JPH11508456A

JPH11508456A - 麻酔薬をエアロゾル化する装置

Info

Publication number: JPH11508456A
Application number: JP8514760A
Authority: JP
Inventors: レスタージェイ．ロイド; ピーターエム．ロイド; レイドエム．ラブサメン; ジェフリーエイ．シュスター
Original assignee: アラディグムコーポレーション
Priority date: 1994-10-28
Filing date: 1995-10-27
Publication date: 1999-07-27
Also published as: EP0843564A1; US5724957A; EP0843564A4; DE69534450T2; DE69534450D1; WO1996013291A1; EP0843564B1; CA2203127A1; AU4013795A; AU708150B2

Abstract

(57)【要約】装置は、手持ち自給式装置であり、患者の吸気周期内の同じ放出点で自動的に作動する。本装置を作動させると、鎮痛製剤(5)が、直径が約0.25ミクロンから1.5ミクロンの範囲にある孔を有する容器(1)の多孔性膜(3)を通過する。多孔性膜は、患者が空気を吸入するための溝(11)の表面に整列して配置される。溝内を移動する空気の流量プロフィールは、溝の表面での流量が溝の中央での流量よりも低くなるようにする。膜は、常に外側へ突出し、または鎮痛剤が膜にぶつかり膜を通過する際に、たわみ膜が溝の流量境界層(13)を越えて、高速に移動する空気中へ外側に突き出るようなたわみを有するように設計される。

Description

【発明の詳細な説明】麻酔薬をエアロゾル化する装置発明の分野本発明は一般的に麻酔薬の投与を必要とする疼痛管理方法で有用な製剤をエアロゾル化する容器、装置および方法に関する。詳細には、本発明は、患者の吸気周期内の最適な点で患者に対して制御された量の麻酔薬を自動的に放出することができる手持ち自給式装置で使用される容器およびパッケージングに関する。発明の背景麻酔薬療法は疼痛管理の主流である。このような薬剤は術後およびその他の形態の急性痛および慢性痛を有する患者に多数の形態で投与することができる。モルヒネは、最も古い麻酔薬の1つであり、錠剤または注射の形態で投与することができる。フェンタニールは合成麻酔薬であり、1960年にポール・ヤンセン（Pa ul Janssen）によって初めて合成され、モルヒネよりも150倍高い効力を有することが判明した[Theodore Stanley著、「フェンタニール系の歴史および開発（Th e History and Development of the Fentanyl Series）」、Journal of Pain and Symptom Management、(1992)7:3(追補版)、S3-S7]。フェンタニールおよびそれに関連したスフェンタニールおよびアルフェンタニールは、注射で輸送することができる。また、フェンタニールは、皮膚パッチの形態で経皮輸送システムによって投与することができる[Duragesic(登録商標)(フェンタニール経皮システム) パッケージ挿入物、 Janssen Pharmaceutica、 Piscataway、 NJ08855、1991年1 月から6月]。合成麻酔薬フェンタニールの特徴は、モルヒネよりも迅速に作用が開始し、かつ作用持続時間が短いことである。このため、フェンタニールは急性痛の管理に有用な薬である。現在フェンタニールは通常急性痛管理のために静脈内注射によって与えられている。フェンタニールは経皮パッチによって与えることができるが、フェンタニールの経皮輸送は薬剤の長期投与向けに企図されたものであり、迅速にピーク・レベルを達成して短期効果を得ることはできない。注射による麻酔薬輸送の代替策には吸入による輸送がある。モルヒネ[J.Chrus basikら著、「噴霧状モルフィネの吸入および生物学的利用能（Absorption and B ioavailability of Nebulized Morphine）」、Br.J.Anaesth.(1988)61、 228−23 0]、フェンタニール[M.H.Worsleyら著、「鎮痛法としての吸入フェンタニール（I nhaled Fentanyl as a Method of Analgesia）」、Anaesthesia(1990)45、449−4 51]、およびスフェンタニール[A.B.Jaffeら著、「エアロゾル形態におけるラットの自己投与サフェンタニール(Rats Self-administer Sufentanil in Aerosol Fo rm)」、Psychopharmacology、(1989)99、289-293]は、エアロゾルとして肺内に輸送可能であることが示されている。ワースレー（Worsley）によって記載されたパイロット調査では、「フェンタニールの吸入がさらに調査する価値がある効果的で安全で好都合な麻酔法である」ことが示唆された。有効な合成麻酔薬エアロゾルの吸入は、即効麻酔薬の非侵襲性輸送機構を構成する。麻酔薬の必要に応じた投与と麻酔薬の制御されたベースライン静脈内注入との組合せは「患者制御式麻酔法」(PCA)と呼ばれ、術後痛管理の非常に有効な手段であることが判明している。デマンド麻酔法は1968年にシェッツアー（Schetzer）によって初めて導入され、シェッツアーは、この方法が術後患者を治療する有効な機構であることを示した[Maureen Smythe著、「患者制御式鎮痛法：総説（Patient-Controlled Analges ia: A Review）」、Phamacotherapy(1992)、12:2、132-143]。患者制御式麻酔法が使用される前には、術後痛管理として通常、麻酔薬の間欠的な筋肉内注射が行われていた。患者が痛みを感じて看護婦を呼び、看護婦が薬剤を見つけて患者の枕元へ運び投与する周期では、最適値以下の術後痛管理がもたらされる[Philip Shade著、「患者制御式鎮痛法：患者の指導は結果を改善するか？（Patient-cont rolled Analgesia: Can Client Education Improve Outcomes?）」、Journal of Advanced Nursing(1992)17、408-413]。間欠的な麻酔薬投与による術後痛管理は、米国で毎年2100万回以上の外科処置を受ける患者の多くに対して主として有効ではない疼痛管理方法であることが示されている[John Camp著、「患者制御式鎮痛法（Patient-Controlled Analgesia）」、AFP(1991)、2145-2150]。治療麻酔薬薬動学調査データによれば、あらゆる患者が術後、確実に一定量の麻酔薬を受けた場合でも、患者の個人差のために、そのような手法は基本的に不健全であり、場合によっては危険なものとなる[L.E.Mather著、「薬物速度論および患者制御式鎮痛法（Pharmacokinetics and Patient-Controlled Analgesia）」、Acta Anaesthes iologica Belgica(1992)43:1、5-20]。静脈内患者制御式麻酔法を自動的に実施する最初の市販の装置は、1970年代半ばにウェールズで開発された。この装置、すなわちカーディフ・パリエター(Car diff Palliator)、(Graesby Medical Limited、英国)は、現在使用されている多数のコンピュータ制御式患者制御式麻酔静脈内ポンプの先駆けである[Elizabeth Ryder著、「患者制御式鎮痛法に関する全容(All about Patient-Controlled Ana lgesia)」、Journal of Intravenous Nursing(1991)14、372-381]。このようなコンピュータ制御式静脈内麻酔薬注入ポンプを使用した調査で、麻酔薬の間欠的な筋肉内投与と比べて、患者が必要に応じて少量の麻酔薬を与えた方が疼痛がより軽減されることが示されている[Morton Rosenburg著、「患者制御式鎮痛法(Pati ent-Controlled Analgesia)」、J．Oral Maxillofac Surg(1992)50、386-389]。このようなコンピュータ制御式ポンプでは通常、1)基本静脈内麻酔薬注入率、 2)各患者の必要に応じて輸送すべき麻酔薬の量、3)1時間の最大許容総麻酔投与量、および4)投与間のロックアウト期間という4つの異なるパラメータをプログラムすることができた。