JPH10509607A - ペプチド薬物をエアロゾル化輸送する装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 薬学的に活性なペプチド製剤（５）を肺内輸送することによってヒト患者を治療する方法を提供する。製剤は、吸気流量を測定し患者の吸気体積を求める手段（３７）から得られた情報に応答して、測定された量の薬物を自動的に患者の吸気流路（２９）に放出する手段（２３）を含む手持ち内蔵式携帯装置（４０）からエアロゾル化されて自動的に放出される。再現可能な投与は、薬物が放出されるたびに同じ吸気流量及び吸気体積で自動放出を行うことによって達成される。装置には、患者が毎日同じ時間に薬物を摂取できるようにするタイマが含まれる。さらに、過剰量投与を回避するように設計された事前にプログラムされたマイクロプロセッサ（２６）を設けることによってホルモン製剤の過剰量投与が回避される。

Description

【発明の詳細な説明】 ペプチド薬物をエアロゾル化輸送する装置 発明の分野 本発明は全般的には、内分泌療法に際してペプチドホルモンを投与するための 装置、容器、及び方法に関する。詳細には、本発明は、装置が手持ち内蔵式装置 であり、高度の投与反復性を得るために同時に考慮されるある範囲の異なる基準 に基づいて、患者の呼吸周期内の同じ点で、制御された量のペプチド薬物を自動 的かつ反復的に患者に放出する、ペプチドホルモン薬物を輸送する装置、容器、 及び方法に関する。 発明の背景 有効なペプチドホルモンは様々な治療の適応に使用することができる。たとえ ば、ロイプロリドは、子宮内膜炎及び前立腺癌の治療に有用なGnRH超作用薬であ る。ロイプロリドは、乳癌管理及び早発性思春期の治療の分野に適用することも できる。カルシトニンは、代謝を高め、老化の一般的な併発症である骨多孔症の 管理に有用な治療薬である。 通常、内分泌系の状態又は疾患を治療するために、有効なペプチドホルモンを 含む薬学的製剤が注射によって投与される。胃は極めて酸度の高い環境を有する ので、ペプチドの経口調製物は不安定であり、胃環境で容易に加水分解される。 現在までの所、治療ペプチド薬物の経口調製物は有効でない。 カルシトニン及びロイプロリドは共に、鼻から投与することができる（Rizzat oら、Curr．Ther．Res．45（761ページから766ページ、1989年）を参照されたい ）。この２つの薬物は共に、エアロゾル噴霧装置から鼻に導入されると血中濃度 に達する。しかし、Adjeiらの実験によって、ロイプロリドの生物学的有効性は 、鼻腔内投与時には比較的低いことが分かっている（Adjei及びGarren著、「Pha rmaceutical Research（薬学研究）」、第7巻、第6号、1990年）。 ロイプロリドの生物学的有効性を高めるために、薬物を肺内に投与すること ができる。ロイプロリドの肺内投与は、この薬物の有効な非侵襲性投与手段であ ることが分かっている（Adjei及びGarren著、「Pharmaceutical Research（薬学 研究）」、第7巻、第6号、1990年）。ロイプロリド及びその他のペプチド薬物の 肺内投与は、肺組織により薬物吸収に使用される大きな表面積を使用するという さらなる利点も有する。この大きな表面積は、比較的少量の薬物が結果として肺 実質の各１ｃｍ²に接触することを意味する。このため、薬物及び薬物製剤の組 織炎症に対する効力は低減される。インシュリンの鼻腔内輸送による局所炎症が 認められており、この薬物の鼻腔内調製物の市販化に対する問題となっている。 ペプチドホルモンの問題は、このホルモンが非常に有効であるが、効果がすぐ には現れないことである。たとえば、前立腺癌に対するロイプロリドによる治療 では通常、迅速な臨床効果は得られない。同様に、カルシトニンによる骨多孔症 の予防では、患者に識別できる迅速な徴候は示されない。したがって、これらの 薬物の各投与量の投与は、信頼でき、かつ再現可能でなければならない。治療の 失敗を回避するには、患者が処方された投与法に従っているかどうかを慎重に追 跡することによって患者の忠実さを慎重に監視することも重要である。 さらに、これらの薬物は有効な治療薬なので、過剰量投与を回避するよう注意 しなければならない。 通院可能な患者による薬物の肺内投与の最も好都合な形態は、計量吸入器を使 用することによるものである。計量吸入器によって、患者が吸気中にこの装置を 手動で作動させる際に、計量された薬物を自己投与することができる。しかし、 薬物の肺内への効果的な沈着を促進するには、そのような装置を適当な吸気動作 と共に使用しなければならない。患者は、正しい吸気動作を実行するだけでなく 吸気周期の適当な部分で計量吸入器を自己作動させなければならない。さらに、 そのような装置を使用する際は通常、薬物が適切に投与されたかどうかは患者に は分からない。臨床効果がただちに現れない薬物では、患者は、計量吸入器を誤 用する可能性が高く、処方どおりに薬物を正しく自己投与しているという誤った 印象を受ける恐れがある。同様に、患者は、実際にはこれらの操作を適切に実行 し適当な量の薬物を受けたときでも、計量吸入器の作動時に誤った吸気動作を行 ったという誤った印象を受ける恐れがある。 計量吸入器薬物を呼吸作動方式で肺に輸送する装置が存在する。しかし、その ような装置では、装置を作動開始させるために吸気流量が測定されることも、又 は吸気体積が求められることもない。したがって、最適値以下の吸気動作（たと えば、吸気流量が高すぎる吸気動作）を使用して装置が作動され、肺への最適値 以下の薬物沈着パターンが生成され、そのため、治療血中濃度の範囲外の治療薬 が輸送される恐れがある。輸送が吸気周期内の正しい点で行われた場合、輸送さ れる投与量は高くなる。しかし、薬物は吸気周期内の異なる点で放出されるので 、全体的な投与は不規則である。 計量吸入器を使用する際、患者は投与事象を自分で記録しなければならない。 多くの有効な治療ホルモン・ペプチド薬物は、１日に１回しか与えられない。患 者が、処方された１日分の投与量を忘れずに摂取し、かつ正しい時間に摂取する ことが重要である。さらに、患者が、処方された１日当たりの投与回数よりも多 く薬物を摂取しないことも重要である。有効な治療ホルモン・ペプチド薬物を輸 送するタイミングが重大であるのは、これらの薬物が患者の生理の周期性と密に 相互作用して所望の効果を生成するからである。 標準的な計量吸入器を使用する際、患者は各投与の時間を自分で記録しなけれ ばならない。また、患者は薬物をいつ自己投与すべきかを覚えていなければなら ない。計量吸気薬物輸送事象を自動的に記録する装置が存在する。しかし、その ような装置は、装置噴射時の吸気流の存在は記録しない。これは、治療に従わな い患者が、計量薬物吸入器を空気中に発射させ、有効薬物投与事象を内蔵記録手 段上に記録させることができることを意味する。さらに患者は、不適当な吸気動 作を用いて薬物を自己投与し、有効薬物投与事象を装置に記録させることもでき る。このため、医師は、患者が各投与事象において不適当な量の薬物を受けてい るときでも、その患者が治療に従っていると仮定する恐れがある。 発明の概要 製剤を含むペプチドホルモン薬物（たとえば、ロイプロリド又はカルシトニン など、内分泌療法で使用される薬物）のエアロゾルを効率的かつ反復的に噴射す る装置、パッケージング、及び方法を開示する。この装置は、手持ち内蔵式装置 であり、患者の吸気流周期内の同じ放出点で自動的に作動する。放出点は、機械 的に、又はより好ましくは、吸気流量及び吸気体積を求められるようにするデー タをセンサから受け取るマイクロプロセッサによって算出されることにより自動 的に判定される。装置は、全身に輸送される製剤を含むペプチドホルモン薬物の 個別の使い捨て破壊可能容器のパッケージを保持する外側ハウジングで構成され たカセットを備える。装置が作動すると、ペプチドホルモン薬物製剤が、直径が 約０．２５ミクロンから３．０ミクロン、好ましくは０．２５ミクロンから１． ５ミクロンの範囲の孔を有する容器の多孔性膜を通過する。多孔性膜は、患者が 空気を吸入するための溝の表面に合わせて位置決めされる。溝を通過する空気の 流量プロフィールは、溝の表面での流量が溝の中央での流量よりも少なくなるよ うな流量プロフィールである。膜は、常に外側へ突出するように設計されるか、 又は、ペプチドホルモン薬物製剤が膜にぶつかり膜を通過するときに、外側に溝 の流量境界層を越えて、高速に移動する空気中へ突出するよう可とう性を有する ように設計される。膜が溝の高速に移動する空気中へ突出するので、形成された エアロゾル化粒子どうしが衝突する可能性は低くなり、一様な粒径を有する微細 なエアロゾル噴霧を噴射することができる。 ペプチドホルモン薬物を全身に輸送するには粒径が小さいことが好ましい。従 って一つの態様において、エアロゾル噴霧が流路に放出された後、担体を蒸発さ せ、それによって粒径を減少させるのに十分な量のエネルギーが粒子に能動的に 加えられる。装置に引き込まれた空気を、患者の吸入が始まる前に加熱された加 熱容器内を通過させることによって能動的に加熱する。加えられるエネルギーの 量は、所望の粒径、蒸発させるべき担体の量、周囲の空気の水蒸気含有量、及び 担体の組成などの因子に応じて調整することができる。 薬物を全身に輸送するには、エアロゾル化ペプチドホルモン薬物製剤を肺の深 い部分に到達させることが望ましい。これは、１つには粒径を調整することによ り、本発明によって得られる。粒径は一般に、粒子が押し出される孔の直径の約 ２倍である。直径が２．０ミクロン以下の孔を作製することは技術的に困難であ るので、孔寸法が１．５ミクロンをかなり超える場合でも、蒸発を利用して粒径 を３．０ミクロン以下に減少させることができる。すべての担体又は実質的にす べての担体を蒸発させ、それによって乾燥粉末状ペプチドホルモン又は非常に濃 縮されたペプチドホルモン薬物製剤の粒子を患者に供給するのに十分な量だけエ ネルギーを付加することができる。該粒子は、粒径が周囲の湿度にかかわらず均 一で、担体が蒸発するためにより小さいものである。担体が水であるときに、空 気から水分を除去し、それによって蒸発効率を向上させる乾燥剤を含むデシケー タを通じて、患者によって装置に引き込まれた空気を引き込むことができる。別 法として、水蒸気又はエアロゾル水を流路に導入することにより、吸入された空 気を飽和させ、それによって担体の蒸発を防止し粒径を維持することができる。 エネルギーを加えることによって、担体の一部又は全部を蒸発させることができ る。別法として、水を添加することによって蒸発を防止することができる。装置 を使用する空気の周囲湿度に関わらず、粒径を修正又は維持することができるの で、いずれの手順によっても所望の結果が得られる。 ペプチドホルモン薬物の全身輸送給は、粒径を調整するだけでなく、所望の点 でエアロゾル化投与量を放出することによって行われる。全身輸送を行う際には 、輸送が再現可能であることが重要である。 再現可能な投与は、薬物が放出されるたびに（リアルタイムで求められた）同 じ吸気流量及び吸気体積で自動放出を行うことによって行うことができる。この 方法では、瞬間的に（又はリアルタイムに）算出、測定及び／又は定量された吸 気流量点及び吸気体積点に基づいて発射点又は薬物放出点が測定、判定及び／又 は算出される。この装置には、患者が毎日同じ時間に薬物を摂取できるようにす るタイマが含まれる。さらに、過剰量投与を回避するように設計されたプログラ ム済みマイクロプロセッサによって、ホルモン製剤の過剰量投与が回避される。 本発明の目的は、第１区分が薬物を保持し、第２区分が液体を保持する、二重 区分容器内に保持されたペプチドホルモン薬物をエアロゾル化する装置について 説明することである。 本発明の利点は、通院可能な患者に使用できることである。 本発明の特徴は、ホルモン製剤のエアロゾル化輸送に使用される装置が、製剤 が輸送された時間及び輸送された製剤の量を記録することである。 本発明の他の利点は、ホルモン製剤を輸送するために使用される装置に、計画 された各投与事象において可聴信号及び／又は視覚信号を患者に対して発するタ イマが含まれることである。 本発明の他の利点は、この方法で、ホルモン製剤が投与され、同時に各投与事 象時の患者の吸気流プロフィールの質に対応する指数が維持されることである。 本発明の他の特徴は、この輸送方法を実施する際、薬物を輸送する単体装置内 で各投与事象の日付及び時間の記録が電子的かつ自動的に成されることである。 本発明の他の利点は、装置が、薬物が投与された日付及び／又は時間を特定的 に患者に示す視覚表示カレンダーを有することである。 本発明の他の特徴は、薬物を投与する装置に、治療中の特定の障害に関して処 方されているよりも多くの投与量を投与することを防止するようにプログラムさ れたマイクロプロセッサが含まれることである。 本発明の他の利点は、患者の完全な記録を判定するために検討できる情報を輸 送／記録装置からプリントアウト装置へ転送することにより、担当医によってよ り良い治療記録を作成できることである。 本発明の他の目的は、エアロゾル化ペプチド薬物を輸送するのに最適な吸入周 期内の点を判定するために、患者の呼吸パターンを分析することができ、吸気流 量及び吸気体積を同時に測定することができる装置を提供することである。 他の利点は、再現性が治療の重要な要素である場合に、前述の方法によって、 各ホルモン投与量が同じ臨床効果を有する、ロイプロリドなどのペプチドホルモ ンの再現可能な輸送が行わることである。 他の目的は、ペプチド薬物のエアロゾル化製剤が同じ吸気体積（０．１５リッ トルから１．５リットルの範囲）及び同じ吸気流量（０．１リットル／秒から２ ．０リットル／秒の範囲）のときに患者に反復的に輸送される、通院可能な患者 の内分泌療法を行う方法を提供することである。 本発明の他の特徴は、ロイプロリドなどのペプチド薬物が揮発性の高い推進剤 と組成されるため、基本的にタンパー防止パッケージが提供されることである。 本発明の他の目的は、長い貯蔵時間にわたって安定で活性のままであるように パッケージされたロイプロリドなどのペプチド薬物の製剤を備える計量吸入器キ ャニスタを提供することである。 本発明の特徴は、患者に輸送されるエアロゾル化ペプチド薬物の量を監視し、 輸送量及び輸送回数を担当医が検討できるように記録することができることであ る。 本発明の目的は、静止状態で外側へ突出しているか、又は力が加えられ薬物製 剤が膜に押しあてられた時及び膜を通じて押し出されたときに凸状表面を形成す る多孔性膜を備える、ペプチドホルモン薬物のエアロゾル化可能な製剤を保持す る容器を提供することである。 本発明の他の目的は、多孔性膜の表面を介して溝内に空気を引き込むこと、及 び流境界層を通じて溝のより高速に移動する空気中へ膜を突出させるよう、製剤 を膜に押しつけることとを含む、ペプチドホルモン薬物製剤のエアロゾルを生成 する方法を提供することである。 本発明の他の目的は、担体を蒸発させ総粒径を減少させるのに十分な量のエネ ルギーを粒子に加えることによって粒径を調整することである。 他の目的は、水蒸気を除去し、それによって周囲の湿度が変動するときでも一 貫した粒径を与えるように、空気を乾燥させるデシケータを含む薬物輸送装置を 提供することである。 他の目的は、固状湿度計を介して湿度を測定する、エアロゾルの輸送装置を提 供することである。 本発明の特徴は、薬物を水などの液体担体中に分散又は溶解させ、乾燥粒子又 は実質的に乾燥した粒子として患者に散布することができることである。 他の利点は、輸送される粒子の粒径が、周囲の湿度の影響を受けないことであ る。 当業者には、本発明のこれら及びその他の目的、利点、特徴が、本開示を図面 と組み合わせて読んだときに明らかになろう。図面全体にわたって、同じ参照符 号は同じ構成要素を指す。 図面の簡単な説明 図１は、本発明の容器の断面図である。 図２は、本発明の容器の好ましい態様の断面図である。 図３は、薬物輸送装置の流路内で使用される図２の容器の断面図である。 図４は、本発明の薬物輸送装置の平面図である。 図５は、温度に対して空気中の水蒸気の密度をプロットしたグラフである。 図６は、温度に対して空気中のエタノール蒸気の密度をプロットしたグラフで ある。 図７は、本発明のパッケージの斜視図である。 