농도에서 그것의 사용은 용해 효과를 성공적으로 향상시키지만, 또한 그 수준 정도로 그의 자극성을 증가시켜 약제학적 제조물의 사용시에 허용될 수 없었다. 따라서, 안과학 및 이비인후과학 제조물에 대해, 상기 비이온성 계면활성제를 각각의 실제 상한 농도 이하로 사용하여 점막에서 그의 자극성을 무시할 정도로 유지시키는 것이다. 상기 농도는 예를들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트 80 (폴리소르베이트 80) 에 대해 0.5 W/V %, 폴리옥시에틸렌수소화 캐스터 오일 60 (HCO-60)에 대해 0.5 W/V %, 폴리옥시에틸렌 모노스테아릴에 대해 0.08 W/V % 이다. 하지만, 상기 농도에도 불구하고, 불수용성 또는 난용성인 약제의 수는 물에 용해되거나 또는 균질 분산될 수 있도록 제한된다. 그 결과, 심지어 상기 비이온성 계면활성제의 실제 상한 농도의 도움에도 불구하고, 그의 약리학적 효과를 나타내는 데 필요한 농도 이하로 물에 용해되거나 또는 균질 분산될 수 없는 많은 불수용성 또는 난용성인 약제가 있다.

반면에, 다른 분야에서 광범위하게 사용되는 음이온성 계면활성제는 더욱 강력한 용해 활성을 가지고 있으므로 외용 수성 약제학적 제조물의 제조시 상기 목적으로 사용 가능하다면 이상적일 수 있다. 그러나, 그들은 점막에 매우 강력한 자극성을 지니기 때문에, 그로인해 심지어 저 농도에서도 심각한 자극성을 나타내어, 점막을 포함하는 매우 민감한 조직에 적용하거나 접촉할 수 있는 가능성을 가진, 즉, (구멍이 중이막에 존재할 때, 점막쪽으로 전달될 수 있는) 점안제, 점비제 또는 점이제인 외용 수성 약제학적 제조물의 어떤 형태로도 사용할 수 없었다. 또한, 양성 이온성 계면활성제, 즉, 동일 분자내에 양이온성 활성기 및 음이온성 활성기를 갖는 계면활성제는 점막을 포함하는 매우 민감한 조직에 적용하거나 접촉할 수 있는 가능성을 가진 외용 수성 약제학적 제조물의 어떤 형태로도 사용할 수 없었다.

약리학적으로 효과적인, 안과학 또는 이비인후과학 제조물과 같은 외용 수성 약제학적 제조물의 의도된 성분이 염기 용액에서 불수용성 또는 난용성이므로, 설비 제작시에 제품의 품질을 관리하는 측면에서와 마찬가지로, 적용시 일정한 복용량을 보장하기 어려움을 고려할 때, 균질 분산된 혼합계를 용해하지 않거나 또는 안정성을 유지하지 않고 수성상으로부터 분리하게 될 것이고, 그러한 성분을 사용하는 것은 바람직하지 않다. 안과학적 국부 적용 또는 비내 적용하기 위한 적용면 즉 호스에 생리학적으로 허용가능한 pH 범위에서 물에 불수용성 또는 난용성인 임상적으로 유용한 약제가 많다. 반면에, 점막과 같은 매우 민감한 조직에서 자극성으로 인해, 지금까지 계면활성제는 적절한 용해 효과를 제공하는 데 실패해왔다. 따라서, 안과학 및 이비인후과학의 분야에서 외용 약제학적 제조물에 강력하게 유용한 것으로 여겨지는 상기 많은 약제가 매우 민감한 조직에 적용되는 (점안제 및 점비제와 같은) 적용으로부터 약제학적 제조물까지 금지되어왔다.

이러한 배경위에, 본 발명의 목적은 수성 조성물내에 함유된 계면활성제로 야기되는 점액성 또는 각막에서의 자극성을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 점막 및 각막에서 자극성이 감소된 계면활성제를 함유한 수성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 점막 및 각막에서 자극성을 야기시키지 않은 외용 수성 약제학적 제조물의 제조시에 불수용성 또는 난용성 약제학적 성분을 용해하는 방법을 제공하는 것이다.

특정적으로, 또한 본 발명의 다른 목적은 점막과 접촉시켜 정상적으로 또는 오용되거나 또는 가능성을 갖는 수성 조성물의 자극성을 실질적으로 제거하는 수단을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 (음이온성 계면활성제 및 양성 이온성 계면활성제를 포함하는) 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제와 하나이상의 비이온성 계면활성제를 물에 어떠한 상호 비율로 혼합하는 것은 그들 계면활성제의 자극성을 완전히 제거한다는 것을 알았다.

따라서, 본 발명은 상기 조성물의 제조시에, 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제를 하나이상의 비이온성 계면활성제와 배합하여 사용함으로써 수성 조성물에 함유된 계면활성제로 인하여 야기되는 자극성을 감소시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 비이온성 계면활성제와 더불어 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제를 함유하는 점막 및 각막에서 자극성이 감소된 수성 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 추가로 외용 약제학적 제조물의 제조시, 상기 약제학적 성분을 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제 및 하나이상의 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 용액과 혼합하는 단계로 이루어진 불수용성 또는 난용성 성분을 용해하는 방법을 제공한다.

본 발명에서, 수성 조성물 이란 용어는 샴푸, 페이스트치약, (점안제, 점비제, 점이제, 피부치료제와 마찬가지로) 콘택트 렌즈 세정제와 같은 콘택트 렌즈 관리 제조물 수용액, 치료용 페이스트치약과 같은 구강용 제조물, 및 질 세척 제조물등과 같은 기타 외용 수성 약제학적 제조물을 포함하는 현탁액, 유화액, 페이스트등과 같은 조성물을 언급하는 것이다.