静脈内フェンタニールを用いた術後疼痛管理に関する通常のプログラミングでは、基本注入率が毎時20 μg、デマンド投与が20μg、1時間の最大投与量が180μg、および投与間のロックアウト期間が5分間であった。静脈内フェンタニール患者制御式麻酔法を用いて術後痛のための治療を施された 30人の患者の研究で、調査された患者群で痛みを軽減するのに必要な血液中フェンタニールの最小有効濃度(MEC)は0.23ng/mlから1.18ng/mlの範囲であることが判明した。この研究では、呼吸率を抑圧するのには通常血中濃度が2ng/mlのフェンタニールが必要であることを示す発表済みのデータと一致する臨床的に有意な呼吸器抑制は認められなかった[Geoffrey Gourlayら著、「フェンタニール血中濃度−術後の疼痛治療における鎮痛反応の関係（Fentanyl Blood Concentration - Analgesic Response Relationship in the treatment of Postoperative Pain ）」、Anesth Analg(1988)67、329-337]。麻酔薬を過度に投与すると呼吸抑制などの合併症を併発するので、疼痛管理のための麻酔薬投与は場合によっては危険である。麻酔薬を投与することによって患者の呼吸率は低下する。呼吸率の低下は呼吸気量の変化には関連しないものである[Miller著、「知覚麻痺(Anesthesia)(第2版)」、Churchill Livingston、I、7 62]。コンピュータ制御式静脈内患者制御式麻酔法注入ポンプ上で使用できるプログラム可能な4つのパラメータは、麻酔薬の過量投与の可能性を最小限に抑えるように選択しなければならない。好ましい技法は基本注入率を比較的低い率に設定し、患者が何度薬剤要求ボタンを押して補給薬剤を自己投与するかに基づいてこの率を増加させることである。要求ボタンを押すのが患者自身だけであるかぎり、呼吸が抑制される可能性は低い。しかし、例えば患者が寝ている間に患者の家族および友人が麻酔薬要求ボタンを押す事例が報告されている[Robert Rappら著、「患者制御式鎮痛法：治療効果の概説および現在利用されている装置についての評価（Patient-controlled Analgesia: A Review of the Effectiveness of Therapy and an Evaluation o f Currently Available Devices）」、DISP、The Annals of Pharmacotherapy、( 1989)23、899-9040]。患者制御式麻酔法の問題は、この方法が現在静脈内注入ポンプを使用して行わなければならないことである。このため内在するカテーテルを患者の静脈に写し、患者が常に自分で比較的大きなシステムを輸送してベースライン静脈内麻酔薬注入を受け、追加麻酔薬の間欠的なオンデマンド自己投与を行って薬剤に対する患者の変化するニーズを満たす必要がある。腕時計型インタフェースを組み込んだ携帯PCA装置が発表されている[D.J.Rowbotham著、「フェンタニールを用いた患者制御式鎮痛法のための使い捨て装置（A Disposable Device for Patient-Cont rolled Analgesia with Fentanyl）」、Anaesthesia、(1989)44、922-924]。このシステムは基本注入率や各投与量など、コンピュータ制御式プログラム可能PCA 注入ポンプのいくつかの特徴を組み込んでいた。しかし、このシステムはより大型の注入ポンプで見られるような静脈内カテーテルを使用するものであり、ある時間にわたって患者に投与されたフェンタニールの実際の投与量を正確に記録する手段を組み込んでいなかった。フェンタニールは経皮パッチによって投与できるが、この方法は主な術後痛管理に関して最適値以下のものであることが判明している[K.A.Lehmanら著、「重篤な泌尿器系の術後における疼痛治療用の経皮性フェンタニール（Transdermal Fe ntanyl for the Treatment of Pain after Major Urological Operations）」、E ur.J.Clin Pharmacol、(1991)21:17-21]。レーマン（Lehmann）は経皮フェンタニールによって輸送される少量の麻酔薬が多くの患者の痛みを軽減するには不適切なものであり、パッチのベースライン注入率を増加させると、何人かの患者が顕著な呼吸抑制を受ける恐れがあることを発見した。また、レーマン（Lehmann ）は、経皮パッチによる麻酔薬の輸送に関連してそのような合併症が発現する場合、経皮パッチによって形成される「皮膚フェンタニール沈着物」のためにパッチの除去後も麻酔薬の注入が継続するので、注入をただちに停止することができないことを指摘している。エアロゾルによるフェンタニールの輸送を低速放出経口モルヒネやフェンタニール経皮パッチなど、長期的に作用する麻酔薬の非侵襲性輸送と共に行うと、基本率の麻酔薬および即効麻酔薬を通院可能な患者に非侵襲的に投与する手段が与えられる。前述のフェンタニールのエアロゾル輸送の問題は、薬剤の輸送に非効率的な大型の噴霧器を使用しなければならないことである。またこのような噴霧器では、薬剤水溶液の開放容器から輸送が行われ、そのため蒸気を全体的に分散する必要があり、再現可能なエアロゾル輸送が得られないために過量輸送が行われる恐れがある。また液相フェンタニールを盗み、その後この制御物質を無許可で液体注射可能形態として再パッケージすることによる濫用の恐れもある。現在の大部分の外科処置が通院可能な患者に対して行われており、このような患者がただちに退院することが多く、患者制御式麻酔法が術後痛管理の好ましい方法として識別されているので、非侵襲的な通院可能患者制御式麻酔法の安全で有効な方法を有することが望ましい。発明の概要製剤を含む鎮痛剤(たとえば、麻酔薬)のエアロゾル状バーストを効率的にかつ反復可能に生成する装置、パッケージングおよび方法を開示する。この装置は、手持ち自給式装置であり、患者の吸気流周期内の同じ放出点で自動的に作動する。放出点は自動的に判定され、もしくはより好ましくは吸気流量および吸気体積を求められるなセンサーからデータを受け取るマイクロプロセッサーによって算出される。装置は全身に輸送される製剤を含む鎮痛剤の個別の使い捨て破壊可能容器のパッケージを保持する外側ハウジングで構成されたカセットを備える。装置が作動すると、鎮痛薬製剤が、直径が約0.25ミクロンから3.0ミクロン、好ましくは0.25ミクロンから1.5ミクロンの範囲の孔を有する容器の膜を通過する。多孔性膜は患者が空気を吸入するための溝の表面に整列して配置される。溝内を移動する空気の流量プロフィールは、溝の表面での流量が溝の中央での流量よりも少なくなるような流量プロフィールである。膜は常に外側へ突き出るように設計され、もしくは鎮痛薬製剤が膜にぶつかり膜を通過するときに、外側に溝の流量境界層を越えて高速に移動する空気中へ突き出るようなたわみを有するようにつくられる。膜が溝の高速に移動する空気中へ突き出るので、形成されたエアロゾル粒子どうしが衝突する可能性は低くなり、一様な粒径を有する微細なエアロゾル噴霧のバーストを形成することができる。鎮痛薬を全身に輸送するためには小さな粒径サイズが好ましい。従って一つの態様においてエアロゾルミストが流路に放出された後、担体を蒸発させ、それによって粒径を減少させるのに十分な量のエネルギーが粒子に能動的に加えられる。装置に引き込まれた空気を、患者の吸入が始まる前に加熱された加熱容器内を通過させることによって能動的に加熱する。加えられるエネルギーの量は、所望の粒径、蒸発させるべき担体の量、周囲の空気の水蒸気含有量、及び担体の組成などの因子に応じて調整することができる。薬剤を全身に輸送するにはエアロゾル状鎮痛薬製剤を肺の深い部分に到達させることが望ましい。これは、1つには粒径を調整することにより、本発明によって可能になる。粒径は一般に、粒子が押し出される孔の直径のほぼ2倍である。直径が2.0ミクロン以下の孔を作製することは技術的に困難なので、1.5ミクロンよりもかなり大きな孔寸法を用いる場合でも、蒸発を使用して粒径を3.0ミクロン以下に減少させることができる。エネルギーはすべての担体または実質的にすべての担体を蒸発させ、それによって周囲湿度にかかわらず粒径が一様であり、担体の蒸発のためにより小さな乾燥粉末状鎮痛剤または濃縮された鎮痛薬製剤の粒子を患者に与えるのに十分な量を付加することができる。