図８は、本発明の容器の斜視図である。 図９は、２つの次元において吸気流量（横座標）及び吸気体積（縦座標）に対 してプロットされた点を用いて４つの概略的な領域にプロットされたデータ点を 示すグラフである。 図１０は、放出された一定量の薬物に基づいて肺に到達する薬物の割合を示す ために三次元を用いてプロットされた、図９によってプロットされた４つの概略 的な領域を示すグラフである。 図１１は、よりよい薬物輸送効率を与える吸気流量及び吸気体積の治療値を示 す三次元グラフである。 図１２は、図１１に示した値の好ましい範囲を示す。 図１３は、図１１の値に関する特に好ましい範囲を示す。 図１４は、二重区分ペプチドホルモン薬物含有容器の概略図である。 好ましい態様の詳細な説明 本発明の内分泌療法ならびにそのような方法と共に使用される装置、容器、パ ッケージ、及び製剤を開示する前に、本発明が、本明細書で説明する特定の方法 、装置、パッケージ、容器、及び製剤に限らず、もちろん、そのような方法、装 置、パッケージ、容器、及び製剤が変更可能であることを理解されたい。本明細 書で使用される用語が、特定の態様のみを説明するためのものであり、添付の請 求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲を制限するものではないことも理 解されたい。 本明細書及び添付の請求の範囲では、特に明示しないないかぎり、単数形「a 」、「an」、及び「the」には複数形も含まれることに留意されたい。したがっ てたとえば、「製剤（a formulation）」との記載は、いくつかの異なる製剤の 混合物を含み、「エアロゾル化化合物（an aerosolized compound）」には複数 のそのような化合物が含まれ、「治療法（the method of treatment）」との記 載は、当業者に既知の等価な工程及び方法を含み、以下同様である。 特に定義しないかぎり、本明細書で使用するすべての専門用語及び科学用語は 、本発明の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本発明を実施 又 は試験する際には、本明細書で説明する方法及び材料と同様な、又はそれらと等 価の方法及び材料を使用することができるが、下記では好ましい方法及び材料に ついて説明する。本明細書内で述べるすべての刊行物は、特定の情報を説明し開 示するために参照として本明細書に組み込まれる。定義 「ホルモン」、「ホルモン薬物」、「薬学的に活性なホルモン製剤」、「内分 泌療法で使用されるペプチド」、「ペプチドホルモン薬物」、「ペプチド薬物」 などの用語は、本明細書では相互交換可能に使用される。本明細書で説明するホ ルモン薬物は、薬学的に有効な製剤として調製されており、内分泌療法において 有用なペプチド薬物である。具体的には、本明細書で説明する型のペプチド薬物 は、患者の内分泌系の機能を外因的に改変するうえで有用である。本発明で使用 される薬物には、表１に列挙した薬物が含まれる。これらのペプチドが、好まし くは５０個よりも少なく、より好ましくは２７個よりも少ないアミノ酸を含むこ とに留意されたい。より粒径の小さな薬物が好ましい。本発明と共に使用するの に特に有用な薬物には、ロイプロリド及びカルシトニン、及びナファレリンが含 まれる。本明細書で開示する容器、装置、及び方法を使用し、薬学的に活性なペ プチドを使用して、肺に吸入できるエアロゾルを生成することができる。有用な ペプチドの例には下記のものが含まれる。 インターフェロンα インターフェロンγ ＨＰＴＨ（ヒト副甲状腺ホルモン） ＧＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子） ＧＭＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子） 心房性ナトリウム利尿因子 アンギオテンシン阻害剤 レネン阻害剤 ソマトメジン ＦＳＨ（卵巣刺激ホルモン） 組織成長因子（ＴＧＦ） 内皮成長因子 ＨＧＦ（肝細胞成長因子） アミリン 因子ＶＩＩＩ バソプレッシン ＩＩＢ／ＩＩＩＡペプチド拮抗体 本発明は、薬学的に活性なペプチド、すなわち合成ペプチド、天然ペプチド、 グリコシル化ペプチド、非グリコシル化ペプチド、ペギル化ペプチド、及び生物 学的に活性なそれらの類似体を包含するものである。 「投与事象」という用語は、肺内投与経路によってペプチド薬物をそれを必要 とする患者に投与することを意味すると解釈されるものとし、投与事象は、患者 が複数回の吸入を行い、かつ複数の投与量のペプチド薬物が放出され吸入される 、１５分以下、好ましくは１０分以下、より好ましくは５分以下の期間にわたっ て、薬物吐出装置から薬物製剤を１回又は複数回にわたって放出することを包含 することができる。投与事象では、約１０μｇから約１００ｍｇのペプチド薬物 を装置から放出することができる単一の投与事象で約１μｇから約１０ｍｇの量 のペプチド薬物が患者に投与されるものとする。 「薬物の速度」又は「粒子の速度」という用語は、患者の口に当たる有孔膜又 は弁などの放出点から移動する呼吸器薬物の粒子の平均速度を意味するものとす る。好ましい態様において、患者が吸入することにより生じる流速がない場合、 粒子の速度は、ゼロであるか又は実質的にゼロである。 「バルク流量」という用語は、流量が流路の中央で最大であり、流路の内側表 面で最小になると考える場合に、空気が流路内を流れる際の平均速度を意味する ものとする。 「流量境界層」という用語は、空気が流れる流路の内側表面の上方の層を画定 する１組の点を意味するものとする。境界層の下方の空気の流量は、バルク流量 よりも実質的に小さく、たとえばバルク流量の５０％以下である。 「担体」という用語は、ペプチドホルモン薬物を懸濁させ、又はより好ましく は溶解させた薬学的に許容される流動可能な液体賦形剤を意味するものとする。 有用な担体は、ペプチドホルモン薬物との不利益な相互作用を行わず、担体及び 呼吸器薬物を含む製剤が、直径０．２５ミクロンから３．０ミクロンの孔を通過 する際に、エアロゾル化粒子、好ましくは直径０．５ミクロンから３．０ミクロ ンの粒子を形成できるようにするという特性を有する。好ましい担体には、水、 エタノール、及びそれらの混合物が含まれる。適当なエアロゾルを生成するよう に製剤化することができ、ペプチドホルモン薬物又は人間の肺組織に悪影響を与 えない担体であれば、他の担体も使用することができる。 「測定」という用語は、エアロゾル化薬物を放出すべき吸気周期中の最適な点 を判定するために患者の吸気流量と吸気体積のいずれかを測定する事象を意味す る。流量と体積の両方を実際に測定してもよいし、又は流量を直接測定し、測定 された流量に基づいて体積を算出してもよい。薬物輸送中及び薬物輸送後に吸気 流量を測定し続けること、並びに薬物の放出前、放出中、及び放出後の吸気流量 及び体積を記録することも好ましい。そのような記録によって、薬物が患者に適 切に輸送されたかどうかを判定することができる。 「測定」という用語は、エアロゾル化ペプチド薬物製剤を放出するのに最適な 吸気周期内の点を判定するために患者の吸気流量と吸気体積の両方が定量、測定 又は算出される事象を表す。また、薬物輸送中及び薬物輸送後に吸気流の測定を 継続し、薬物放出前、薬物放出中、及び薬物放出後に吸気流量及び吸気体積を記 録することが好ましい。そのような読取りによって、ペプチド薬物製剤が患者に 適切に輸送されたかどうかを判定することができる。マイクロプロセッサ又はそ の他の装置は、測定された流量に基づいて体積を算出することができる。任意の 方式によって流量又は体積のいずれかがわかったとき、それは定量されたと言え る。 「監視」事象という用語は、本明細書で定義した患者の肺機能を薬物輸送の前 及び／又は後に評価できるように吸気流量及び／又は吸気体積などの肺機能を測 定し、それによって必要に応じて患者の肺機能に関するペプチドホルモン薬物輸 送の効果を評価できるようにすることを意味するものとする。 「吸気流量」という用語は、大気圧が±５％であり、温度が約１０℃から４０ ℃の範囲であると仮定した場合に、測定装置内のある特定の点を通過する空気の 速度に基づいて求められ、算出され、及び／又は測定された空気流量の値を意味 するものとする。 「吸気流」という用語は、ある特定の点を通過する空気の速度に基づいて大気 圧±５％、そして約１０℃から約４０℃の範囲の温度で算出された空気流の値を 意味し、流量データの積分に基づいて算出されるその点を通過した空気の体積を 意味すると解釈されるものとする。 「吸気体積」という用語は、大気圧が±５％であり、温度が約１０℃から４０ ℃の範囲であると仮定した場合に、患者の肺内のある特定の点を通過する空気の 、求められ、測定され、及び／又は算出された体積を意味するものとする。 「吸気流プロフィール」という用語は、患者に輸送すべき薬物の放出に最適 な患者の吸気周期内の点を判定するために使用できる、吸気流及び累積体積を測 定する１つ又は複数の事象で算出されたデータを意味すると解釈されるものとす る。吸気周期内の薬物を放出する点は、部分的には、薬物の最大輸送を与える可 能性が高い吸気周期内の点に基づき、及び／又は、薬物の各放出時に再現可能な 量の薬物が患者に輸送される可能性が最も高い周期中の点に基づくものである。 輸送量の再現性が一次的な基準であり、輸送量を最大にすることは、重要である が、二次的な基準である。したがって、多数の異なる薬物放出点を選択すること ができ、選択した点を再び次の放出時に選択すれば、これらの点によって投与を 反復することができる。薬物輸送を最大にするには、ある特定のパラメータ内の 点を選択する。 「治療指数」という用語は、ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀として定義された薬物の治療指数 を指す。ＬＤ₅₀（致死量、５０％）は、被験動物の５０％を屠殺する薬物の量と して定義され、ＥＤ₅₀は、治療中の個体の５０％に有効な薬物の投与量として定 義される。治療指数が１に近い（すなわち、ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀がほぼ１に等しい） 薬物は、毒性レベルに非常に近い量で治療効果を発揮し、そのため治療窓（ther apeutic window）、すなわち投与することができる投与量範囲が狭い。 「製剤」、「液体製剤」などの用語は、本明細書では、単独であるか、又は流 動可能な液体形の薬学的に許容される担体を含み、好ましくは、製剤が本発明の 多孔性膜を通過した後に患者の肺に吸入される粒子としてエアロゾル化されるよ うな粘度及びその他の特性を有する薬学的に活性な薬物を説明するために相互交 換可能に使用される。そのような製剤は、好ましくは溶液、たとえば水溶液、エ タノール溶液、水／エタノール溶液、食塩水、微晶質懸濁液及びコロイド懸濁液 である。製剤は、低沸点推進剤の溶液中に薬物を溶解したものでも懸濁したもの でもよい。 「肺機能（lung function）」、「肺の機能（pulmonary function）」という 用語は、（１）吸気流量、（２）呼気流量、及び（３）肺体積を含むが、これら に限定されない、肺の物理的に測定可能な動作を意味すると解釈されるものとす る。肺の機能を定量的に判定する方法を使用して肺機能が測定される。臨床慣習 で最も一般に使用されている肺の機能の測定方法には、特定のパラメータを測定 するための吸気動作及び呼気動作の時間測定が含まれる。たとえば、努力肺活量 （ＦＶＣ）では、患者が深い初期吸気から最大努力で呼出したリットル単位の総 体積が測定される。このパラメータを１秒率（ＦＥＶ₁）と共に評価すると、気 管収縮を定量的に評価することができる。努力肺活量の判定に関する問題は、努 力肺活量動作（すなわち、最大吸気から最大呼気までの努力呼出）が技術に大き く依存することである。言い換えれば、ある特定の患者は、連続ＦＶＣ動作シー ケンス中にそれぞれの異なるＦＶＣ値を示すことがある。努力呼出動作の中間部 で判定されるＦＥＦ２５−７５又は努力呼気流量は、ＦＶＣほど技術に依存しな い傾向がある。同様に、ＦＥＶ₁は、ＦＶＣほど技術に依存しない傾向がある。 肺の機能の指数として呼気の体積の測定だけでなく、呼気周期のそれぞれの異な る部分での、毎分リットル単位の流量の測定も、患者の肺の機能の状況を判定す るうえで有用である。特に、ピーク呼気流量は、努力最大呼出中の毎分リットル 単位の最高空気流量として得られ、喘息及びその他の呼吸器疾患の患者の全体的 な肺の機能に強く相関する。本発明においては、薬物輸送事象において薬物を投 与し、監視事象において肺機能を監視することによって、治療を実施する。一連 のそのような事象を実施し、肺機能が向上しているかどうかを判定できるような 時間、繰り返すことができる。 前述の各パラメータは、定量的肺活量測定において測定される。患者の個人の 成績をその個人の最良のデータと比較することも、又は個人の患者に関して個別 の指数を互いに比較することも（たとえば、ＦＥＶ₁をＦＶＣで除すと、急性喘 息徴候の重度を評価する際に有用な無次元の指数が与えられる）、又はこれらの 指数のそれぞれを予想値と比較することもできる。定量的肺活量測定から導かれ る指数の予想値は、患者の性別、身長、体重、及び年齢の関数として算出される 。たとえば、予想指数の算出には標準が存在し、この標準はしばしば、定量的肺 活量測定試験などの監視事象中に個別の患者に関して導かれる実際のパラメータ と共に報告される。 「実質的に乾燥した」という用語は、製剤の粒子が粒子中の薬物の量（重量単 位）以下の量の担体（たとえば、水又はエタノール）を含むことを意味するもの とする。そのような好ましい粒子には、たとえば水などの担体を除去していない 鎮痛薬のみが本質的に含まれる。 「エアロゾル化粒子」及び「製剤のエアロゾル化粒子」という用語は、薬学的 に活性なペプチドホルモン薬物と担体とを含む製剤を、好ましくは可とう性の多 孔膜の形のノズルを通過させたときに形成される、製剤の粒子を意味するものと する。粒子は、形成されたときに、患者がその粒子を肺に吸入するのに十分な時 間にわたって空気中に懸濁したままになるように十分に小さな寸法を有する。好 ましくは、粒子は、直径が約０．２５ミクロンから約６．０ミクロンの範囲の可 とう性の多孔膜の孔を通過させることによって形成された、０．５ミクロンから 約１２ミクロンの範囲の寸法を有する。孔は、約１平方ミリメートルから約１平 方センチメートルの大きさの領域に、約１０個から１０，０００個の量で膜上に 存在する。一般的な方法 患者に投与される薬物の量、及び薬物をいつ投与するかに関する厳密なタイミ ングを厳しく制御できるようにする非侵襲性内分泌療法種手段を提供する装置、 容器、及び方法を開示する。本発明は、ペプチド薬物を制御された反復可能な方 式で患者にエアロゾル化輸送する。本発明の装置は、内分泌療法を首尾良く実施 するのに必要な制御された反復可能な投与方法を行えるようにするいくつかの特 徴を備える。具体的には、患者が物理的圧力を加えることによってボタンを押す ことも、又は弁を解放することもないという意味で、この装置は患者によって直 接作動されるわけではない。逆に、本発明の装置は、空気流監視装置などの監視 装置からデータを受け取ったときに信号を送るようにプログラムされたマイクロ プロセッサからの信号の受信時に自動的にペプチドホルモン薬物を放出する。 本発明を実施するために使用される輸送装置は、患者の治療を最適化するため に、監視事象及び投与事象の両方に関係する特定の情報を記録し、様々な変化に 反応するようにプログラムすることができる。具体的には、投与に関するより優 れた再現性を与えることができるようにする吸気流プロフィールを作成するため に、装置には、監視事象を記録する能力が含まれる。さらに、装置は、各投与事 象においてホルモン薬物が放出された時間及び放出された量を特定的に記録する 。薬物放出の日付及び時間が記録される。装置は、ペプチド薬物をいつ投与すべ きか、及び／又はどのように投与すべきかを患者に知らせる視覚信号手段及び音 響信号手段を備える。音響手段は、患者が、投与事象の前に監視事象を開始すべ き時に音響信号を送るようにプログラムされる。