본 명세서에서, 외용 수성 약제학적 제조물 이란 용어는 구강 또는 비경구적인 것 이외의 경로를 통해 신체에 외부적으로 적용되는 수용액, 현탁액, 유화액, 페이스트등을 언급하며, 그것의 적용 위치는 피부, 그의 외상면, 구강내, 각막 및 점막, 비강내, 질내 등을 포함한다.

음이온성 활성기를 갖는 계면활성제는 점막 및 각막에서 심지어 저 농도에서도 매우 강한 자극성을 가지므로, 점안제 또는 점비제와 같은 약제학적 제조물에 사용할 수 없었다. 비이온성 계면활성제 또한 어떤 농도 수준 (예를들어, 점안제에서 폴리소르베이트 80 에 대해 0.5 W/V %) 이상으로 사용하기에 너무 자극적이다. 그러나, 본 발명자들은 어떤 상호비에서 그들 모두를 함유하는 수용액은 심지어 고농도(예를들어, 1 W/V% 소듐 라우릴 술페이트 + 5 W/V % POE (25) 라우릴 에테르) 에서도 자극성을 거의 완전히 제거된다는 것을 알았다. 또한 상기 현상이 특정 비이온성 계면활성제 및 특정 음이온성 활성기를 갖는 계면활성제의 혼합에도 제한되지 않을 뿐 아니라, 음이온성 활성기를 갖는 계면활성제 및 비이온성 계면활성제의 다양한 혼합물에서 동일하게 관찰되는 것이 확실하다. 또한 상기 현상은 음이온성 활성기를 갖는 계면활성제 대 비이온성 계면활성제의 비가 1 : 1 일 때조차도 관찰되며, 1 : 2 의 비에서 두드러지며, 심지어 1 : 4 - 1 : 6 의 비에서 더욱 현저하게 된다.

상기 현상, 즉, 어떤 상호 비에서 물에 혼합된 용해 효과를 갖는 비 자극 조성물을 (너무 자극적이어서 허용 불가능한) 음이온성 활성기를 갖는 계면활성제 및 (강 자극성을 나타내는) 고농도의 비이온성 계면활성제로부터 수득하는 것은 관련기술분야의 통상의 지식으로는 예상밖이다. 상기 현상의 메카니즘은 지금까지 명확하지 않다.

음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제 및 용해제로서 하나이상의 비이온성 계면활성제와 함께, 본 발명의 외용 수성 약제학적 조성물은 기타 약제학적 성분, 예컨대, 약리학적 활성 화합물, pH 조정제, 완충제, 삼투압 조정제, 현탁 보조제, 항산화제, 보전제등을 함유할 수 있다.

본 발명의 외용 약제학적 제조물의 예는 비제한적으로, 점안제, 점비제, 점이제 및 피부치료 제조물을 포함한다.

본 발명에 의한 계면활성제의 배합은, 점막이나 각막 등에 대하여 실질적으로 자극성을 발생시키지않고, 불용성 내지 난용성인 약물을 균질한 수성약제의 형태로, 바람직하게는 수용액의 형태로 제공하는 것을 가능하게 한다.

본 명세서에서, 불수용성 또는 난연성 약제학적 성분이란 용어는 원하는 농도이하로 제조시 용해하거나 또는 균질 분산하기 어렵고, 제조시에 한 성분 이상으로 생성된 난연성 복합물과 마찬가지로 불수용성 또는 난연성 약리학적 활성 조성물을 포함하는 외용 수성 약제학적 제조물의 성분을 언급하는 것이다.

상기 언급된 조성물 및 방법에서, 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제 대 하나이상의 비이온성 계면활성제의 비는 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 6 중량 농도, 더욱 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 6, 및 여전히 더욱 바람직하게는 1 : 4 내지 1 : 6 이다.

본 발명에 따르면, 어떤 상호비에서 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제 및 하나이상의 비이온성 계면활성제를 함유하는 수성 조성물은 심지어 그의 각각 농도가 관련 분야에서 통상의 지식의 관점에서 매우 뜻밖일 때조차도, 점막 및 각막에서 실질적으로 자극성이없다. 예를들어, 심지어 (자극성 때문에 지금까지 실제로 사용 불가한) 음이온성 활성기를 갖는 1% 의 계면활성제 및 (지금까지 실제 상한, 즉 0.5 W/V % 의 10 배) 5 W/V % 의 비이온성 계면활성제를 함유할 때도 관찰된다. 또한, 음이온성 활성기를 갖는 2 W/V % 의 계면활성제 및 10 W/V % 의 비이온성 계면활성제를 함유할 때도 실질적으로 비자극성인 것이 관찰된다.

음이온성 활성기를 갖는 계면활성제중에서, 본 발명에서 사용가능한 음이온성 계면활성제의 예는 비제한적으로, 황산 염 및 라우릴황산나트륨과 같은 황산 에스테르의 염 ; N-라우로일 사크로시신산 나트륨 (사크로시네이트 LN : NIKKOL)와 같은 탄산염 ; 및 호스텐 HLP-N 등과 같은 포스페이트 에스테르의 염을 포함한다.

음이온성 활성기를 갖는 계면활성제 중에서, 본 발명에서 사용가능한 양성 이온성 계면활성제는 비제한적으로, 라우릴디메틸아미노아세트산 베타인을 포함한다.

비이온성 계면활성제의 예는 비제한적으로, 폴리옥시에틸렌수소화 캐스터 오일 (예컨대, HCO-60), 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노올레이트 (예컨대, Tween 80), 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (예컨대, POE(25) 라우릴 에테르), 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (예컨대, POE(40) 모노스테아레이트) 와 같은 폴리옥시에틸렌-기재 계면활성제 ; 데카글리세릴 모노라우레이트 (데카글린 1-L : NIKKOL) 와 같은 폴리알콜 에스테르 ; 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 (예컨대, 프로논 102 : NOF 사) 와 같은 에틸렌옥시드/프로필렌옥시드 블럭 공중합체를 포함한다.

