JPH10512857A

JPH10512857A - 潰瘍性大腸炎の予防及び治療のための医薬組成物

Info

Publication number: JPH10512857A
Application number: JP8521129A
Authority: JP
Inventors: スミス，カー・ジョゼフ; リッピエロ，パトリック・マイケル; ベンケリフ，メロアン; コールドウェル，ウィリアム・スコット; ダル，ゲイリー・モーリス
Original assignee: アール・ジェイ・レイノルズ・タバコ・カンパニー
Priority date: 1995-01-06
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 1998-12-08
Also published as: ES2220946T3; DE69532687T2; EP0873050A4; PT873050E; WO1996020599A1; EP0873050A1; DK0873050T3; DE69532687D1; EP0873050B1; ATE261244T1; AU4529596A; US5604231A

Abstract

(57)【要約】特発性慢性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）を患い、又はこれに感受性の患者を医薬組成物で治療する。これらの患者を、有効量のアリール置換脂肪族化合物、アリール置換オレフィン性アミン化合物又はアリール置換アセチレン性化合物を投与することにより治療する。例示的な化合物は、（Ｅ）−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン、（Ｅ）−４−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン、（Ｅ）−メタニコチン、（Ｚ）−メタニコチン、Ｎ−メチル−（３−ピリジニル）−ブタン−１−アミン、Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−アミン及び（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（６−メチルピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。

Description

【発明の詳細な説明】潰瘍性大腸炎の予防及び治療のための医薬組成物発明の背景本発明は医薬特性を有する化合物に関し、特には、炎症性腸疾患の予防及び治療に有用な化合物に関する。より具体的には、本発明は特発性慢性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎）を患う患者の治療方法に関し、特には、そのような疾患の予防及び治療における医薬組成物として有用な成分の組成物に関する。特発性潰瘍性大腸炎（ＵＣ）は、主としては直腸及び左結腸であるが、しばしば大腸全体に影響を及ぼす再発性の急性及び慢性潰瘍炎症疾患である。Kirsner et al，N．Engl．J．Med.，Vol．306，pp．775-837(1982)を参照のこと。ＵＣには、直腸から始まり様々な基部レベルに至る結腸のび漫性、持続性、表在性炎症が包含される。Cecil Textbook Of Medicine，19th Edition，p．699，Ed．by W yngaarden et al．(1992)を参照のこと。病因（すなわち、確定的な原因病理の発生は知られていない）、疫学、病理、症状、診断（例えば、内視鏡検査及びＸ線撮影）、及び併発症（例えば、直腸出血及び毒性巨大結腸のような腸内併発症、並びに貧血及び白血球増加のような腸外併発症や、ガン）は、Cecil Textbooo k of Medicine（前出）に比較的完全な形で詳細に説明されている。ＵＣを治療する方法は様々なものであり得、典型的には、その医学的治療は患者が示す症状の重篤度に依る。コルチコステロイド(Corticosteroid)（例えば、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン、サルファトリメトプリム(sulfa-trimethoprim)、メトロニダゾール(metronidazole)及びセファレキシン(cephalexin)）及び免疫抑制剤（例えば、６−メルカプトプリン及びアザチオプリン）がしばしばＵＣの治療に用いられる。患者の中には、抗炎症剤（例えば、サルファサラジン(sulfasalazine)及びメサラミン(mesalamine)）が急性ＵＣの治療にある程度有効な者もいる。特定の抗炎症剤がRolm Pharma G.m.b.H.からAs acolとして、Kabi Pharmacia ABからDipentumとして、及びSolvay Pharmaceutic alsからRowasaとして市販されている。より重篤な症例、及び抗炎症剤がＵＣの症状を緩和することができなかった場合には、外科的な処置が用いられる。典型的な外科処置には、結腸切除、直腸結腸切除及び回腸造瘻が含まれる。Cecil Te xtbook of Medicine（前出）を参照のこと。胃腸管疾患の他の治療方法がRubin らの米国特許第５，３１２，８１８号、Dinanらの第５，３２４，７３８号、Ahl manらの第５，３３１，０１３号、及びEwingらの第５，３４０，８０１号に提示されている。疫学研究は、ライフスタイルがＵＣの発症においてある役割を果たし得る可能性を示す。Shievananda et al.，Current opinion in Gastroenterology，Vol． 9，pp．560-565(1993)を参照のこと。環境及び喫煙のような因子がＵＣとの関連について調べられている。Lashner，Digestive Diseases and Sciences，Vol. 3 5(7)，pp．827-832(1992)及びCalkins，Digestive Diseases and Sciences, Vol ．34(12)，pp．1841-1854(1989)を参照のこと。幾つかの臨床研究は、喫煙がＵＣの経過を改善することを報告している。Rudra et al.，Scand．J．Gastroente rol.，Vol．24(Suppl 170)，pp．61-63(1989)；及びThomas and Rhodes, Intern ational Symposium on Nicotine，S38，1994，eds．Clarke et al．を参照のこと。喫煙とＵＣとの間の反対の関係を説明する幾つかの仮説が提示されている。これらの仮説には、結腸粘液（Amaral-Corfield et al.，Med．Sci．Res., Vol ．19，pp．309-310(1991)）；腸の透過性（Prytz et al.，Scand．J．Gastroent erol.，Vol．24，pp．1084-1088(1989)）；直腸の血流（Srivastava et al.，Gu t，Vol．31，pp．1021-1024(1990)）；免疫グロブリンの分泌（Barton et al.， Gut，Vol．31，pp．378-382(1990)；Srivastava et al.，Eur.J．Gastr oenterol．& Hepatol.，Vol．3，pp．815-818(1991)）；及び酸化防止剤防御（C ope et al.，Gut，Vol．33，pp．721-723(1992)）における喫煙に関連する変化が含まれる。活性ＵＣに対する治療としてニコチンが試験されている。Srivasta va et al.，Eur．J．Gastroenterol．& Hepatol.，Vol．3，pp．815-818(1991) ）を参照のこと。ニコチンガム（Lashner et al.，Digestive Diseases and Sci ences，Vol．35(7)，pp．827-832(1990)）及びニコチンパッチ（Pullan et al. ，N．Engl．J．Med.，Vol．330，pp．811-815(1994)）を使用した後にもＵＣの症状の改善が観察された。炎症性腸疾患の予防及び治療に有用な医薬組成物を提供することが望ましい。特定の炎症性腸疾患を患う個人に対して、ニコチン様の薬理を有し、かつ胃腸管の機能に対する有益な効果を有するものの、心血管部位との相互作用を伴う重大な関連副作用（例えば、心拍数及び血圧の増加）を与えない化合物を投与することによってそれらの疾患の症状を妨げることは非常に有益である。胃腸管の機能に影響を及ぼす能力を有するニコチン受容体と相互作用するものの、副作用（例えば、容易に判別できる血圧上昇心血管効果及び容易に判別できる骨格筋部位での活性）を誘発する能力を有する受容体に重大な影響を及ぼさない化合物を含む医薬組成物を提供することが非常に望ましい。発明の要約本発明は、アリール(aryl)置換脂肪族アミン化合物、アリール置換オレフィン性アミン化合物及びアリール置換アセチレン性アミン化合物に関する。本発明は、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患の予防又は治療を提供する方法に関する。この方法は、有効量の本発明の化合物を患者に投与することを包含する。本発明は、別の側面において、有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、患者のニコチン受容体部位と相互作用する能力を有し、それ故、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患の予防及び治療において治療剤として作用する能力を有する化合物を含む。本発明の医薬組成物は炎症性腸疾患の予防及び治療に有用である。この医薬組成物は特定の炎症性腸疾患を患う個人に治療上の利益を提供し、そこではそれらの組成物内の化合物が（ｉ）ニコチン様の薬理を示し、（ｉｉ）それらの疾患に関連する症状を予防及び抑制し、かつ（ｉｉｉ）容易に判別し得る副作用（例えば、血圧及び心拍数の重大な増加、並びに骨格筋に対する重大な効果）を与えない能力を有する。本発明の医薬組成物は安全であり、かつ炎症性腸疾患の予防及び治療に関して有効であるものと信じられる。好ましい態様の詳細な説明本発明は、一側面において、下記式を有する特定の化合物に関する。ここで、Ｘは、Hansch et al.，Chem.Rev.，Vol．91，pp．165-195(1991)に従って決定されるものとして、０を上回り、しばしば０．１を上回り、一般には０．２を上回り、かつ０．３すら上回り；０未満であり、かつ一般には−０．１未満であり；又は０であるシグマｍ値を有するものと特徴付けられる置換基種に結合する窒素又は炭素であり；ｎは１ないし５、好ましくは１ないし３の範囲をとり得、最も好ましくは２又は３である整数であり；Ｚ’及びＺ”は、個別に、水素又は低級アルキル（例えば、メチル、エチルもしくはイソプロピルのような１ないし５個の炭素原子を有するアルキル）を表し、好ましくは、Ｚ’及びＺ”のうちの少なくとも１つは水素であり；Ａ、Ａ’及びＡ”は、個別に、水素、アルキル（例えば、Ｃ₁−Ｃ₇を含む低級直鎖もしくは分岐アルキルであるが、好ましくは、メチルもしくはエチル）又はハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩ）を表し；構造中の破線はＣ−Ｃ単結合、Ｃ−Ｃ二重結合又はＣ−Ｃ三重結合を表し；構造中の波線は、破線がＣ−Ｃ二重結合である場合に化合物のシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）形態を表し；かつＸ’は、破線がＣ−Ｃ単結合である場合にＣＨ₂ 、破線がＣ−Ｃ二重結合である場合にＣＨ、及び破線がＣ−Ｃ三重結合である場合にＣを表す。Ｘには、Ｎ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｉ、Ｃ−ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＣＦ₃、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−ＣＮ、Ｃ−ＳＨ、Ｃ−ＳＣＨ₃、Ｃ −Ｎ₃、Ｃ−ＳＯ₂ＣＨ₃、Ｃ−ＯＲ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、Ｃ−ＮＲ’ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｃ−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”及びＣ−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’が含まれ、ここで、Ｒ’及びＲ ”は個別に水素又は低級アルキル（例えば、１ないし５個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチルもしくはエチルである）である。Ｘが置換基種に結合する炭素原子を表す場合、その置換基種は、約−０．３ないし約０．７５、頻繁には約−０．２５ないし約０．６のシグマｍ値をしばしば有する。特定の状況において、Ｘが置換基種に結合する炭素原子を表し、破線がＣ−Ｃ二重結合であり、かつその化合物がトランス（Ｅ）形態を有する場合、その置換基種は０ではないシグマｍ値を有するものと特徴付けられる。特に、破線がＣ−Ｃ二重結合であり、その化合物がトランス（Ｅ）形態を有し、Ａ、Ａ’、Ａ”及びＺ’が全て水素であり、ｎが２であり、かつＺ”がメチルである場合、その置換基種は０ではないシグマｍ値を有するものと特徴付けられる。