視覚表示は、「監視事象を実施 せよ（conduct monitoring event）」及び「投与事象に進め（proceed with dos ing event）」を含む命令を患者に与えるなど、特定の情報を示す。さらに、視 覚表示は、カレンダーを示し、特に、所与の日にいつ投与が行われたかをカレン ダー上に示す。したがって、患者は目視検査によって、所与の日にペプチドホル モン薬物が輸送されたかどうかを迅速に判定することができる。自然ホルモン放 出（したがってホルモン投与）が患者の周期性に密に関係するので毎日同じ時間 にペプチドホルモン薬物を投与することが重要である。 装置を使用している患者は、マウスピースから空気を引き込み、患者の吸気流 量、及び算出された吸気体積が監視事象中に１回又は複数回測定され、それによ ってある投与量のペプチド薬物の放出に関する吸入周期内の好ましい点が決定さ れる。ある特定の患者の吸気流プロフィールを作成するために、吸気流を、該患 者の１回又は複数回の監視事象において測定及び記録される。ペプチド薬物の放 出に関する患者の吸気周期内の好ましい点を導き出すために、記録された情報は 、マイクロプロセッサによって分析される。好ましい点は、再現可能な輸送事象 をもたらす可能性が最も高い点に基づいて算出される。 本発明の装置が薬物輸送効率を向上させるために使用でき、かつ実際にそうす ることに留意されたい。しかし、これは二次的な特徴である。主要な特徴は、個 別の各患者の肺に制御され、かつ反復可能な量の薬物の輸送を確実にするように 、呼吸周期内の特定の点で厳しく制御された量の薬物の放出を再現することがで きることである。 弁の解放の自動制御と頻繁に行われる監視事象を組み合わせて、ペプチド薬物 の放出に関する最適な流量及び時間を算出することによって、ペプチド薬物を患 者に輸送する反復可能な手段が提供される。エアロゾル化ペプチドホルモン薬物 は、手動ではなく自動的に放出されるので、事前にプログラムされた望ましい測 定量を与えるように毎回同じ量だけ予測可能にかつ反復的に放出することができ る。投与事象を監視事象の前に行うことが好ましいので、患者の特定の状態に基 づいて放出されたペプチド薬物の量及び／又は吸気周期内の放出点を再調整する ことができる。たとえば、患者が、ある程度の肺機能不全が懸念される状態を有 する場合、各投与事象で同じ量のペプチドホルモン薬物を患者に投与できるよう に算出された方式で呼吸器薬物の放出量及び／又は放出点を再調整するマイクロ プロセッサにより監視事象においてそれが考慮される。制御された再現可能な投 与を行うために、いくつかの要素が好ましくは考慮される。具体的には、下記の ものを調整すべきである。 （１）患者の吸気流量における放出点を約０．１０リットル／秒から約２．０ リットル／秒、好ましくは約０．２リットル／秒から約１．８リットル／秒、よ り好ましくは０．１５リットル／秒から１．７リットル／秒の範囲内に調整する 。 （２）患者の吸気体積における放出点を約０．１５リットルから約２．０リッ トル、好ましくは０．１５リットルから０．８リットル、より好ましくは０．１ ５リットルから０．４リットルに調整する。 （３）全身輸送に関する粒径を約０．５ミクロンから６ミクロン、より好まし くは０．５ミクロンから約３ミクロンの範囲に調整する。 （４）担体中の薬物の濃度を約０．０１％から約１２．５％の範囲に調整する 。 （５）空気に加える熱量を、製剤１０μｌ当たり、約２０ジュールから１００ ジュール、好ましくは２０ジュールから約５０ジュールに調整する。 （６）製剤１０μｌ当たりの、患者の吸入によって加えられる空気の相対体積 を、蒸発の場合には、約１００ｍｌから２ｌ、好ましくは約２００ｍｌから１１ に、蒸発がない場合には５０ｍｌから７５０ｍｌ、好ましくは２００ｍｌから４ ００ｍｌに調整する。 （７）多孔膜の振動速度を５７５キロヘルツから１７，０００キロヘルツに調 整する。 （８）孔寸法を直径約０．２５ミクロンから約６．０ミクロン、好ましくは０ ．５ミクロンから３ミクロン、より好ましくは１ミクロンから２ミクロンの範囲 に調整する。 （９）製剤の粘度を水の粘度の約２５％から１，０００％の範囲に調整する。 （１０）押し出し圧力を約５０ｐｓｉから６００ｐｓｉ、好ましくは約１００ ｐｓｉから５００ｐｓｉの範囲に調整する。 （１１）大気温度を１５℃から３０℃に、大気圧を１気圧と1気圧の７５％の 間に調整する。 （１２）液体担体どうしの比が一定となるように調整する。 （１３）担体中の高濃度のペプチドホルモンを得るために、薬物の担体に対す る可溶性を調整する。 （１４）デシケータが空気からの水蒸気の除去を最大にするように調整する。 （１５）孔開口部の形状を直径が円形に、断面が円錐形になり、円錐の小末端 と大末端の直径の比が約１／２から１／２０になり、多孔膜の形状が縦長の楕円 形になるように調整する。 （１６）膜の厚さを５ミクロンから２００ミクロン、好ましくは１０ミクロン から５０ミクロンに調整する。 （１７）膜が凸形状を有するか、又は製剤が膜を通過するときに外側へ流量境 界層を越えて凸状に突出するように可とう性に調整する。 （１８）作動点が、各パラメータ（１〜１７）に関する各放出時に実質的に同 じ点になるように、すなわち投与を反復可能にするために薬物の各放出が実質的 に同じ点になるように調整する。流量／体積パラメータ 図９は、吸気流量を吸気体積に対してプロットした二次元グラフである。患者 の吸気流量及び吸気体積は同時にかつ別々に測定される。測定が行われ、測定で 得られた情報がマイクロプロセッサに与えられる。マイクロプロセッサは、 （１）各薬物放出時に吸気流及び吸気体積に関して同じ点で薬物を放出し、 （２）吸気流量及び吸気体積の規定のパラメータ内でその点を選択するようにプ ログラムされる。図９にプロットされた特定の結果では、マイクロプロセッサは 、吸気流量パラメータ及び吸気体積パラメータに関する４つの概略的な領域にお いて薬物を放出するようにプログラムされた。この結果、図９の二次元グラフ上 の４つの概略的な領域にプロットされたデータ点が得られる。４つの領域をＡ、 Ｂ、Ｃ、及びＤと呼ぶ。（実線三角形を示す）領域Ａでは、患者の吸気流量が「 低速から中速」（毎秒０．１０リットルから２．０リットル）のときに薬物が放 出され、「初期」吸気体積は０．１５リットルから０．８リットルであった。（ 開放三角形を示す）領域Ｂでは、「低速」吸気流量（０．１０リットル／秒から １．０リットル／秒）及び「後期」体積（１．６リットルから２．８リットル） で薬物が放出された。（実線ダイヤモンドを示す）領域Ｃでは、「高速」吸気流 量（３．５リットル／秒から４．５リットル／秒）及び「後期」体積で薬物が放 出された。（実線円を示す）領域Ｄでは、「高速」吸気流量及び「初期」吸気体 積で薬物が放出された。 図９に示した結果は、放射性標識した薬物をヒトに投与する間に得られたもの である。薬物を投与した後、薬物の量だけでなく、患者の肺内に付着した薬物の パターンも判定することができた。この情報を使用して、２つの結論に達した。 第１に、肺内薬物輸送に関する薬物放出点を判定する際に吸気流量及び吸気体積 の両方を同時にかつ別々に（リアルタイムで）検討することが重要であると判定 された。どちらのパラメータの変化も、付着する薬物の量に著しい影響を及ぼし 得る。したがって、同じ患者に対して毎回同じ点に戻ることによって、反復可能 な投与が確実となるよう、患者を治療する際に、毎回ほぼ同じ（±１０％、好ま しくは±５％、最も好ましくは第１の放出点のできるだけ近く）吸気流量及び吸 気体積で薬物を放出すべきである。実際、放出点がより厳密に画定されるほど、 投与の反復可能性が高まる。しかし、放出点を厳密に画定した場合、患者が再び その流量／体積点を得ることは困難である。したがって一般に、ある程度の公差 が適用される。第２に、吸気流量及び吸気体積に関する特定の範囲内で、一様に 高い比率の量の薬物を肺に付着させることができることが判明した。図１０に示 した三次元グラフ内にそのような結果を示す。 図１０に示した三次元（４つの柱の高さ）は、患者に放出された薬物の総量に 基づく付着した薬物の割合を示す。領域Ａは、放出された薬物の量に基づく最高 の比率の薬物が患者に輸送されたことを明確に示した。この情報を使用して、投 与における高度の再現性を得るだけでなく、放出された薬物の割合に基づく高い 割合の薬物を得ることができる吸気流量及び吸気体積に関する特定の領域を算出 することができた。具体的には、毎秒０．１０リットルから２．０リットルの吸 気流量範囲及び約０．１５リットルから約０．８０リットルの吸気体積範囲内で 薬物を放出すべきであると判定された。この範囲を、図１０の長方形の柱で示す 。 肺内薬物輸送システムでは、しばしば投与が不規則であるので、一貫した反復 可能な投与を可能にする方法を提供することが重要である。これは、横座標及び 縦座標によって放出点を求めるために、吸気流量及び吸気体積の両方を同時にか つ別々に検討することによって得られる。両方の測定を別々に検討する場合、図 ９に示した横座標及び縦座標に沿った任意の点で薬物を放出することができる。 （図９のグラフのボックスＡ内の点を無作為に選択することなどによって）一度 放出点を選択すると、反復可能に投与するために、（同じ座標を有する）所与の 患者で選択された点を何度も使用する。１つのパラメータ（横座標又は縦座標） しか測定せず、そのパラメータに基づいて薬物を放出する場合、薬物放出点は図 ５のグラフ上の線によって画定される。薬物を再び放出するとき、この放出はそ の線上の任意の点で行うことができる。たとえば、ある点によって、（横座標上 で水平方向に測定された）吸気流量を画定することができる。しかし、（測定せ ず、及び／又は検討しなかった）吸気体積は垂直線によってのみ画定される。し たがって、その後の放出はその垂直線に沿ってそれぞれの異なる体積で行われ、 投与は一貫したものではなくなる。横座標上の吸気流量及び縦座標上の吸気体積 の両方を測定することによって、座標は薬物放出に関する点を示す。この点を何 度も見つけて投与における反復可能性を得ることができる。毎回、同じ点をでき るだけ近くで、かつ各標準に対する誤差のマージンが±１０％内になるように選 択すべきである。誤差のマージンを増大させ、なおかつ許容されるレベルの反復 可能な投与を維持することができる。しかし、誤差は、図９のボックスＡの内側 に薬物放出点を保持するものであるべきである。 図９にプロットされたデータ点に関連する薬物の輸送を調べることにより、図 １１、図１２、及び図１３によって好ましい範囲、特に好ましい範囲、最も好ま しい範囲を求めることができる。図１１の好ましい範囲は、体積が０．１５リッ トルから０．８リットル及び流量が０．１０リットル／秒から２．０リットル／ 秒で放出された薬物を示す。図１２にプロットした特に好ましい範囲は、吸気流 が毎秒０．２リットルから１．８リットルの範囲内であり、吸気体積が０．１５ リットルから約０．４リットルの範囲であるべきであることを示す。最も好まし い範囲（図１３）は、吸気流量に関しては毎秒約０．１５リットルから１．８リ ットル内であり、吸気体積に関しては０．１５リットルから約０．２５リットル の範囲である。したがって、好ましい輸送は、（１）同時にかつ別々に測定され た同じ吸気流量及び吸気体積で患者に反復的にエアロゾル化製剤を輸送し、 （２）図１１、１２、及び図１３内に示した治療に有効な特定の範囲内で患者に 薬物を放出することによって得ることができる。本発明は、図１１、図１２、又 は図１３による範囲内で薬物を（測定後に）放出することを含む。したがって、 放出は範囲内で開始することも、又は範囲外で開始することもできる。好ましく は、薬物放出は範囲内で開始され、より好ましくは、図１１、図１２、又は図１ ３の範囲内で開始し終了する。 本発明の方法は、参照として本明細書に組み込まれた、１９９５年４月１１日 に発行された来国特許第５，４０４，８７１号及び１９９５年９月１２日に発行 された米国特許第５，４５０，３３６号に開示されているマイクロプロセッサを 使用して述べられている携帯式手持ち電池駆動装置を使用して実施することがで きる。該システムによれば、該薬物は、使用の際に凸状構成となるか又は常に凸 状構成を有する可とう性の多孔性膜内を製剤を通過させることによってエアロゾ ル化される水性製剤に含まれる。又は、本発明の方法は、機械的（非電子的）装 置を使用して実施することができる。当業者には、様々な構成要素を所与の吸気 流量（たとえば、バネ・バイアス弁）及び所与の体積（たとえば、所与の体積当 たりに所与の量だけ回転する回転可能なはずみ車）で作動するように機械的に設 定できることが認識されよう。そのような装置の構成要素は、図１１、図１２、 又は図１３のパラメータ内での薬物放出を可能にするように設定することができ る。 患者に対して放出される薬物は、様々な異なる形態のものでよい。たとえば、 薬物は、薬物の水溶液、すなわち患者に輸送されるエアロゾルを生成するために 水に溶解し小さな粒子として形成された薬物でよい。別法として、薬物は、低沸 点推進剤が溶剤として使用される溶液でよい。 ある種のペプチド薬物は、水溶液などの溶液中でより迅速に劣化する。そのよ うな薬物を、好ましくは乾燥形で包装し、投与前に水と混合する。それを実施す る二重区分容器を図１４に示す。別法として、薬物は、乾燥粉末形で維持され、 患者に粒子として輸送できるように空気流と混合される。 薬物の種類又は薬物の製剤の形態にかかわらず、粒径が約０．５ミクロンから ５ミクロンの薬物粒子を生成することが好ましい。比較的狭い粒径範囲を有する 薬物粒子を生成することによって、薬物輸送システムの効率をさらに高め、投与 の反復可能性を向上させることができる。したがって、粒子の粒径が０．５ミク ロンから５ミクロンの範囲であるだけでなく、患者に供給される粒子の８０％以 上が平均粒径の±５０％であり、好ましくは±２０％であり、より好ましくは± ５％であるように平均粒径が狭い範囲内であることが好ましい。 投与における高度の再現性を得て、高い割合の薬物を患者の肺に輸送できるよ うにするという点で、エアロゾル化薬物が患者に放出される速度も重要である。 最も好ましくは、薬物は容器から、患者の空気流に対して垂直な方向へ放出され る。したがって、薬物は、その流れが、患者の水平方向の吸気流に対して９０° になるように、真上に放出することができる。放出後、薬物速度は低下し、薬物 粒子は、患者の吸入によって薬物が患者の肺に引き込まれるのに十分な期間にわ たって浮遊したままになる。薬物放出点から患者への方向に放出された薬物の速 度は、患者の吸入流量に一致しうるが、好ましくは患者の吸気流量よりも低速で あり、最も好ましくは吸気流がない場合には約０である。この速度は、わずかに 負であってもよく、すなわち患者から離れる方向でもよい。この速度は、−２． ０リットル／秒から２．０リットル／秒の範囲であり、好ましくは患者の吸気が ない場合には０である。患者の呼吸の速度よりも高い速度で薬物を患者の方へ吐 出させることは望ましくない。これは、その結果、薬物が患者の喉の裏側に付着 するからである。したがって、薬物放出速度は呼吸速度以下であるべきである。 実際の放出速度は、粒径、粒子組成、及び放出点と患者との間の距離などの因子 に応じて変動する。速度は、粒子が約２ｃｍ以下の距離だけ移動した後に（患者 の吸入がない場合には）０速度に（空気抵抗のために）減速するような速度であ ることが好ましい。一般に、粒子を０速度に減速させるのに必要な距離が短いほ どよい。 寸法が約０．５ミクロンから６．０ミクロンの範囲であるが、好ましくは全身 への輸送を向上させるために０．２５ミクロンから２．５ミクロンの範囲の、膜 の孔を薬物を通過させることによって、エアロゾルを生成することができる。孔 がこの寸法を有する場合、孔から出てエアロゾルを形成する粒子の直径は約０． ５ミクロンから５ミクロン、すなわち孔の寸法の約２倍になる。薬物粒子は、粒 子をこの寸法範囲内に維持する空気流と共に放出することができる。空気を粒子 と接触する前に加熱することは、蒸発を推進し粒径を減少させるので有用である 。 約５７５ｋＨｚから３２，０００ｋＨｚ範囲の振動周波数を与える振動装置を 使用することによって、小さな粒子を生成することが容易になる。当業者には、 目的が直径約０．