JPH10510851A - 神経線維の反応性を変える化合物に基づく組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、神経線維の反応性を変える化合物に基づく新規な水性組成物に関する。更に詳しくは、ヒトもしくは動物の体に局所的に用いられ、皮膚もしくは粘膜を麻酔したり、あるいばそう痒を治療するための医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 神経線維の反応性を変える化合物に基づく組成物 本発明は、神経線維の反応性を変える化合物に基づく新規な水性組成物に関す る。更に詳しくは、ヒトもしくは動物の体に局所的に用いられ、皮膚もしくは粘 膜を麻酔したり、あるいはそう痒を治療することを意図した医薬組成物に関する 。 永年の間、活性化合物、例えば麻酔薬もしくは止痒剤を、表皮もしくは真皮− 表皮接合部に浸透させる試みがなされている。しかして、一方では、イオン浸透 療法を用いる方法が提案されているが、これは比較的複雑になってしまう。また 、他方では特別な処方物が提案されている。 かかる特別な処方物のなかでも、局所麻酔薬の共融混合物に基づくクリームの 形態の組成物が提案されている。しかし、これら組成物は、効果はあるが、これ を調製するのが複雑で、局所麻酔薬の組合せ物を用いなければならず、現在利用 できる局所麻酔薬の効果と毒性について妥協をしなければならなかった。また、 これらの組成物で、時間及び／または質の点で満足すべき麻酔効果を得るには、 比較的長い吸収（occlusion）時間（少なくとも１時間）が必要となり、これで はこの麻酔薬を処方した医師及び／または使用者（患者）にとってあまり現実的 ではないものとなる。 しかして、本発明の目的は、ヒトもしくは動物の体への適用が容易である局所 適用用組成物、特に長い吸収時間を必ずしも必要としない組成物を提案すること にある。 本発明の目的は、また、組成物の局所適用によって、質及び／または期間の点 で効果的である局部麻酔もしくはそう痒治療を可能にする組成物を提案すること にある。 本発明の目的は、更に、毒性が低いか、もしくは全くない組成物を提案するこ とにもある。 しかして、これらの目的並びに他の目的は、神経線維の反応性を変える少なく とも一の化合物（１）と、水混和性で、化合物（１）を溶解し、揮発性である少 なくとも一の化合物（２）を含有し、水／揮発化合物の重量比が０．８以上であ り、化合物（１）を溶解せず、組成物中に存在する揮発性化合物の蒸発を遅延さ せることができる水以外の如何なる化合物も含まず、化合物（１）を溶解し、非 揮発性である化合物を含有しないことを特徴とする水性組成物に関する本発明に よって達成される。 この組成物は、調製が容易であり、満足すべき麻酔効果を保持しながら製造コ ストが低いという効果を奏する。 神経線維の反応性を変える化合物（１）とは、本発明においては、神経伝達を 局部的に変える任意の化合物を意味するものと理解される。より詳細には、これ ら化合物は神経伝達を阻害する。これら化合物としては、局部麻酔薬及び止痒剤 を挙げることができる。 局部麻酔薬としては、特にクロタミトンを挙げることができる。 局部麻酔薬は、適用部位のレベルでの神経の興奮性を減少することによってあ るいは神経伝達を阻害することによって感覚の可逆的損失を作り出す化合物であ る。これらは、また、神経調節の喪失なしに痛みを減少させるためにしばしば用 いられるので、局部鎮痛薬とも記載される。 アミドタイプの局部麻酔薬、例えば、リドカイン、プピバカイン、エチドカイ ン、プリロカイン及びシンコカイン、安息香酸のエステル局部麻酔薬、例えば、 アミロカイン及びプロパノカイン、パラ−アミノ安息香酸のエステル局部麻酔薬 、例えば、テトラカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、オキシブプロカイン、パ ルエトキシカイン及びプロカイン、あるいは代わりに他の麻酔薬、例えばジペロ ドン、ケトカイン、プラモキシン、ジメチソキン及びミルテカインを特に挙げる ことができる。 上述の局部麻酔薬のなかでも、リドカインを用いるのが好ましい。 好ましくは、局部麻酔薬は、非イオン化形態で用いられる。 