加えて、Ａは水素であることが非常に好ましく、Ａ’は水素であることが好ましく、かつ通常Ａ”は水素である。一般には、Ａ及びＡ’の両者は水素であり；Ａ及びＡ’が水素で、Ａ”がメチルもしくはエチルであることがあり；かつ、しばしば、Ａ、Ａ’及びＡ”は全て水素である。代表的な化合物は、破線がＣ−Ｃ単結合であり、Ｘ’がＣＨ₂であり、ＸがＣ−Ｈであり、ｎが２であり、かつＡ、Ａ’、Ａ”及びＺ’が各々水素であり、かつＺ”がメチルであるＮ−メチル−４−（３−ピリジニル）−ブタン−１ −アミンである。他の代表的な化合物は、破線がＣ−Ｃ三重結合であり、Ｘ’がＣであり、ＸがＣ−Ｈであり、ｎが２であり、かつＡ、Ａ’、Ａ”及びＺ’が各々水素であり、かつＺ”がメチルであるＮ−メチル−４−（３−ピリジニル）− ３−ブチン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、破線がＣ−Ｃ二重結合であり、Ｘ’がＣＨであり、ｎが２であり、かつＡ、Ａ’、Ａ”及びＺ’が各々水素であり、かつＺ”がメチルである（Ｚ）−メタニコチン及び（Ｅ）−メタニコチンである。特に関心があるものは下記式を有する化合物である。ここで、ｎ、Ｘ、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｚ’及びＺ”は前に定義される通りであり、これらの化合物はシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）形態を有し得る。このような特に関心のある化合物については、Ｘは、最も好ましくは、０を上回り、しばしば０．１を上回り、一般には０．２を上回り、かつ０．３すら上回り；０未満であり、かつ一般には−０．１未満であり；又は０であるシグマｍ値を有するものと特徴付けられる置換基種に結合する窒素又は炭素である。代表的な化合物の１つは、ＸがＮであり、ｎが２であり、かつＡ、Ａ’、Ａ”、Ｚ’及びＺ”が各々水素である（Ｅ）−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−ＯＣＨ₃であり、ｎが２であり、かつＡ、Ａ’ 、Ａ”、Ｚ’及びＺ”が各々水素である（Ｅ）−４−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＮであり、ｎが２であり、Ａ、Ａ’、Ａ”、及びＺ’が各々水素であり、かつＺ” がメチルである（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン− １ −アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−ＯＣＨ₃であり、ｎが２であり、かつＡ、Ａ’、Ａ”、及びＺ’が各々水素であり、かつＺ”がメチルである（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−３−ブテン −１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり、ｎが２であり、かつＡ、Ａ’、Ａ”、Ｚ’及びＺ”が各々水素である（Ｅ）−４− ［３−（５−エトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−ＯＣＨ₂ＣＨ₃であり、ｎが２であり、Ａ、Ａ’、Ａ ”及びＺ’が各々水素であり、かつＺ”がメチルである（Ｅ）−Ｎ−メチル−４ −［３−（５−エトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−ＮＨ₂であり、ｎが２であり、かつＡ、Ａ’、Ａ ”、Ｚ’及びＺ”が各々水素である（Ｅ）−４−［３−（５−アミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−ＮＨ₂ であり、ｎが２であり、Ａ、Ａ’、Ａ”及びＺ’が各々水素であり、かつＺ” がメチルである（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−アミノピリジン）いる］ −３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−Ｂｒであり、ｎが２であり、かつＡ、Ａ’、Ａ”、Ｚ’及びＺ”が各々水素である（Ｅ）− ４−［３−（５−ブロモピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−Ｂｒであり、ｎが２であり、Ａ、Ａ’、Ａ”及びＺ’が各々水素であり、かつＺ”がメチルである（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３ −（５−ブロモピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−ＯＣＨ₃であり、ｎが２であり、Ａ”がメチルであり、かつＡ、Ａ’、Ｚ’及びＺ”が各々水素である（Ｅ）−４−［３−（５−メトキシ −６−メチルピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−ＯＣＨ₃であり、ｎが２であり、Ａ”及びＺ”が各々メチルであり、かつＡ、Ａ’及びＺ’が各々水素である（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３ − （５−メトキシ−６−メチルピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−Ｈであり、ｎが２であり、Ａ”及びＺ”が各々メチルであり、かつＡ、Ａ’及びＺ’が各々水素である（Ｅ）−Ｎ−メチル− ４−［３−（６−メチルピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−Ｈであり、ｎが２であり、Ａ”がメチルであり、かつＡ、Ａ’、Ｚ’及びＺ”が各々水素である（Ｅ）−４−［３−（６−メチルピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−Ｈであり、ｎが３であり、Ｚ”がメチルであり、かつＡ、Ａ’、Ａ”及びＺ’が各々水素である（Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−ピリジニル］−４−ペンテン−１−アミンである。他の代表的な化合物は、ＸがＣ−Ｈであり、ｎが２であり、Ｚ”がイソプロピルであり、かつＡ、Ａ’、Ａ”及びＺ’が各々水素である（Ｅ）−Ｎ−（２−プロピル）−４−［３−ピリジニル］−３−ブテン−１− アミンである。本発明のアリール置換脂肪族アミン化合物を合成的に生成する方法は様々であり得る。様々なアリール置換脂肪族アミン化合物の調製は、Rondahl，Acta Phar m．Suec.，Vol．13，pp229-234(1976)に開示されるタイプの技術を用いて行うことができる。オレフィン性側鎖ではなく飽和側鎖を有する特定のメタニコチン型化合物は、対応するメタニコチン型化合物又は対応するアセチレン性前駆体の水素化によって調製することができる。例えば、Kamimura et al.，Agr．Biol．Ch em.，Vol．27，No.10，pp．684-688(1963)に記述されるように、（Ｅ）−メタニコチンの水素化によってジヒドロメタニコチンを調製することができる。本発明のアリール置換アセチレン性アミン化合物を合成的に生成する方法は様々であり得る。例えば、Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１ −アミンのようなアリール置換アセチレン性アミン化合物は、（ｉ）四ハロゲン化炭素及びトリフェニルホスフィンを用いる３−ピリジンカルボキサルデヒドの１，１−ジハロ−２−（３−ピリジニル）−エチレンへの変換、（ｉｉ）４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−オールを生成する、ブチルリチウム及びエチレンオキシドとの反応によるこの中間体の側鎖の同化、（ｉｉｉ）この中間体のエタンスルホネートエステルへの変換、及び（ｉｖ）Ｎ−メチル−４−（３− ピリジニル）−３−ブチン−１−アミンを生成する、メチルアミンでのメシレート置換という幾つかの合成工程を用いて調製することができる。本発明のアリール置換オレフィン性アミン化合物を合成的に生成する方法は様々であり得る。Loffler et al.，Chem．Ber.，Vol．42，pp．3431-3438(1909)及びLaforge，J．A．C．S.，Vol．50，p．2477(1928)に説明される技術を用いて、（Ｅ）−メタニコチンを調製することができる。Acheson et al.，J．Chem. Soc ．Perkin Trans．l，Vol．2，pp．579-585(1980)の一般法を用いて、特定の新規６−置換メタニコチン型化合物を対応する６−置換ニコチン型化合物から調製することができる。この化合物の必須前駆体、６−置換ニコチン型化合物は、Rond ahl，Acta Pharm．Suec.，Vol．14，pp．113-118(1977)に開示される一般法を用いて６−置換ニコチン酸エステルから合成することができる。特定の５−置換メタニコチン型化合物の調製は、対応する５−置換ニコチン型化合物からAcheson et al.，J．Chem．Soc.，Perkin Trans．1，Vol．2，pp．579-585(1980)によって教示される一般法を用いて達成することができる。５−ハロニコチン型化合物（例えば、フルオロ及びブロモニコチン型化合物）及び５−アミノニコチン型化合物は、Rondahl，Act．Pharm．Suec.，Vol．14，pp．113-118(1977)に開示される一般手順を用いて調製することができる。５−トリフルオロメチルニコチン型化合物は、Ashimori et al.，Chem．Pharm．Bull.，Vol．38(9)，pp．2446-2458 (1990)及びRondahl，Acta Pharm．Suec.，Vol．14，pp．113-118(1977)に説明される技術および材料を用いて調製することができる。さらに、特定のメタニコチン型化合物の調製は、芳香族ハロゲン化物及び保護アミン置換基を有する末端オレフィンのパラジウム触媒カップリング反応、第１アミンを得るための保護基の除去、及び第２もしくは第３アミンを得るための任意のアルキル化を用いて達成することができる。特に、保護されたアミン官能性を有するオレフィン（例えば、フタルイミド塩と３−ハロ−１−プロペン、４−ハロ−１−ブテン、５−ハロ−１−ペンテン又は６−ハロ−１−ヘキセンとの反応によって得られるようなオレフィン）を用いて３−ハロ置換、５−ハロ置換ピリジン化合物又は５−ハロ置換ピリミジン化合物をパラジウム触媒カップリング反応に処することにより、特定のメタニコチン型化合物を調製することができる。Frank et al. , J．Org．Chem.，Vol．43(15)，pp．2947-2949(1978)及びMalek et al.，J．Or g．Chem.，Vol．47，pp．5395-5397(1982)を参照のこと。その代わりに、特定のメタニコチン型化合物を、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ酪酸メチルエステルのようなＮ−保護修飾アミノ酸残基を、適切なアリールハロゲン化物及びブチルリチウムから誘導することができるアリールリチウム化合物とカップリングすることにより調製することができる。得られるＮ−保護アリールケトンを、その後、対応するアルコールに化学的に還元し、ハロゲン化アルキルに変換し、続いて、脱ハロゲン化水素化してオレフィン官能性を導入する。Ｎ−保護基を除去することにより所望のメタニコチン型化合物が得られる。（Ｚ）−メタニコチン型化合物を得るには多くの異なる方法がある。それらの方法の１つにおいては、ニコチン型化合物から（Ｚ）−メタニコチン型化合物をＥ及びＺ異性体の混合物として合成することが可能であり、その後、（Ｚ）−メタニコチン型化合物をSprouse et al.，Abstracts of Papers，p．32, Co resta/TCRC Joint Conference(1972)によって開示されるタイプの技術を用いてクロマトグラフィーによって分離することができる。別の方法においては、対応するアセチレン性化合物（例えば、Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３− ブチン−１−アミン）の制御された水素化により（Ｚ）−メタニコチンを調製することができる。例えば、特定の５−置換（Ｚ）−メタニコチン型化合物及び特定の６−置換（Ｚ）−メタニコチン型化合物を、それぞれ、５−置換−３− ピリジンカルボキサルデヒド及び６−置換−３−ピリジンカルボキサルデヒドから調製することができる。代表的な化合物、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−ブロモピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンを、以下の代表的な手順を用いて合成することができる。五酸化リンで乾燥させた１０ｍｌの塩化メチレン中の５−ブロモニコチン（０．０１８モル）に、同様に乾燥させた１０ｍＬの塩化メチレン中のエチルクロロホルメート（０．０１８モル）の溶液を１０ないし１５分間にわたって添加する。その後、得られる混合液を窒素雰囲気下において約３時間還流する。次に、ロータリーエバポレーターを用いて塩化メチレンを除去し、残留物質を減圧下で蒸留して５−ブロモメタニコチン生成物のＮ−エチルカルバメート誘導体を０．