患者によって装置に引き込まれた空気は、空気から水分を除去し、それによって担体が水であるときに蒸発効率を向上させる乾燥剤を含むデシケータを通じて引き込むことができる。別法として、水蒸気またはエアロゾル状の水を溝に導入し、吸入された空気を飽和させ、それによって担体の蒸発を防止し粒径を維持することができる。エネルギーを加えることによって、いくらかの担体またはすべての担体を蒸発させることができる。別法として、水を添加することによって蒸発を防止することができる。装置が使用される空気の周囲湿度にかかわらずに粒径を修正または維持することができるので、どちらの手順も所望の結果を与える。鎮痛剤の全身輸送は、粒径を調整するだけでなく、所望の点でエアロゾル状の輸送量を放出することによって行われる。全身輸送を行う際には、輸送が再現可能であることが重要である。再現可能な輸送は、吸気流量と吸気体積との両方のリアルタイムの判定に応答して自動放出を行うことによって行われる。この方法では瞬間的に(またはリアルタイムに)算出、測定および／または定量された吸気流量点および吸気体積点に基づいて発射点または薬剤放出点が測定、定量および／または算出される。輸送を再現可能なものにするために、麻酔薬製剤は同じ測定(1)吸気流量および(2) 吸気体積で反復的に放出される。輸送効率を最大にするために麻酔薬製剤は(1) 測定吸気流量が約0.10リットル／秒から約2.0リットル／秒の範囲であり、(2)測定吸気体積が約0.15リットルから約1.5リットルの範囲であるときに放出される。麻酔薬製剤の乱用は、過量輸送を回避するように設計された事前にプログラムされたマイクロプロセッサーを含め様々なセキュリティ機能を含むいたずら防止装置を提供することによって回避される。本発明の目的は、有効な麻酔薬を安全にかつ効果的にエアロゾル輸送する方法について説明することである。本発明の利点は、通院可能な患者に使用できることである。本発明の特徴は、有効なエアロゾル状の麻酔薬を、非侵襲的に輸送されるベースライン注入率の麻酔薬と共に使用して、通院可能な患者に患者制御式麻酔を施す完全な方法を提供することである。他の目的は、エアロゾル麻酔薬製剤が同じ測定吸気体積(0.15リットルから1.5 リットルの範囲)および同じ測定吸気流量(0.1リットル／秒から2.0リットル／秒の範囲)のときに患者に反復的に輸送される、通院可能な患者の疼痛管理方法を提供することである。本発明の他の目的は、後述の特定の装置でしか使用できないようにパッケージされたフェンタニールなどの麻酔薬の製剤を備える計量吸入器キャニスタを提供することである。他の利点は、この装置が輸送間における最小必須時間間隔を与えるようにプログラムできることである。本発明の他の利点は、この装置がある期間内に輸送される麻酔薬の最大量を制御するようにプログラムできることである。さらに他の利点はエアロゾル輸送が可能になり、患者がそれを使用して痛みを迅速に軽減できるように麻酔薬の輸送を制御できることである。さらに他の利点は、所与の期間内に輸送される麻酔薬の最大量を制御し各投与輸送間に最小必須時間間隔を与えるように同時にプログラムできる装置を提供することである。本発明の特徴は患者に輸送されるエアロゾル状麻酔薬の量を監視し、かつ担当医が検討できるように輸送量および輸送回数を記録することができることである。本発明の他の利点は、装置が麻酔薬をさらに投与する前に呼吸が抑制されないように呼吸率を監視できることである。本発明の他の目的は、患者の呼吸パターンを分析して、薬剤輸送の前に呼吸率を求めるだけでなく、吸気流プロフィール特性を判定し、有効なエアロゾル状麻酔薬を輸送するのに最適な吸気周期内の点を判定することができる装置を提供することである。本発明の他の目的はさらに麻酔薬の過量投与のために呼吸抑制などの合併症が発現した場合に、投与される有効な麻酔薬の効果を中和させるために輸送できるエアロゾル状ナロキソンを提供することである。他の利点は、前述の方法が再現性が安全の重要な一部である場合にフェンタニールなどの麻酔薬の再現可能な輸送を行い、そのため各麻酔薬輸送が同じ臨床効果を有することである。他の目的は許可された患者しか前述の装置からエアロゾル状の麻酔薬を吸入できないようにし、それによって許可されていないユーザがシステムから薬剤を吸入できないようにすることができる電子ロック・アンド・キー・システムを提供することである。本発明の目的は鎮痛剤のエアロゾル化可能な製剤を保持すると共に、静止状態で外側へ突き出、または力を加えると薬剤製剤が膜にぶつかり膜を通過する際に凸状表面を形成する多孔性膜を備える容器を提供することである。他の目的は空気を多孔性膜の表面の上方から溝に引き込み、製剤を膜にぶつけ、膜を流量境界層を通じて高速に移動する溝の空気中に突き出すことを含む、鎮痛薬製剤のエアロゾルを生成する方法を提供することである。本発明の他の目的は、担体を蒸発させ総粒径を減少させるのに十分な量のエネルギーを粒子に加えることによって粒径を調整することである。他の目的は、水蒸気を除去し、それによって周囲の湿度が変動するときでも一貫した粒径を与えるように空気を乾燥させるデシケータを含む薬物輸送装置を提供することである。他の目的は固状湿度計を介して湿度を測定する、エアロゾルの輸送装置を提供することである。本発明の特徴は薬物を水などの液体担体中に分散または溶解させ、乾燥粒子または実質的に乾燥した粒子として患者に散布することができることである。他の利点は、輸送される粒子の粒径が周囲の湿度の影響を受けないことである。当業者には本発明のこれらおよびその他の目的、利点、特徴が、本開示を図面と組み合わせて読んだときに明らかになろう。図面全体にわたって、同じ参照符号は同じ構成要素を指す。図面の簡単な説明図1は、本発明の容器の断面図である。図2は、本発明の容器の好ましい態様の断面図である。図3は、薬物輸送装置の流路内で使用される図2の容器の断面図である。図4は、本発明の薬物輸送装置の平面図である。図5は、温度に対して空気中の水蒸気の密度をプロットしたグラフである。図6は、温度に対して空気中のエタノール蒸気の密度をプロットしたグラフである。図7は、本発明のパッケージの斜視図である。図8は、本発明の容器の斜視図である。図9は、2つの次元において吸気流量(横座標)および吸気体積(縦座標)に対してプロットされた点を用いて4つの概略的な領域にプロットされたデータ点を示すグラフである。図10は、放出された一定量の薬物に基づいて肺に到達する薬物の割合を示すために三次元を用いてプロットされた、図1によってプロットされた4つの概略的な領域を示すグラフである。図11は、よりよい薬物輸送効率を与える吸気流量および吸気体積の治療値を示す三次元グラフである。図12は、図7に示した値の好ましい範囲を示す。図13は、図7の値に関する特に好ましい範囲を示す。好ましい態様の詳細な説明本発明の疼痛管理方法とその方法と共に使用される容器、装置、製剤について説明する前に、本発明が前述の特定の方法、容器、装置、製剤に限らず、もちろんそのような方法、装置、容器、製剤が変更できるものであることを理解されたい。本明細書で使用する用語が特定の態様のみについて説明するためのものであり、添付の請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲を制限するものではないことも理解されたい。本明細書および添付の請求の範囲では特に明示しないないかぎり、単数形「a」、「an」、「the」が複数形を含むことに留意されたい。したがってたとえば、「a fo rmulation(製剤)」にはいくつかの異なる製剤の混合物が含まれ、「an antagonist (拮抗体)」には複数のそのような化合物が含まれ、「the method of treatment(治療法)」の参照は当業者に知られている等価な工程および方法が含まれる。その他についても同様である。特に定義しないかぎり、本明細書で使用するすべての専門用語および科学用語は本発明の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。本発明を実施または試験する際には、本明細書で説明する方法および材料と同様なまたはそれらと等価の方法および材料を使用することができるが、下記では好ましい方法および材料について説明する。本明細書内で述べるすべての文書は、特定の情報を説明し開示するために参照として本明細書に組み込まれる。「薬物の速度」または「粒子の速度」という用語は、患者の口に当たる有孔膜又は弁などの放出点から移動する呼吸器薬物の粒子の平均速度を意味するものとする。