これらはそれだけで用いることもできるし、混合物としても用いられる。 組成物中の化合物（１）は、有利には、組成物の全重量に対して０．５重量％ と３０重量％の間の濃度、好ましくは３重量％と１０重量％の間の濃度で存在す る。 揮発性化合物とは、本発明において、皮膚の温度（一般的にはおよそ３２℃） に等しいかそれより低い温度で揮発する、水以外の任意の化合物を意味するもの と理解される。 好ましくは、水／揮発性化合物の重量比は、１に等しいかそれより大きい。 一般的に言って、本発明に係る組成物は、化合物（１）を溶解する少なくとも 一の化合物を、該組成物を皮膚に適用したときに、存在する化合物（１）が結晶 化しない十分な量で含有する。好ましくは、この量は、組成物中に存在する化合 物（１）が貯蔵中に再結晶化しないのに十分なものである。 当業者であれば、組成物におけるこの溶解化合物の量は、存在する化合物（１ ）の量と性質に応じて変化するものであることは当然に知っているので、その量 を如何にして調整するか分かるであろう。 本発明に係る組成物は、化合物（１）を溶解させ、かつ非揮発性である化合物 、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡＣ ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルラクタミド、プロピレングリコ ール（ＰＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ジメチルイソソルバイド（ ＤＭＩＳ）及びエトキシジグリコール（ガッテフォッセ社によって販売されてい るTranscutol（登録商標））を含有していない。これらの化合物は、もし組成物 中に存在すれば、組成物の効果を低減させてしまう。 しかして、本発明に係る組成物は、化合物（１）を溶解する化合物として、化 合物（２）のみを含有する。 水混和性で、化合物（１）を溶解し、揮発性である化合物（２）として、特に Ｃ₁−Ｃ₆アルコール類とアセトンを挙げることができ、これらをそれだけである いは混合物として用いることができる。 好ましくは、Ｃ₁−Ｃ₄アルコール類が用いられる。 Ｃ₁−Ｃ₄アルコール類としては、エタノールとイソプロパノールを挙げること ができる。エタノールが特に好ましい。 組成物中の化合物（２）は、有利には、組成物の全重量に対して１０重量％と ５０重量％の間の濃度、好ましくは１０重量％と４０重量％の間の濃度で存在す る。 本発明に係る組成物は、化合物（１）を溶解させず、組成物中に存在する揮発 性化合物の蒸発を遅延させることができる、水以外の如何なる化合物も含有しな い；しかして、該組成物は、化合物（１）を溶解させないある種のポリオール類 、例えばグルセロールとかソルビトールのような化合物を含まない。これら化合 物は、組成物の効果を低減し得るので排除される。 加えて、本発明の組成物は、少なくとも一の天然もしくは合成由来の増粘剤を 含むことができる。増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー類（カルボマー ）、アクリルコポリマー、例えばアクリラート／アルキルアクリラートのコポリ マー、グリセロールのポリ（メタ）アクリラート、例えば Guardian によって N orgel の名称で販売されている製品、ポリアクリルアミド類及び特に Seppic 社 によって Sepigel 305 の名称で販売されているラウレス（Laureth）−７、Ｃ１ ３−Ｃ１４イソパラフィン及びポリアクリルアミドの混合物、多糖類、例えばア ルキルセルロース類及びヒドロキシアルキルセルロース類、天然ゴム（キサンタ ン）、クレー及び無水コロイド状シリカ、例えば Degussa 社によって販売され ているエアロジル（Aerosil（登録商標））を挙げることができる。 これら増粘剤のある種のものは、ゲルの増粘に役立つ中和剤、例えばアミン類 もしくは水酸化ナトリウムの添加が必要となる。 しかして、本発明に係る組成物は、液体、半固体もしくはゲルの形態で存在し 得る。 更に、本発明に係る組成物は、化粧品もしくは皮膚科学の分野で従来から用い られている全ての成分を通常の濃度で含有することができる。