５ミクロンから５ミクロンの範囲のエアロゾル化粒子を生成す ることであることを考慮して、薬物が放出される孔の寸法、振動周波数、圧力、 ならびに製剤の密度及び粘度に基づくその他のパラメータなどのパラメータをあ る程度調整することができることが認識されよう。 薬物製剤は、低粘度液体製剤でよい。製剤を開口部から押し出してエアロゾル を形成することができ、たとえば、圧力（たとえば２０ｐｓｉから５００ｐｓｉ ）を使用して、好ましくは粒径が約０．５ミクロンから５ミクロンの範囲のエア ロゾルを形成することができるような特性を製剤が有さなければならないことに 留意することを除けば、薬物自体の粘度又は薬物と担体を組み合わせた粘度は特 に重要ではない。 薬物は、所望の寸法の容器に格納し、及び／又はそのような容器から放出する ことができる。多くの場合、大部分の製剤が比較的大量の佐薬材料、たとえば水 、又は食塩水を含むので、容器の寸法は、輸送される薬物の量には直接的な関係 を有さない。したがって、所与の寸法の容器には、薬物濃度を変えることによっ て広範囲の異なる投与量を含めることができる。 患者に輸送されるペプチド薬物の量は、輸送中の特定の薬物に応じて大幅に異 なる。本発明に従い、広範囲のペプチド薬物を輸送することが可能である。たと えば、容器内に含まれる薬物は、全身効果を有する薬物、たとえばロイプロリド 、又は肺における局所効果を有する薬物、たとえばアクチバーゼ（Activase）で よい。 薬物容器には、指標、たとえば電子指標を含めることができ、電池などの電源 に接続することができる。指標は、視覚的に認識可能な数、文字、又は患者に情 報を伝達することができる任意の型の記号の形のものである。別法として、指標 は、磁気的、光学的又は電子的に記録された情報の形であるときには電池などの 電源に接続することができる。このような情報は薬物吐出装置によって読み取る ことができ、装置は順に視覚情報又は聴覚情報をユーザに与える。指標は、任意 の所望の目的のために設計することができるが、一般に、容器内の薬物を患者に 投与すべきである日及び／又は時間に関係する特定の情報を提供する。そのよう な指標は、容器内に残っている投与量の数に関する情報を記録し、記憶し、薬物 吐出装置へ転送する。容器は、任意のフォーマットのラベリングを含んでいても よく、任意の変形又は言語の日付又はその他の記号もしくは数を含むことができ るラベリングを含むことができる。 指標は、薬物輸送の日付及び時間に関する特定の情報を示すだけでなく、各容 器から吐出される薬物の量などのより詳細な情報を与えることもできる。後者の 情報は、容器がそれぞれ異なる量の薬物を含む場合に特に有用である。さらに、 磁気指標、光学指標、及び／又は電子指標は、それらの上に記録された新しい情 報を有することができ、この情報は薬物吐出装置によって指標上に配置すること ができる。たとえば、磁気記録手段は、薬物が実際に患者に投与された正確な時 間を示す情報を薬物吐出装置から受け取ることができる。装置は、輸送の時間を 記録するだけでなく、薬物が最初に放出された後に発生する吸気流量などの因子 に基づいて、予想される輸送効率を監視することができる。次いで、記録された 情報を別々の装置で読み取り、看護者によって解釈し、現治療方法の有用性を判 定するために使用することができる。たとえば、患者がうまく反応しないようで あるが、記録された情報が、患者が間違った時間に薬物を摂取したか、又は患者 が最初の放出後に吸気流量を変えることによって誤って薬物を輸送したことを示 す場合、患者による装置の使用をさらに教育する必要があるが、現投与方法も有 用であると判定することができる。しかし、患者が適切な技法を使用して薬物を 輸送し、それでも正しい結果を得られなかったことを記録が示した場合、異なる 薬物又は投与方法を推奨することができる。 内分泌療法は、（ａ）少なくとも１つであるが、好ましくはいくつかの薬物容 器を含む使い捨てパッケージを保持する装置、（ｂ）容器の内容物を多孔性膜を 通過させる推進剤又は機械的機構、（ｃ）患者の吸気流、流量及び体積を分析す るモニタ、ならびに（ｄ）吸気流及び／又は体積がしきい値レベルに達した後に 自動的に機械的手段を解放するか、又は発射させるスイッチ、を含む手持ち携帯 装置を使用して実施することができる。この装置は、パッケージを１つの容器か ら次の容器へ移動させる輸送機構も含み、各容器及びその多孔性膜は、使用後に 処分される。装置全体は内蔵式であり、軽量（薬物充填状態で１ｋｇ末満、好ま しくは０．５ｋｇ未満）で携帯式である。 装置は、流路の末端にマウスピースを含むことができ、患者は、マウスピース から吸気し、そのことにより、流路内で吸気流が測定される。該流路は、非線形 流量−圧力関係にあってよい。この吸気流によって、空気流トランスジューサが 信号を生成する。この信号はマイクロプロセッサへ搬送され、マイクロプロセッ サは、吸気流路内のトランスジューサからの信号を連続的に毎分リットル単位の 流量に変換することができる。マイクロプロセッサはさらに、この連続空気流量 信号を積分して累積吸気体積を表す値を得ることができる。マイクロプロセッサ は、吸気周期中の適当な点で、作動手段（及び／又は空洞共振器の下方の振動装 置）へ信号を送信することができる。作動手段は、信号を受け取ると、（圧力又 は振動によって）機械的手段に、薬物をパッケージ上の容器から装置の吸気流路 に移動させ、最終的に患者の肺に移動させる。薬物及び担体は、放出された後、 振動している多孔性膜を通過して製剤がエアロゾル化され、その後患者の肺に侵 入する。 装置の発射しきい値が、装置を通過する空気流量、又は患者が吸入を開始した 後の特定の時間など、単一の基準に基づくものではないことに留意されたい。発 射しきい値は、患者の吸気流プロフィールの分析、及び図９から図１３によるボ ックス内の発射点の選択に基づくものである。これは、装置を制御するマイクロ プロセッサが、瞬間空気流量ならびに累積吸気流体積を考慮に入れることを意味 する。（１）各薬物放出を用いて同じ量の薬物を再現可能に患者に輸送し、本明 細書で説明したパラメータを用いて放出することによる総放出薬物量に対する割 合としての輸送薬物量を最大にすることに関して最も好ましい患者の吸気周期内 の最適な点を判定するために、この２つの点が同時に検討される。 この装置は好ましくは、マイクロプロセッサを、読取り／書込みメモリ手段及 び流量測定トランスジューサと組合せて含むことによって可能になる患者の吸気 流プロフィールの特徴付けを記録する手段を含む。そのような装置を使用するこ とによって、患者の吸気流プロフィールの分析に応答して任意の時間に作動しき い値を変更することができ、ある時間にわたって薬物投与事象を記録することも できる。特に好ましい態様において、吸気流の特徴付けを使い捨て可能なパッケ ージ上の記録手段に記録することができる。 本発明と共に使用できる型のマイクロプロセッサ及び圧力トランスジューサを 含む薬物輸送装置の詳細は、参照として本明細書に組み込まれた、１９９５年４ 月１１日に発行された米国特許第５，４０４，８７１号と１９９５年９月１２日 に発行された米国特許第５，４５０，３３６号に記載され開示されており、これ らの特許は、マイクロプロセッサ及びそれと共に使用されるプログラム技法を説 明し開示するために特別に組み込まれる。 予めプログラムされた情報は、外部装置を介して修正することが可能な非揮発 性メモリ内に含まれる。他の態様において、この予めプログラムされた情報は、 装置から切り離し、異なるプログラミング情報を含む他のメモリ装置と交換する ことができる「読取り専用」メモリ内に含まれる。さらに他の態様において、予 めプログラムされた情報を含む読取り専用メモリを備えたマイクロプロセッサは 、 装置に挿入される。この各態様において、マイクロプロセッサによって読み取る ことができるメモリ装置のプログラミングを変更すると、マイクロプロセッサが 異なるようにプログラムされることによって装置の動作が著しく変更される。こ れは、異なる型の治療法のための異なる薬物に適応させるために行われる。 本発明の方法の好ましい態様において、いくつかの異なる基準が考慮される。 （１）吸気流量及び吸気体積は、反復性を確保するために同時にかつ別々に考慮 される。（２）薬物は、図１１、１２、又は図１３のパラメータ内で放出され、 図１３のパラメータが最も好ましい。（３）放出される薬物の粒径は、０．５ミ クロンから５ミクロンの範囲であり、８０％以上の粒子が平均粒径±１０％と同 じ粒径を有する。（４）薬物粒子は、−２．０リットル／秒よりも高く、２．０ リットル／秒よりも低い流量で得られる速度で放出される。上記で指摘したよう に、実際の速度は、いくつかの因子に基づいて変動する。粒子が放出点から約０ ．５ｃｍから２ｃｍの位置へ移動した後（患者の吸入に対して）０速度であるか 、又は０速度まで減速するような放出速度を選択すべきである。速度は、薬物放 出点から患者の喉の裏側の方へ向かう方向で測定される。 全身ペプチド薬物を患者に投与した後、血液サンプルを採集し、必要に応じて 、血液に対する所望の薬物の比が得られるように調整することが望ましい。すべ ての方法において、薬物を放出させるために患者はボタンを押さない。薬物は、 得られた測定値を使用してマイクロプロセッサからの信号によって自動的に放出 される。 患者に輸送されるペプチドホルモン薬物の量は、輸送中の特定の薬物に応じて 大幅に異なる。本発明によれば、広範囲の異なるペプチドホルモン薬物を輸送す ることが可能である。薬物は、肺膜を通過しなければならず、そのため、好まし くは寸法が小さく、５０個よりも少ないアミノ酸であり、より好ましくは２７個 よりも少ないアミノ酸である。最も好ましい薬物にはロイプロリド及びカルシト ニンが含まれる。ペプチドホルモン薬物は一般に、約１０μｇから１００μｇの 範囲の量だけ患者に投与される。有用なホルモンを下記の表１に列挙する。 投与量は、肺内輸送方法を使用すると、輸送効率が既知の割合、たとえば約２ ０％から５０％又はそれ以上になるという仮定、及び装置の効率を考慮に入れる ために放出量の調整に基づいて決定される。装置から実際に放出されるホルモン 薬物の量と患者に実際に輸送されるホルモン薬物の量との差は、いくつかの因子 のために変動する。図１１から図１３に示したように、装置の効率は約２０％で あるが、最小で１０％、最大で５０％以上であってよく、これは、放出されたペ プチドホルモン薬物の最小で１０％が実際に患者の循環系に到達し、かつ最大で ５０％以上の薬物を輸送できることを意味する。輸送の効率は、患者ごとにいく らか異なり、ペプチドホルモン薬物の放出に関して装置をプログラムする際に考 慮に入れなければならない。一般に、従来型の軽量吸入装置の効率は約１０％で ある。 本発明の吸入装置を使用してホルモン薬物を投与する際、投与事象全体では、 １μｌから１００ｍｌの範囲内の投与が行われるが、より好ましくはペプチド薬 物を含む約１０μｌから１０ｍｌの製剤が投与される。輸送できる量の範囲が大 きいのは、大幅に異なる効力を有する異なる薬物が、異なる濃度で存在すること ができ、かつ輸送される薬物の効率に関して大幅に異なる装置から輸送できるか らである。投与事象全体では、患者によって数回の吸入を行うことができ、各吸 入には、装置からのペプチドホルモン薬物の１回又は複数回の噴射が含まれる。 薬物の効力及び輸送効率だけでなく、ペプチドホルモン薬物の感受性も考慮し なければならない。本発明では、時間の経過と共に、患者の感受性が変化し、な らびに／又はユーザの忠実さ及び／又は肺効率が変化する場合、投与を時間の経 過と共に変化させることができる。投与方法 上記のことに基づき、患者の吸入の吸気流が測定された直前の監視事象に基づ いて、装置から実際に放出される薬物の投与量を変更できることが理解されよう 。 投与量の変動は、既知の量の呼吸器薬物が装置から放出されることに応答して １つ又は複数の肺機能パラメータの効果を監視することによって算出される。変 化する測定肺機能パラメータの応答が前の読取りの場合よりも大きくなった場合 、投与量が減少するか、又は最小投与間隔が増加される。変化する測定肺機能パ ラメータの応答が前の読取りの場合よりも小さくなった場合、投与量が増加する か、又は最小投与間隔が減少される。増減は徐々に行われ、好ましくは、単一の 投与事象及び監視事象ではなく（１０回以上の投与事象の後の１０個以上の肺機 能パラメータ読取りの）平均に基づいて行われる。本発明により、投与事象及び 肺機能パラメータを経時的に記録し、平均を算出し、呼吸器薬物の投与における 好ましい変化を導き出すことができる。 本発明の重要な特徴及び利点の１つは、マイクロプロセッサが、投与時間に関 して２つの異なる基準を考慮するようにプログラムできることである。具体的に は、マイクロプロセッサは、投与間の最小時間間隔を含むようにプログラムする ことができ、すなわち所与の輸送後、所与の時間が経過するまで、さらに投与量 を輸送することはできない。第２に、装置のタイミングは、所与の時間内に投与 の設定最大薬物量を超えることがないようにプログラムすることができる。たと えば、装置は、１時間以内に２００ｍｇよりも多くの特定の呼吸器薬物を吐出す るのを防止するようにプログラムすることができる。さらに重要なこととして、 装置は両方の基準を考慮するようにプログラムすることができる。従って、投与 間の最小時間間隔及び所与の期間内に放出すべき最大薬物量を含むように、装置 をプログラムすることができる。たとえば、マイクロプロセッサは１時間で最大 ２００ｍｇの所与の呼吸器薬物を放出し、各放出時に２５ｍｇしか放出できず、 各放出が最小でも５分間だけ間隔をあけられるようにプログラムすることができ る。 投与プログラムは、ある程度の順応性をもたせて設計することができる。たと えば、患者が通常、１日当たり２５mｇの薬物を必要とする場合、吸入装置のマ イクロプロセッサは、ある１日以内に３５mｇが投与された後に、弁がさらに解 放されるのを防止するようにプログラムすることができる。わずかに高い限界を 設定することによって、投与を試みたときに咳又はくしゃみなどのために呼吸器 薬物の投与が失敗したと考えられる場合に必要に応じて、患者に追加の薬物を投 与できる。 装置が、放出されたペプチドホルモン薬物の量を監視し、特定の事象を監視す ることに基づいて患者に輸送されるペプチドホルモン薬物の近似量を算出できる ことにより、過剰量投与を防止できることが、この装置の特徴である。本発明の 装置が過剰量投与を防止する能力は、ボタンを手動でさらに作動させることを妨 げる単なる監視システムではない。前記で指摘したように、本発明と共に使用さ れる装置は手動では作動せず、（吸気流を監視する装置などの監視装置からデー タを受信した）マイクロプロセッサから受信された電気信号に応答して作動し（ すなわち薬物を放出させる）、吸気周期中の最適点に達することにより装置が作 動される。本発明を使用する際、弁の各解放は、弁が患者の吸入に応答して解放 されるので、弁が解放するたびに、患者に薬物が投与される。具体的には、装置 では、単にボタンを手動で作動させることによってペプチドホルモン薬物を放出 しても、ホルモン薬物を空気中又は容器内に噴射することはできない。 マイクロプロセッサには、タイミング装置も含まれる。タイミング装置を、視 覚表示信号ならびに音響警報信号に電気的に接続することができる。タイミング 装置を使用して、患者が通常ホルモン薬物を投与することが予想されるときに視 覚信号又は音響信号を送信できるようにマイクロプロセッサをプログラムするこ とができる。装置は、（好ましくは音響信号によって）投与時間を示すだけでな く、視覚表示を与えることによって投与すべきペプチド薬物の量を示すこともで きる。たとえば、音響警報は、ホルモン薬物を投与すべきであることを音声によ って患者に警告することができる。同時に、視覚表示は、投与すべきペプチド薬 物の量として「50μg」を示すことができる。この点で、監視事象を実施するこ とができる。監視事象が完了した後、投与が行われ、視覚表示は投与すべきペプ チド薬物の残りの量を引き続き示す。50μgの所定量が投与された後、視覚表示 は、投与事象が終了したことを示す。患者が、ペプチド薬物の指摘された量を投 与することによる投与事象を完了していない場合、他の音響信号が開始され、そ の後に、投与を継続することを患者に指示する視覚表示が与えられることなどに よって、患者はこのことを知る。 