好ましい態様において患者が吸入することにより生じる流速がない場合、粒子の速度は、ゼロであるかまたは実質的にゼロである。「バルク流量」という用語は流量が流路の中央で最大であり、流路の内側表面で最小になると考える場合に空気が流路内を流れる際の平均速度を意味するものとする。「流量境界層」という用語は、空気が流れる流路の内側表面の上方の層を画定する1組の点を意味するものとする。境界層の下方の空気の流量は、バルク流量よりも実質的に小さく、たとえばバルク流量の50％以下である。「担体」という用語は、鎮痛剤を懸濁させ、またはより好ましくは溶解させた薬学的に許容される流動可能な液体賦形剤を意味するものとする。有用な担体は、鎮痛剤との不利益な相互作用を行わず、担体を含む製剤および呼吸剤が、直径0. 25ミクロンから3.0ミクロンの孔を通過する際に、エアロゾル状粒子、好ましくは直径0.5ミクロンから12.0ミクロンの粒子を形成できるようにするという特性を有する。好ましい担体には、水、エタノール、及びそれらの混合物が含まれる。適当なエアロゾルを生成するように製剤化することができ、鎮痛剤又は人間の肺組織に悪影響を与えない担体であれば、他の担体も使用することができる。「測定」という用語は、エアロゾル状薬物を放出すべき吸気周期中の最適な点を判定するために患者の吸気流量と吸気体積のいずれかを測定する事象を意味する。流量と体積の両方を実際に測定してもよいし、または流量を直接測定し、測定された流量に基づいて体積を算出してもよい。薬物輸送中および薬物輸送後に吸気流量を測定し続けること、並びに薬物の放出前、放出中、及び放出後の吸気流量および体積を記録することも好ましい。そのような記録によって、薬物が患者に適切に輸送されたかどうかを判定することができる。「投与事象」という用語は、患者によって複数の吸入が行われ複数の鎮痛剤投与量が放出され吸入される、15分以下、好ましくは10分以下、より好ましくは5分以下の期間にわたる鎮痛剤分配装置からの鎮痛薬製剤の1回または複数の放出を包含することができる、肺内経路による当該の患者への鎮痛剤の投与を意味すると解釈されるものとする。投与事象では一般に、約10μlから約1000mlの鎮痛薬製剤を装置から放出することができる単一の投与事象で、約1μgから約100μgの鎮痛剤が患者に投与される。非常に有効な鎮痛剤を用いるある種の状況では、薬剤がナノグラム単位で存在することができる。「監視」事象という用語は、本明細書で定義した患者の肺機能を薬物輸送の前及び／又は後に評価できるように吸気流、吸気流量及び／又は吸気体積などの肺機能を測定し、それによって患者の肺機能における鎮静剤輸送の効果を評価できるようにすることを意味するものとする。「吸気流量」という用語は、大気圧5％、約10℃から40℃の範囲の温度で、測定装置内のある特定の点を通過する空気の速度に基づいて決定、算出され、及び／または測定された空気流の値を意味するものとする。「吸気流」という用語は、大気圧±5％、約10℃から約40℃の範囲の温度で、ある特定の点を通過する空気の速度に基づいて算出された空気流の値を意味し、流量データの積分に基づいて算出されるその点を通過した空気の体積を意味すると解釈されるものとする。「吸気体積」の用語は、大気圧が±5％で、温度が約10℃から40℃の範囲であると仮定した場合に、患者の肺内のある特定の点を通過する空気を検出され、測定され、または算出された体積を意味するものとする。「吸気流プロフィール」という用語は、患者に輸送すべき薬物の放出に最適な患者の吸気周期内の点を判定するために使用できる、吸気流および累積体積を測定する1つまたは複数の事象で算出されたデータを意味すると解釈されるものとする。吸気周期内の薬物を放出するのに最適な点は、部分的には薬物の最大輸送を与える可能性が高い吸気周期内の点に基づき、部分的には薬物の各放出時に再現可能な量の薬物が患者に輸送される可能性が最も高い周期中の点に基づくものである。輸送量の再現性が一次的な基準であり、輸送量を最大にすることは重要であるが、二次的な基準である。したがって多数の異なる薬物放出点を選択することができ、選択した点を再び次の放出時に選択すれば、これらの点によって投与を反復することができる。薬物輸送を最大にするには、ある特定のパラメータ内の点を選択する。「鎮痛剤」の用語は、痛みの症状を治療する薬剤を意味するものと解釈されるものとする。鎮痛剤は、麻酔薬、非ステロイド抗炎症剤、ブトルファノールなどの混合作動体-拮抗体薬剤のうちの1つを含むことができる。有用な麻酔剤の例は、アメリカ医学協会(American Medical Association)から発行され、共に引用によって本明細書に組み込まれた、「医師卓上参考書(Physicians Desk Reference)」および「薬物評価年鑑(Drug Evaluations Annual)1993」に記載され開示されている。本発明は、疼痛制御に有用な様々な鎮痛薬製剤中の遊離酸、遊離塩基、塩、水和物を包含する。「製剤」、「液体製剤」などの用語は、本明細書において、直径0.5ミクロンから1 2.0ミクロンの粒子にエアロゾル化できるような特性を有し、流動可能な薬学的に許容される担体と共に存在する、薬学的に活性な鎮痛薬物をさすために互換可能に使用される。そのような製剤は、好ましくは、溶液、たとえば水溶液、エタノール溶液、水／エタノール溶液、生理食塩水、コロイド懸濁液、または微晶質懸濁液である。製剤は、低沸点推進剤中に薬物を溶解させたものでも懸濁させたものでもよい。好ましい製剤は水中に溶解した薬物である。「治療指数」という用語は、LD₅₀/ED₅₀として定義された薬物の治療指数を指す。LD₅₀(致死量、50％)は、試験中の動物の50％を死亡させる薬物の量として定義され、ED₅₀は、治療中の個体の50％に有効な薬物量として定義される。治療指数が1に近い(すなわち、LD₅₀/ED₅₀がほぼ1に等しい)薬物は、毒性レベルに非常に近い量で治療効果を発揮し、そのため治療窓(therapeutic window)、すなわち投与することができる投与量範囲が狭い。「実質的に乾燥した」の用語は、粒子中の薬剤の量以下(重量単位)の量の担体( たとえば、水やエタノール)を含む製剤の粒子を意味するものとする。そのような粒子は本質的に鎮痛剤のみからなり、自由担体、たとえば自由水を含まないものが望ましい。「エアロゾル状粒子」および「製剤のエアロゾル状粒子」という用語は、薬学的に活性な鎮痛薬物と担体とを含む製剤を、好ましくはたわみの多孔膜の形のノズルを通過させたときに形成される製剤の粒子を意味するものとする。粒子は形成されたときに、患者がその粒子を肺に吸入するのに十分な時間にわたって空気中に懸濁したままになるような十分に小さな寸法を有する。好ましくは粒子は直径が約0.25ミクロンから約6.0ミクロンの範囲のたわみの多孔膜の孔を通過させることによって形成された、0.5ミクロンから約12ミクロンの範囲の寸法を有する。孔は約1平方ミリメートルから約1平方センチメートルの大きさの領域に約10個から10,000個の量で膜上に存在する。「肺機能(lung function)」、「肺の機能(pulmonary function)」という用語は、( 1)吸気流量、(2)呼気流量、及び(3)肺体積を含むが、これらに限定されない、肺の物理的に測定可能な動作を意味すると解釈されるものとする。肺の機能を定量的に判定する方法を使用して肺機能が測定される。鎮痛剤の過剰投与によって呼吸が阻害され、あるいは停止する恐れがあるので、そのような薬剤を供給する際には肺機能の定量が重要である。鎮静剤輸送の際に該薬剤の過剰投与により、呼吸が抑制されたりまたは止まりうる可能性があるため、肺の機能の定量的判定は重要である。臨床慣習で最も一般に使用されている肺の機能の測定方法には、特定のパラメータを測定するための吸気動作および呼気動作の時間測定が含まれる。たとえば、努力肺活量(FVC)では、患者が深い初期吸気から最大努力で呼出したリットル単位の総体積が測定される。このパラメータを1秒率(FEV₁)と共に評価すると、気管収縮を定量的に評価することができる。努力肺活量の判定に関する問題は、努力肺活量動作(すなわち、最大吸気から最大呼気までの努力呼出)が技術に大きく依存することである。言い換えれば、ある特定の患者は連続FVC動作シーケンス中にそれぞれの異なるFVC値を示すことがある。努力呼出動作の中間部で判定されるFEF25-75または努力呼気流量はFVCほど技術に依存しない傾向がある。同様にFEV₁はFVCほど技術に依存しない傾向がある。