これらの成分は、 特に、保存料、香料、界面活性剤、抗酸化剤、フィラー類、フィルター剤、湿潤 剤及びそれらの混合物から選ぶことができる。 また、組成物は、加圧下で推進剤を含有するようなエアロゾル組成物の形態に 調製することができる。 なかでも、特に皮膚疾患を予防及び／または治療するための活性剤を添加する ことができる。これらの活性剤としては、次のものを例示することができる： − 皮膚の分化及び／または増殖及び／または色素沈着を変える薬剤、例えばビ タミンＤとその誘導体、レチン酸とその類似体、エストロゲン、例えばエストラ ジオール、コウジ酸もしくはヒドロキノン； − 抗菌剤、例えばクリンダマイシンホスファート、エリスロマイシンもしくは テトラサイクリンクラスの抗生物質； − 抗真菌剤、特にイミダゾール類のクラスに属する化合物、例えばエコナゾー ル、ケトコナゾールもしくはミコナゾールまたはそれらの塩、ポリエン化合物、 例えばアンホテリシンＢ、アリルアミン族の化合物、例えばテルビナフィン、ま たは代わりにオクトピロックス； − ステロイド系抗炎症剤、例えば、ヒドロコルチゾン、アントラリン（ジオキ シアントラノール）、アントラノイド、吉草酸ベタメタゾンもしくはプロピオン 酸クロベタソール； − 抗フリーラジカル剤、例えばアルファートコフェロールもしくはそのエステ ル類、スーパーオキシドジスムターゼ、ある種の金属キレート剤もしくはアスコ ルビン酸及びそのエステル類； − 抗脂漏剤、例えばプロゲステロン； − 抗ざ瘡剤、例えば過酸化ベンゾイル； − 防腐剤； − 抗ヒスタミン剤、例えばジフェンヒドラミン； − バニロイド誘導体、例えば、カプサイシン、レジニフェラトキシン（resini ferratoxin）及びこれらの類似体； − 瘢痕形成薬； − ウイルススタティックス（virostatics）及び／または抗ウイルス剤、例え ばペンシクロビア、ビダラビン、イバチバビン（ibacibabin）及びそれらのα及 びβインターフェロン； − 神経媒介質の放出を変える薬剤。 もちろん、当業者であれば、上記の添加によって本発明に係る化合物に本質的 に付与される有利な特性が悪影響を受けないか、実質的に受けないようにして、 本発明に係る組成物に添加し得る可能な化合物を選択するように留意するであろ う。 しかして、本発明に係る組成物は、医薬品、特に皮膚あるいは粘膜を麻酔させ たり、あるいはそう痒を治療することを意図した医薬品として用いることができ る。しかしながら、昆虫のような動物を麻酔することを意図したものにもなり得 る。 局部麻酔は、針での穿刺（静脈、動脈もしくは腰椎）の前、皮膚科学における ある種の介入（皮相の外傷の掻爬術、寒冷療法、平坦血管腫のレーザー治療）の 前、あるいは例えば鼓室に関するもののような他の介入の前に実施することがで きる。 無論、皮膚もしくは粘膜に対してこの組成物を使用すると、潰瘍もしくは熱傷 のような病理に関連した痛みを予防的にもしくは好ましくは治療的に低減させ、 あるいは虫さされに特に関連する痒み（そう痒）を予防的にもしくは治療的に低 減させることもできる。 本発明に係る組成物の使用方法は、この種の組成物の慣習的な使用法に対応す る。 従って、該組成物を、一般には、治療すべき部位（皮膚もしくは粘膜）に塗布 し、有利には粘着布によって所定位置に維持することができる。粘着布は治療さ れる部位への組成物の部分的もしくは全体的な吸収を可能にする。例えば、Labo ratoires 3M Sante によって販売されている製品 Tegaderm（登録商標）を粘着 包帯（adhesive dressing）として、あるいは Promedica によって販売されてい 製品 Finn Chambers（登録商標）を粘着布として用いることができる。 この方法によれば、本発明の組成物は、わずか３０分の終わりに効果が生じる という利点を有する。しかしながら、効果を失わせないで該組成物をより長く所 定位置に維持することはできる。 次の実施例は本発明を例証する。これら実施例において示した割合は重量パー セントである。実施例 実施例１ リドカインベース（非イオン化形態） ５ 水 ５５ 無水エタノール ３９ Klucef HF（ヒドロキシプロピルセルロース） １ この組成物は、これら化合物の添加と単純な混合によって調製される。 