注射を介したペプチド薬物の投与に関する他の情報は、ホルモン薬物の投与に 関する情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれた、「Wearley,L. L.、「非侵襲性経路による蛋白質及びペプチドの輸送における最近の進歩（Rece nt Progress in Protein and Peptide Delivery by Noninvasive Router）」、C ritical Reviews in Therapeutic Drug Carrier System、８（4）：331−394（1 991）」及び「Harrison、「内科学の原理（Principles of Internal Medicin e）」、最新版、ニューヨーク、マグローヒル・ブック・カンパニー（McGraw Hi ll Book Company）発行」に記載されている。使い捨て容器を用いた薬物輸送 図１は、破壊可能な壁２によって形状付けられた本発明の容器１の断面図を示 す。容器１は、取り外し可能な層４で覆われた可とう性の多孔膜３で覆われた開 口部を有する。膜３は剛性であり、製剤５から上向きに凸状型に突出することが できる。層４を取り外すと、壁２をつぶすことができ、それによってペプチドホ ルモン製剤５が可とう性の多孔膜３に当たり、可とう性の多孔膜３は次いで、外 側に凸状に突出する。 図２は、本発明の容器１のより好ましい態様の断面図である。容器は破壊可能 な壁２によって形状付けられている。容器１は、製剤５が容器から押し出される ことによって生成される力が付与されたときに破壊されるアバットメント７を含 む開放流路６に至る開口部を含む。アバットメント７が破壊されると、製剤５が 可とう性の多孔膜３に隣接する領域へ流れ、破壊不能なアバットメント８によっ てさらに流路内で流れることは妨げられる。 図３は、使用中の図２の容器１の断面図である。壁２は、図３に示したピスト ン９などの機械的構成要素によってつぶされる。ピストンは、バネによって、圧 縮ガスによって、又は電動機の円運動を直線運動に変換する歯車に接続されたモ ータによって駆動できる。製剤５は、開放流路６に押し込まれ（図２に示したア バットメント７を破壊し）、膜３に当たり膜３を通過し、図３に示したように膜 ３を外側へ凸状形に突出させる。 ピストン９は、患者１０が矢印「Ｉ」の方向へ吸入を開始した後に容器壁２に 押し当てられている。患者１０は、口を通じて管状流路１１から吸入を行う。流 量プロフィール１２を決定するためには、流路１１の流路２９内を通過する空気 の速度を流路の直径と交差するように測定することができる。すなわち流路１１ 内を流れる空気は、流路の内側表面から離れるにつれて速度が高くなる。流路１ １の内側表面のすぐ隣の（すなわち、表面に無限に近い）空気速度は、非常に遅 い（すなわち、零に近づく）。流量境界層１３は、それらの点の下方では（流路 の中央から流路の内側表面の方へ向かう方向）、空気の流量がバルク流量よりも 実質的に低く、すなわちバルク流量の５０％以下である１組の点を画定する。 空気が流路１１を自由に通過できるようにするために、可とう性の多孔膜３の 上面は流路１１の内側表面と実質的に同一の表面（すなわち、実質的に同じ平面 ）をなす。したがって、製剤５は、孔を通過したときに膜３が所定の位置のまま である場合、境界層１３の下方の低速に移動する空気、又は実質的な「停滞空気 」中に放出される。しかし、膜３は、境界層１３を通じて外側の、より高速に移 動する空気中へ突出する。これは、粒子の凝集を回避するのを助けるという点で 望ましい。具体的には、製剤は、孔から出るときに当然、球形粒子を形成する。 そのような粒子は、それが通過しなければならない空気によって生成される摩擦 抵抗のために減速する。これらの粒子の後方に存在する粒子は、前述の粒子が空 気をわきへ移動させているので、より低い空気摩擦を受けることができる。した がって、後者の放出粒子は、前述の放出粒子に追いつき合体する。これによって 連鎖反応が起こり、その結果、肺には容易に吸入できない大型の粒子が形成され 、たとえば直径が約１２．０ミクロン以上の粒子が形成される。 本発明の薬物輸送装置４０の簡単な態様の平面図を図４内に示す。装置４０は 、パッケージ４６を形成する相互接続された複数の使い捨て容器１を備え、これ らの使い捨て容器と共に動作する。装置４０の個別の構成要素の詳細を説明する 前に、装置及びその動作について概略的に説明する。 従来型の計量吸入器及び噴霧器にはいくつかの欠点がある。これらの欠点のた めに、これらの装置を使用して同じ量の薬物を繰り返し患者に輸送することはで きない。これらの欠点は、１つには、特に、それぞれの非常に異なる湿度条件を 有する様々な環境で装置を使用するか、それぞれの異なる量の薬物を固定量の空 気中に供給するか、又は同様な量の薬物をそれぞれの異なる量の空気中に供給す るときに、粒径を制御できないことによるものである。担体を蒸発させるのに十 分なエネルギーを粒子に加えることによって、粒径は一様な最小値に減少され、 湿度の変動が粒子の変動性に影響を与えることはなくなる。さらに、本発明の薬 物投与装置は、好ましくは、ユーザが直接薬物の放出を活動化することを不要に する電子構成要素及び／又は機械構成要素を含む。具体的には、装置は、好まし くは、吸気流量及び吸気体積を測定し（薬物を毎回同じ点で放出できるように） この両方を同時に測定した結果として電気信号を送信する手段を含み、また好ま しくは、流量を測定する手段の電気信号を受信し、処理し、分析し、記憶し、適 当な限界内の信号値の受信時に、機械手段に作動信号を送信し、それによって多 孔膜の孔から薬物を押し出させるようにプログラムされたマイクロプロセッサを 含む。 図４に示した装置４０は、使い捨てパッケージ４６を備える。患者（図３参照 ）は、装置４０を使用するために、マウスピース３０から空気を吸入する。開口 部３８（及び任意選択でデシケータ４１）を通じて引き込まれた空気は、流路１ １の流路２９内を流れる。使い捨てパッケージ４６は、複数の使い捨て容器１で 構成される。各容器１は、薬物５を含み、多孔膜３で覆われる。流路２９に空気 加熱機構１４が配置される。空気加熱機構１４は、通路２９内を流れる空気の全 部又は一部のみがヒータを通過するように、たとえばフロー・ベント・フラッ プが空気の所望の部分をヒータ１４を通じて送ることができるように位置決めす ることが好ましい。熱は、好ましくは、吸入前に３０秒以下だけオンにし、薬物 輸送後にオフにして電力を節約する。 装置４０は、手持ちの携帯型装置であり、（ａ）少なくとも１つ、好ましくは 多数の薬物容器を含む使い捨てパッケージを保持する装置と、（ｂ）（パッケー ジ上の）容器の内容物を多孔膜を通過させる機械機構とを含む。好ましくは、装 置はさらに、（ｃ）粒子が放出される空気流にエネルギーを加える加熱機構と、 （ｄ）患者の吸気流を分析するモニタと、（ｅ）吸気流量及び／又は体積が所定 の点に達した後に機械手段を自動的に解放又は作動させるスイッチと、（ｆ）大 気温度及び湿度を測定する手段と、（ｇ）電源、たとえば従来型の電池とを含む 。 使い捨てパッケージを保持する装置は、外側に延びる２つのバー４２とバー８ ２との間に作製された単なる幅の狭い開口部であってもよく、又はそのようなバ ーの末端に取り付けられた１つ又は複数のホイール、スプロケット、又はローラ などの追加構成要素を含んでいてもよい。ローラは、パッケージの表面に一定の 圧力を与えるようにバネ取り付けすることができる。装置は、ローラが回転した ときにパッケージを１つの容器から次の容器へ移動させるように、ローラに駆動 力を与えることを含む輸送機構を含んでいてもよい。ローラを駆動する電源４３ は、パッケージ３９を１つの容器１から次の容器へ移動するのに十分なだけロー ラを回転させるようにマイクロプロセッサ２６を介してプログラムされる。装置 ４０を使用するには、装置４０を「装填」し、すなわち薬学的に活性なペプチド ホルモンの流動可能な液体製剤を有する薬物投与単位を含むパッケージに接続し なければならない。装置４０全体は、内蔵式であり、軽量で（装填時に１ｋｇ未 満であり、好ましくは０．５ｋｇ未満である）携帯可能である。電源４３は、標 準的なアルカリ乾電池であることが好ましい。２本の９Ｖ乾電池によって、粒子 に接触する空気を約１００回にわたって約２０℃だけ加熱するのに必要な熱を供 給することができた（必要なエネルギーについては図５及び図６を参照されたい ）。 製剤は、膜３の孔を通過しエアロゾル化された後に加熱することが好ましく、 すなわち流路２９内の任意の場所に位置決めされた空気加熱機構１４により周囲 の空気を加熱することによってエネルギーを加えることが好ましい。製剤加熱機 構４５又は空気加熱機構５によって加えられるエネルギーの量は、容器１中の製 剤の量、並びに製剤中のペプチドホルモンの濃度及び周囲の湿度などの他の因子 に基づいてマイクロプロセッサ２６によって制御される。湿度計５０及び温度計 ５１は、マイクロプロセッサ２６に電気的に接続され、これらにより、大気湿度 及び温度に基づいて、加えるべき熱の量を調整することができる。 水、エタノール、及び／又はそれらの混合物における可溶性が高い有効な薬物 は、本発明において特に有用である。担体は、高濃度のペプチドホルモンを得る ため担体中にペプチドホルモンが非常に可溶性となり、それにより担体を蒸発さ せるのに必要なエネルギーが少なくてすむように選択することができる。直径が ６．３ミクロンの粒子を形成し、蒸発させ、直径が１ミクロンの粒子を得ること ができる。気道内で、この１ミクロン粒子は、気道の高湿度環境から付加される 水分のために３ミクロンの粒子に成長することが予想される。蒸発のためのエネルギー 図５は、エアロゾル化小滴からの担体の蒸発量を制御することによって、輸送 された小滴の寸法を制御するのに必要なエネルギーの量を算出する際に使用でき るグラフである。図５のグラフは、２種類の情報、すなわち蒸発する水の密度対 温度及び相対湿度と、水が蒸発する際の空気の冷却とを含む。温度と共に急激な 増加を示す４本の線は、相対湿度が２５％、５０％、７５％、１００％のときの 空気中の水蒸気の密度を示す。１００％相対湿度曲線は、空気１１当たりに蒸発 できる水の最大ミリグラム値を表す。斜め線は、水小滴が蒸発するにつれての空 気の温度変化を示す（下記では、空気質量軌跡曲線と呼ぶ）。蒸発が進行するに つれて、密度及び温度は、この曲線に平行に移動することによって変化する。こ の曲線を算出するために、空気密度が１．１８５グラム／リットルであり、空気 比熱が０．２４０１カロリー／グラムであり、水潜在気化熱が０．５８３ｃａｌ ／ｍｇであると仮定した。これらの値は、１１の空気が、１ｍｇ蒸発するたびに ２℃だけ冷却され、すなわち１０マイクロリットル蒸発することによって空気１ １が２０℃だけ冷却されることを意味する。 図５は、エアロゾル化粒子中のすべて又は実質的にすべての担体を蒸発させる のに必要な予熱量を算出するために使用することができる。一例として、初期大 気温度が２５℃であり、相対湿度が５０％であると仮定する。さらに、薬物の水 溶液から水１０μｌ（１０ｍｇ）だけ蒸発させたいと仮定する。これらの条件の 下で、水性担体は完全に蒸発するわけではない。具体的には、最終的な粒子は、 ほぼ等しい量の薬物と水とを含む。この輸送法で加えるべきエネルギーの量を算 出するために、図５を参照する。２５℃及び相対湿度５０％に対応する点を見つ ける。１０ミリグラム、すなわち蒸発すべき水の量だけ上方に移動する。次に、 ７５％ＲＨ曲線と交差するまで左へ移動する。これは、約２９℃で行われる。こ れらの条件（ＲＨ７５％及び２９℃）は、患者に輸送される空気の状態を表す。 しかし、水が蒸発する際の空気の冷却を補償するにはエネルギーをさらに加えな ければならない。この熱量を算出するには、約４７℃で初期大気水蒸気密度に達 するまで空気質量軌跡曲線に平行に移動する（下方及び右側）。したがって、蒸 発をほぼ完全なものにするには空気の温度を２２℃だけ上昇させるのに十分な熱 を加えなければならない。 図６は、同様に使用できるエタノールに関する同様な情報を含む。図５は、そ れぞれ２５℃、５０℃、７５℃の、１００％飽和状態の空気中の水蒸気の密度を 示し、蒸発時の空気質量軌跡も示す。同じことが、空気中のエタノールの密度に 関して図６に示されている。 水溶性小滴の蒸発速度及び成長速度は、小滴の初期直径、小滴中に溶解した薬 物の量（濃度）、及び大気相対湿度の関数である。確定因子は、小滴の表面での 水蒸気濃度が、周囲空気の水蒸気濃度よりも高いか、低いかという点である。粒 子（すなわち、エアロゾル化製剤の小滴）の表面での相対湿度は、すべての高濃 度製剤の場合に１００％に近いので、５ミクロン小滴は、湿度０％での蒸発時に は２０ｍｓ未満で１ミクロン乾燥粒子となる。しかし、直径１ミクロンの薬物粒 子は、肺に吸入された場合（湿度９９．５％）、湿潤肺環境の水を蓄積すること によって約１秒で直径約３ミクロンに成長する。デシケータ 開口部３８は、流路２９に引き込まれた空気から水蒸気を除去する材料を含む 、開口部内に位置決めされたデシケータ４１を有することができる。空気の水蒸 気 を低減させるか、又はより好ましくはなくすることによって、製剤の粒子中の水 をより効率的に蒸発させることができる。さらに、患者に輸送される粒子は、製 剤の粒子から水を蒸発させるエネルギーを加えない場合でも、より小さくかつよ り一様な寸法を有する。 装置は、流路２９の末端にマウスピース３０を含むことができる。患者は、マ ウスピース３０から吸気し、そのことにより、流路内の流量センサ３１によって 吸気流が測定される。該流路は、非線形流量−圧力関係にあってよく、またそれ が好ましい。この吸気流によって、空気流トランスジューサ３７が信号を生成す る。この信号はマイクロプロセッサへ搬送され、マイクロプロセッサは、吸気流 路２９内のトランスジューサ３７からの信号を連続的に毎分リットル単位の流量 に変換することができる。マイクロプロセッサ２６はさらに、この連続空気流量 信号を積分して累積吸気体積を表す値を得ることができる。マイクロプロセッサ は、吸気周期中の適当な点で、湿度計５０、温度計５１、並びに製剤の粒径及び 量から得た情報を使用する空気加熱機構１４へ、電源４３からの電力を送るため の信号を送信することができる。マイクロプロセッサは、機械的手段（たとえば 、ピストン２４）に薬物をパッケージの容器から装置の吸気流路２９に流し込ま せ、最終的に患者の肺に流し込ませるアクチュエータにも信号を送信する。薬物 及び担体は、放出された後、多孔性膜３を通過して製剤をエアロゾル化され、そ の後患者の肺に侵入する。 組成物５が担体のすべて又は一部を含むときは、流路２９内にデシケータ４１ を含めることも望ましい。デシケータ４１は、好ましくは初期開口部３８に配置 されるが、製剤がエアロゾル化粒子の形で流路内に発射される流路２９内の点よ りも前のどこかに配置することができる。デシケータ４１を通じて空気を引き込 むことによって、空気中の水蒸気は部分的又は完全に除去される。したがって、 乾燥空気のみが流路の残りの部分に引き込まれる。空気が完全に乾燥されるので 、エアロゾル化粒子中の水担体はより容易に蒸発する。これによって、加熱装置 １４に関するエネルギー要件が低減する。デシケータ材料は、空気から水蒸気を 吸収する任意の化合物でよい。たとえば、デシケータ材料は、P₂O₅、Mg(ClO₄)、 KOH、H₂SO₄、NaOH、CaO、CaCl₂、ZnCl₂、及びCaSO₄からなる群より選択された化 合 物でよい。凸状／可とう性の多孔性膜 図３に示したように、可とう性膜３の使用時の凸形状は重要な役割を果たす。 膜は、図８に示した剛性の凸状膜８０のように剛性で凸状であってよい。別法と して、ピストンやプレート２４などの力源から力を加えて製剤５を可とう性膜３ に押しつけ、それによって膜３が外側に膜３自体の静止表面の平面を越え、かつ 容器１が薬物放出位置にあるときに膜３の表面に整列する溝１１の内側表面の平 面を越えて凸状に湾曲することによって、製剤５が容器１から押し出される。膜 ３の凸形状を図３に示す。膜の凸状の上向きのゆがみは、境界層１３（図３に図 示）を越えて溝２９の高速に移動する空気中に膜の孔を位置決めするので重要で ある。図７に示すように、いくつかの容器を接続してパッケージ４６を形成する ことができる。