肺の機能の指数として呼気の体積の測定だけでなく、呼気周期のそれぞれの異なる部分での毎分リットル単位の流量の測定も患者の肺の機能の状況を判定するうえで有用である。特にピーク呼気流量は、努力最大呼出中の毎分リットル単位の最高空気流量として得られ、喘息およびその他の呼吸器疾患の患者の全体的な肺の機能に強く相関する。本発明においては、薬物輸送事象において薬物を投与し、監視事象において肺機能を監視することによって治療を実施する。一連のそのような事象を実施し、肺機能が向上しているかどうかを判定できるような時間、繰り返すことができる。前述の各パラメータは定量的肺活量測定において測定される。患者の個人の成績をその個人の最良のデータと比較することも、または個人の患者に関して個別の指数を互いに比較することも(たとえば、FEV₁をFVCで除すと、急性喘息徴候の重度を評価する際に有用な無次元の指数が与えられる)、またはこれらの指数のそれぞれを予想値と比較することもできる。定量的肺活量測定から導かれる指数の予想値は、患者の性別、身長、体重、及び年齢の関数として算出される。たとえば、予想指数の算出には標準が存在し、この標準はしばしば、定量的肺活量測定試験などの監視事象中に個別の患者に関して導かれる実際のパラメータと共に報告される。輸送のパラメータ患者の性別、高さ、体重、年齢など、患者の特定の情報に基づいて鎮痛剤のエアロゾル状バーストの輸送を調整するだけでなく、数多くの特定の因子を考慮すべきである。具体的には放出点を判定する際に下記の点を調整すべきである。 (1)患者の吸気流量における放出点を約0.10リットル／秒から約2.0リットル／秒、好ましくは約0.2リットル／秒から約1.8リットル／秒、より好ましくは0.15 リットル／秒から1.7リットル／秒の範囲内に調整する。 (2)患者の吸気体積における放出点を約0.15リットルから約2.0リットル、好ましくは0.15リットルから0.8リットル、より好ましくは0.15リットルから0.4リットルに調整する。 (3)全身輸送に関する粒径を約0.5ミクロンから6ミクロン、より好ましくは0.5 ミクロンから約3ミクロンの範囲に調整する。 (4)担体中の薬物の濃度を約0.01％から約12.5％の範囲に調整する。 (5)空気に加える熱量を製剤10μl当たり約20ジュールから100ジュール、好ましくは20ジュールから約50ジュールに調整する。 (6)製剤10μl当たりの患者の吸入によって加えられる空気の相対体積を蒸発の場合には、約100 mlから2 l、好ましくは約200 mlから1 lに、蒸発がない場合には50 mlから750 ml、好ましくは200 mlから400 mlに調整する。 (7)多孔膜の振動速度を575キロヘルツから17,000キロヘルツに調整する。 (8)孔寸法を直径約0.25ミクロンから約6.0ミクロン、好ましくは0.5ミクロンから3ミクロン、より好ましくは1ミクロンから2ミクロンの範囲に調整する。 (9)製剤の粘度を水の粘度の約25％から1,000％の範囲に調整する。 (10)押し出し圧力を約50 psiから600 psi、好ましくは約100 psiから500 psi の範囲に調整する。 (11)大気温度を15℃から30℃に、大気圧を1気圧と1気圧の75％の間に調整する。 (12)液体担体どうしの比が一定となるように調整する。 (13)担体において高濃度の鎮静剤を得るため、薬物の担体に対する可溶性を調整する。 (14)デシケータが空気からの水蒸気の除去を最大にするように調整する。 (15)孔開口部の形状を直径が円形に、断面が円錐形になり、円錐の小さな端部と大きな端部の直径の比が約1/2から1/20になり、多孔膜の形状が縦長の楕円形になるように調整する。 (16)膜の厚さを5ミクロンから200ミクロン、好ましくは10ミクロンから50ミクロンに調整する。 (17)膜が凸形状を有するか、または製剤が膜を通過するときに外側へ流量境界層を越えて凸状に突出するようにたわみに調整する。 (18)作動点が、各パラメータ(1〜17)に関する各放出時に実質的に同じ点になるように、すなわち投与を反復可能にするために薬物の各放出が実質的に同じ点になるように調整する。一般的な方法痛みを有する患者に投与される薬剤の量を厳しく管理し、痛みを迅速にかつ効率的に軽減することができるように非侵襲的な疼痛管理手段を提供する。本発明の基本的な特徴は、鎮痛剤を制御された反復的な方式で患者に肺内輸送することである。本発明の装置は、疼痛管理に必要な制御された反復可能な投与手順を実施できるようにするいくつかの特徴を備える。特定のパラメータは上記で指摘したとおりであり、患者が物理的な圧力を加えることによってボタンが押されることもまたは弁が解放されることもないという点で直接装置が作動されることがないことに留意されたい。この方法では、空気流量監視装置などの監視装置からデータを受け取ったときに信号を送るようにプログラムされたマイクロプロセッサーからの信号を受け取ったときに、鎮痛剤が自動的に放出されることが好ましい。装置を使用する患者がマウスピースから空気を引き込み、監視事象中に1回または複数回にわたって患者の吸気流量および計算吸気体積が測定され、それによって吸入周期内の好ましい鎮痛剤放出点が判定される。1つまたは複数の監視事象において所与の患者の吸気流が測定され記録され、その患者の吸気流プロフィールが作成される。記録された情報はマイクロプロセッサーによって分析され、再現可能な輸送事象をもたらす可能性が最も高い点に基づいて算出される患者の吸気周期内の好ましい鎮痛剤放出点が推定される。本発明の装置が薬物輸送効率を向上させるために使用でき、かつ実際にそうすることに留意されたい。しかし、これは二次的な特徴である。主要な特徴は、システム輸送として認識される方法で個別の各患者の肺に制御され、かつ反復可能な量の鎮痛薬物の輸送を確実にするように呼吸サイクル内の特定の点で厳しく制御された量の鎮痛薬の放出を再現することができることである。バルブ放出の自動制御と頻繁に行われる監視事象を組み合わせて、鎮痛薬物の放出に関する最適な流量および時間を算出することによって、鎮痛薬物を患者に輸送する反復可能な手段が提供される。バルブは自動的で非手動的に放出されるので、各回につき同じ回数量、またはある投与事象において予めプログラムされた所望の回数量開くことが予期でき、また反復可能である。事象を監視することにより投与事象を始めることが望ましいため、放出される鎮痛薬の量および／または放出の吸気サイクルにおける時点は患者の所定の状態に基づいて再調整されうる。鎮痛薬のたとえば、患者がある程度の肺機能不全が懸念される状態を有する場合、各投与事象で同じ量の鎮痛薬物を患者に投与できるように算出された方式で鎮痛薬物の放出量及び／または放出点を再調整するマイクロプロセッサーにより監視事象においてそれが考慮される。使い捨て容器を用いた薬物輸送図1は、破壊可能な壁2によって形状付けられた本発明の容器1の断面図を示す。容器1は、取り外し可能な層4で覆われたたわみの多孔膜3で覆われた開口部を有する。膜3は剛性であり、鎮静剤5から上向きに凸状型に突出することができる。層4を取り外すと、壁2をつぶすことができ、それによって製剤5がたわみの多孔膜3に当たり、たわみの多孔膜3は次いで、外側に凸状に突出する。図2は、本発明の容器1のより好ましい態様の断面図である。容器は破壊可能な壁2によって形状付けられている。容器1は、製剤5が容器から押し出されることによって生成される力が付与されたときに破壊されるアバットメント7を含む開放流路6に至る開口部を含む。アバットメント7が破壊されると、製剤5がたわみの多孔膜3に隣接する領域へ流れ、破壊不能なアバットメント8によってさらに流路内で流れることは妨げられる。図3は、使用中の図2の容器1の断面図である。壁2は、図3に示したピストン9などの機械的構成要素によってつぶされる。ピストンはバネによって、圧縮ガスによって、または電動機の円運動を直線運動に変換する歯車に接続されたモータによって駆動できる。製剤5は、開放流路6に押し込まれ(図2に示したアバットメント7を破壊し)、膜3に当たり膜3を通過し、図3に示したように膜3を外側へ凸状形に突出させる。ピストン9は、患者10が矢印「I」の方向へ吸入を開始した後に容器壁2に押し当てられている。患者10は、口を通じて管状流路11から吸入を行う。流量プロフィール12を決定するためには、流路11の流路29内を通過する空気の速度を流路の直径と交差するように測定することができる。すなわち流路11内を流れる空気は、流路の内側表面から離れるにつれて速度が高くなる。