본 발명은 계면활성제, 상세하게는 지금까지 사용 불가능했던 음이온성 활성기를 갖는 계면활성제를 자극성을 야기하지 않고 고농도로 사용할 수 있으므로, 외용 수성 약제학적 제조물에 사용이 불가능하였던 불수용성 또는 난연성 약리학적 활성 화합물에 용해 또는 균질 분산시키는 것이 가능해져서, 그로인해 상기 화합물을 함유하는 신규한 수성 약제학적 제조물을 제공하게 되었다.

또한, 본 발명은 (강한 세정력을 가진) 음이온성 활성기를 갖는 계면활성제의 자극성을 억제할 수 있으므로, 상기 언급된 용해제를 목적으로 하는 용도이외에, 본 발명에 따른 계면활성제 배합은 점막 또는 각막과 접촉하거나 또는 접촉의 가능성이 있는 조성물 (예컨대, 페이스트치약제나 샴푸) 및 콘택트 렌즈 관리 제조물(예를들어, 콘택트 렌즈 세정제) 과 같이 오용된 경우에 각막과 접촉할 가능성이 있고 계면활성제를 함유하는 기타 다양한 수성 조성물의 자극성을 억제하고 그로인해 안정성을 개선하기 위해서 사용할 수 있다.

동물시험

동물시험의 몇몇 예는 본 발명의 효과, 즉, 음이온성 계면 활성기를 갖는 계면활성제 및 비이온성 계면활성제의 배합에 의해 자극성을 제거하는 것을 하기에 설명할 것이다.

토끼 전안부 자극성 시험 - 1

동물 및 국부 적용 절차 :

하기의 처방 1 내지 3 의 조성물은 8 내지 9 주된 일본 백색 웅성 집토끼 (각각 제 1 내지 3 군, 3 마리/군) 에 점안투여하여, 전안부 자극성의 유무 및 정도를 평가하였다. 처방 1 및 2 에 대해서는 한쪽 눈 (피검안) 에 1 회 2 방울, 1 시간 간격으로 8 회 실시하고, 동시에 반대측의 눈 (대조안) 에는 생리식염액을 점안하였다. 처방 3 에 대해서는, 한쪽 눈 (피검안) 에 1 회만을 실시하고, 다른 눈에는 동시에 생리식염액을 점안하였다.

관찰 및 평가방법 :

제 1 및 2 군에 대해서는, 전체 관찰, 즉, 전안부의 육안관찰을 점안 개시 직전, 제 1, 2, 3, 4, 6 및 8 회째의 점안의 각각 30 분후 및 다음날 (24 시간후) 에 실시하고, 플루어레신 (fluorescein) 에 의한 각막 염색반의 세극등현미경 관찰을 점안개시 직전 및 최종 점안의 30 분후에 실시하였다. 제 3 군에 대해서는, 전안부의 육안관찰을 점안개시직전, 점안의 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 5 및 24 시간후에 실시하고, 플루어레신에 의한 각막염색반의 세극등현미경 관찰을 점안 개시직전 및 점안의 5 시간후에 실시하였다. 전안부의 육안관찰에 대해서는 개량 드레이즈법에 의해 채점 평가하였다.

처방 1 :

라우릴황산나트륨 0.6 g

폴리소르베이트 80 3.0 g

붕산 1.8 g

염화벤잘코늄 0.01 g

염산 적량 (pH 6.7)

증류수 적량

전량 100 mL

처방 2 :

라우릴황산나트륨 0.5 g

POE(40) 모노스테아레이트 2.5 g

붕산 1.8 g

염화벤잘코늄 0.01 g

염산 적량 (pH 6.7)

증류수 적량

전량 100 mL

처방 3 :

라우릴황산나트륨 0.5 g

염화나트륨 0.9 g

염산 적량 (pH 6.7)

증류수 적량

전량100 mL

결과 :

(1) 육안 관찰 :

결과를 표 1 ∼ 6 에 나타냈다. 각막 및 광채에 대해서는 채점이 모두 0 이었기 때문에 기재를 생략하였다.

[표 1]

1 군의 처방 1 점안 채점

[표 2]

1 군의 생리식염액 점안 채점

[표 3]

2 군의 처방 2 점안 채점

[표 4]

2군의 생리식염액 점안 채점

[표 5]

3 군의 처방 3 점안 채점

[표 6]

3 군의 생리식염액 점안 채점표에서 명확한 바와 같이, 처방 1 또는 2 의 점안 전안부 소견은, 대조로서 생물식염액을 투여한 눈의 소견과 거의 동등하였다. 반면에, 처방 3 (비교처방) 에서는 분비물과 마찬가지로 검결막, 구결막, 순막의 발적 이 보여지고, 3 안중 2 안에서 결막의 부종을 볼 수 있었다. 심한 검결막의 부종이 나타난 눈에서는 부종이 구결막을 덮어버려 그로인해 구결막의 발적의 정도를 확인할 수 없었다. 따라서, 구결막의 발적의 평가는 심한 부종이 없는 눈에 대해서만 실시되었다. 따라서, 표 5 에서의 구결막의 발적에 관한 수치는 실제로 발생하고 있는 발적보다도 낮은 것으로 추정된다. 이들의 변화는 처방 3 적용의 1 시간후에 최대가 되고 3 시간 이하까지 계속하여 관찰되었다. 점안 5 시간후에는 회복의 경향을 나타내고, 다음날에는 회복되어 있는 것을 볼 수 있었다.

(2) 플루어레신에 의한 각막 염색반의 소견 :

어느 군에서도 이상은 볼 수 없었다.