０４ｍｍＨｇで１８２℃の沸点を有する濃厚な液体として得る。次いで、この生成物（０．０８モル）を１５ｍｌの濃塩酸水溶液中において数時間還流する。得られた反応混合物を冷却し、この混合物を約０℃の温度に維持しながら濃水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８−９に塩基性化する。得られた生成物を２０ｍｌのクロロホルムで４回抽出し、集めた画分を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、ロータリーエバポレーターを用いてクロロホルムを除去し、残留物質を減圧下で蒸留して（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−ブロモピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン生成物を０．０４ｍｍＨｇで１１５ ℃の沸点を有する無色の液体として得る。この生成物はフマル酸塩に変換することが可能であり、これは１４８℃−１５０℃の融点を有する。代表的な化合物、（Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−ピリジニル］−４−ペンテン−１−アミンは、以下の代表的な手順を用いて合成することができる。１００ｍＬの塩化メチレン中のＮ−メチルアナバシン（０．０１１モル）の溶液を、窒素雰囲気下において、濃縮器を備えたフラスコ中で、１００ｍＬの塩化メチレン中の僅かにモル過剰のエチルクロロホルメートに滴下により添加する。その後、この混合物を約３時間還流する。次に、ロータリーエバポレーターを用いて塩化メチレンを除去し、短路蒸留装置を用いて残留物質を蒸留してトランス−ホモメタニコチン生成物のＮ−エチルカルバメートを１ｍｍＨｇで１７０−１７２℃の沸点を有する無色の液体として得る。この生成物（０．０１２モル）を５０ｍＬの濃塩酸水溶液に溶解し、得られる混合物を一晩還流する。その後、この反応混合物を冷却する。得られる生成物を２０ｍＬのクロロホルムで４回抽出し、集めた画分を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。次に、ロータリーエバポレーターを用いてクロロホルムを除去し、残留物質を減圧下で蒸留して（Ｅ）−Ｎ −メチル−５−［３−ピリジニル］−４−ペンテン−１−アミン生成物を４ｍｍＨｇで８１−８２℃の沸点を有する無色の液体として得る。この生成物はフマル酸塩に変換することが可能であり、これは１３９−１４０℃の融点を有する。代表的な化合物、（Ｅ）−Ｎ−（２−プロピル）−４−［３−ピリジニル］− ３−ブテン−１−アミンは、以下の代表的な手順を用いて合成することができる。（Ｅ）−４−［３−ピリジニル］−３−ブテン−１−アミン（０．５ミリモル）をHeck，J．Org．Chem.，Vol．43，pp．2947(1978)の手順に従って調製し、２ −ヨードプロパン（０．５２５ミリモル）及び炭酸カリウム（１ミリモル）と合わせ、３０ｍＬのテトラヒドロフラン中で３６時間還流する。その後、ロータリーエバポレーターを用いてテトラヒドロフランを除去し、残留残滓に５ｍＬのエチルエーテルを添加する。濾過に続いてロータリーエバポレーターで濃縮することにより褐色油を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製した後、減圧下で蒸留して（０．２５ｍｍＨｇで１３８−１４０℃）（Ｅ）−Ｎ−（２−プロピル）−４−［３−ピリジニル］−３−ブテン−１−アミン生成物を得る。代表的な化合物、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−アミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンは、以下の代表的な手順を用いて合成することができる。５−アミノニコチン（１ミリモル）をRondahl，Acta．Pharm．Suec.，V ol．14，pp．113(1977)の手順に従って調製し、無水フタル酸（１ミリモル）と合わせ、ディーン−スタークトラップを用いて３ｍＬのトルエン中において１６時間還流する。この反応混合物を周囲温度に冷却し、ロータリーエバポレーターを用いてトルエンを除去する。その残留残滓に２ｍＬの塩化メチレンを添加した後、エチルクロロホルメート（１．１ミリモル）を窒素雰囲気下において滴下により添加する。得られる混合物を８時間還流し、周囲温度に冷却して、ロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる粘性油を真空下で１６０℃に１時間加熱した後、周囲温度に冷却する。次に、この反応混合物に重炭酸ナトリウムの１０％水溶液１０ｍＬを添加する。次いで、この混合物を１５ｍＬのクロロホルムで３回抽出する。その後、これらを合わせて無水炭酸カリウムで乾燥させる。濾過に続いてクロロホルムを蒸発させることにより淡褐色油を得る。この油を１ｍＬのテトラヒドロフラン、次いで水３部中２部のメチルアミンの溶液に溶解する。この混合物を１０時間攪拌する。その後、ロータリーエバポレーターを用いてテトラヒドロフラン及び過剰のメチルアミンを除去する。この反応混合物に濃塩酸水溶液（５ｍＬ）を添加した後、数時間還流する。この酸性溶液を、周囲温度に冷却した後、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。次に、この酸性溶液を炭酸カリウム、次いで水酸化ナトリウムを用いて塩基性化する。その後、この塩基性溶液を１０ｍＬのｎ−ブチルアルコールで４回抽出する。これらの抽出物を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過に続いてロータリーエバポレーターで濃縮することにより、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（５−アミノピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン生成物を暗褐色油として得る。この生成物は、クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン（６０：２０：２０）溶媒系を溶離液として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。本発明は、ＵＣのような炎症性腸疾患の予防をそのような疾患に感受性の患者に提供する方法、及びＵＣのような炎症性腸疾患を患う患者に治療を提供する方法に関する。特には、この方法は、ＵＣの進行をある程度防止し（すなわち、防御効果を付与し）、ＵＣの症状を好転させ、かつＵＣの再発を改善するのに有効な量の化合物を患者に投与することを包含する。この方法は、本明細書において前に説明される一般式から選択される化合物を有効量投与することを包含する。本発明は、本明細書において前に説明される一般式から選択される化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は、通常、光学的に活性ではない。しかしながら、特定の化合物が、それらの化合物が光学的な活性を有するような特徴を持つ置換基を有していてもよい。光学的に活性な化合物は、ラセミ混合物又は鏡像体として用いることができる。これらの化合物は遊離塩基の形態又は塩の形態で（例えば、塩化物、過塩素酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩又はアスパラギン酸塩のような薬学的に許容し得る塩として）用いることができる。この医薬組成物は、様々な他の成分を添加物又は捕助剤として含有していてもよい。例示的な薬学的に許容し得る成分又は補助剤には、酸化防止剤、遊離ラジカル捕集剤、ペプチド、抗生物質、静菌剤、免疫抑制剤、緩衝剤、抗炎症剤、解熱剤、鎮痛剤、下痢止め剤、膜安定化剤、油、徐放性結合剤、麻酔剤、ステロイド及びコルチコステロイドが含まれる。このような成分は、さらなる治療上の利益を提供しても、その医薬組成物の治療作用に影響を及ぼすように作用しても、あるいはその医薬組成物の投与の結果として生じ得る潜在的な副作用の予防に向けて作用してもよい。これらの化合物を投与する方法は様々なものであり得る。これらの化合物は、吸入により（例えば、エアロゾルの形態で、鼻から、又はBrooksらの米国特許４，９２２，９０１号に説明されるタイプの送出装置を用いて）；局所により（例えば、ローションの形態で）；経口により（例えば、水溶液もしくは非水溶液のような溶媒中の液体形態、または固体担体中）；静脈内により（例えば、デキストロース又は生理食塩溶液中）；注入もしくは注射として（例えば、薬学的に許容し得る液体もしくは液体の混合物中の懸濁液もしくはエマルジョンとして）；座剤もしくは注腸として；又は経皮により（例えば、経皮パッチを用いて）投与することができる。これらの化合物をバルクの活性化学物質の形態で投与することも可能ではあるが、各化合物を能率的かつ効果的な投与のための医薬組成物又は処方の形態で提供することが好ましい。このような化合物を投与するための例示的な方法は熟練技術者には明らかである。例えば、これらの化合物は、（例えば、Asacolのような）錠剤の形態、（例えば、Dipentumのような）硬ゼラチンカプセルの形態又は（例えば、Rowasaのような）直腸懸濁注腸として投与することができる。他の例として、これらの化合物は、Ciba-Geigy Corporation及びAlza C orporationから入手可能なタイプのパッチ技術を用いて経皮により送出することが可能である。本発明の医薬組成物は、断続的に、又は漸進的な、連続的な、一定の、もしくは制御された割合で、ヒトのような温血動物に投与することができる。加えて、この医薬組成物を投与する１日のうちの時間及び１日当りの回数は様々なものであり得る。好ましくは、投与は、医薬組成物の活性成分が胃腸管内で機能を果たす被験者の体内の受容体部位と相互作用するようなものである。化合物の投与量は、疾患の症状の発症を防止するのに有効な量、又は患者が患う疾患の幾つかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」、「治療量」又は「有効投与量」は、所望の薬理学的又は治療効果を引き出すのに十分であり、したがってその疾患の有効な予防又は治療を得られる量を意味する。疾患の予防は、その疾患の症状の発症の遅延として現れる。疾患の治療は、その疾患に関連する症状の減少又はその疾患の症状の再発の回復として現れる。この有効投与量は、患者の状態、疾患の症状の重篤性、及び医薬組成物を投与する方法のような因子により様々であり得る。ヒト患者に対しては、典型的な化合物の有効投与量は、一般に、その化合物を、少なくとも約１ｍｇ、しばしば少なくとも約１０ｍｇ、及び頻繁には少なくとも約２５ｍｇ／２４時間／患者の量投与することを必要とする。ヒト患者に対しては、典型的な化合物の有効投与量は、一般には約５００ｍｇ以下、しばしば約４００ｍｇ以下、及び頻繁には約３００ｍｇ以下／２４時間／患者のその化合物を投与することを必要とする。加えて、有効投与量の投与は、患者の血漿中の化合物の濃度が、通常５００ｎｇ／ｍｌ以下、頻繁には１００ｎｇ／ｍｌ以下となるようなものである。本発明の化合物は、患者体内の特定のニコチン様コリン受容体と相互作用する能力を有する。このように、これらの化合物はニコチン様薬理を示す能力を有する。関連受容体部位には、脳において見出されるものの高親和性部位の特徴を含み得る。本発明の実施に有用な典型的な化合物の受容体結合定数は、一般には１ｎＭを上回り、しばしば２００ｎＭを上回り、かつ頻繁には５００ｎＭを上回る。そのような典型的な化合物の受容体結合定数は、一般には１０μＭ未満であり、しばしば約７μＭ未満であり、かつ頻繁には約２μＭ未満である。受容体結合定数は、患者の特定の細胞の関連受容体部位の半分に結合するその化合物の能力の尺度を提供する。Cheng，et al.，Biochem．Pharmacol.，Vol．22，pp．3099- 3108(1973)を参照のこと。ドーパミンの放出は、胃腸管への血流の調節に関連する。Goodman and Gilman 's The Pharmacological Basis of Therapeutics，16th Ed.，pp．138-175(1980 )。直腸の血流に対するニコチンの肯定的な効果はＵＣの病態生理に関与する。S rivastava et al.，Gut，Vol．31，pp．1021-1024(1990)を参照のこと。本発明の方法に有用な化合物は、神経伝達物質の分泌を有効に誘発することによってニコチン様機能を示す能力を有する。本発明の実施に有効な典型的な化合物は、一般に等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンによって誘発されるものの少なくとも２５％、しばしば少なくとも５０％、かつ頻繁には少なくとも７５％の量のドーパミンの分泌をもたらす。本発明の特定の化合物は、等モル量の（Ｓ）−（− ）−ニコチンによって誘発されるものを越え得る量のドーパミンの分泌をもたらすことが可能である。ニコチン様プロセスと免疫系との間に相互作用が存在することが提示されている。Lukas et al.，Intl．Rev．Neurobiol.，Vol．34，pp．25-130(1992)及びJo nakait，TINS，Vol．16(10)，pp．419-423(1993)を参照のこと。例えば、交感神経節の求心路遮断（すなわち、ニコチン様の入力の除去）は、神経節内の非神経細胞の増感及び交感神経ニューロン分化因子ＬＩＦ（白血病阻害因子）の生成の増加を生じる。