パッケージ８は縦長テープの形のものであるが、任意の構成、た とえば円形、方形、矩形などのものでよい。 膜３の孔が境界層を越えて溝の高速に移動する空気中に位置決めされると、利 点が得られる。具体的には、（１）孔から出た製剤が空気流へ移動し、そこで容 易に患者へ到達させることができ、（２）形成された粒子が、低速に移動する空 気、又は「デッド」エアに進入せず、したがって背後の粒子が第１の粒子に追い ついて衝突し合体するような程度まで急激に減速することがなくなる。粒子の衝 突が望ましくないのは、それによって、（ａ）大きすぎて肺に効率的に吸引でき ない粒子が生成され、（ｂ）様々な予想できない粒径を有するエアロゾルが生成 されるからである。（ａ）及び（ｂ）のいずれか、又はその両方のために、投与 が不規則になる恐れがある。 空気加熱機構１４は、流路２９内の周囲の空気を加熱する。これによって製剤 中の担体がより容易に蒸発する。十分な熱が加えられた場合、患者に到達する唯 一の材料は、実質的に乾燥したペプチドホルモン薬物である。 本発明の方法は、プラグイン電源から電力を得る装置を用いて実施することが できる。しかし、装置は、電池で駆動される内蔵式手持ち装置であることが好ま しい。様々な型の加熱機構を使用することができる。たとえば、参照として本明 細書に組み込まれた仏特許第２６７３１４２号におけるプラスチック製結腸切開 術用バッグ用の内蔵式携帯シーラ内の加熱機構を参照されたい。携帯加熱器もま た、共に、電池で駆動される加熱構成要素を開示し説明するために参照として本 明細書に組み込まれた、「フレーバー輸送アーティクル（Flavor delivering ar ticle）」に関する欧州特許出願第０，４３０，５５６Ａ２号及び「電気エネル ギーを利用する発煙アーティクル（Smoking articles utilizing electric ener gy）」に関する欧州特許出願第０，３５８，００２号に教示されている。 図４のマイクロプロセッサは、外部非揮発性読取り／書込みメモリ・サブシス テム、このメモリ・システムを支持する周辺装置、リセット回路、クロック発振 器、データ収集サブシステム、及びLCDアナンシエータ・サブシステムとを含む 。離散構成要素は従来型の部品であり、従来の方式で構成された入力ピン及び出 力ピンを有し、接続は、装置製造業者によって与えられる指示に従って行われる 。本発明の装置に関連して使用されるマイクロプロセッサは、作動時に、制御さ れた反復可能な量のペプチド薬物を患者に与えるように特別に設計されプログラ ムされる。患者の吸気流プロフィールが変化したときに、それが考慮されるよう に、プログラムを調整することができる。これは、患者に、試験として装置を通 じて吸入を行わせ空気流を測定することによって行うことができ、好ましい薬物 輸送点は、特定の各患者による数回の吸入の結果に基づいて判定される。このプ ロセスは、何らかの理由、たとえば腹部切開痛のために呼吸気量が低くなったこ となどのために吸気流プロフィールが変化したときに容易に反復することができ る。吸気流中の最適な薬物輸送点の判定は、各投与事象ごとに、毎日、毎週、又 は装置において新しいキャニスタを交換するたびに行うことができる。 マイクロプロセッサ２６は、関連する周辺装置と共に、所与の期間内に所与の 回数よりも多い回数で薬物が放出されることを妨げるようにプログラムすること ができる。この特徴によって、患者に対して過度の投与を行うことが防止される 。過剰量投与防止機能は、特に、個別の各患者を考慮に入れて設計することも、 又は特定の患者群を考慮に入れて設計することもできる。 マイクロプロセッサ２６は、薬物を輸送せずに吸気流モニタからのデータを監 視し記録することができるようにプログラムされる。これは、好ましくは投与事 象の前に行われる所与の数の監視事象中に、患者の吸気流プロフィールを特徴付 けるために行われる。監視事象を実施した後、薬物輸送に関する吸気周期内の好 ましい点を算出することができる。算出されたこの点は、測定された吸気流量な らびに算出された累積吸気流体積の関数である。この情報は記憶され、投与事象 中に吸入周期を繰り返すときに弁を作動させるために使用される。薬物輸送装置 この装置は好ましくは、マイクロプロセッサ２６を、読取り／書込みメモリ手 段及び流量測定トランスジューサと組合せて含むことによって可能になる患者の 吸気流プロフィールの特徴付けを記録する手段を含む。そのような装置を使用す ることによって、患者の吸気流プロフィールの分析に応答して任意の時間に作動 しきい値を変更することができ、ある時間にわたって薬物投与事象を記録するこ ともできる。特に好ましい態様において、吸気流の特徴付けを使い捨て可能なパ ッケージ上の記録手段に記録することができる。 図４は、本発明の手持ち内蔵式携帯呼吸作動吸入器装置４０の断面平面図を示 す。この装置４０は、円筒形側壁及びハンド・グリップ２１を有するホルダ２０ と共に示されている。ホルダ２０は、容器１を含むという点で容器を「装填」さ れる。複数（２つ以上）の容器１を好ましくは、パッケージ４６を形成するよう 結合させる。 装置は、本明細書では主として図１及び図２による単一区分容器に関連して記 載されている。しかし、図１４の二重区分容器７０を図４の装置に装填し、同様 な動作を得ることができる。二重区分の単一区分との違いは、製剤が多孔性膜か ら出てエアロゾルを形成する前に、一方の区分に存在する液体がまず他方の区分 へ移動される（混合が行われる）ことである。同じ手段（たとえば、ピストン又 はローラ）を使用して両方の区分から内容物を押し出すことも、又は２つの別々 の手段を使用することもできる。 図４に示した態様は、本発明の簡単な態様である。この装置４０の作動及び装 填は手動で行うことができる。具体的には、ユーザがバネ２２を、作動機構２３ の下方に押し込まれるまで圧縮することができる。ユーザが作動機構２３を押す と、バネ２２が解放され、プレート２４の形の機械的手段が上向きに容器１の壁 ２に押し付けられる。容器１が圧縮されると、その内容物が膜３を通じて押し出 され、エアロゾル化される。左側に示した２つの追加容器１は末使用である。図 ４の装置では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はな い。後述の監視構成要素及び電子構成要素を使用することによって本発明の多数 の他の特徴及び利点を得ることができる。 本発明の治療法を実施するために様々な装置を使用できることに留意されたい 。しかし、この装置は、容器内の薬物をエアロゾル化できなければならず、好ま しくは、マイクロプロセッサ２６によって読み取ることができる基準を介して機 械的又は電子的に設定される、予めプログラムされた基準に基づく放出点を用い て製剤を多孔性膜を通じてそのように押し出す。マイクロプロセッサ２６の詳細 、ならびに本発明と共に使用される型のマイクロプロセッサ及び圧力トランスジ ューサを含むその他の薬物輸送装置の詳細は、「吸気に関するエアロゾル化薬物 の輸送（Delivery of Aerosol Medications for Inspiration）」と題する、１ ９９５年４月１１日に発行された米国特許第５，４０４，８７１号に記載され開 示されている。この特許は、参照として完全に本明細書に組み込まれ、特に、本 発明と共に使用されるマイクロプロセッサ・プログラム技法を説明し開示するた めに組み込まれる。予めプログラムされた情報は、外部装置を介して修正するこ とが可能な非揮発性メモリ内に含まれる。他の態様において、この予めプログラ ムされた情報は、装置から切り離し、異なるプログラミング情報を含む他のメモ リ装置と交換することができる「読取り専用」メモリ内に含まれる。さらに他の 態様において、予めプログラムされた情報を含む読取り専用メモリを備えたマイ クロプロセッサ２６は、装置に挿入される。この３つの各態様において、マイク ロプロセッサ２６によって読み取ることができるメモリ装置のプログラミングを 変更すると、マイクロプロセッサ２６が異なるようにプログラムされることによ って装置の動作が著しく変更される。これは、異なる型の治療法のための異なる 薬物に適応させるために行われる。 マイクロプロセッサ２６は、電気接続部２７を介して電気作動装置２８へ信号 を送信し、電気作動装置２８は、機械的プレート２４を作動させて容器１内の薬 物をエアロゾル化し、それによって、可とう性膜３が外側に流量境界層へ突出す るときに、ある量のエアロゾル化薬物が吸気流路２９内へ輸送されるようにする 。 流路２９内の空気に熱エネルギーを加えるための信号もヒータ１４へ送信される 。装置２８は、ソレノイドでも、モータでも、又は電気エネルギーを機械エネル ギーに変換する任意の装置でもよい。さらに、マイクロプロセッサ２６は、外部 装置によって順番に読み取ることができる読取り／書込み非揮発性メモリを使用 してすべての薬物投与時間及び投与量の記録を維持する。別法として、この装置 は、パッケージ１上の電子ストリップ又は磁気ストリップ上に情報を記録する。 記録された情報は後で看護者によって読み取られ、治療の効果を判定することが できる。装置を使い易くするために、吸気流路２９をマウスピース３０で囲むこ とができる。 電気作動装置２８は、毎分約０リットルから約８００リットルの流量を測定す ることができる流量センサ３１と電気的に接続される。吸気流量が呼気流量より も少なく、たとえば吸気の最大値が２００ｌｐｍであり呼気の最大値が８００ｌ ｐｍであることに留意されたい。参照として本明細書に組み込まれた、１９９５ 年３月７日に発行された米国特許第５，３９４，８６６号、１９９５年４月１１ 日に発行された米国特許第５，４０４，８７１号、１９９５年９月１２日に発行 された米国特許第５，４５０，３３６号により、様々な異なる型の流量センサを 使用することができる。流量センサ３１は、互いに約１／４”だけ離れて位置決 定されるが、単一の画面で構成することも、又は非直線流路を含むこともできる スクリーン３２、３３、及び３４を含む。あらゆる測定において水蒸気をなくす ことが考慮されるように、流路内のスクリーン３２、３３、及び３４よりも前の 点にデシケータ４１を含めることが好ましい。 チューブ３５及び３６はスクリーン３２、３３及び３４の間の領域に開放して おり、従来型の差圧トランスジューサ３７に接続される。開口部３８からの流出 量を測定するように設計された他のトランスジューサも含めることが好ましく、 又は流量センサ３１は、同じ構成要素が流入量及び流出量を測定することができ るように設計される。ユーザが吸気流路２９を通じて空気を引き込むと、空気は スクリーン３２、３３、及び３４を通過し、差分空気圧トランスジューサ３７に よって空気流量を測定することができる。別法として、空気道内の従来型の測定 装置など、空気流に関係する圧力差を測定する他の手段を使用することができる 。 流量センサ３１は（プロセッサ２６へのコネクタ３９を介して）電気的作動手段 ２８に接続され、空気流のしきい値に達すると（プロセッサ２６がそのように判 定すると）、電気的作動手段２８は、機械的手段２８を解放させてプレート２４ を解放させ、プレート２４は製剤を容器１から強制的に放出させ、それによって 、制御された量のペプチドホルモン薬物が患者に輸送されるようにする。マイク ロプロセッサ２６は、作動させることができる本発明の選択的な振動装置４５に 選択的に接続される。振動装置 振動装置４５は、好ましくは膜３の平面に直角な超音波振動を生成する。装置 ４５は、圧電セラミック結晶又はその他の適当な振動機構の形であってよい。圧 電結晶の形の振動装置４５は、減衰器ホーン又は伝音機構によって多孔性膜に接 続することができ、減衰器ホーン又は伝音機構は、圧電結晶周波数に正しく合致 すると、圧電結晶の超音波振動を共振空洞及び多孔性ポリカーボネート膜へ効率 的に伝達し、正しく寸法決定された場合、超音波エネルギーをポリカーボネート 膜３に合焦させ、液体製剤５のエアロゾル化に対してエネルギーを最大限に使用 できるようにする。減衰器ホーンの寸法及び形状は、特に重要ではない。この装 置が手持ちであるという点で比較的小さな寸法を維持することが好ましい。構成 要素は、多孔性材料として使用される特定の材料、使用される特定の製剤に基づ き、使用中の周波数での高調波関係を達成するための膜を通じた超音波の速度を 考慮して選択される。 高周波数信号発生装置は、圧電結晶を駆動する。この発生装置は、周波数が約 ５７５キロヘルツ（Ｋｈｚ）から３２，０００キロヘルツ、好ましくは１，００ ０キロヘルツから１７，０００キロヘルツ、より好ましくは２，０００キロヘル ツから４，０００キロヘルツの信号を生成することができる。必要な電力出力は 、単位時間当たりに噴霧する液体の量、ならびに薬物輸送単位を生成するために 使用される（一般に高分子プラスチック状材料で構成された）膜の面積及び有孔 性、及び／又は接続の効率に依存する。 製剤５がポリカーボネート膜３の孔から押し出されている間に振動が加えられ る。製剤は、振動のみで、すなわち圧力を加えずにエアロゾル化することができ る。別法として、ある条件で振動を加えると、液体、孔の寸法、及び孔の形状に 応じて、液体を押し出すのに必要な圧力を変化させることができるが、このよう な圧力は、一般には約５０ｐｓｉから６００ｐｓｉ、好ましくは１００ｐｓｉか ら５００ｐｓｉの範囲であり、ピストン、ローラ、ベロー、強制圧縮ガスの送風 、又はその他の適当な装置によって達成することができる。使用される振動周波 数及び加えられる圧力は、押し出される液体の粘度、ならびに開口部又は孔の直 径及び長さに応じて変化させることができる。 圧力が低い方が、製剤の放出中に膜が破れる可能性が低減され、かつより薄い 膜を作製することができるので、比較的低い圧力、たとえば５００ｐｓｉよりも 低い圧力で製剤を多孔性膜を通過させることが望ましい。合焦レーザを使用して 膜の穴又は孔が作製されるので、膜が薄ければ薄いほど小さな穴を作製すること が容易になる。穴の断面を円錐形にすることによって圧力をさらに低減させるこ とができる。膜に穴を形成するために、円錐焦点を有するレーザが使用される。 この円錐形の直径のより大きな部分は製剤の隣に位置決定され、より直径の小さ な開口部は、最終的に製剤が流れる開口部である。より大きな開口部に対するよ り小さな開口部の直径の比は、約１：２から約１：２０の範囲であり、すなわち 、より大きな開口部はより小さな開口部の直径の２倍から２０倍である。円錐の より小末端の直径が６ミクロンよりも小さい円錐形開口部を作製することによっ て、直径が１２ミクロンよりも小さな粒子を生成することができ、５００ｐｓｉ よりも低い圧力を使用して製剤に孔を通過させることもできる。円錐形開口部の 小末端の直径は、好ましくは全身輸送の場合は３ミクロンよりも小さく、肺輸送 の場合は５ミクロンよりも小さく、製剤に孔を通過させるために使用される圧力 は好ましくは３５０ｐｓｉよりも低い。 小さなエアロゾル化粒子が空気中に流し込まれると、粒子は実質的な摩擦抵抗 に出会う。これによって、粒子が、必要なよりも迅速に減速し、互いに衝突し、 結合することがある。これは、エアロゾル内で好ましい粒径を維持するという点 に関して望ましくない。粒子衝突問題を回避するのを補助するために、空気流及 び可とう性膜３に衝突を防止するための手段を含ませることができる。具体的に は、患者は吸気し、それによって、突出した膜３を介して自分の方向への空気流 を生成する。空気流は、形成された粒子を保持し、粒子が互いに衝突するのを防 止する助けとなる。容器開口部の形状、開口部を覆う膜の形状、ならびに膜３の 孔から出る製剤の方向に相対的な流路１１内の空気流の位置決定及び角度付けを 、粒子の衝突を防止するのを助けるように設計することができる。開口部の縁部 と開口部の中心との間の距離を最小限に抑えるように開口部及び合致する膜を形 づくることが望ましい。したがって、円の外縁と円の中心との間の距離を最大に する円形開口部を形成することは望ましくなく、図８に示したように剛性の膜８ ０で覆われた幅の狭い縦長の長方形開口部を形成することが望ましい。そのよう な構成を使用すると、膜３の孔から吐出される製剤のすべての粒子に対して空気 流をより効率よく使用することができる。