고찰 :

결과에서 명확한 바와 같이, 유일한 계면활성제로서 음이온성 계면활성제인 라우릴황산나트륨을 함유하는 비교처방 (처방 3) 은, 단 1 회의 점안으로 결막에 대하여 고도의 자극성을 나타낸다. 반면에, 같은 농도 (처방 2) 또는 더 고농도 (처방 1) 의 라우릴황산나트륨과 5 배의 비이온성 계면활성제 (폴리소르베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌 (40) 모노스테아레이트) 를 함유하는 용액 (처방 1, 2) 은 거의 자극성을 나타내고 있지않다. 이것은 음이온성 계면활성제인 라우릴황산나트륨의 강한 자극성이 이들 비이온성 계면활성제의 첨가로 인해 억제된 것을 나타내고 있다. 동시에, 이와 같은 고농도에서는 당연히 분명한 자극성을 나타내는 것이 종래부터 당업자에게 공지되어 있는 이들 비이온성 계면활성제가, 상기 결과 (처방 1 및 2) 에 나타나는 바와 같이 아무런 자극성을 나타내지않은 것은 음이온성 계면활성제를 첨가함으로써 비이온성 계면활성제의 자극성도 또한 억제된 것을 나타내고 있다. 당업자의 통상의 지식으로는 결막에 대하여 명확하게 고도의 자극성인 고농도의 2 종의 계면활성제가, 배합에 의해 서로 그 자극성을 억제한 것은 전혀 예상밖이다.

집토끼 전안부 자극성시험 - 2

계면활성제 농도를 증가시켜, 계면활성제의 배합을 바꾸어가며, 상기 시험과 유사한 시험을 실시하였다.

동물 및 점안 절차 :

하기 처방 4 및 5 에 나타난 계면활성제의 수용액을 8 내지 9 주된 일본 백색 집토끼 (각각 제 4 및 5군, 3마리/군) 에 점안 투여하여, 전안부 자극성의 유무 및 정도를 시험하였다. 각 처방 모두, 한쪽 눈 (피검안) 에 1 회 2 방울, 처방 1 및 2 에 대해 1 시간 간격으로 3 회 점안하였다. 동시에 반대측의 눈 (대조안)에는 하기 음이온성 계면활성제 단독으로 함유된 비교처방 4C 및 5C 를 점안하였다.

처방 4 :

라우릴황산나트륨 1.0 W/V%

POE(25) 라우릴에테르5.0 W/V%

처방 4C :

라우릴황산나트륨 1.0 W/V%

처방 5 :

N-라우로일살코신산 나트륨 1.0 W/V%

데카글리세릴모노라우레이트 5.0 W/V%

처방 5C :

N-라우로일살코신산 나트륨 1.0 W/V%

관찰 및 평가방법 :

각군 모두, 전안부의 육안관찰을 점안개시직전, 각회의 점안의 30 분후 및 최종점안의 24 및 48 시간후에 실시하여, 개량 드레이즈법에 따라 평가하였다. 플루어레신에 의한 각막 염색반의 관찰은 점안개시 직전 및 최종점안의 30 분후 및 24 시간후에 실시하였다.

결과 :

(1) 육안소견

결과를 표 7 내지 10 에 나타냈다. 각막 및 광채에 대해서는 채점이 모두 0 이었기 때문에 기재를 생략하였다.

[표 7]

4 군의 점안된 처방 4 의 채점

[표 8]

4 군의 점안된 처방 4C 의 채점

[표 9]

5 군의 점안된 처방 5 의 채점

[표 10]

5 군의 점안된 5C 의 채점

표에서 명확한 바와 같이, 비교처방인 처방 4C (1% 라우릴황산나트륨 단독) 및 처방 5C (1% 살코시네이트 LN 단독) 에서는, 표에서의 모든 항목에 걸쳐 고도인 자극성을 볼 수 있고, 특히 검결막의 부종이 현저하였다. 검결막의 부종을 현저하게 볼 수 있었던 눈에서는, 부종이 구결막을 덮어버려 구결막의 발적의 정도를 확인할 수 없기 때문에, 구결막의 발적의 평가는 현저한 부종이 없는 눈에 대해서만 실시하였다. 따라서, 표 8 및 표 10 에서의 구결막의 발적에 관한 수치는 실제로 발생하고 있는 발적보다도 낮은 것으로 추정된다. 이들 비교처방과는 대조적으로, 처방 4 의 점안에 의해 정상에서도 보여지는 정도의 약간의 검결막 발적이 있었을뿐, 자극성은 전혀 볼 수 없었다. 처방 5 에서는, 이것보다 약간 발적이 증가했지만, 자극성은 있었다고해도 아주 경미하고, 비교처방 5C 의 심한 자극성에 비하여 자극성이 거의 제거되고 있는 것을 볼 수 있었다.

(2) 플루어레신에 의한 결막 염색반의 소견 :

비교처방 4 C 및 5C 에서는 천재성 미만성 각막염을 나타내는 미만성의 염색반의 수가 현저하게 증가하고, 특히 비교처방 5C 에서는 큰 지도상의 염색반이 관찰되었다. 이들에 비하여, 처방 4 및 5 에서는 이상은 볼 수 없었다.

고찰 :

이 결과에서 명확한 바와 같이, 음이온성 계면활성제인 라우릴황산나트륨만을 1 % 로 함유하는 비교처방 4C 및 역시 음이온성 계면활성제인 살코시네이트 LN 만을 1 % 로 함유하는 비교처방 5 C 가 고도의 자극성을 나타내는데 비하여, 각각, 5 % 의 POE (25) 라우릴에테르 또는 5 % 의 데카글리세릴모노라우레이트를 공존시켜 함유하는 처방 4 및 5 는 거의 자극성을 나타내지않고, 특히 처방 4 는 전혀 자극성을 나타내고 있지않다. 이것은 앞의 시험 - 1 의 결과와 마찬가지로, 음이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제의 배합이 음이온성 계면활성제의 강한 자극성을 억제함과 동시에, 고농도의 비이온성 계면활성제를 사용함으로써 예견된 자극성도 억제하고 있는 것을 재차 밝히고 있다.