この生成は、ＵＣの症状を改善することが知られるコルチコステロイドによってブロックされる。ＬＩＦの増加は、次に神経節内のサブスタンスＰ及びアセチルコリンの増加を生じ、これが免疫系反応を刺激し、それによりインターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）及びＴＮＦ−ａの増加が導かれる。Jonakait，TINS ，Vol．16(10)，pp．419-423(1993)を参照のこと。本発明の化合物がＵＣの予防及び／又は治療に対して有益であり得る機構の１つは、ＬＩＦの活性化を阻害し、それにより（ｉ）続く一連の免疫系反応、及び（ｉｉ）ＩＬ−１、ＩＬ−２及びＴＮＦ−ａの形成を防止するのに必要なニコチン様コリン作動性の入力を提供するそれらの化合物の可能性に関与する。ニコチンの投与は、記憶に対する肯定的な効果を引き出し、かつＣＮＳにおける神経伝達物質の放出を誘発するものの、ＩＬ−２の生成を阻害することも示されている。Denicoff et al.，Ann．Intern．Med.，Vol．107，pp．293-300(1987 )；Plata-Salaman et al.，Neurosc．Biobeh．Res.，Vol．15，pp．185-215(199 1)及びHanish et al.，J．Neurosc.，Vol．13，pp．3368-3374(1993)を参照のこと。したがって、ニコチン様化合物は、神経伝達物質の放出とＩＬ−２の放出との間にアンタゴニスト様効果を示すことが期待される。したがって、ニコチン様受容体への結合及び神経伝達物質の放出によって判断されるように、ニコチン様の薬理を示す化合物はＵＣのような疾患の免疫応答介在炎症症状のサイクルを遮断する薬理学的可能性を提供するものに違いないと信じられる。本発明の化合物は、本発明の方法に従う有効量で用いられる場合、ヒトの筋肉のニコチン様受容体の活性化を意味のある程度まで引き出す能力を欠く。これに関連して、本発明の化合物は、筋肉調製品から誘導される細胞調製品におけるニコチン様受容体を介する同位体ルビジウムイオンの流れを引き起こす能力をほとんど示さない。したがって、このような化合物は比較的高い受容体活性化定数（すなわち、これは患者の骨格筋の関連受容体部位の半分を活性化するのに必要な化合物の濃度の尺度を提供する）を示す。本発明の実施に有用な典型的な化合物は、同位体ルビジウムイオン流を、一般に等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンによって誘発されるものの１５％未満、しばしば１０％未満、かつ頻繁には５％未満活性化する。本発明の化合物は、本発明の方法に従う有効量で用いられる場合、特定の関連ニコチン様受容体に対して選択的ではあるが、望ましくない副作用に関連する受容体の意味のある活性化を引き起こさない。これは、ＵＣの予防及び／又は治療をもたらす化合物の特定の投与量が、特定の神経節型ニコチン様受容体の活性化の誘発には本質的に無効であることを意味する。心血管の副作用の原因である受容体に対する本発明の化合物のこの選択性は、副腎クロム親和性組織のニコチン様機能を活性化するこれらの化合物の能力の欠如によって示される。このように、これらの化合物は、副腎から誘導される細胞調製品中のニコチン様受容体を介する同位体ルビジウムイオン流を引き起こす能力がほとんどない。本発明の実施に有用な典型的な化合物は、同位体ルビジウムイオン流を、一般に等モル量の（Ｓ）−（−）−ニコチンによって誘発されるものの１５％未満、しばしば１０％未満、かつ頻繁には５％未満活性化する。本発明の化合物は、本発明の方法に従う有効量で用いられる場合、ある程度のＵＣの進行の防止、ＵＣの症状の好転、及びＵＣの再発の改善を提供するのに有効である。しかしながら、それらの化合物のこのような有効量は、心血管系に関連する効果の増大、及び骨格筋に対する効果によって示されるように、容易に判別し得る副作用の誘発には十分ではない。このように、本発明の化合物の投与は、ＵＣの治療が提供され、かつ副作用が回避される治療上の窓を提供する。すなわち、本発明の化合物の有効量は、胃腸管内での所望の効果を提供するには十分であるが、望ましくない副作用を提供するには不十分である（すなわち、十分に高いレベルではない）。ＵＣの治療をもたらす本発明の化合物の有効な投与は、典型的にはあらゆる副作用を意味のある程度に引き起こすのに十分な量の１／５未満、しばしば１／１０未満の投与で生じる。以下の例は本発明の様々な態様をさらに説明するために提供されるが、それらの範囲を限定するものと解釈されるべきではない。他に注釈がない限り、全ての部及びパーセンテージは重量基準である。実施例試料Ｎｏ．１は（Ｅ）−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミンモノフマレート（化合物ＩＩＩモノフマレート）であり、これは本質的に以下の技術に従って調製した。Ｎ−３−ブテン−１−フタルイミド（Ｉ）：この化合物は、本質的に、Heck，et al.，J．Org．Chem.，Vol．43，pp．2947 -2949(1978)に記述される技術に従って調製した。（Ｅ）−Ｎ−［４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−］フタルイミド（ＩＩ）：窒素雰囲気下において、Ｉ（２８．２０ｇ、１４０ミリモル）、５−ブロモピリミジン（２１．６３ｇ、１３６ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（３０６ｍｇ、１．４ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８２８ｍｇ、２．７ミリモル）、及びトリエチルアミン（２７．５４ｇ、２７２ミリモル）の混合物を攪拌し、〜１１０℃に２７時間加熱した。沈殿した褐色の固体を水にスラリー化し、濾過して、熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（７５ｍＬ）に溶解した。木炭（DarcoR Ｇ−６０、１ｇ）を添加し、この混合物をフィルターケーキを熱ＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄しながらCeliteR（１．８ｇ）を通して濾過した。その濾液を等容量の水で希釈し、５℃で１５時間冷却した。固体を濾過し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄して乾燥させることによりベージュ色の結晶性粉末（２８．５５ｇ、７５．１％）を生成させた。ＤＭＦ−水（１：１）からの２回の再結晶、次いでトルエンからの２回の再結晶を含むさらなる精製により、化合物ＩＩを明るいベージュ色の結晶性粉末（１８．９４ｇ、４９．８％）、ｍｐ１７７−１７８．５℃として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４５（ｗ）、３０１４（ｗ）、２９５１（ｗ）、１７６８（ｍ、Ｃ＝Ｏ）、１７０３（ｓ、Ｃ＝０）、１６５０（ｗ、Ｃ＝Ｃ）、１５５８（ｍ）、１４３３（ｓ）、１４０２（ｓ）、１３６７（ｓ）、１３３０（ｍ）、１０５７（ｍ）、９６４（ｍ、トランスＣ＝Ｃ）、８７９（ｍ）、７２１（ｓ、１，２−二置換ベンゼン）、７１７（ｗ、５−ピリミジニル）、６３３（ｗ、５−ピリミジニル）ｃｍ^-1。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ₃）：δ １６８．２６、１５７．２１、１５４．０９、１３４．０７、１３１．９７、１３１．３７、１３０．６９、１２５．６０、１２３．３３、３７．１１、３２．４９。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２７９（Ｍ^+-、５％）、１６０（１００％）、１３１（４３％）、１１９（４５％）、１０４（１７％）、７７（３１％）、６５（１３％）、５１（１１％）。ＨＲＭＳ：Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂（Ｍ^+-）についての算出値：ｍ／ｚ２７９．０９９２。実測値：２７９．１００８。Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂についての算出分析値：Ｃ、６８．８１；Ｈ、４．６９；Ｎ、１５．０５。実測値：Ｃ、６８．６８；Ｈ、４．８２；Ｎ、１４．９４。（Ｅ）−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＩＩＩ）：ヒドラジン水和物（２．６９ｇ、５３．７ミリモル、９９％）をＩＩ（６．００ｇ、２１．５ミリモル）及びメタノール（１００ｍＬ）の混合物に添加し、この混合物を周囲温度で２７時間撹拌した。この白色懸濁液を１ＭＮａＯＨ溶液（４００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（５×１００ｍＬ）で抽出した。これらのクロロホルム抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残滓を５５℃で５時間真空乾燥させて（Ｅ）−４ −（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＩＩＩ）を明るい黄色油（２．９５ｇ、９２．２％）として得、これをさらに精製することなく用いた。ＩＲ（フィルム）：３３４５（ｂｒ、Ｎ−Ｈ）、１６５５（ｍ、Ｃ＝Ｃ）、１５６０（ｓ）、１４９０（ｓ）、１４４０（ｓ）、１４１５（ｓ）、１３９０（ｍ）、１３１７（ｓ）、１１９０（ｍ）、９６８（ｍ、トランスＣ＝Ｃ）、７２１（ｓ、５−ピリミジニル）、６３６（ｍ、５−ピリミジニル）ｃｍ^-1。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ９．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １５７．０４、１５３．９６、１３３．１６、１３０．９２、１２４．８２、４１．３６、３７．４４。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）１４８（Ｍ^+-−１、０．１％）、１３２（１％）、１２０（１００％）、９３（３１％）、６６（４０％）、５１（１１％）、４４（１４％）。ＩＩＩのモノフマレートを、エタノール（５ｍＬ）中のフマル酸（１５６ｍｇ、１．３４ミリモル）の温溶液をエタノール（３ｍＬ）中のＩＩＩ（１００ｍｇ、０．６７ミリモル）の温溶液に添加することにより調製した。この混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮し、その僅かに黄色の固体をエタノール− エーテル（１：１）から再結晶した。その固体を濾過し、エタノール、エーテルで洗浄し、５０℃で２４時間真空乾燥して、モノフマレートを白色の結晶性粉末（６３．８ｍｇ、３５．９％）、ｍｐ１６０−１６１．５℃として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００−２３００（ｂｒ、ｓ、アミン−カルボキシレート）、１７０５（ｓ、Ｃ＝○）、１６６４（ｓ）、１６０６（ｓ、Ｃ＝Ｃ）、１５５６（ｓ）、１４０９（ｓ、フマレート）、１２５４（ｍ）、１１８６（ｍ）、９８１（ｍ、トランスＣ＝Ｃ）、８５２（ｍ）、７９６（ｍ）、７２３（ｗ、５ −ピリミジニル）、６４８（ｍ、フマレート）、６３１（ｍ、５−ピリミジニル）ｃｍ^-1。 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、２Ｈ）、６．６９（ｓ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ）、６．５２及び６．４６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１、６．８Ｈｚ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ１７１．４５、１５４．１０、１３４．６３、１３１．０４、１３０．２３、１２６．０５、３８．４０、３０．３３。Ｃ₈Ｈ₁₁Ｎ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄についての算出分析値：Ｃ、５４．３３；Ｈ、５．７０；Ｎ、１５．８４。実測値：Ｃ、５４．２４；Ｈ、５．７５；Ｎ、１５．６５。試料Ｎｏ．２は（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン −１−アミン（化合物ＶＩ）であり、これは本質的に以下の技術に従って調製した。（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−ピリミジニル）− ３−ブテン−１−アミン（ＩＶ）：塩化メチレン（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６６ｇ、１２．２ミリモル）の溶液を、０℃の塩化メチレン中の（Ｅ）−４−（５ −ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＩＩＩ）（１．７０ｇ、１１．４ミリモル）の攪拌溶液に５分間にわたって滴下により添加した。この黄色溶液を０℃で１５分間、周囲温度で２２時間攪拌した。ロータリーエバポレーターで濃縮した後、３０℃で１５時間真空乾燥することにより黄色油を得た。この油をシリカゲル（１６５ｇ）でクロマトグラフィー処理し、まず酢酸エチルで溶出して不純物を除去した。クロロホルム−メタノール（２：１）で溶出することにより生成物を得、これに酢酸エチルで溶出する再クロマトグラフィー処理を施した。