円形開口部を使用すると、円の中心へ 向かう粒子は、膜３の上方に引き込まれる空気では保持できず、互いに衝突する 。円内に縦長の矩形を形成し、それによって環状開口部を構成することができ、 形成した円の外縁及び内縁から空気を外側へ吐出させることができる。該方法に 関する詳細は、１９９４年５月２０日に出願された米国特許出願第０８／２４７ ，０１２号に開示されている。これは、該方法を開示し説明するために参照とし て本明細書に組み込まれる。装置４０の動作 図４の装置は、単一の手持ち携帯呼吸作動装置内に存在するすべての構成要素 、たとえば、薬物の電子呼吸作動放出を行うために使用されるマイクロプロセッ サ２６及び流量センサ３１を示す。図４の装置は、保持手段と機械的手段とを含 み、好ましくは電子的に動作し、すなわち、好ましくは作動手段がユーザによっ て直接解放されることはない。患者は、マウスピース３０を形成することができ る吸気流路２９を通じて吸気する。空気は開口部３８を介して装置に進入する。 吸入は、差圧トランスジューサ３７を使用して計測事象を得るために実施される 。さらに、吸気流が、予めプログラムされた基準のしきい値を満たすと、マイク ロプロセッサ２６はアクチュエータ解放電気機構２８へ信号を送信し、それによ ってバネ２２及びプレート２４、又はそれらの等価物を解放し、エアロゾル化製 剤を流路１１に押し込み、膜３から流路２９内へ吐出し、そこで任意選択で、粒 子を囲む空気が空気ヒータ１４によって加熱される。図４のマイクロプロセッサ ２６ に関するさらなる詳細は、流量測定、流量測定と共に使用されるマイクロプロセ ッサ及びプログラム技法を説明し開示するために参照として本明細書に組み込ま れた、「自動的なエアロゾル薬物の輸送の系及び方法（An Automatic Aerosol M edication Delivery System and Methods）」と題する１９９５年３月７日発行 の米国特許第５，３９４，８６６号に開示されている。 図４のマイクロプロセッサ２６は、外部非揮発性読取り／書込みメモリ・サブ システムと、このメモリ・システムをサポートする周辺装置と、リセット回路と 、クロック発振器と、データ収集サブシステムと、視覚報知器サブシステムとを 含む。離散構成要素は、従来の方式で構成された入力ピンと出力ピンとを有する 従来型の部品であり、接続は装置製造業者から与えられる指示に従って行われる 。本発明の装置と共に使用されるマイクロプロセッサは、作動時に制御された反 復可能な量のペプチドホルモン薬物を患者に供給するように特別に設計されプロ グラムされる。マイクロプロセッサは、計算をリアルタイムで行うのに十分な容 量を有さなければならない。患者の吸気流プロフィールが変化したときに、それ が考慮されるように、プログラムを調整することができる。これは、患者が空気 流を測定するために試験として装置を通じて吸気する（監視事象）ことによって 行うことができ、好ましい薬物輸送点が、特定の各患者による数回の吸入の結果 に基づいて求められる。このプロセスは、何らかの理由で吸気流プロフィールが 変化したときに容易に繰り返すことができる。患者の肺機能が低下すると、プロ グラムは自動的に、薬物の放出に必要なしきい値レベルを低減させる。この「バ ックダウン」機能によって、薬物輸送を必要とするが肺機能が低下した患者への 薬物投与が保証される。吸気流中の最適な薬物輸送点の判定は、各投与事象ごと に行うことも、毎日行うことも、毎週行うことも、又は装置内の新しいセルラ・ アレイを交換することによって行うこともできる。 本発明のマイクロプロセッサ２６は、関連する周辺装置と共に、一定の期間内 に一定の回数よりも多くの回数にわたって作動機構２８が作動するのを防止する ようにプログラムすることができる。この機能によって、患者に対して過度の投 与を行うのを防止することができる。過度の投与を防止する機能は、個別の各患 者を念頭において特別に設計することも、又は特定の患者群を念頭において設計 することもできる。たとえば、マイクロプロセッサは、通常１日当たり約２５m ｇのペプチドホルモン薬物を投与するときに、１日当たりにある特定のペプチド ホルモン薬物を約３０mｇよりも多く放出することを防止するようにプログラム することができる。この装置は、緊急事態にペプチドホルモン薬物を輸送できる ようにこのロックアウト機能をオフに切り換えるように設計することができる。 システムは、特定の投与事象時に呼吸器薬物など一定の量のペプチドホルモン 薬物のみが与えられるように設計することもできる。たとえば、システムは、各 吸入と共に１μｇの薬物が輸送される約１０回の吸入を患者が行う１５分の一定 期間に、約１０μｇのペプチドホルモン薬物が与えられるように設計することが できる。この機能を与えることによって、時間をかけて徐々にペプチドホルモン 薬物を輸送し、それによって患者に対して過度の投与を行うことなしに内分泌療 法を行うことがさらに確実になる。 本発明のマイクロプロセッサ２６を外部装置に接続することができ、それによ って外部装置は、本発明のマイクロプロセッサへ外部情報を伝達し、その情報を マイクロプロセッサが利用可能な非揮発性読取り／書込みメモリ内に記憶するこ とができる。その場合、本発明のマイクロプロセッサは、外部装置から伝達され たこの情報に基づいて薬物輸送動作を変更することができる。本発明のすべての 特徴は、既存の軽量吸入器装置に有利に匹敵する寸法を有する、患者に使用でき る携帯プログラム可能電池駆動手持ち装置において提供される。 本発明のマイクロプロセッサ２６は、薬物を輸送することなしに吸気流から得 たデータを監視し記録することができるようにプログラムされる。これは、好ま しくは投与事象の前に行われる一定回数の監視事象時に患者の吸気流プロフィー ルを特徴付けるために行われる。監視事象を実施した後、薬物輸送に関する吸気 周期内の好ましい点を算出することができる。算出されるこの点は、測定吸気流 量ならびに計算累積吸気流体積の関数である。この情報は、記憶され、投与事象 中に吸入周期を繰り返すときに電子作動手段を作動させるために使用される。投与方法 本発明の方法及び装置により、低治療指数のペプチドホルモンを用いる内分泌 療法に必要な制御された再現可能な投与方法を実施できるようにするいくつかの 機能が提供される。第１に、粒子の衝突をなくすのを補助するよう、膜は、常に 凸状であるか、又は可とう性であり高速に移動する空気中へ突出する。第２に、 本発明によってエアロゾル化粒子から担体をなくし、一様な寸法を有するように 生成できる実質的な乾燥ペプチドホルモン粒子を患者に与えることができる。一 様な寸法の粒子を輸送することによって、周囲の環境、たとえば異なる湿度条件 に関わらず投与の再現性が向上する。第３に、この装置では、各薬物輸送点での 吸気流量及び吸気体積に関して同じ点で薬物を投与することができ、それによっ て投与の再現性が向上する。 本発明の方法には、パッケージとして相互接続できる個別の使い捨て容器から の流動可能な液体のペプチドホルモン製剤の放出が含まれる。これは、流動可能 な液体薬物が無菌環境下でパッケージ化される点において望ましく、したがって 、液体製剤を開放し、空気に露出し、閉鎖し、後で再び使用する場合に、該製剤 に通常必要とされる抗真菌剤、静菌剤、及び保存料などの追加材料を必要とせず 、好ましくは含まない。新しい容器及び膜は、薬物の各放出時に用いられる。従 って膜及び容器は使い捨てであり、それによって再使用時に起こる孔の詰まりが 防止される。本発明では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用す る必要はない。低沸点推進剤によって、保存料、抗真菌性化合物、及び静菌化合 物が不要になるため、従来型の計量吸入器装置においてそのような低沸点過フッ 化炭化水素を使用することが望ましい。しかし、低沸点過フッ化炭化水素を使用 することには環境上の潜在的な危険性がある。したがって、本発明は、環境上の 潜在的な利益を与え、政府の規制によって低沸点フッ化炭化水素を用いた装置の 他の用途が妨げられている場合に特に有用である。 本発明は、環境上の利点だけでなく、エアロゾル分散が患者に輸送される速度 が比較的低いために利点がある。大量のエアロゾル化粒子を患者の口の内部及び 患者の喉の裏側に接触させる、従来型の計量吸入器装置により、比較的高い速度 で外側へエアロゾルが放出される。このため、エアロゾルが比較的低速で輸送さ れ、このエアロゾルを患者がゆっくり吸入することができる本発明のシステムと 比べて、患者の肺に実際に投与される薬物の量は減少する。 この方法は、好ましくは患者が物理的圧力を加えることによってボタンが押さ れることも、又は弁が解放されることもないという意味で、患者が直接作動する ことのない薬物輸送装置を使用する。逆に、本発明の装置では、容器から薬物を 吐出させる作動機構は、空気流量監視装置などの監視装置から受信されたデータ に基づいて信号を送信するようにプログラムされたマイクロプロセッサから信号 を受信したときに自動的に作動する。この装置を使用する患者は、マウスピース から空気を引き込み、監視事象時に患者の吸気流量及び計算吸気体積が１回又は 複数回にわたって同時に測定され、ある量の望ましい薬物を放出するための吸入 周期中の最適点が求められる。ある特定の患者の吸気流プロフィールを作成する ために、好ましくはその患者の１回又は複数回の監視事象時に吸気流を測定し記 録する。薬物を放出するための患者の吸気周期内の好ましい点を推定するために 、記録した情報を好ましくはマイクロプロセッサによって分析する。この好まし い点は、再現可能な投与事象をもたらす可能性の最も高い点に基づいて算出され る。 流量監視装置は、情報を連続的にマイクロプロセッサへ送信し、マイクロプロ セッサが、呼吸周期中の最適点に達したと判定したときに、機械的手段を作動さ せる構成要素を作動させ（かつ振動装置を作動させ）、薬物を容器から吐出させ エアロゾル化させる。したがって、薬物は、薬物輸送の再現性及び薬物の周辺へ の付着を最大にするように特異的に選択された特定の患者の吸気流プロフィール における事前にプログラムされた位置で繰り返し輸送される。本発明の装置が、 薬物輸送効率を向上させるために使用することができ、かつ実際にそうすること に留意されたい。しかし、これは最も重要な特徴ではない。より重要な特徴は、 制御された反復可能な量の薬物の個別の各患者の肺への輸送、すなわち厳密に制 御された投与量を用いた肺内薬物輸送を確実に行えるように、呼吸周期中の同じ 特定の点での、厳密に制御された量の薬物の反復的な放出が再現可能であること である。 加熱構成要素及び／又は水蒸気を除去するデシケータは、患者に到達する粒子 が周囲の湿度に関わらず同じ寸法を有するという点で、投与を再現可能にするう えで助けとなる。各投与事象で粒径を同じにすることによって、各事象において 肺の同じ通常の領域に粒子が蓄積される。このような特徴によって、再現性、な らびに最適な流量及び薬物を放出する時間を算出するために頻繁に行われる監視 事象と組み合わされた薬物放出機構の自動制御が向上する。さらに、周期環境の 湿度にかかわらずすべての担体が除去されるので、粒子は一様な寸法を有する。 薬物放出機構は、自動的に作動し手動操作されないので、吸気周期中のその同じ 点で予測可能にかつ反復的に作動させることができる。好ましくは、投与事象の 前に監視事象が行われるので、患者の特定の状態に基づいて吸気周期中の放出点 を再調整することができる。たとえば、喘息の患者は、薬物を投与することによ って非常に変化しうるある程度の肺機能不全症を有する。マイクロプロセッサに よる監視事象ではこのような変化が考慮に入れられ、マイクロプロセッサは、各 投与事象で患者が現在必要としている量のペプチドホルモンを患者に投与できる ように、計算に応じて薬物の放出点を再調整する。 本発明の吸入装置を使用して薬物を投与する際、投与事象全体で１０μｌから １，０００ｍｌの薬物を投与することができるが、より好ましくは、約５０μｌ から１０，０００μｌの薬物が投与される。薬学的に許容される液体賦形剤内に 非常に少量の薬物（たとえば、ナノグラム量）を溶解又は分散させ、容易にエア ロゾル化できる流動可能な液体製剤を生成することができる。容器には、薬物を 約１０ｎｇから３００μｇ、より好ましくは約５０μｇだけ有する製剤が含まれ る。輸送できる量の範囲が広いのは、異なる装置、製剤、及び患者ごとに薬物の 潜在力及び輸送効率が異なるためである。投与事象全体では、各吸入時に装置か ら薬物を与えられることにより、患者は吸入を数回行うことができる。たとえば 、装置は、単一の容器の内容物を放出するようにプログラムすることも、又は相 互接続された容器のパッケージ上で１つの容器から次の容器へ移動するようにプ ログラムすることもできる。いくつかの容器から少量の薬物を投与することには 利点がある。各容器及び各吸入ごとに少量の薬物しか輸送されないので、所与の 吸入による薬物の輸送が完全に失敗してもそれほど重大ではなく、投与事象の再 現性が著しく低下することはない。さらに、各吸入ごとに比較的少量の薬物が輸 送されるので、患者は、過剰量投与を恐れずにさらに数ミリグラムのペプチドホ ルモンを安全に投与することができる。 薬物の潜在性及び輸送効率だけでなく、薬物の感度を考慮に入れなければなら ない。本発明では、経時的に感度が変化する場合、ならびに／又はユーザの適合 性及び／又は肺効率が変化する場合に、投与量を経時的に変化させることができ る。 前記のことに基づき、患者の吸入の吸気流が測定される直前の監視事象に基づ いて装置から実際に放出されるペプチドホルモンの投与量を変更できることが理 解されよう。 投与量の変更は、各容器から放出され患者に輸送される既知量の呼吸器薬物に 反応する１つ又は複数の肺機能パラメータの効果を監視することによって算出さ れる。変化する測定肺機能パラメータの反応が前の読取り値よりも大きい場合、 投与量（解放される容器の数）が減少されるか、又は最小投与間隔が増加される 。変化する測定肺機能パラメータの反応が前の読取り値よりも小さい場合、投与 量が増加されるか、又は最小投与間隔が減少される。増減は徐々に行われ、好ま しくは単一の投与事象及び監視事象ではなく平均値に基づいて行われる（１０回 以上の投与事象の後の肺機能パラメータの１０回以上の読取り値の平均）。本発 明の好ましい薬物輸送装置は、投与事象及び肺機能パラメータを経時時に記録し 、平均値を算出し、ペプチドホルモンの投与における好ましい変更を導き出すこ とができる。 本発明の１つの重要な特徴及び利点は、投与回数に関するいくつかの異なる基 準を考慮に入れるようにマイクロプロセッサをプログラムできることである。た とえば、マイクロプロセッサは、投与間に最小時間間隔を含めるようにプログラ ムすることができ、すなわちある一回の輸送の後、ある時間が経過するまで別の 薬物を輸送することはできない。第２に、装置のタイミングは、設定最大量を超 える量の薬物をある一定時間内に輸送することができないようにプログラムする ことができる。たとえば、装置は、ペプチドホルモンを１時間以内に１０mｇ以 上分散させるのを妨げるようにプログラムすることができる。さらに重要なこと には、装置は、両方の基準を考慮に入れるようにプログラムすることができる。 したがって、装置は、投与間の最小時間間隔及びある一定期間内に放出すべき薬 物の最大量を含むようにプログラムすることができる。たとえば、マイクロプロ セッサは、最小で５分間だけ間隔をあけた各放出ごとに１mｇだけ放出すること ができる、ペプチドホルモンを１時間内に最大１０mｇ放出させるようにプログ ラムす ることができる。 投与プログラムは、ある程度の順応性をもたせて設計することができる。たと えば、患者が通常、１日当たり２５mｇのペプチドホルモンを必要とする場合、 マイクロプロセッサは、ある１日以内に２５mｇが投与された後に警報を発し、 その後引き続き、ユーザに過剰量投与の可能性があることを警告するために警報 を発し続けるようにプログラムすることができる。この装置では、警報を発し、 ロックアウトしないことによって、肺機能が低下した場合、腹痛の場合に、輸送 を試みたときに咳又はくしャみなどのためにペプチドホルモンの投与が失敗した と考えられる場合に必要に応じて、患者に追加のペプチドホルモンを投与できる 。 