流路11の内側表面のすぐ隣の(すなわち表面に無限に近い)空気速度は非常に遅い(すなわち、零に近づく)。流量境界層13は、それらの点の下方では(流路の中央から流路の内側表面の方へ向かう方向)、空気の流量がバルク流量よりも実質的に低く、すなわちバルク流量の50％以下である1組の点を画定する。空気が流路11を自由に通過できるようにするために、たわみの多孔膜3の上面は流路11の内側表面と実質的に同一の表面(すなわち、実質的に同じ平面)をなす。したがって製剤5は、孔を通過したときに膜3が所定の位置のままである場合、境界層13の下方の低速に移動する空気または実質的な「停滞空気」中に放出される。しかし、膜3は境界層13を通じて外側の、より高速に移動する空気中へ突出する。これは粒子の凝集を回避するのを助けるという点で望ましい。具体的には、製剤は孔から出るときに当然球形粒子を形成する。そのような粒子は、それが通過しなければならない空気によって生成される摩擦抵抗のために減速する。これらの粒子の後方に存在する粒子は、前述の粒子が空気をわきへ移動させているので、より低い空気摩擦を受けることができる。したがって、後者の放出粒子は前述の放出粒子に追いつき合体する。これによって連鎖反応が起こり、その結果、肺には容易に吸入できない大型の粒子が形成され、たとえば直径が約12.0ミクロン以上の粒子が形成される。本発明の薬物輸送装置40の簡単な態様の平面図を図4内に示す。装置40は、パッケージ46を形成する相互接続された複数の使い捨て容器1を備え、これらの使い捨て容器と共に動作する。装置40の個別の構成要素の詳細を説明する前に、装置およびその動作について概略的に説明する。従来型の計量吸入器および噴霧器にはいくつかの欠点がある。これらの欠点のために、これらの装置を使用して同じ量の薬物を繰り返し患者に輸送することはできない。これらの欠点は、1つには、特に、それぞれの大幅に異なる湿度条件を有する様々な環境で装置を使用するか、それぞれの異なる量の薬物を固定量の空気中に輸送するか、または同様な量の薬物をそれぞれの異なる量の空気中に輸送するときに、粒径を制御できないことによるものである。担体を蒸発させるのに十分なエネルギーを粒子に加えることによって、粒径は一様な最小値に減少され、湿度の変動が粒子の変動性に影響を与えることはなくなる。さらに、本発明の薬物輸送装置は好ましくは、ユーザが直接薬物の放出を活動化することを不要にする電子構成要素及び／または機械構成要素を含む。具体的には、装置は好ましくは吸気流量および吸気体積を測定し(薬物を毎回同じ点で放出できるように) 、この両方を同時に測定した結果として電気信号を送信する手段を含み、また好ましくは流量を測定する手段の電気信号を受信し、処理し、分析し、記憶し、適当な限界内の信号値の受信時に機械手段に作動信号を送信し、それによって多孔膜の孔から薬物を押し出させるようにプログラムされたマイクロプロセッサーを含む。図4に示した装置40は、使い捨てパッケージ46を備える。患者(図3参照)は装置 40を使用するために、マウスピース30から空気を吸入する。開口部38(および任意選択でデシケータ41)を通じて引き込まれた空気は、流路11の流路29内を流れる。使い捨てパッケージ46は、複数の使い捨て容器1で構成される。各容器1は薬物5を含み、多孔膜3で覆われる。流路29に空気加熱機構14が配置される。空気加熱機構14は通路29内を流れる空気の全部または一部のみがヒータを通過するように、たとえばフロー・ベント・フラップが空気の所望の部分をヒータ14を通じて送ることができるように位置決めすることが好ましい。熱は、好ましくは吸入前に30秒以下だけオンにし、薬物輸送後にオフにして電力を節約する。装置40は手持ちの携帯型装置であり、(a)少なくとも1つ、好ましくは多数の薬物容器を含む使い捨てパッケージを保持する装置と、(b)(パッケージ上の)容器の内容物を多孔膜を通過させる機械機構とを含む。好ましくは装置はさらに、(c )粒子が放出される空気流にエネルギーを加える加熱機構と、(d)患者の吸気流を分析するモニタと、(e)吸気流量及び／または体積が所定の点に達した後に機械手段を自動的に解放または作動させるスイッチと、(f)大気温度および湿度を測定する手段と、(g)電源、たとえば従来型の電池を含む。使い捨てパッケージを保持する装置は、外側に延びる2つのバー42とバー82との間に作製された単なる幅の狭い開口部であってもよく、またはそのようなバーの端部に取り付けられた1つまたは複数のホィール、スプロケット、又はローラなどの追加構成要素を含んでいてもよい。ローラは、パッケージの表面に一定の圧力を与えるようにバネ取り付けすることができる。装置は、ローラが回転したときにパッケージを1つの容器から次の容器へ移動させるように、ローラに駆動力を与えることを含む輸送機構を含んでいてもよい。ローラを駆動する電源43は、パッケージ39を1つの容器1から次の容器へ移動するのに十分なだけローラを回転させるようにマイクロプロセッサー26を介してプログラムされる。装置40を使用するには、装置40を「装填」し、すなわち薬学的に活性な薬物の流動可能な液体製剤を有する薬物輸送単位を含むパッケージに接続しなければならない。装置40全体は、内蔵式であり、軽量で(装填時に1kg未満であり、好ましくは0.5kg末満である) 携帯可能である。電源43は、標準的なアルカリ乾電池であることが好ましい。2 本の9V乾電池によって、粒子に接触する空気を約100回にわたって約20℃だけ加熱するのに必要な熱を輸送することができた(必要なエネルギーについては図5および図6を参照されたい)。製剤は、膜3の孔を通過しエアロゾル化された後に加熱することが好ましく、すなわち流路29内の任意の場所に位置決めされた空気加熱機構14により周囲の空気を加熱することによってエネルギーを加えることが好ましい。製剤加熱機構45 または空気加熱機構5によって加えられるエネルギーの量は、容器1中の製剤の量、並びに製剤における鎮静剤濃度及び周囲の湿度などの他の因子に基づいてマイクロプロセッサー26によって制御される。湿度計50および温度計51はマイクロプロセッサー26に電気的に接続され、これらにより大気湿度および温度に基づいて加えるべき熱の量を調整することができる。水、エタノール、及び／またはそれらの混合物における可溶性が高い有効な薬物は該薬剤を使用する上で、本発明において特に有用である。担体は、高濃度の鎮静剤を得ることにより担体を蒸発させるのに必要なエネルギーを少なくするため、担体における鎮静剤の可溶性を高めるものが選択される。たとえば、フェンタニール(極めて有効な麻酔薬)の処方量は100マイクログラムであり、10マイクロリットルの水に溶解させることができる。直径が6.3ミクロンの粒子を形成し、蒸発させ、直径が1ミクロンの粒子を得ることができる。気道内で、この1ミクロン粒子は、気道の高湿度環境から付加される水分のために3ミクロンの粒子に成長することが予想される。蒸発に要するエネルギー図5は、エアロゾル状の小滴からの担体の蒸発量を制御することによって、輸送された小滴の寸法を制御するのに必要なエネルギーの量を算出する際に使用できるグラフである。図5のグラフは、2種類の情報、すなわち蒸発する水の密度対温度および相対湿度と、水が蒸発する際の空気の冷却とを含む。温度と共に急激な増加を示す4本の線は、相対湿度が25％、50％、75％、100％のときの空気中の水蒸気の密度を示す。100％相対湿度曲線は、空気1l当たりに蒸発できる水の最大ミリグラム値を表す。斜め線は、水小滴が蒸発するにつれての空気の温度変化を示す(下記では、空気質量軌跡曲線と呼ぶ)。蒸発が進行するにつれて、密度および温度はこの曲線に平行に移動することによって変化する。この曲線を算出するために、空気密度が1.185グラム／リットルであり、空気比熱が0.2401カロリー／グラムであり、水潜在気化熱が0.583cal/mgであると仮定した。これらの値は、1lの空気が1mg蒸発するたびに2℃だけ冷却され、すなわち10マイクロリットル蒸発することによって空気1lが20℃だけ冷却されることを意味する。図5は、エアロゾル状粒子中のすべてまたは実質的にすべての担体を蒸発させるのに必要な予熱量を算出するために使用することができる。一例として初期大気温度が25℃であり、相対湿度が50％であると仮定する。さらに薬物の水溶液から水10μl(10mg)だけ蒸発させたいと仮定する。これらの条件の下で、水性担体は完全に蒸発するわけではない。具体的には、最終的な粒子はほぼ等しい量の薬物と水とを含む。この輸送法で加えるべきエネルギーの量を算出するために、図 5を参照する。