選択した画分をクロロホルム中で合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残滓を３５℃で４８時間真空乾燥して化合物ＩＶを明黄色油（２．５６ｇ、９０．１％）として得、これを冷却することによって再結晶して明黄色の結晶性固体、ｍｐ５４−５５．５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３０３０（ｗ）、２９９０（ｗ）、２９８０（ｗ）、２９６５（ｗ）、２９３５（ｗ）、３２９８（ｓ、アミドＮ−Ｈ）、１７１２（ｓ、カルバメートＣ＝Ｏ）、１６５７（ｗ、Ｃ＝Ｃ）、１５６０（ｓ）、１５３５（ｓ、アミドＮ−Ｈ）、１４３３（ｓ）、１４１４（ｓ）、１３６７（ｓ、ｔｅｒｔ −ブチル）、１２７５（ｓ、アミドＮ−Ｈ）、１２４６（ｓ、エステルＣ−Ｏ）、１１７４（ｓ、エステルＣ−Ｏ）、１１４９（ｓ）、１１１１（ｍ）、９８７（ｍ）、９６６（ｍトランスＣ＝Ｃ）、７２３（ｗ、５−ピリミジニル）、６３６（ｍ、５−ピリミジニル）ｃｍ^-1。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ９・０５（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １５７．３４、１５６．８３、１５５．８４、１５４．１８、１５３．７９、１３２．２４、１３０．７５、１２５．１５、７９．４２、３９．６４、３４．０５、２８．５６、２８．２０。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２４９（Ｍ^+-、０．１％）、１９３（１５％）、１７６（２４％）、１３２（１６％）、１２０（７９％）、１１９（８５％）、９３（１９％）、６５（２４％）、５７（１００％）。Ｃ₁₃Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂についての算出分析値：Ｃ、６２．６２；Ｈ、７．６８；Ｎ、１６．８６。実測値：Ｃ、６２・６１；Ｈ、７．６２；Ｎ、１６．７８。（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン（Ｖ）：窒素雰囲気下において、水素化ナトリウム（０．７８ｇ、１９．５ミリモル、油中６０％分散）を、ＩＶ（０．５０ｇ、２．０ミリモル）、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）、ＤＭＦ（２５ｍＬ）、及び痕跡量のジイソプロピルアミンの攪拌溶液に添加した。この混合物を周囲温度で４５分間攪拌し、１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）中のヨードメタン（２．５９ｇ、１８．３ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を周囲温度で３日間攪拌し、冷却して、水（２５ｍＬ）を滴下により添加した。この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（７×５０ｍＬ）で抽出した。全てのクロロホルム抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残滓を高真空下において周囲温度で乾燥させて赤褐色油を得た。この油に酢酸エチルで溶出するシリカゲル（５０ｇ）でのクロマトグラフィー処理を施した。選択した画分を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空下において周囲温度で乾燥させて、化合物Ｖを明黄色油（０．４０ｇ、７６．１％）として得た。ＩＲ（フィルム）：３６５０−３２００（ｂｒ、ｗ）、２９８０（ｍ）、２９４０（ｍ）、１６９７（ｓ、カルバメートＣ＝Ｏ）、１５５６（ｓ）、１４８４（ｓ）、１４５２（ｓ）、１４２０（ｓ、Ｎ−ＣＨ₃）、１４１１（ｓ、ｔｅｒｔ−ブチル）、１３９４（ｓ、ｔｅｒｔ−ブチル）、１３６９（ｓ）、１３０４（ｍ）、１２４９（ｍ、エステルＣ−Ｏ）、１２１８（ｍ）、１１６３（ｓ、エステルＣ−Ｏ）、１１３６（ｓ）、９７２（ｍ、トランスＣ＝Ｃ）、８８３（ｍ）、７７４（ｍ）、７２１（ｍ、５−ピリミジニル）、６３１（ｍ、５−ピリミジニル）ｃｍ^-1。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）．２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １５７．０６、１５５．７０、１５３．９５、１３２．４９、１３０．９４、１２４．７３、７９．５１、３４．３８、２８．４５。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）２６３（Ｍ^+-、０．３％）、２０７（５％）、１９０（７％）、１４４（２４％）、１３３（９％）、１２０（３９％）、９３（１３％）、８８（１５％）、６５（１１％）、５７（１００％）、４４（８９％）。ＨＲＭＳ：Ｃ₁₄Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂（Ｍ^+-）についての算出値：ｍ／ｚ２６３．１６３４。実測値：２６３．１６４３。（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＶＩ）：窒素雰囲気下において、ヨードトリメチルシラン（０．５０ｇ、２．５ミリモル）を、周囲温度で、クロロホルム（２０ｍＬ）中のＶ（０．３３ｇ、１．２ミリモル）の攪拌溶液に滴下により添加した。この赤掲色混合物を３０分間攪拌し、メタノール（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。その残滓を１ＭＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で塩基性化し、クロロホルム（７×２５ｍＬ）で抽出した。これらのクロロホルム抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ロータリーエバポレーターで濃縮して褐色油を得た。この油を、メタノール−水酸化アンモニウム（１０：１）で溶出するシリカゲル（３５ｇ）でのクロマトグラフィー処理に処した。選択した画分を合わせ、４５℃で３時間真空乾燥することにより、（Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＶＩ）を褐色がかった黄色油（０．１２ｇ、５９．６％）として得た。ＩＲ（フィルム）：３１４８（ｂｒ、ｓ、Ｎ−Ｈ）、１６５３（ｓ、Ｃ＝Ｃ）、１５６０（ｓ）、１４７３（ｍ）、１４３５（ｓ）、１４１４（ｓ、Ｎ−ＣＨ₃ ）、９７０（ｍ、トランスＣ＝Ｃ）、７２１（ｓ、５−ピリミジニル）、６３６（ｓ、５−ピリミジニル）ｃｍ^-1。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．４６（ｍ、５Ｈ、Ｎ−ＣＨ₃一重項を含む）、１．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １５７．０９、１５４．０１、１３２．９９、１３０．９０、１２４．８１、５０．７６、３６．０６、３３．３５。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）１４６（０．３％）、１３２（０．４％）、１２０（２２％）、９３（４％）、６５（４％）、４４（１００％）。ＨＲＭＳ：Ｃ₇Ｈ₈Ｎ₂（Ｍ^+-−４４）についての算出値：ｍ／ｚ１２０．０６７６。実測値：１２０．０６８７。試料Ｎｏ．３は（Ｅ）−４−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンモノフマレート（化合物ＩＸモノフマレート）であり、これは本質的には以下の技術に従って調製した。３−ブロモ−５−メトキシピリジン（ＶＩＩ）この化合物は、本質的に、Comins et al.，J．Org．Chem.，Vol．55，pp．69- 73(1990)に記述される技術に従って調製した。（Ｅ）−Ｎ−４−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−フタルイミド（ＶＩＩＩ）：窒素雰囲気下において、Ｎ−３−ブテン−１−フタルイミド（Ｉ）（５．５１ｇ、２７．４ミリモル）、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（ＶＩＩ）（５．００ｇ、２６．６ミリモル）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（５９．７ｍｇ、０．２７ミリモル）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１６２ｍｇ、０．５３ミリモル）、及びトリエチルアミン（５．３８ｇ、５３．２ミリモル）の混合物を攪拌し、〜１００℃で２１時間加熱した。沈殿した褐色固体を水にスラリー化し、濾過し、熱ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物を、フィルターケーキを熱ＤＭＦ（１０ｍＬ）で洗浄しながらCeliteR（１ｇ）を通して濾過した。その濾液を等容量の水で希釈し、５℃で１５時間冷却した。固体を濾過し、水（２× １０ｍＬ）、冷エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、ベージュ色の結晶性粉末（７．７９ｇ、９５．０％）を生成させた。ＤＭＦ−水（１：１）からの２回の再結晶を含むさらなる精製により、化合物ＶＩＩＩを明るいベージュ色の結晶性粉末（５．３６ｇ、６５．４％）、ｍｐ１４８−１５１℃として得た。分析試料をトルエンから再結晶することにより、明るいベージュ色の結晶性粉末、ｍｐ１４８−１５１．５℃を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０（ｗ）、３０４０（ｍ）、２９６０（ｓ）、２９４０（ｓ）、２８２５（ｗ）、１７６６（ｍ、Ｃ＝Ｏ）、１７００（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６５４（ｍ、Ｃ＝Ｃ）、１５８０（ｍ、ピリジニル）、１４５５（ｓ）、１４２０（ｓ）、１３２０（ｍ）、１１９０（ｍ）、１０００（ｓ）、９７３（ｓ、トランスＣ＝Ｃ）、８６７（ｓ、３，５−二置換ピリジン）、７２３（ｓ、１，２−二置換ベンゼン）、７０３（ｓ、３，５−二置換ピリジン）ｃｍ^-1。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、２．０Ｈｚ）、６．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、６．２５及び６．２０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９、６．８Ｈｚ）、３．８４（ｔ、５Ｈ、Ｏ−ＣＨ₃一重項を含む、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６２（ｄｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１、１．０Ｈｚ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １６８．２７、１５５．７３、１４０．７２、１３６．４５、１３３．９６、１３２．０５、１２９．００、１２３．２６、１１６．８０、５５．５２、３７．３４、３２．３０。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）３０８（Ｍ^+-、１３％）、１６０（１００％）、１４８（８％）、１３３（１０％）、１０５（８％）、７７（１５％）。Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₃についての算出分析値：Ｃ、７０．１２；Ｈ、５．２３；Ｎ、９．０９。実測値：Ｃ、７０．３４；Ｈ、５．２９；Ｎ、９．００。（Ｅ）−４−［３−（５−メトキシピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミン（ＩＸ）：ヒドラジン水和物（２４５ｍｇ、４．９０ミリモル、９９％）をＶＩＩＩ（５００ｍｇ、１．６２ミリモル）及びメタノール（２０ｍＬ）の混合物に添加し、この混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。この灰色の懸濁液を１ＭＮａＯＨ溶液（１９０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（５×２５ｍＬ）で抽出した。これらのクロロホルム抽出物を合わせ、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この粗製生成物を真空蒸発によってさらに精製することにより化合物ＩＸ（１８３ｍｇ、６２．３％）を明黄色油、０．０５ｍｍＨｇでｂｐ１１０℃を得た。ＩＲ（フィルム）：３３５０（ｂｒ、ｓ）、３０３５（ｓ）、２９４０（ｓ）、２８４０（ｍ）、１５８５（ｓ）、１４６０（ｓ）、１４２５（ｓ）、１３２０（ｓ）、１２９５（ｓ、ＡｒＯ−ＣＨ₃）、１１８５（ｍ）、１１６０（ｍ）、１０５０（ｍ）、１０２０（ｓｈ）、９６５（ｓ、トランスＣ＝Ｃ）、８８５（ｍ、３，５−二置換ピリジン）、８２０（ｗ）、７１０（ｍ、３，５−二置換ピリジン）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．