토끼 전안부 자극성시험 - 3

동물 및 점안 절차 :

(AM-301 의 상품명하에 35 % 수용액으로 시판되는) 양성 계면활성제인 라우릴디메틸아미노 아세트산베타인을 함유하는 하기의 처방 6 및 6 c 의 조성물을 사용하였다. 일본 백색 웅성 집토끼의 한쪽 눈 (피검안) 에 처방 6을, 다른 쪽 눈에 처방 6C (비교처방) 를, 1 회 2 방울 (약 100 μL), 1 시간 간격으로 3 회 점안을 실시하였다.

점안개시 직전 및 제 1 및 3 회째의 점안의 각각 30 분후 및 다음날에, 전안부의 육안관찰을 실시하였다. 점안개시 30 분, 최종점안의 30 분후 및 다음날에, 플루어레신에 의한 각막염색반의 세극등현미경 관찰을 실시하였다. 육안관찰에 대해서는 개량 드레이즈법에 의해 채점 및 평가하였다.

처방 6 :

라우릴디메틸아미노아세트산베타인 0.5 g

폴리소르베이트 80 2.5 g

증류수 적량

전량 100 mL

(pH 6.2, 삼투압: 46 mOsm)

처방 6C :

라우릴디메틸아미노아세트산베타인 0.5 g

증류수 적량

전량 100 mL

(pH 6.7, 삼투압 : 39 mOsm)

결과 :

(1) 전안부의 육안소견 :

결과를 표 11 및 12 에 나타냈다.

[표 11]

점안된 처방 6 의 채점

[표 12]

점안된 처방 6C 의 채점표에서 명확한 바와 같이, 처방 6C (양성계면활성제 라우릴디메틸아미노 아세트산베타인단독) 에 대해서는 안검결막 및 순막에 발적을 보이고, 결막부종이나 분비물, 또한 각막혼탁 등의 매우 강한 자극성을 볼 수 있었다. 검결막의 부종을 현저하게 볼 수 있었던 눈에서는, 부종이 구결막을 덮어버려 구결막이 보이지않게되어 구결막의 발적의 정도를 확인 할 수 없기 때문에, 구결막의 발적의 평가는 현저한 부종이 없는 눈에 대해서만 실시되었다. 따라서, 표 12 에서의 구결막의 발적에 관한 수치는, 실제로 발생하고 있는 발적보다도 낮은 것으로 추정된다. 이것에 반하여 라우릴디메틸아미노아세트산베타인 및 폴리소르베이트의 혼합 수용액의 투여에서는, 안검결막, 구결막 및 순막에 매우 경도의 발적과 분비물을 볼 수 있을 뿐이었다.

(2) 플루어레신에 의한 각막 염색반의 소견 :

라우릴디메틸 아미노아세트산 베타인 단독 용액인 처방 6C 에 대해서는 KSD 를 볼 수 있었던 것에 대하여, 폴리소르베이트와의 혼합용액인 처방 6 에서는 이상은 볼 수 없었다.

고찰 :

결과에서 명확한 바와 같이, 음이온 활성기를 갖는 계면활성제, 예컨대, 오직 양성 계면활성제 라우릴디메틸 아미노아세트산 베타인만을 함유하는 처방 6C 는 고도의 자극성을 나타낸 것에 대하여, 5 배의 비이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80 을 동시에 함유하는 처방 6 에서는 매우 미미한 자극을 보인 것에 불과하다. 이것은 양성 계면활성제 라우릴디메틸 아미노아세트산 베타인의 강한 자극성이 비이온성 계면활성제 폴리소르베이트 80 을 첨가함으로써 억제된 것을 나타낸다. 동시에, 이와 같은 고농도에서 조차도 폴리소르베이트 80 가 자극성을 나타내지않은 것은 양성 계면활성제를 첨가함으로써 비이온성 계면활성제의 자극성도 역시 억제된 것을 나타내고 있다.

토끼 전안부 자극성시험 - 4

동물 및 점안조작

음이온 활성기를 갖는 계면활성제로서 라우릴황산나트륨을 함유하는 아래의 처방 7A, 7B, 7C, 8, 8C, 9 및 9C 및 증류수에 대하여, 일본 백색 웅성 집토끼를 사용하여, 1 회 2 방울 (약 100 μL), 1 시간 간격으로 3 회 점안하여 관찰을 실시하였다.

점안개시 직전 및 제 1 및 3 회째의 점안의 각각 30 분후 및 다음날에, 전안부의 육안관찰을 실시하였다. 점안개시 30 분전 및 최종점안의 30 분후 및 다음날에, 플루어레신에 의한 각막염색반의 세극등현미경 관찰을 실시하였다. 육안관찰에 대해서는 개량 드레이즈법에 의해 채점 및 평가하였다.

처방 7 A :

라우릴황산나트륨0.5 g

폴리소르베이트 800.5 g

증류수적량

(pH 6.5) 전량 100 mL

처방 7 B :

라우릴황산나트륨0.5 g

폴리소르베이트 801.0 g

증류수적량

(pH 6.6) 전량 100 mL

처방 7 C :

라우릴황산나트륨0.5 g

증류수적량

(pH 6.0) 전량 100 mL

처방 8 :

라우릴황산나트륨0.1 g

폴리소르베이트 800.5 g

증류수적량

(pH 6.7) 전량 100 mL

처방 8 C :

라우릴황산나트륨0.1 g

증류수적량

(pH 5.9) 전량 100 mL

처방 9 :

라우릴황산나트륨2.0 g

폴리소르베이트 8010.0 g

증류수적량

(pH 6.8) 전량 100 mL

처방 9 C :

라우릴황산나트륨2.0 g

증류수적량

(pH 6.0) 전량 100 mL

결과 :

(1) 결과를 표 13 내지 20 에 나타냈다. 표의 표제중 SLS 는 라우릴황산나트륨을 PS 는 폴리소르베이트 80 을 나타낸다.