25℃および相対湿度50％に対応する点を見つける。10ミリグラム、すなわち蒸発すべき水の量だけ上方に移動する。次に、75％RH曲線と交差するまで左へ移動する。これは、約29℃で行われる。これらの条件(RH75％および29 ℃)は、患者に輸送される空気の状態を表す。しかし、水が蒸発する際の空気の冷却を補償するにはエネルギーをさらに加えなければならない。この熱量を算出するには、約47℃で初期大気水蒸気密度に達するまで空気質量軌跡曲線に平行に移動する(下方および右側)。したがって、蒸発をほぼ完全なものにするには空気の温度を22℃だけ上昇させるのに十分な熱を加えなければならない。図6は、同様に使用できるエタノールに関する同様な情報を含む。図5は、それぞれ25℃、50℃、75℃の、100％飽和状態の空気中の水蒸気の密度を示し、蒸発時の空気質量軌跡も示す。同じことが、空気中のエタノールの密度に関して図6 に示されている。水溶性小滴の蒸発速度および成長速度は、小滴の初期直径、小滴中に溶解した薬物の量(濃度)、及び大気相対湿度の関数である。確定因子は、小滴の表面での水蒸気濃度が周囲空気の水蒸気濃度よりも高いか、低いかという点である。粒子 (すなわち、エアロゾル製剤の小滴)の表面での相対湿度は、すべての高濃度製剤の場合に100％に近いので、5ミクロン小滴は、湿度0％での蒸発時には20ms未満で1ミクロン乾燥粒子となる。しかし、直径1ミクロンの薬物粒子は、肺に吸入された場合(湿度99.5％)、湿潤肺環境の水を蓄積することによって約1秒で直径約3 ミクロンに成長する。デシケータ開口部38は、流路29に引き込まれた空気から水蒸気を除去する材料を含む、開口部内に位置決めされたデシケータ41を有することができる。空気の水蒸気を低減させるか、またはより好ましくは、なくすことによって、製剤の粒子中の水をより効率的に蒸発させることができる。さらに、患者に輸送される粒子は製剤の粒子から水を蒸発させるエネルギーを加えない場合でも、より小さくかつより一様な寸法を有する。装置は、流路29の端部にマウスピース30を含むことができる。患者はマウスピース30から吸気し、そのことにより流路内の流量センサ31によって吸気流が測定される。該流路は非線形流量-圧力関係にあってよく、またそれが好ましい。この吸気流によって空気流トランスジューサ37が信号を生成する。この信号はマイクロプロセッサーへ搬送され、マイクロプロセッサーは吸気流路29内のトランスジューサ37からの信号を連続的に毎分リットル単位の流量に変換することができる。マイクロプロセッサー26はさらに、この連続空気流量信号を積分して累積吸気体積を表す値を得ることができる。マイクロプロセッサーは、吸気周期中の適当な点で、湿度計50、温度計51、並びに製剤の粒径及び量から得た情報を使用する空気加熱機構14へ、電源43からの電力を送るための信号を送信することができる。マイクロプロセッサーは、機械的手段(たとえばピストン24)に薬物をパッケージの容器から装置の吸気流路29に流し込ませ、最終的に患者の肺に流し込ませるアクチュエータにも信号を送信する。薬物および担体は放出された後、多孔性膜3を通過して製剤をエアロゾル化され、その後患者の肺に侵入する。製剤5がすべてまたは一部の担体として水を含むときは、流路29内にデシケータ41を含むことも望ましい。デシケータ41は、好ましくは初期開口部38に配置されるが、製剤がエアロゾル状粒子の形態で流路内に発射される流路29内の点よりも前の流路内のどこかに配置することができる。デシケータ41を通じて空気を引き込むことによって、空気中の水蒸気が部分的または完全に除去される。したがって、乾燥した空気のみが流路の残りの部分に引き込まれる。この空気は完全に乾燥しているので、エアロゾル状粒子中の水担体はより容易に蒸発する。これによって、加熱装置14に対するエネルギー要件が低下する。デシケータ材料は、空気から水蒸気を吸収する任意の化合物でよい。たとえば、デシケータ材料は、P₂O₅ と、Mg(ClO₄)と、KOHと、H₂SO₄と、NaOHと、CaOと、CaOl₂と、ZnCl₂と、CaSO₄とからなる群から選択された化合物でよい。流量／体積パラメーター図9は、吸気流量を吸気体積に対してプロットした二次元グラフである。患者の吸気流量及び吸気体積は同時にかつ別々に決定、すなわち測定される。測定が行われ、測定で得られた情報がマイクロプロセッサーに与えられる。マイクロプロセッサーは、(1)各薬物放出時に吸気流および吸気体積に関して同じ点で鎮痛薬を放出し、(2)吸気流量および吸気体積の規定のパラメータ内でその点を選択するようにプログラムされる。図9にプロットされた特定の結果では、マイクロプロセッサーは、吸気流量パラメータおよび吸気体積パラメータに関する4つの概略的な領域において薬物を放出するようにプログラムされた。この結果、図9 の二次元グラフ上の4つの概略的な領域にプロットされたデータ点が得られる。4 つの領域をA、B、C、及びDと呼ぶ。(実線三角形を示す)領域Aでは、患者の吸気流量が「低速から中速」(毎秒0.10リットルから2.0リットル)のときに薬物が放出され、「初期」吸気体積は0.15リットルから0.8リットルであった。(開放三角形を示す)領域Bでは、「低速」吸気流量(0.10リットル／秒から1.0リットル／秒)および「後期」体積(1.6リットルから2.8リットル)で薬物が放出された。(実線ダイヤモンドを示す)領域Cでは、「高速」吸気流量(3.5リットル／秒から4.5リットル／秒)および「後期」体積で薬物が放出された。(実線円を示す)領域Dでは、「高速」吸気流量および「初期」吸気体積で薬物が放出された。図9に示した結果は、放射性標識した薬物をヒトに投与する間に得られたものである。薬物を投与した後、薬物の量だけでなく、患者の肺内に付着した薬物のパターンも判定することができた。この情報を使用して、2つの結論に達した。第1 に、肺内薬物輸送に関する薬物放出点を判定する際に吸気流量及び吸気体積の両方を同時にかつ別々に(リアルタイムで)検討することが重要であると判定された。どちらのパラメータの変化も、付着する薬物の量に著しい影響を及ぼし得る。したがって、同じ患者に対して毎回同じ点に戻ることによって、反復可能な投与が確実となるよう、患者を治療する際に、毎回ほぼ同じ(±10％、好ましくは±5 ％、最も好ましくは第1の放出点のできるだけ近く)吸気流量および吸気体積で薬物を放出すべきである。実際、放出点がより厳密に画定されるほど、投与の反復可能性が高まる。しかし、放出点を厳密に画定した場合、患者が再びその流量／体積点を得ることは困難である。したがって一般に、ある程度の公差が適用される。第2に、吸気流量および吸気体積に関する特定の範囲内で、一様に高い比率の量の薬物を肺に付着させることができることが判明した。図10に示した三次元グラフ内にそのような結果を示す。図10に示した三次元(4つの柱の高さ)は、患者に放出された薬物の総量に基づく付着した薬物の割合を示す。領域Aは、放出された薬物の量に基づく最高の比率の薬物が患者に輸送されたことを明確に示した。この情報を使用して、投与における高度の再現性を得るだけでなく、放出された薬物の割合に基づく高い割合の薬物を得ることができる吸気流量および吸気体積に関する特定の領域を算出することができた。具体的には、毎秒0.10リットルから2.0リットルの吸気流量範囲および約0.15リットルから約0.80リットルの吸気体積範囲内で薬物を放出すべきであると判定された。この範囲を、図10の長方形の柱で示す。肺内薬物輸送システムでは、しばしば投与が不規則であるので、一貫した反復可能な投与を可能にする方法を提供することが重要である。これは、横座標および縦座標によって放出点を求めるために、吸気流量及び吸気体積の両方を同時にかつ別々に検討することによって得られる。両方の測定を別々に検討する場合、図9に示した横座標および縦座標に沿った任意の点で薬物を放出することができる。(図9のグラフのボックスA内の点を無作為に選択することなどによって)一度放出点を選択すると、反復可能に投与するために、(同じ座標を有する)所与の患者で選択された点を何度も使用する。1つのパラメータ(横座標または縦座標)しか測定せず、そのパラメータに基づいて薬物を放出する場合、薬物放出点は図5のグラフ上の線によって画定される。薬物を再び放出するとき、この放出はその線上の任意の点で行うことができる。たとえば、ある点によって、(横座標上で水平方向に測定された)吸気流量を画定することができる。しかし、(測定せず、及び／または検討しなかった)吸気体積は垂直線によってのみ画定される。