６、２．０Ｈｚ）、６．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、６．２７及び６．２２（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９、７．１Ｈｚ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．３６（ｄｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．６、１．０Ｈｚ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１５５．７９、１４０．７０、１３６．２４、１３３．７２、１３０．７９、１２８．２７、１１６．９１、５５．５７、３７．２９、２９．７０。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（相対強度）１７８（Ｍ^+-、０．４％）、１４９（８８％）、１４８（１００％）、１３３（１２％）、１０５（９％）、７８（１０％）。ＩＸのモノフマレートを、２−プロパノール（１５ｍＬ）中のフマル酸（１３１ｍｇ、１．１２ミリモル）の温溶液を化合物ＩＸ（１６６ｍｇ、０．９３ミリモル）に添加することにより調製した。３０分間攪拌した後、この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して白色粉末とした。この粗製生成物を２−プロパノールから再結晶し、その混合物を周囲温度で１５時間保存した。その固体を濾過し、冷２−プロパノール、エーテルで洗浄し、５０℃で６時間真空乾燥して、モノフマレートを白色の結晶性粉末（１７７ｍｇ、６４．６％）、ｍｐ１５１−１５３℃として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３００−２４００（ｂｒ、ｓ、アミン−カルボキシレート）、１７００（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１６３０（ｓ、Ｃ＝Ｏ）、１５７０（ｓｈ）、１５３５（ｍ）、１４６０（ｍ）、１４３５（ｍ）、１２９０（ｓ、ＡｒＯ−ＣＨ₃ ）、１１５８（ｍ）、１０４０（ｍ）、９８２（ｓ、トランスＣ＝Ｃ）、８７５（ｍ、３，５−二置換ピリジン）、７９３（ｍ）、７０５（ｍ、３，５−二置換ピリジン）、６５２（ｍ）。 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ）、６．５７（ｓ、２Ｈ）、６．５３及び６．４８（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９、７．１Ｈｚ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．６８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 ¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ １７２．９３、１５６．７７、１３６．１７、１３５．６２、１３４．９０、１３１．８１、１３０．２５、１２８．０４、１２２．４４、５６．３１、３８．５４、３０．１４。Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄についての算出分析値：Ｃ、５７．１４；Ｈ、６．１６；Ｎ、９．５２。実測値：Ｃ、５６．９１；Ｈ、６．１８；Ｎ、９．５１。試料Ｎｏ．４はＮ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−アミンであり、これは本質的には以下の技術に従って調製した。１，１−ジブロモ−２−（３−ピリジニル）−エチレン（Ｘ）テトラブロモメタン（２４．８２ｇ、０．７４７モル）及びトリフェニルホスフィン（３９．１７ｇ、０．１４９モル）を、乾燥塩化メチレン（１００ｍＬ）中で、０℃で５分間、窒素雰囲気下において一緒に攪拌した。この混合物に、ピリジン３−カルボキサルデヒド（４ｇ、０．０３７３モル）を滴下により添加した。その後、この溶液を周囲温度で４５分間攪拌した。この反応混合物を６Ｎ塩酸水溶液（３×２５ｍＬ）で抽出し、その水相を固体重炭酸ナトリウムでｐＨ８ −９に塩基性化してクロロホルム（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して暗色のシロップを得た。この粗製生成物を、クロロホルム：メタノール（９５：５）を溶離液として用いるシリカゲル（７０−２３０メッシュ）でのクロマトグラフィー処理に処し、明黄色固体（５．０ｇ、７０％）を得た。これは、静置することにより急速に暗くなった。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．６５（ｓ、Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ、１Ｈ）。Ｃ₇Ｈ₄ＮＢｒ₂についての算出分析値：Ｃ、３１．９４；Ｈ、１．９０；Ｎ、５．３２；Ｂｒ、６０．８４。実測値：Ｃ、３２．１１；Ｈ、２．０３；Ｎ、５．５０；Ｂｒ、６０．９９。４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−オール（ＸＩ）窒素ガス風船が固定されている５０ｍＬ丸底フラスコに収容されている乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）にＸ（２．５ｇ、０．０１モル）を添加した。このフラスコをアセトン−ドライアイス浴中で−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の２．５モル溶液２２ｍＬ）を、絶え間なく攪拌している間にシリンジで滴下により添加した。添加の後、この溶液を１時間攪拌した。次に、この反応混合物の温度を−６０℃に調整してエチレンオキシド（１ｍＬ）を一度に添加し、この反応物を攪拌しながら周囲温度に暖めた。得られた反応混合物を水（１０ｍＬ）で停止させてクロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下においてロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた油をシリカゲルでクロマトグラフィー処理して、生成物を明褐色液（５９０ｍｇ、４０％）として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、５Ｈ）。Ｃ₉Ｈ₉ＮＯについての算出分析値：Ｃ、７３．４６；Ｈ、６．１２；Ｎ、９．５２。実測値：Ｃ、７３．６１；Ｈ、６．３１；Ｎ、９．６６。４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−オールのメタンスルホネートエステル（ＸＩＩ）乾燥塩化メチレン（２ｍＬ）中にＸＩ（０．１５ｇ、１．０ミリモル）を溶解し、この溶液にトリエチルアミン（０．１８４ｍｌ、１．３ミリモル）を添加した。この反応物を窒素雰囲気下において一晩攪拌した。この混合物を４℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．１５ｇ、１．３ミリモル）を添加した。その後、この反応混合物を氷／水（１０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物を５分間攪拌した。この混合物に４℃に冷却した飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した後クロロホルム（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、その容量をロータリーエバポレーターで凝縮した。この生成物を、１％トリエチルアミンを含有するクロロホルム：メタノール混合物で溶出するゲルクロマトグラフィーを用いてさらに精製した。ＸＩＩの収量は０．２１８ｇ（約９７％）である。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．１８−７．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３１（ｔ、２Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）。Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−アミン（ＸＩＩＩ）メチルアミン水溶液（５ｍＬ、４０％、５８．７ミリモル）をＸＩＩ（２００ｍｇ、０．０８ミリモル）と混合し、密封チューブ内において４５℃で３時間攪拌した。この反応が完了した後、冷却した反応混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、この反応混合物をクロロホルム（１０×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた残滓を、メタノール：クロロホルム（１：９）、次いで１％トリエチルアミンを含有するクロロホルム：メタノール混合液を溶離液として用いて、シリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理した。約７０ｍｇのＸＩＩＩを僅かに黄色がかったシロップとして得、これを１１０−１１２℃、０．０４ｍｍＨｇで蒸留した。ＸＩＩＩをそのモノフマレート塩に変換した。これは、１０３−１０４℃の融点を示す。遊離塩基。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．６１（ｔ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．４（ｂｒｓ、１Ｈ）。フマレート塩。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ １６４．５、１５１．８、１４８．０、１４６．０、１３８．８、１２８．２、１２４．５、９３．０、８２．３、５０．４、３６．２、２０．１。Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₂Ｏ₄についての算出分析値：Ｃ、６０．８６；Ｈ、５．７０；Ｎ、１０．１４。実測値：Ｃ、６０．８４；Ｈ、５．７２；Ｎ、１０．２３。試料Ｎｏ．５は（Ｚ）−メタニコチンであり、これは本質的には以下の技術に従って調製した。（Ｚ）−メタニコチン（ＸＩＶ）水素化瓶に、メタノール（２０ｍＬ）、氷酢酸（１ｍＬ）及び触媒量のキノリンと共に、ＸＩＩＩの遊離塩基（２００ｍｇ、１．２５ミリモル）を収容した。リンドラー触媒（鉛で活性を低下させたパラジウム／炭酸カルシウム）（６０ｍｇ）を添加し、この混合物を、５０ｐｓｉｇで、パール反応装置において、周囲温度で一晩水素化した。触媒を濾別し、得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ）でｐＨ８−９に塩基性化した後、クロロホルム（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をロータリーエバポレーターで濃縮し、その残滓を、クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン（９０：１０：１）を遊離液として用いて６０−２３０メッシュのシリカゲルでクロマトグラフィー処理することにより、ＸＩＶを無色の油として約１００％の収率で得た。ＸＩＶをそのモノフマレート塩に変換し、これは１１７−１１８℃の融点を有する。遊離塩基。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。ジフマレート塩。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ ８．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．７５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．８５−５．７８（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、５Ｈ）。Ｃ₁₀Ｈ₁₄Ｎ₂・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄についての算出分析値：Ｃ、５４．８２；Ｈ、５．５８；Ｎ、７．１０。実測値：Ｃ、５４．４７；Ｈ、５．６８；Ｎ、６．９８。試料Ｎｏ．６は（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（６−メチルピリジン）イル］−３−ブテン−１−アミンであり、これは本質的には以下の技術に従って調製した。６−メチルミオスミン（ＸＶ）水素化ナトリウム（油中６０％）（１．９ｇ、０．０７９モル）を２５０ｍＬ二首丸底フラスコに収容し、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄した。さらに乾燥ＴＨＦのアリコート（１００ｍＬ）、次いで乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ−ビニルピロリドン（４．７ｇ、０．０４モル）の溶液を添加し、この混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６−メチルニコチン酸エチル（５．０ｇ、０．０３３モル）の溶液を１０分間にわたって滴下により添加した。その添加の間、水素が発生した。