[표 13

점안된 처방 7A (0.5 % SLS + 0.5 % PS)의 채점

[표 14]

점안된 처방 7B (0.5 % SLS + 1.0 % PS)의 채점

[표 15]

점안된 처방 7C (0.5 % SLS) 의 채점

[표 16]

증류수 점안의 채점

[표 17]

처방 8 (0.1 % SLS + 0.5 % PS)을 점안한 채점

[표 18]

처방 8C (0.1 % SLS) 을 점안한 채점

[표 19]

처방 9 (2.0 % SLS + 10 % PS) 을 점안한 채점

표 15 에 나타나는 바와 같이, 0.5 % 라우릴황산나트륨용액 (처방 7) 에서는 전반적으로 강한 자극성이 보이고, 특히 결막부종이 발생하여, 3 회 점안후의 합계 채점에서 7.0 에 달하고 있다. 검결막의 부종이 현저하게 보인 눈에서는, 부종이 구결막을 덮어버려 구결막의 발적의 정도가 확인불가능하기 때문에, 구결막의 발적의 평가는 현저한 부종이 없는 눈에 대해서만 실시되었다. 따라서, 표 20 에서의 구결막의 발적에 관한 수치는 실제로 발생하고 있는 발적보다도 낮은 것으로 추정된다. 또한, 이것에 1.0 % 의 폴리소르베이트 80 이 추가로 함유된 표 14 의 처방 7B (음이온성 계면활성제 : 비이온성 계면활성제 = 1 : 2) 에서는 전반적으로 자극성이 훨씬 적고, 특히 결막부종의 발생이 없고, 또 3 회 점안후의 합계채점은 1.75 로 현저하게 억제되어 있다. 또한, 0.5 % 라우릴황산나트륨 + 0.5 % 폴리소르베이트 80 의 용액 (처방 7B : 음이온성 계면활성제 : 비이온성 계면활성제 = 1 : 1) 에서조차, 자극성은 처방 7C 에 비하여 전반적으로 적고, 결막부종도 보이지않으며, 3 회 점안후의 합계 채점도 4.00 으로, 처방 7C 의 수치 7.0 에 비하여 명확하게 억제되어 있다. 증류수 점안에서는 자극성은 전혀 볼 수 없다 (표 16). 이들의 결과로부터, 라우릴황산나트륨 (음이온 계면활성제) 대 폴리소르베이트 80 (비이온성 계면활성제) 의 비율이 1 : 1 일 때, 자극의 억제효과가 존재하고 이 비가 1 : 2 에서는 자극효과가 한층 현저한 것을 알 수 있다.

또한, 계면활성제의 한층 저농도의 범위에 관하여, 표 18 에 나타난 0.1 % 의 라우릴황산나트륨용액 (처방 8C) 에서의 합계 채점과 표 17 의 0.1 % 의 라우릴황산나트륨 + 0.5 % 폴리소르베이트 80 (처방 8 : 음이온성 계면활성제 : 비이온성 계면활성제 = 1: 5) 에서의 합계 채점을 비교하면, 전자에서 볼 수 있는 약간의 자극이 후자에서는 전혀 볼 수 없음을 알 수 있다. 이것은 음이온성 계면활성제인 라우릴황산나트륨은 이와같은 저농도에서도 약간의 자극성을 나타내지만, 이와 같은 농도영역에서도 비이온성 계면활성제인 폴리소르베이트 80 과 배합함으로써 자극성의 억제를 얻을 수 있음을 나타내고 있다.

또한, 계면활성제의 한층 고농도의 범위에 관하여, 표 20 에 나타난 2.0 % 의 라우릴황산나트륨 (처방 9C) 에서의 채점과, 표 19 의 2.0 % 라우릴황산나트륨 + 10% 폴리소르베이트 80 (처방 9 : 음이온성 계면활성제 : 비이온성 계면활성제 = 1 : 5) 에서의 합계 채점을 비교하면, 전자에서의 두드러진 자극성이 후자에서는 실질적으로 완전히 억제되어 있음을 알 수 있다.

(2) 플루어레신에 의한 각막 염색반의 소견 :

0.5 % 라우릴황산나트륨만의 처방 7C (표 15) 에서는 각막 전체를 덮는 KSD 를 볼 수 있었던 것에 대하여, 각각 1 : 1 및 1 : 2 의 농도비율로 폴리소르베이트를 함유하는 처방 7A 및 7B (표 13 및 14) 에서는, 점상 염색반이 국소적으로 보인 것에 불과하고, 각막에 대한 자극은 억제되어 있었다. 저농도의 처방 8 (표 14) 및 8C (표 18) 에서는, 모두 이상은 볼 수 없었다. 2.0 % 라우릴황산나트륨만의 처방 9C (표 20) 에서는, 플루어레신으로써 농후하게 염색되는 각막 상피 결손을 광범위하게 볼 수 있었던 것에 대하여, 1 : 5 의 농도비율로 폴리소르베이트 80 을 함유하는 처방 9 (표 19) 에서는 각막의 이상은 전혀 볼 수 없고, 각막에 대한 자극성이 완전히 억제되어 있었다.

고찰 :

상기 결과는 음이온성 계면활성제 대 비이온성 계면활성제의 비율이 1 : 1 의 경우에도 음이온계 계면활성제의 자극성의 경감을 볼 수 있고, 또, 비이온성 계면활성제의 비율이 높아질수록, 자극의 억제효과가 현저해지는 것을 나타내고 있다. 또, 계면활성제의 농도의 관점에서는, 0.1 % 라는 저농도의 음이온성 계면활성제에서 보여지는 약간의 자극성도 비이온계 계면활성제의 첨가에 의해 억제할 수 있고, 2.0 % 라는 고농도의 음이온성 계면활성제가 갖는 고도의 자극성도 비이온성 계면활성제를 첨가함으로써 실질적으로 완전하게 억제할 수 있다는 것을 나타내고 있다. 또, 양쪽 모두의 계면활성제의 배합이 고농도의 비이온성 계면활성제 단독으로 사용되는 것으로 예상되는 자극성도 억제하는 것을 나타내고 있다.