水／揮発性化合物の重量比は１．４に等しい。 実施例２ テトラカインベース ５ Methocel E4M（ヒドロキシプロピルメチルセルロース） １ 水 ５２ 無水エタノール ４２ この組成物は、これら化合物の添加と単純な混合によって調製される。 水／揮発性化合物の重量比は１．２に等しい。 実施例３ リドカインベース（非イオン化形態） ５ 水 ５２ ９５／９６％ Rectapur エタノール ４０ Natorasol 250 HHX Pharm （ヒドロキシエチルセルロース） ３ この組成物は、これら化合物の添加と単純な混合によって調製される。 水／揮発性化合物の重量比は１．４に等しい。 実施例４ 麻酔効果の評価 実施例３の組成物の麻酔効果を、該組成物を局所的にかつブラインド状態で個 々の被験者へ適用し、それをそのビヒクル（リドカインベースのないもの）と比 較することにより、評価した。 各組成物は、粘着硬膏を用いて２４人の健康なボランティアの前腕部に適用し た：所定の時間に対して１．５ｇ／１０ｃｍ²の組成物濃度の 3M Micropore（登 録商標）。 これらの各適用に対して、麻酔効果の評価を、０、１５、３０あるいは６０分 間維持した粘着布を除去した直後の針刺試験を用いて、実施した。痛み感覚を得 る針刺数が多い程、麻酔効果が増大する。 ３０分間適用された実施例３の組成物の麻酔効果は、６０分間適用されたその ビヒクル（リドカインがない実施例３の組成物）の効果と比較して統計的により 大きいものである。６０分間適用した実施例３の組成物の麻酔効果は、３０分間 適用された実施例３の組成物の効果より統計的に大きいものである。 Astra laboratories のクリームを EMLA（登録商標）を粘着硬膏として同じ条 件と同じ濃度（１．５ｇ／１０ｃｍ²）で用いた結果は、粘着硬膏として 3M Mic ropore を用いた実施例３の組成物のものと同じであった。二つの場合において 、著しい麻酔効果が、硬膏の除去後１５〜６０分の間継続する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 アレック， ジョジアーヌ フランス国 06600 アンティーブ シュ マン ドゥ ラ シュケット レ ヴェル ジェール ドゥ ヴァル コンスタンス 300 (72)発明者 クトルツァ， カラン フランス国 06800 カニュ シュール メール ラ シアニュ アントレ セー ル ドメーヌ デュ ルー （番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 神経線維の反応性を変える少なくとも一の化合物（１）と、水混和性で、 該化合物（１）を溶解し、揮発性である少なくとも一の化合物（２）を含有し、 水／揮発化合物の重量比が０．８以上であり、化合物（１）を溶解せず、組成物 中に存在する揮発性化合物の蒸発を遅延させることができる水以外の化合物を含 まず、化合物（１）を溶解し、非揮発性である化合物を含有しないことを特徴と する水性組成物。 ２． 化合物（１）が局部麻酔薬と止痒剤から選ばれる請求項１記載の組成物。 ３． 局部麻酔薬がリドカインである請求項２記載の組成物。 ４． 化合物（１）が、組成物の全重量に対して０．５重量％と３０重量％の間 の濃度、好ましくは３重量％と１０重量％の間の濃度で存在することを特徴とす る請求項１ないし３の何れか１項に記載の組成物。 ５． 化合物（２）が、Ｃ₁−Ｃ₆アルコールとアセトンから選ばれることを特徴 とする請求項１ないし４の何れか１項に記載の組成物。 ６． 化合物（２）が、Ｃ₁−Ｃ₄アルコールであることを特徴とする請求項５記 載の組成物。 ７． 化合物（２）がエタノールであることを特徴とする請求項６記載の組成物 。 ８． 化合物（２）が、組成物の全重量に対して１０重量％と５０重量％の間の 濃度で存在することを特徴とする請求項１ないし７の何れか１項に記載の組成物 。 ９． 水／揮発性化合物の重量比が１以上であることを特徴とする請求項１ない し８の何れか１項に記載の組成物。 １０． 医薬品として用いられる請求項１ないし９の何れか１項に記載の組成物 。 １１． 医薬品が皮膚もしくは粘膜を麻酔するため、あるいはそう痒を治療する ためのものであることを特徴とする請求項１０記載の組成物。