この反応物を窒素でフラッシュし、この混合物を６時間還流した。冷却した後、塩酸水溶液（６Ｎ、２５ｍＬ）を添加し、ロータリーエバポレーターにより減圧下でＴＨＦを除去した。塩酸水溶液（６Ｎ、２０ｍＬ）をさらに添加し、その混合物を一晩還流した。冷却の際に、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ）でｐＨ８−９に塩基性化し、ＸＶをクロロホルム（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させてＸＶを得、これをメタノールから黄褐色の固体（４．４５ｇ、８４％）として結晶化した。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）。 ¹³ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ １７２．５、１６０．０８、１４８．１、１３５．０１、１２２．７、６１．５、３４．８、２４．２、２２．２。Ｃ₁₀Ｈ₁₂Ｎ₂についての算出分析値：Ｃ、７５．００、Ｈ、７．５０；Ｎ、１７．５０。実測値：Ｃ、７４．９４；Ｈ、７．５１；Ｎ、１７．４７。（＋／−）−６−メチルノルニコチン（ＸＶＩ）丸底フラスコに、ＸＶ（３．０ｇ、０．０１８モル）、メタノール（２０ｍＬ）及び氷酢酸（４ｍＬ）を収容した。この混合物をドライアイス−アセトン浴中で−７８℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．３３２ｇ、０．３６モル）を３０分にわたって添加した。添加の後、この反応混合物を周囲温度に暖め、１時間攪拌した。その後、減圧下においてロータリーエバポレーターでメタノールを除去し、その残滓を水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ）でｐＨ８− ９に塩基性化した。この水溶液をクロロホルム（５×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで蒸発させて、ＸＶＩを暗褐色液として得た。これを４ｍｍＨｇで蒸留して無色透明の液体（ｂ．ｐ．は４ｍｍＨｇで１１３−１１４℃である）を得た（２．４３ｇ、８０％）。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．００−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ、２Ｈ）。ＨＣｌＯ₄塩 ¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、３．５８（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、４Ｈ）。Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ₂Ｃｌ₂Ｏ₈についての算出分析値：Ｃ、３３．０５；Ｈ、４．４０；Ｎ、７．７１；Ｃｌ、１９．５５。実測値：Ｃ、３３．１６；Ｈ、４．４６；Ｎ、７．６４；Ｃ１、１９．４３。（＋／−）−６−メチルニコチン（ＸＶＩＩ）丸底フラスコにＸＶＩ（２．０ｇ）を収容し、共に０℃のホルムアルデヒド（水中３７％ｗ／ｖ、２０ｍＬ）及びギ酸（９５−９７％ｗ／ｖ、４５ｍＬ）を添加した。その後、この混合物を窒素下において８時間還流した。冷却したこの反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ）でｐＨ８−９に塩基性化し、この溶液をクロロホルム（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた油を減圧下で蒸留してＸＶＩＩを透明無臭の油（３ｍｍＨｇでｂ．ｐ．１０７℃、収率９２％）として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、１Ｈ）、３．００（ｔ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．６０（ｍ、２Ｈ）。ＨＣｌＯ₄塩。Ｃ₁₁Ｈ₁₈Ｎ₂Ｃｌ₂Ｏ₈についての算出分析値：Ｃ、３５．０１；Ｈ、４．７７；Ｎ、７．４２；Ｃｌ、１８．８３。実測値：Ｃ、３５．１２；Ｈ、４．８５；Ｎ、７．３７；Ｃｌ、１８．７６。（＋／−）−６−メチルメタニコチンのＮ−エチルカルバメート（ＸＶＩＩＩ）窒素雰囲気下の塩化メチレン（２５ｍＬ）中のＸＶＩＩ（３．０ｇ、０．０１７モル）の攪拌溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（２．４０ｇ）の溶液を、周囲温度で、滴下により添加した。この混合物を４時間再還流した。減圧下においてロータリーエバポレーターで溶媒を蒸発させた後、得られた油を真空蒸留してＸＶＩＩＩを濃厚な粘性液体（ｂ．ｐ．１７２−１７５℃、４ｍｍＨｇ）として得、これをシリカカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して約３ｇのＸＶＩＩＩ（収率７０％）を得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ）、６．０８−６．００（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）。（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−［３−（６−メチルピリジン）イル］−３−ブテン− １−アミン（ＸＩＸ）丸底フラスコにＸＶＩＩＩ（３．０ｇ、０．０１２モル）を収容し、濃塩酸（１５ｍＬ）を添加した。この混合物を一晩再還流し、得られた溶液を水酸化ナトリウム水溶液（５０％ｗ／ｖ）でｐＨ８−９に塩基性化した。この溶液をクロロホルム（４×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を無水炭酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、溶媒を蒸発させて油を得た。この油を真空蒸留することにより、ＸＩＸを無色透明の液体（０．２ｍｍＨｇでｂ．ｐ．８０℃、収率７８％）として得た。その後、ＸＩＸをモノフマレート塩、ｍ．ｐ．１３４−１３５℃の形態で得た。ジフマレート塩。¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ ８．４２（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、６．５２−６．２４（ｍ、４Ｈ）、３．００（ｔ、２Ｈ）、２．６０−２．００（ｍ、３Ｈ）。Ｃ₁₁Ｈ₁₆Ｎ₂・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄についての算出分析値：Ｃ、５５．８８；Ｈ、５．８８；Ｎ、６．８６。実測値：Ｃ、５５．７２；Ｈ、５．９３；Ｎ、６．８３。試料Ｎｏ．７はＮ−メチル−（３−ピリジニル）−ブタン−１−アミンであり、これは本質的には以下の技術に従って調製した。（Ｅ）−メタニコチン（０．４ｇ、２．４６ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）及び氷酢酸（１ｍＬ）の混合液に溶解し、５％Ｐｄ−Ｃ触媒（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を５０ｐｓｉｇの水素で２時間水素化した。その後、この反応混合物を濾過し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。その残滓に水（５ｍＬ）を添加し、その水溶液を４０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８− ９に塩基性化した。次に、この混合物をクロロホルム（５×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を炭酸カリウムで乾燥させて濾過し、減圧下においてロトバポレーター（rotovaporator）で溶媒を蒸発させた。その後、得られた油を融点が１１５−１１６℃であるジフマレート塩の形態で得た。遊離塩基。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ ８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７８−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）。ジフマレート塩。¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ） δ ８．６４（ｄ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、６．６２（ｓ、４Ｈ）、３．２４（ｔ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．８１−１．６９（ｍ、４Ｈ）。Ｃ₁₀Ｈ₁₆Ｎ₂・２Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄．１／２Ｈ₂Ｏについての算出分析値：Ｃ、５３．３３；Ｈ、６．１７；Ｎ、６．９１。実測値：Ｃ、５３．３３；Ｈ、６．０６；Ｎ、７．０７。試料Ｎｏ．８は（Ｅ）−メタニコチンであり、これは、一般には、Laforge，J ．A．C．S.，Vol．50，p．2477(1928)に説明される技術を用いて得られた。比較のため、試料Ｎｏ．Ｃ−１が提供された。この試料は（Ｓ）−（−）−ニコチンであり、これは様々なＣＮＳ疾患の治療に対する肯定的な効果を示すことが報告されている。関連受容体部位への化合物の結合の決定ラット（スプラーグ−ドウレー（Sprague-Dawley））を１２時間の明／暗サイクルに保持し、水及びWayne Lab Blox，Madison，WIによって供給される食物を自由に摂取できるようにした。この研究で用いられる動物は２００ないし２５０ｇの重量であった。雄もしくは雌のいずれかの脳組織から脳膜調製品を得た。７０％ＣＯ₂で麻酔した後断頭することによりラットを殺した。脳を取り出し、氷冷した台に載せた。小脳を取り除き、残りの組織を１０容量（重量：容量）の氷冷バッファ（クレブス−リンゲルＨＥＰＥＳ；ＮａＣｌ、１１８ｍＭ；Ｋｃｌ、４．８ｍＭ：ＣａＣｌ₂、２．５ｍＭ；ＭｇＳＯ₄、１．２ｍＭ；ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭ；ＮａＯＨでｐＨが７．５）に入れ、ガラス−テフロン組織グラインダーでホモジナイズした。得られたホモジネートを１８，０００×ｇで２０分間遠心し、得られたペレットを２０容量の水に再懸濁した。４℃での６０分のインキュベーションの後、１８，０００×ｇで２０分間遠心することにより新しいペレットを集めた。１０容量のバッファに再懸濁した後、１８，０００×ｇで２０分間遠心することにより新たな最終ペレットを再度集めた。各々の遠心工程に先立って、懸濁液を３７℃で５分間インキュベートして内在性アセチルコリンの加水分解を促進した。この最終ペレットをバッファで覆い、−７０℃で保存した。検定の当日、そのペレットを解凍し、バッファに再懸濁して１８，０００×ｇで２０分間遠心した。得られたペレットをバッファに再懸濁し、最終濃度を約５ｍｇタンパク質／ｍｌとした。ウシ血清アルブミンを標準として用いて、Lowry et al. ，J．Biol．Chem.，Vol．193，pp．265-275(1951)の方法によりタンパク質を決定した。 Marks et al.，Mol．Pharmacol.，Vol．30，pp．427-436(1986)によって以前に記述されるように、Romano et al.，Science，Vol．210，pp．647-650(1980) の方法の変形を用いて、Ｌ−［³Ｈ］ニコチンの結合を測定した。全ての実験において用いられるＬ−［³Ｈ］ニコチンは、Romm，et al.，Life Sci.，Vol．46 ，pp．935-943(1990)の方法によってクロマトグラフィーで精製した。Ｌ−［³Ｈ］ニコチンの結合は、４℃での２時間のインキュベーションを用いて測定した。インキュベーションには約５００μｇのタンパク質が含まれ、１２ｍｍ×７５ｍｍのポリプロピレン試験管において２５０μｌの最終インキュベーション容量で行った。インキュベーションバッファは、２００ｍＭＴＲＩＳバッファ、ｐＨ７．５を含有するクレブス−リンゲルＨＥＰＥＳであった。結合反応は、結合リガンドを含有するタンパク質を、０．５％ポリエチレンイミンを含有するバッファに浸漬したガラスファイバーフィルター（Micro Filtration Systems）上に濾過することにより停止させた。濾過真空は−５０ないし−１００トールであった。各フィルターは３ｍｌの氷冷バッファで５回洗浄した。濾過装置は使用前に２ ℃に冷却し、濾過プロセスを通して冷やしたままにした。インキュベーションに１０μＭ非放射性ニコチンを含めることにより非特異的結合を測定した。８種類の異なる濃度の試験化合物のうちの１種類をインキュベーションに含めることにより、試験化合物によるＬ−［³Ｈ］ニコチン結合の阻害を測定した。１０ｎＭＬ−［³Ｈ］ニコチンを用いて阻害の概要を測定し、ＩＣ₅₀を特異的なＬ−［³Ｈ］ニコチン結合の５０％を阻害した化合物の濃度として見積もった。このＩＣ₅₀値から、Cheng et al.，Biochem．Pharmacol.，Vol．22，pp．3099 -3108(1973)の方法を用いて、ｎＭで報告される阻害定数（Ｋｉ値）を算出した。ドーパミン放出の決定一般にNagy et al.