본 발명의 실시에 있어서는, 외용 수성 약제학적 제조물과 같이 점막 등에 접촉하거나 또는 경우에 따라 그 가능성이 있는 수성 조성물 예컨대, 점안제, 페이스트치약, 샴푸, 콘택트렌즈 관리 제조물 (예컨대, 콘택트렌즈 세정제) 등의 제조에 있어서, 종래의 계면활성제 조성물 대신에 본 발명에의한 계면활성제 배합을 사용한다.

또한, 본 발명에 의한 계면활성제 배합은 점막과 같은 민감한 조직에 적용할 수 있는 자극성이 없는 외용 수성 약제학적 제조물을 제조하는 목적에서, 불용성 내지 난용성약제를 물에 유화액 내지 현탁액의 형태로 용해하거나 또는 균질 분산시키는데, 종래의 계면활성제 대신에 사용된다.

이들의 경우, 음이온 활성기를 갖는 계면활성제 또는 비이온성 계면활성제의 어느 것에 대해서도, 하나이상의 계면활성제를 사용할 수 있다. 음이온 활성기를 갖는 계면활성제 대 비이온성 계면활성제의 농도 (W/V%) 비율은 바람직하게는 1 : 1 내지 1 : 6, 더욱 바람직하게는 1 : 2 내지 1 : 6, 훨씬더 바람직하게는 1 : 4 내지 1 : 6 이다.

본 발명에 의한 계면활성제의 농도범위는 음이온 활성기를 갖는 계면활성제에 대해, 단, 상기의 동일한 상호비율에 따를 때, 통상적으로 바람직하게는 0.1 내지 2 W/V%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 W/V%, 및 훨씬더 바람직하게는 0.1 내지 0.5 W/V%, 비이온성 계면활성제에 대해서는, 통상적으로 바람직하게는 0.1 내지 10 W/V%, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 5 W/V%, 훨씬더 바람직하게는 0.5 내지 2.5 W/V% 이다.

외용의 수성 약제학적 제조물의 형태로 제공되는 약제의 예는 술파제, 즉, 구체적으로는 술파디아진, 술프이속사졸, 술프이소미딘, 술파디메톡신, 술파메톡시피리다진, 술파메톡사졸, 술파에티돌, 술파메토미딘, 술파페나졸, 술파구아니딘, 프타릴술파티아졸, 숙시닐술파티아졸 및 그들의 염을 포함한다. 본 발명은 또한 비생리적 pH 에서는 용해하지만 생리학적으로 허용가능한 pH 에서는 난용성인 약제학적 성분과 마찬가지로, 스테로이드제, 예컨대, 플루오로메트론와 같은 다른 불용성 내지 난용성의 약제에 적용할 수 있다.

본 발명에 따른 외용 수성 약제학적 제조물을 얻기위해 불용성 내지 난용성의 성분을 물에 용해 또는 균질 분산시키는데는, 종래 비이온성 계면활성제의 사용시 당업자에 공지된 것과 동일한 절차에 따라 비이온성 계면활성제의 단독사용하는 대신에, 음이온 활성기를 갖는 계면활성제 및 비이온성 계면활성제를 배합하여 사용한다. 사용되는 계면활성제의 농도는 용해 또는 균질 분산시키려고 하는 약제학적 성분의 성질 및 양과 같이 약제학적 제조물의 제조에 있어서 당업자가 일상적인 고려에 따라 결정될 수 있다. 심지어 안점막에 직접 적용하는 약제학적 제조물의 경우에서도, 빈번한 투여를 목적으로 하는 약제가 아닌한, 음이온 활성기를 갖는 계면활성제의 2 W/V% 이하 및 비이온성 계면활성제 10 W/V% 이하를 함유하는, 실질적으로 자극성을 일으키는 일 없이 사용할 수 있다. 수성 약제학적 제조물의 제조시에 통상적으로 사용되는 당업자에게 공지된 다른 성분은 예를들면, pH 조절제, 완충제, 삼투압 조절제, 현탁 보조제, 항산화제, 보존제등을 사용할 수 있다.

실시예

난용성 약제의 용해보조제에 대해 본 발명의 적용의 구현예를 나타낸다. 약리학적으로 활성 화합물인 술피옥사졸 및 리도카인은 점안제, 점비제로 바람직한 생리적 pH 에 가까운 pH 7 에서는 모두 난용성이다.

실시예 1 점안제

하기의 성분을 혼합하고 교반하여, 원래 난용성의 술프이속사졸을 용해시키고, 통상의 방법에 의해 여과-멸균하여 점안용기에 충전하여 점안제를 수득하였다.

술프이속사졸 0.05 g

라우릴황산나트륨 0.6 g

폴리옥시에틸렌라우릴에테르(BL-25) 3.0 g

붕산 1.7 g

염화벤잘코늄 0.01 g

수산화나트륨 적량 (pH7.0)

정제수 적량

전량 100 mL

실시예 2 점비제

하기의 성분을 혼합하여 교반하여, 상기 pH 에서 난용성인 리도카인을 용해시키고, 통상의 방법에 의해 여과하여 점비용기에 충전하여 점비제를 수득하였다.

리도카인 0.5 g

라우로일살코신나트륨(LN) 0.6 g

모노라우린산데카글리세릴 3.0 g

(데카글린 1-L)

농축글리세롤 1.6 g

염화벤잘코늄 0.01 g

염산 적량 (pH7.0)

정제수 적량 100 mL

실시예 3 점안제

하기의 성분을 혼합하고 교반하여, 난용성인 술프이속사졸을 용해시키고, 통상의 방법에 의해 여과-멸균하여 점안용기에 충전하여 점안제를 수득하였다.