装置が、放出されたペプチドホルモンの量を監視し、様々な肺機能パラメータ を監視することに基づいて患者に輸送されるペプチドホルモンの近似量を算出で きることにより、過剰量投与を防止できることが、この装置の特徴である。本発 明の装置が過剰量投与を防止する能力は、ボタンを手動でさらに作動させること を妨げる単なる監視システムではない。前記で指摘したように、本発明と共に使 用される装置は手動では作動せず、（吸気流を監視する装置などの監視装置から データを受信した）マイクロプロセッサから受信された電気信号に応答して作動 し、吸気周期中の最適点に達することにより装置が作動される。本発明を使用す る際には、装置が患者の吸入に応答して作動するので、装置が作動するたびに、 患者に薬物が投与される。具体的には、この装置では、単にボタンを手動で作動 することによってペプチドホルモンを放出させても、ペプチドホルモンを空気中 又は容器内に噴射することはできない。 本発明の分散装置の様々な異なる態様が企図される。一態様によれば、装置を 手動でコッキングを行う必要がある。これは、たとえば薬物を含む容器の下方に ピストンを配置できるようにバネを収縮させることなどによってエネルギーを蓄 積することを意味する。同様に、ピストンが、解放されたときに空気分散ベント を通じて空気を排出するように、バネに接続されたピストンを引き込むことがで きる。薬物及び空気流の両方の強制格納システムの自動コッキングは、別々に行 うことも、又は１つの単位として行うこともできる。さらに、一方を手動で行い 、それに対して他方を自動に行うこともできる。一態様によれば、この装置は、 手 動でコッキングが行われるが、患者の吸気流の監視に基づいて自動的かつ電子的 に作動する。製剤は、様々な異なる方法で膜の孔を物理的に通過することができ る。製剤は、ピストンによって又は製剤に力を加えずに、エアロゾルを生成する のに十分な周波数で振動させた膜を通過させることができる。 本発明のマイクロプロセッサ２６は、好ましくはタイミング装置を含む。タイ ミング装置を、視覚表示信号ならびに音響警報信号に電気的に接続することがで きる。タイミング装置を使用して、患者が通常ペプチドホルモン薬物を投与する ことが予想されるときに視覚信号又は音響信号を送信できるようにマイクロプロ セッサをプログラムすることができる。装置は、（好ましくは音響信号によって ）投与時間を示すだけでなく、視覚表示を与えることによって投与すべきペプチ ドホルモン薬物の量を示すこともできる。たとえば、音響警報は、ペプチドホル モン薬物を投与すべきであることを音声によって患者に警告することができる。 同時に、視覚表示は、投与すべき薬物の量（容器の数）として「１投与単位」を 示すことができる。この点で、監視事象を実施することができる。監視事象が完 了した後、投与が行われ、視覚表示は投与すべきペプチドホルモン薬物の残りの 量を引き続き示す。所定量（表示された容器数）が投与された後、視覚表示は、 投与事象が終了したことを示す。患者が、薬物の指摘された量を投与することに よる投与事象を完了していない場合、他の音響信号が開始され、その後に、投与 を継続することを患者に指示する視覚表示が与えられることなどによって、患者 はこのことを知る。 ペプチドホルモン薬物の投与に関する他の情報は、ペプチドホルモン薬物の投 与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれ、共に 、「ニューヨーク州のマグロウヒルブックカンパニー（McGraw Hill Book Compa ny）」から発行されている、ハリソン（Harrison）著「内科学の原理（Principl es of Internal Medicine）（最新版）」及び「薬物評価手引き（Drug Evaluati on Manual）、1993（薬物のAMA分類及び毒物学（AMA−Division of Drugs and T oxicology））」に記載されている。輸送装置の操作 図４に概略的に示した装置４０は具体的には、下記のように操作することがで きる。装置６に容器１を装填する。次いで、装置を準備し、すなわちバネ装着ピ ストン２４などのピストンのコッキングを行う。必要に応じて、二重容器システ ム内の液体製剤を圧縮するために使用される他のピストン（図示せず）のコッキ ングを行う。さらに、パッケージの容器１を所定の位置に移動させ、多孔性膜３ からカバーを外す。その後、患者はマウスピース３０から空気を引き込み、マイ クロプロセッサ２６を使用して患者の吸入プロフィールが作成される。吸入プロ フィールが決定された後、マイクロプロセッサは、たとえば、呼吸速度対時間の 曲線をプロットし、投与を再現可能にする可能性が最も高い曲線上の点を判定す ることによって、投与の再現性を最大にするために薬物を放出すべき、吸入プロ フィール内の点を算出する。しかし、本発明による方法を実施する場合は、呼吸 速度対時間の曲線をプロットする必要はない。装置は、薬物が吸気流量及び吸気 体積に関してほぼ同じ点で反復的に放出されるように設定することができる。装 置が毎回同じ吸気流量及び吸気体積で反復的に作動する場合、患者は実質的に同 じ投与量を受ける。投与を再現可能にするには、この両方の基準を測定し作動時 に使用しなければならない。 改良された投与効率だけでなく改良された投与再現性も得ることに関する詳細 は、１９９４年７月１１日に出願され、参照として本明細書に組み込まれた「治 療に適切な吸気流量／吸気体積値における肺内薬物輸送（Intrapulmonary Drug Delivery Within Therapeutically Relevant Inspiratory Flow/Volume Values ）」と題する関連出願の米国特許第０８／２７３，３７５号に開示されている。 本発明のマイクロプロセッサは、下記のすべて又はいくつかのパラメータに基づ いて薬物を放出するようにプログラムすることができる。 （１）投与は、毎秒約０．１０リットルから約２．０リットルの範囲内の吸気 流量で行うべきである（効率は、毎秒０．２リットルから約１．８リットル、よ り好ましくは０．１５リットルから１．７リットルの範囲の流量で輸送すること によって得ることができる）。輸送再現性は、各薬物放出時に実質的に同じ吸気 流量で薬物を放出することによって得られる。 （２）輸送は、約０．１５リットルから約２．０リットルの患者の吸気体積内 の点で行うべきである（さらなる輸送効率は、０．１５リットルから約０．８リ ットル、より好ましくは０．１５リットルから０．４リットルの範囲内で輸送す ることによって得ることができる）。輸送再現性は、各薬物放出時に同じ吸気体 積で投与することによって得られる。 （３）輸送は、粒子が約０．５ミクロンから約１２．０ミクロン、好ましくは ０．５ミクロンから６ミクロン、より好ましくは０．５ミクロンから約３ミクロ ンの範囲である、全身輸送のための粒子を生成するシステムを提供することによ って向上する。 （４）約０．０１％から約１２．５％、好ましくは０．１％から１０％の範囲 の担体中薬物濃度を得ておくことが望ましい。担体に対する薬物濃度をこの範囲 に維持することによって、輸送に望ましい大きさよりもいくらか大きな粒子を生 成するが、担体を蒸発させることによってそのような粒子の寸法を減少させるこ とができる。 （５）エアロゾル化粒子の流路に引き込まれた空気は、製剤１０μｌ当たり約 ２０ジュールから１００ジュール、より好ましくは２０ジュールから５０ジュー ルの量のエネルギーを加えることによって加熱される。加熱された空気は、湿度 の効果を低減させるうえで助けとなり、粒子から担体を蒸発させ、それによって 吸入のためのより小さな粒子を形成する。 （６）患者がエアロゾル化ミストにエアロゾル製剤１０マイクロリットル当た り約１００ミリリットルから２リットルの量の空気を引き込むことによって、エ アロゾル化製剤に空気が加えられる。 （７）５７５キロヘルツから３２，０００ヘルツ、好ましくは１，０００キロ ヘルツから１７，０００キロヘルツ、より好ましくは２，０００キロヘルツから ４，０００キロヘルツの振動を多孔性膜に与えることができる。 （８）膜の孔径は、０．２５ミクロンから約６．０ミクロン、好ましくは０． ５ミクロンから３ミクロン、より好ましくは１ミクロンから２ミクロンの範囲内 で調整される。この寸法は、製剤が膜から出るときに通過する孔の直径を指す。 製剤が流れ込む開口部の直径は、膜の孔径の２倍から１０倍であり、それによっ て円錐形構成が形成される。 （９）製剤の粘度は、製剤を孔を通過させるために加える必要がある圧力の量 に影響を及ぼし、水の粘度の２５％から１，０００％の範囲にすべきである。 （１０）押し出し圧力は、５０ｐｓｉから６００ｐｓｉ、より好ましくは１０ ０ｐｓｉから５００ｐｓｉの範囲内で調整される。孔径に関して円錐形構成を使 用することによって、より低い圧力を得ることができる。 （１１）マイクロプロセッサには、周囲の温度及び大気圧に関する情報も与え られるべきである。温度は、好ましくは室温、すなわち１５℃から３０℃の範囲 に近い。大気圧は一般には１気圧であり、又は高度が高い場合はわずかに低く、 たとえば１気圧の約７５％である。 （１２）投与量を一定に保つには、担体と薬物の比を一定に維持すべきであり 、より溶解度の高い薬物がより望ましい。しかし、懸濁液を生成することによっ て、又は溶解促進剤を使用することによって、不溶性の薬物を使用することもで きる。 （１３）患者が流路に引き込んだ空気から水蒸気を除去するためにデシケータ を使用することが好ましい。 （１４）孔は、縦長楕円形構成又は縦長矩形構成で多孔性膜に配置されること が好ましい。孔をこのように構成し、この構成のより狭い部分の上方に垂直に空 気を引き込むことによって、粒子間の衝突の量を低減させ、それによって粒子が 衝突し付着するのを回避することができる。 （１５）膜の厚さは、好ましくは５ミクロンから２０ミクロン以上、より好ま しくは１０ミクロンから５０ミクロンの範囲内で調整する。製剤を膜を通過させ るために必要な圧力がより低いので、より薄い膜が有用である。膜の引張り度は ５，０００ｐｓｉから２０，０００ｐｓｉ、好ましくは８，０００ｐｓｉから１ ６，０００ｐｓｉ、より好ましくは１４，０００ｐｓｉから１６，０００ｐｓｉ である。 （１６）膜は、患者の吸入によって生成されたより高速に移動する空気中に突 出する凸状構成を有するように設計されるか、又は製剤を膜を通過させるときに 凸状構成を有するように、可とう性になるように設計される。 （１７）薬物放出点を選択するための上記のパラメータ又は測定値に関する情 報がマイクロプロセッサに与えられた後、マイクロプロセッサは、投与が反復可 能になるように、引き続き、各薬物輸送における実質的に同じ作動点に戻る。 薬物が輸送された後、流量及び／又は体積に関する読取りを停止することがで きる。しかし、薬物が放出された後に両方の基準に関する読取りを継続すること が好ましい。読取りを継続することによって、この患者の特定の薬物輸送方式の 適切さを判定することができる。すべての事象はマイクロプロセッサによって記 録される。記録された情報は、分析のために看護者に提供することができる。た とえば、看護者は、患者が薬物を正しく輸送するために吸入操作を正しく実施し たかどうかを判定することができ、薬物によって患者の吸入プロフィールが実施 されているかどうかを判定することができる。必要に応じて、特定の所望の結果 を得るために薬物の型や粒径などに様々な調整を施すことができる。 図１４のパッケージ７０は、第１の容器７１及び第２の容器７２を含む。容器 ７１及び７２は、互いに流体接続されるが、この流体接続は、約５０ｐｓｉ以下 の量の圧力を加えることによって破壊することができる。構成要素７４などの装 置が容器７２の底部に押し付けられ、内容物７５（液体）が膜７３に押しつけら れ、次いで膜７３が破壊される。液体７５は次いで容器７１に進入し、容器７１ に存在する乾燥粉末７６に混合される。容器７１は、混合構成要素７７及び７８ を含むことができる。これらの構成要素は、振動装置、超音波装置、又は液体と 乾燥ペプチドを混合できるようにする他の適当な機構でもよい。混合が完了する と、構成要素７９が容器７１に押し付けられ、容器７１に存在するペプチド薬物 製剤をチャンバ８０に押し込む。製剤は、チャンバ８０に入った後、そこで圧力 を受け、その圧力を加える、及び／又は振動装置８２を使用することによって、 膜８１を通過させることができる。製剤を膜８１を通過させる場合は必ず、カバ ー・シート８３を取り外しておく。 膜８１は、直径が約０．２５ミクロンから約６ミクロンであり孔密度が１ｃｍ² 当たり１ｘ１０⁴個から１ｃｍ²当たり約１ｘ１０⁸個の範囲の孔を含む。多孔性 膜８１は、密度が約０．２５ｍｇ／ｃｍ²から３．０ｍｇ／ｃｍ²、より好ましく は約１．７ｍｇ／ｃｍ²であり、厚さが約２ミクロンから約２０ミクロン、より 好ましくは８ミクロンから１２ミクロンの材料で構成することが好ましい。容器 ７２に存在する液体７５は、ペプチド成分７６を溶解させることができることが 好ましい。ペプチド粉末７６は、チャンバ８０に押し込まれる前に容器７１内で 完 全に溶解させておくことが好ましい。ペプチドを溶解させることによって、ペプ チドを膜８１の孔を通過させ微細な噴霧エアロゾルを形成することがより容易に なる。乾燥したペプチド粉末を液体から離れた位置に維持することによって、よ り長い保存寿命を維持することができる。 本明細書において、本発明は、最も実際的で好ましい態様と考えられるものに ついて示されている。しかし、それらの態様から本発明の範囲内で改変を行うこ とができ、かつ当業者なら、本開示を読めば自明の修正が構想されることが認識 されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ラブサメン レイド エム. アメリカ合衆国 カリフォルニア州 バー クレイ エル カミノ リール 102 (72)発明者 シュスター ジェフリー エイ. アメリカ合衆国 カリフォルニア州 バー クレイ エル ポータル コート ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．内部に空気を吸入することができる第１の開口部、患者が空気を引き込む ための第２の開口部、及び第１の開口部と第２の開口部との間に位置決めされた 第３の開口部を有する溝、ならびに 乾燥ペプチドホルモン薬物を有し、直径が約０．２５ミクロンから約６ミクロ ンの孔を有し溝の第３の開口部に位置決めされた可とう性の多孔性膜で覆われた 開口部を有する、第１の区分、及び 第１の区分に接続されかつ流体接続された流動可能な液体を有し、該流体接続 が、圧力を加えることによって破壊される膜によって遮断されている、第２の区 分、を含む使い捨て二重区分容器、ならびに 第２の容器内の流体が第１の容器に押し込まれ多孔性膜から押し出されるよう に二重区分容器に力を加える手段、を備えるペプチドホルモン薬物輸送装置であ って、 総重量１ｋｇ以下の手持ち内蔵式装置である、薬物輸送装置。 ２．第１の区分及び第２の区分に物理的な力を加えるために単一の手段が使用 される、請求項１に記載の薬物輸送装置。 ３．空気加熱装置から加えられるべきエネルギーの量を決定するために使用さ れる情報を供給する、大気湿度を測定する湿度計をさらに含む、請求項１に記載 の薬物輸送装置。 ４．溝に引き込まれた空気を加熱する空気加熱装置をさらに含む、請求項１に 記載の薬物輸送装置。 ５．第１の区分の開口部が、開口部自体から破壊可能なシールに至る開放溝を 形成し、破壊可能なシールよりも先に、可とう性の多孔性膜で覆われた領域があ る、請求項４に記載の薬物輸送装置。 ６．孔が、直径０．２５ミクロンから６．０ミクロンの小末端開口部と、小末 端の直径の２倍から２０倍の大末端開口部とを含む断面構成を有する、請求項４ に記載の薬物輸送装置。 ７．溝を通過する空気流を測定し、吸気流量及び吸気体積を求める手段、なら びに吸気流量及び吸気体積のリアルタイム値に基づいて製剤を膜の孔から押し出 す開始点を判定する手段、をさらに含む、請求項１に記載の薬物輸送装置。 ８．測定手段が機械的手段である、請求項７に記載の薬物輸送装置。 ９．測定手段が電子的手段である、請求項７に記載の薬物輸送装置。 １０．溝内にデシケータをさらに含む、請求項１に記載の薬物輸送装置。