，J．Neurochem.，Vol．43，pp．1114-1123(1984)に説明される手順に従い、スプラーグ−ドウレーラットから得られるラット脳の線条体領域からシナプトソームを調製することにより、ドーパミンの放出を測定した。４匹のラットからの線条体を、ガラス−テフロン組織グラインダーを用いて、５ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）で緩衝した２ｍｌの０．３２Ｍショ糖中にホモジナイズした。このホモジネートを追加の均質化溶液で５ｍｌに希釈し、１，０００×ｇで１０分間遠心した。この手順を新たなペレットに対して繰り返し、得られた上清を１２，０００×ｇで２０分間遠心した。ＨＥＰＥＳ緩衝ショ糖中の１６％、１０％及び７．５％パーコール（Percoll）からなる３層不連続パーコール勾配を、最終ペレットを頂部層に分散させて作製した。１５，０００×ｇで２０分間遠心した後、パスツールピペットで１６％層の上部にシナプトソームを回復させ、８ｍｌの灌流バッファ（１２８ｍＭＮａＣｌ、２．４ｍＭＫｃｌ、３．２ｍＭＣａＣｌ₂、１．２ｍＭＫＨ₂ＰＯ₄、１．２ｍＭＭｇＳＯ₄、２５ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１０ｍＭデキストロース、１ｍＭアスコルビン酸塩、０．０１ｍＭパルギリン）で希釈し、１５，０００×ｇで２０分間遠心した。その新しいペレットを集め、灌流バッファに再懸濁した。このシナプトソーム懸濁液を３７℃で１０分間インキュベートした。この懸濁液に［³Ｈ］− ドーパミン（Amersham、４０−６０Ｃｉ／ミリモル）を添加して最終濃度を０．１μＭとし、この懸濁液をさらに５分間インキュベートした。この方法を用いて、０．５％ポリエチレンイミンに浸漬したガラスファイバーフィルターを通して濾過した後のシンチレーション計数で、３０ないし９０％のドーパミンがシナプトソームに取込まれた。各リガンドに晒した後の放出の監視には、連続灌流系を用いた。シナプトソームをガラスファイバーフィルター（GelmanタイプＡ／Ｅ）に載せた。灌流バッファをフィルタ上に滴下し（０．２−０．３ｍｌ／分）、ぜん動ポンプでフィルターを通して吸引した。リガンドを添加する前に、シナプトソームを灌流バッファで最低２０分間洗浄した。様々な濃度のリガンドを含有する溶液を０．２ｍｌ添加した後、その灌流液を１分間隔でシンチレーションバイアルに集め、シンチレーション計数によりドーパミンの放出を定量した。バックグランド上の放出された放射能のピークを合計し、その総計からその間の平均基礎放出を減じた。放出を、等濃度の（Ｓ）−（−）−ニコチンで得られる放出の割合として表した。筋肉との相互作用の決定ヒト筋肉の活性を、胎児横紋筋肉腫から誘導されるヒトクローン系ＴＥ６７１／ＲＤ（Stratton et al.，Carcinogen，Vol．10，pp．899-905(1989)）で確立した。薬理学的研究（Lukas，J．Pharmacol Exp．Ther.，Vol．251，pp．175-18 2(1989)）、電気生理学的研究（Oswald et al.，Neurosci．Lett.，Vol．96，pp ．207-212(1989)）、及び分子生物学的研究（Luther et al.，J．Neurosci.，Vo l．9，pp．1082-1096(1989)）によって立証されるように、これらの細胞は筋肉様ニコチン受容体を発現する。ニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能を、Lukas et al.，Anal．Biochem.，Vol．175，pp．212-218(1988)に記述される方法に従って、⁸⁶Ｒｂ⁺流出を用いて検定した。投与量−応答曲線をプロットし、ニコチン受容体を介する特異的なイオン流の最大の活性化の半分をもたらす濃度をヒトの筋肉及びラット神経節調製品について決定した（ＥＣ５０）。個々の化合物についての最大活性化（Ｅｍａｘ）を、（Ｓ）−（−）−ニコチンによって誘発される最大活性化の割合として決定した。神経節との相互作用の決定神経節効果をラット褐色細胞腫クローン系ＰＣ１２で確立した。これは、神経節型のニューロンニコチン受容体を発現するラット副腎髄質の腫瘍から誘導される神経冠起源の継続クローン細胞系である（Whiting et al.，Nature，Vol．327 ，pp．515-518(1987)；Lukas，J．Pharmacol．Exp．Ther.，Vol．251，pp．175- 182(1989)；Whiting et al.，Mol．Brain Res.，Vol．10，pp．61-70(1990)を参照のこと）。ニコチン受容体サブタイプの異質性に関する論議は、Lukas et al. ，Internatl．Review Neurobiol.，Vol．34，pp．25-130(1992)に説明されている。ラットの神経節に発現するアセチルコリンニコチン受容体は、それらのヒトの対応物と非常に高度の相同性を分かち合う。Fornasari et al.，Neurosci．Le tt.，Vol．111，pp．351-356(1990)及びChini et al.，Proc．Natl．Acad．Sci ．USA，Vol．89，pp．1572-1576(1992)を参照のこと。上述のクローン細胞系の両者は、型にはまったプロトコルに従って増殖性成長期に保持された（Bencheri f et al.，Mol．Cell．Neurosci.，Vol．2，pp．52-65，(1991)及びBencherif e t al.，J．Pharmacol．Exp．Ther.，Vol．257，pp．946-953(1991)）。皿上の本来のままの細胞を機能的な研究に用いた。ウシ血清アルブミンを標準として用いるBradford，Anal．Biochem.，Vol．72，pp．248-254(1976)の方法を使用して蛋白質濃度を決定するため、型通りに試料のアリコートを保存した。ニコチン様アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）機能を、Lukas et al.，Anal ．Biochem.，Vol．175，pp．212-218(1988)に記述される方法による⁸⁶Ｒｂ⁺流出を用いて検定した。細胞を６ウェル皿の３５ｍｍ径ウェルに少なくとも４８時間置き、血清及び１μＣｉ／ｍｌの⁸⁶Ｒｂ⁺を含有する培地を３７℃で少なくとも４時間載せた。充填培地を除去した後、細胞をラベルを含まないリンゲル溶液で素早く３回洗浄し、指示される濃度の被験化合物（総抽出を定めるため）を含有する９００μｌのリンゲル溶液又は、それに加えて、１００μＭメカミルアミン（非特異的流出を定めるため）に２０℃で４分間晒した。この培地を除去し、セレンコフ（Cerenkov）検出を用いて⁸⁶Ｒｂ⁺を定量した（Lukas et al.，Anal．B iochem.，Vol．175，pp．212-218(1988)を参照のこと）。特異的なイオン流を、総流出試料と非特異的流出試料との同位体流出の差異として決定した。投与量− 応答曲線をプロットし、ニコチン受容体を介する特異的イオン流の最大活性化の半分をもたらす濃度をヒトの筋肉及びラット神経節調製品について決定した（ＥＣ５０）。個々の化合物に対する最大活性化（Ｅｍａｘ）を、（Ｓ）−（−）− ニコチンによって誘発される最大活性化の割合として決定した。データを表Ｉに示す。表Ｉのデータは、本発明の化合物がＵＣに感受性の患者又はＵＣを患う患者の治療を提供する可能性を有することを示す。これらの化合物は関連ニコチン受容体に結合し、それにより既知のニコチン様薬理を示す。ニコチン様薬理を有する化合物は、ＵＣの症状の改善を引き起こすことが期待される。本発明の化合物は、線条体組織からのドーパミンの放出を引き起こす作用をする。このドーパミンの放出は直腸血流のドーパミン作動性の調節を引き起こし、したがって、ＵＣの症状を緩和する潜在能力を提供するものと期待される。本発明の化合物は、用いられる治療量では、筋肉部位及び神経節部位での容易に判別し得る効果を引き起こすことはせず、これは、それらの化合物による望ましくない副作用の欠如を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リッピエロ，パトリック・マイケルアメリカ合衆国、27023 ノース・キャロライナ、ルイスヴィル、アーボアタム・ドライヴ 1233 (72)発明者ベンケリフ，メロアンアメリカ合衆国、27105 ノース・キャロライナ、ウィンストン−セイラム、カントリーサイド・ドライヴ 5437−ビー (72)発明者コールドウェル，ウィリアム・スコットアメリカ合衆国、27106 ノース・キャロライナ、ウィンストン−セイラム、ヨークシャー・ロード 1270 (72)発明者ダル，ゲイリー・モーリスアメリカ合衆国、27023 ノース・キャロライナ、ルイスヴィル、セコイア・ドライヴ 1175

Claims

【特許請求の範囲】１．炎症性腸疾患の予防又は治療を提供する方法であって、該方法は有効量の下記式を有する化合物を被験者に投与することを包含する。（ここで、Ｘは約−０．３ないし約０．７５のシグマｍ値を有するものと特徴付けられる置換基種に結合する窒素又は炭素であり；ｎは１ないし５の範囲をとる整数であり；Ｚ’及びＺ”は、個別に、水素又は１ないし５個の炭素原子を有する低級アルキルを表し；Ａ、Ａ’及びＡ”は、個別に、水素、１ないし７個の炭素原子を有するアルキル又はハロを表し；構造中の破線はＣ−Ｃ単結合、Ｃ−Ｃ二重結合又はＣ−Ｃ三重結合を表し；構造中の波線は、破線がＣ−Ｃ二重結合である場合に化合物のシス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）形態を表し；かつＸ’は、破線がＣ−Ｃ単結合である場合にＣＨ₂、破線がＣ−Ｃ二重結合である場合にＣＨ、及び破線がＣ−Ｃ三重結合である場合にＣを表す。）２．前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である請求項１記載の方法。３．前記化合物が（Ｅ）−４−（３−（５−メトキシピリジン）イル）−３− ブテン−１−アミン又は（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（５−メトキシピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンである請求項１又は２記載の方法。４．前記化合物が（Ｅ）−メタニコチンである請求項１又は２記載の方法。５．前記化合物が（Ｚ）−メタニコチンである請求項１又は２記載の方法。６．前記化合物がＮ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブチン−１−アミンである請求項１又は２記載の方法。７．前記化合物が（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−（６−メチルピリジン）イル）−３−ブテン−１−アミンである請求項１又は２記載の方法。８．前記化合物がＮ−メチル−（３−ピリジニル）−ブタン−１−アミンである請求項１又は２記載の方法。９．前記化合物が（Ｅ）−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミン又は（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（５−ピリミジニル）−３−ブテン−１−アミンである請求項１又は２記載の方法。１０．投与される化合物の有効量が、少なくとも約１ｍｇ／２４時間／被験者の量であり、かつ約５００ｍｇ／２４時間／被験者以下である、請求項１又は２記載の方法。１１．投与される化合物の有効量が、少なくとも約１０ｍｇ／２４時間／被験者の量であり、かつ約４００ｍｇ／２４時間／被験者以下である、請求項１又は２記載の方法。１２．投与される化合物の有効量が、５００ｎｇ／ｍｌ以下の血漿中の化合物の濃度を被験者が経験することがないようなものである、請求項１０記載の方法。１３．Ｘが０を上回るシグマｍ値を有するものと特徴付けられる置換基種に結合する窒素又は炭素であり；ｎが１ないし３の範囲をとる整数であり；Ｚ’及びＺ”が個別に水素、メチルもしくはイソプロピルを表し；Ａ及びＡ’が水素を表し；かつＡ”が水素、メチルもしくはエチルを表す、請求項１又は２記載の方法。１４．Ｘが０未満のシグマｍ値を有するものと特徴付けられる置換基種に結合する窒素又は炭素であり；ｎが１ないし３の範囲をとる整数であり；Ｚ’及びＺ ”が個別に水素、メチルもしくはイソプロピルを表し；Ａ及びＡ’が水素を表し；かつＡ”が水素、メチルもしくはエチルを表す、請求項１又は２記載の方法。１５．ｎが１ないし３の範囲をとる整数であり；Ｚ’及びＺ”が個別に水素、メチルもしくはイソプロピルを表し；Ａ及びＡ’が水素を表し；Ａ”が水素、メチルもしくはエチルを表し；及び、破線がＣ−Ｃ二重結合であり、かつ化合物がトランス（Ｅ）形態を有する場合、置換基種が０ではないシグマｍ値を有するものと特徴付けられる、請求項１又は２記載の方法。１６．Ｘが約−０．２５ないし約０．６のシグマｍ値を有するものと特徴付けられる置換基種に結合する窒素又は炭素であり；ｎが１ないし３の範囲をとる整数であり；Ｚ’及びＺ”が個別に水素、メチルもしくはイソプロピルを表し；Ａ及びＡ’が水素を表し；かつＡ”が水素、メチルもしくはエチルを表す、請求項１又は２記載の方法。１７．Ｘが窒素であり；ｎが１ないし３の範囲をとる整数であり；Ｚ’及びＺ ”が個別に水素、メチルもしくはイソプロピルを表し；Ａ及びＡ’が水素を表し；かつＡ”が水素、メチルもしくはエチルを表す請求項１又は２記載の方法。