술프이속사졸 0.05 g

라우릴황산나트륨 0.6 g

폴리옥시에틸렌라우릴에테르(BL-25) 3.0 g

붕산 1.7 g

수산화나트륨 적량 (pH7.0)

정제수 적량

전량 100 mL

실시예 4 점비제

하기의 성분을 혼합하고 교반하여, 상기 pH 에서 난용성인 리도카인을 용해시키고, 통상의 방법에 의해 여과하여 점비용기에 충전하여 점비제를 수득하였다.

리도카인 0.5 g

라우로일살코신나트륨(LN) 0.6 g

모노라우린산데카글리세릴 3.0 g

(Decaglin 1-L)

농축글리세롤 1.6 g

염산 적량 (pH 7.0)

정제수 적량 100 mL

실시예 5 점안제

하기의 성분을 무균적으로 혼합하고 교반하여, 안정한 현탁액을 수득하여, 점안용기에 충전하여 점안제를 수득하였다 (삼투압 : 307 m0smol/kg).

플루오로메트론 0.1 g

N-라우로일살코신나트륨 0.5 g

모노라우린산데카글리세릴 2.5 g

붕산 1.6 g

염화벤잘코늄 0.01 g

수산화나트륨 적량 (pH7.0)

멸균정제수 적량

전량 100 mL

실시예 6 샴푸

하기의 성분을 통상의 방법에 의해 혼합하고 교반하여 샴푸를 수득하였다 (무색투명한 점성 액체. pH 10.1). 참고 : 폴리옥시에틸렌 (3) 알킬에테르황산나트륨염에 대해서는, 17.78 g 의 27 W/V% 수용액을 사용하였다.

폴리옥시에틸렌(3)알킬에테르황산나트륨 4.8 g

라우린산디에탄올아미드 24.0 g

프로필렌글리콜 2.0 g

p-히드록시벤조산메틸 0.01 g

정제수 적량

전량 100 mL

실시예 7 페이스트치약

하기의 성분을 통상의 방법으로 혼합하여, 충분히 반죽하여 페이스트치약을 수득하였다 (백색 페이스트형상, pH 8.9).

염화칼슘 39.0 g

소르비톨 22.0 g

카르메로스나트륨 1.1 g

라우릴황산나트륨 1.0 g

폴리소르베이트 80 5.0 g

사카린나트륨 0.1 g

p-히드록시벤조산메틸 0.01 g

정제수 적량

전량 100 g

실시예 8 콘택트렌즈 세정제

하기의 성분을 통상의 방법으로 혼합하고 교반하여, 하드 콘택트렌즈 및 산소 투과성 콘택트렌즈용의 세정제를 수득하였다 (무색 투명한 액체, pH 6.0). 참고 : N-라우로일-L-글루타민산트리에탄올아민에 대해, 3.33 g 의 30 W/V% 생성물을 사용하였다.

비오프라제 4800 PUN

N-라우로일-L-글루타민산트리에탄올아민 1.00 g

스테아린산폴리옥실40 5.0 g

붕산 0.5 g

에디트산이나트륨 0.1 g

수산화나트륨 적량 (pH6.0)

정제수 적량

전량 100 mL

내용없음

내용없음

Claims (17)

1. 수성 조성물의 제조시, 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제와 하나이상의 비이온성 계면활성제를 배합하여, 상기의 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제 대 상기 하나이상의 비이온성 계면활성제의 상호비가 1 : 1 내지 1 : 6 의 중량 농도가 되도록 사용함으로써, 수성 조성물에 함유된 계면활성제에 의해 야기되는 자극성을 감소시키는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제가 0.1 내지 2 W/V % 의 농도로 함유되고, 상기 하나이상의 비이온성 계면활성제가 0.1 내지 10 W/V % 의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 상기 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제가 음이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 상기 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제가 양성 이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 하나이상의 비이온성 계면활성제와 함께 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제를 함유하며, 상기 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제 대 상기 하나이상의 비이온성 계면활성제의 상호비가 1 : 1 내지 1 : 6 의 중량 농도인 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
6. 제 5 항에 있어서, 상기 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제가 0.1 내지 2 W/V % 의 농도로 함유되고, 상기 하나이상의 비이온성 계면활성제가 0.1 내지 10 W/V % 의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
7. 제 5 항 또는 6 항에 있어서, 상기 조성물이 약리학적으로 활성 성분을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
8. 제 5 항 또는 6 항에 있어서, 상기 조성물이 외용 수성 약제학적 제조물인 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
9. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물이 점막 또는 각막에 적용가능한 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
10. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물이 점안제, 점비제, 점이제, 피부치료 제조물, 샴푸, 페이스트치약 또는 콘택트 렌즈 관리 제조물의 형태인 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
11. 제 5 항 또는 6 항에 있어서, 음이온성 활성기를 갖는 상기 하나이상의 계면활성제가 음이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
12. 제 5 항 또는 6 항에 있어서, 음이온성 활성기를 갖는 상기 하나이상의 계면활성제가 양성 이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 수성 조성물.
13. 외용 수성 약제학적 제조물의 제조시, 상기 약제학적 성분을 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제와 하나이상의 비이온성 계면활성제를 함유하는 수용액과 혼합하는 단계로 이루어지고, 상기의 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제 대 상기 하나이상의 비이온성 계면활성제의 상호비가 1 : 1 내지 1 : 6 의 중량 농도인, 불수용성 또는 난용성 약제학적 성분의 용해 방법.
14. 제 13 항에 있어서, 상기 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제가 0.1 내지 2 W/V % 의 농도로 함유되고, 상기 하나이상의 비이온성 계면활성제가 0.1 내지 10 W/V % 의 농도로 함유되는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제 13 항에 있어서, 상기 외용 수성 약제학적 제조물이 점안제, 점비제, 점이제 또는 피부치료 제조물 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
16. 제 13 항 내지 15 항에 있어서, 상기 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제가 음이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.
17. 제 13 항 내지 15 항에 있어서, 상기 음이온성 활성기를 갖는 하나이상의 계면활성제가 양성 이온성 계면활성제인 것을 특징으로 하는 방법.