したがって、その後の放出はその垂直線に沿ってそれぞれの異なる体積で行われ、投与は一貫したものではなくなる。横座標上の吸気流量及び縦座標上の吸気体積の両方を測定することによって、座標は薬物放出に関する点を示す。この点を何度も見つけて投与における反復可能性を得ることができる。毎回、同じ点をできるだけ近くで、かつ各標準に対する誤差のマージンが±10％内になるように選択すべきである。誤差のマージンを増大させ、なおかつ許容されるレベルの反復可能な投与を維持することができる。しかし、誤差は、図9のボックスAの内側に薬物放出点を保持するものであるべきである。図9にプロットされたデータ点に関連する薬物の輸送を調べることにより、図1 1、図12、及び図13によって好ましい範囲、特に好ましい範囲、最も好ましい範囲を求めることができる。図11の好ましい範囲は、体積が0.15リットルから0.8 リットルおよび流量が0.10リットル／秒から2.0リットル／秒で放出された薬物を示す。図12にプロットした特に好ましい範囲は、吸気流が毎秒0.2リットルから1.8リットルの範囲内であり、吸気体積が0.15リットルから約0.4リットルの範囲であるべきであることを示す。最も好ましい範囲(図13)は、吸気流量に関しては毎秒約0.15リットルから1.8リットル内であり、吸気体積に関しては0.15リットルから約0.25リットルの範囲である。したがって、好ましい輸送は、(1)同時にかつ別々に測定された同じ吸気流量および吸気体積で患者に反復的にエアロゾル製剤を輸送し、(2)図11、図12、及び図13内に示した治療に有効な特定の範囲内で患者に薬物を放出することによって得ることができる。本発明は、図11、図 12、または図13による範囲内で薬物を(測定後に)放出することを含む。したがって、放出は範囲内で開始することも、または範囲外で開始することもできる。好ましくは、薬物放出は範囲内で開始され、より好ましくは、図11、図12、または図13の範囲内で開始し終了する。本発明の方法は、参照として本明細書に組み込まれた、1995年4月11日に発行された米国特許第5,404,871号および1995年9月12日に発行された米国特許第5,45 0,336号によるマイクロプロセッサーを使用する本明細書に開示される携帯式手持ち電池駆動装置を使用して実施することができる。他のシステムによれば、本発明の方法は、本明細書で説明するような改変を含む米国特許第94/05825号で開示された装置、投与装置、及びシステムを使用して実施することができる。本発明に従って鎮痛薬(好ましくは麻酔剤)は、製剤をたわみ多孔性膜内を通過させることによってエアロゾル化される水性製剤に含まれる。または、本発明の方法は、機械的(非電子的)装置を使用して実施することができる。当業者には、様々な構成要素を所与の吸気流量(たとえば、バネ・バイアス弁)および所与の体積(たとえば、所与の体積当たりに所与の量だけ回転する回転可能なはずみ車)で作動するように機械的に設定できることが認識されよう。そのような装置の構成要素は、図11、図12、または図13のパラメータ内での薬物放出を可能にするように設定することができる。患者に放出される鎮痛剤は、様々な異なる形態のものでよい。たとえば、薬剤は、薬剤の水溶液、すなわち患者に輸送されるエアロゾルを生成するために水に溶解され小さな粒子として形成される薬剤でよい。別法として、薬剤は、低沸点推進剤が溶媒として使用される溶液でよい。他の態様では、薬剤は、患者に粒子化薬剤を輸送するために空気流と混合された乾燥粉末の形態のものでよい。薬剤のタイプまたは薬剤製剤の形態にかかわらず、粒径が約0.5ミクロンから5ミクロンの範囲の薬剤粒子を生成することが好ましい。比較的狭い範囲の寸法を有する薬剤粒子を生成することによって、薬剤輸送システムの効率をさらに高め、投与の反復性を向上することができる。したがって、粒径が0.5ミクロンから5ミクロンであるだけでなく、患者に輸送される粒子の80％以上の粒径が平均粒径の±50 ％内であり、好ましくは±20％内であり、より好ましくは±5％内であるように平均粒径が狭い範囲内のものであることが好ましい。投与における高度の再現性を得て、高い割合の薬物を患者の肺に輸送できるようにするという点で、エアロゾル状薬物が患者に放出される速度も重要である。最も好ましくは、薬物は容器から、患者の空気流に対して垂直な方向へ放出される。したがって、薬物は、その流れが、患者の水平方向の吸気流に対して90°になるように、好ましくは真上に放出することができる。放出後、薬物速度は低下し、薬物粒子は、患者の吸入によって薬物が患者の肺に引き込まれるのに十分な期間にわたって浮遊したままになる。薬物放出点から患者への方向に放出された薬物の速度は、吸気流の非存在下で患者の吸入流量に一致しうるが、好ましくは患者の吸気流量よりも低速であり、最も好ましくは約0である。この速度は、わずかに負であってもよく、すなわち患者から離れる方向でもよい。この速度は、 -2.0リットル／秒から2.0リットル／秒の範囲であり、好ましくは0である。患者の呼吸の速度よりも高い速度で薬物を患者の方へ分配させることは望ましくない。これは、その結果、薬物が患者の喉の裏側に付着するからである。したがって、薬物放出速度は呼吸速度以下であるべきである。実際の放出速度は、粒径、粒子組成、及び放出点と患者との間の距離などの因子に応じて変動する。速度は、患者の非吸入時に粒子が約2cm以下の距離だけ移動した後に(空気抵抗のために)0 速度に減速するような速度であることが好ましい。一般に、粒子を0速度に(患者の吸入に対応して)減速させるのに必要な距離が短いほどよい。粒子は患者の吸入と同じ速度で移動し、速やかに肺に吸い込まれる。エアロゾルは寸法が約0.25ミクロンから2.5ミクロンの範囲の膜の孔から薬物を押し出すことによって生成することができる。孔がこの寸法を有するとき、孔から出てエアロゾルを生成する粒子の直径は約0.5から5ミクロンの範囲になる。しかし、熱を加えて担体を蒸発させることによって粒径を実質的に減少させることができる。薬物粒子は、粒子をこの寸法範囲内に維持する空気流を用いて放出することができる。小さな粒子の生成は、約575kHzから約32,000kHzの範囲の振動周波数を与える振動装置を使用することによって可能になる。当業者には、目的が、直径が約0.5ミクロンから9ミクロンの範囲のエアロゾル状粒子を与えることであることを考慮して、薬物が放出される孔の寸法、振動周波数、圧力、ならびに製剤の密度および粘度に基づくその他のパラメータなどのパラメータをある程度調整することができることが認識されよう。薬物製剤は、低粘度液体製剤でよい。薬物自体の粘度または薬物と担体とを組み合わせた粘度は特に重要ではない。しかし製剤は、力(例えば20から500psi)を用いて開口部から押し出してエアロゾルを形成することができ、粒径が好ましくは約0.5ミクロンから5ミクロンの範囲であるエアロゾルを形成するような特性を有さなければならない。薬物は、所望の寸法の容器に格納し、及び／またはそのような容器から放出することができる。多くの場合、大部分の製剤が比較的大量の賦形剤材料、たとえば水、または食塩水を含むので、容器の寸法は、輸送される薬物の量には直接的な関係を有さない。したがって、所与の寸法の容器には、薬物濃度を変えることによって広範囲の異なる投与量を含めることができる。患者に輸送される鎮痛剤の量は、輸送される特定の薬剤に応じて異なる。本発明によれば、広範囲の鎮痛剤を輸送することが可能である。たとえば、容器内に含まれる薬剤は、麻酔薬、たとえばモルヒネや、フェンタニールや、スフェンタニールなど、全身効果を有する薬剤でよい。他の有用な薬剤には、特にケトロラクであり、アセトアミノフェンとイブプロフェンを含む、NSAIDまたは非ステロイド抗炎症剤と呼ばれるクラスの薬剤が含まれる。薬物容器には、指標、たとえば電子指標を含めることができ、電池などの電源に接続することができる。指標は、視覚的に認識可能な数、文字、または患者に情報を伝達することができる任意の型の記号の形のものである。別法として、指標は、磁気的、光学的または電子的に記録された情報の形であるときには電池などの電源に接続することができる。このような情報は薬物分配装置によって読み取ることができ、装置は順に視覚情報または聴覚情報をユーザに与える。指標は、任意の所望の目的のために設計することができるが、一般に、容器内の薬物を患者に投与すべきである日及び／または時間に関係する特定の情報を提供する。そのような指標は、容器内に残っている投与量の数に関する情報を記録し、記憶し、薬物分配装置へ転送する。容器は、任意のフォーマットのラベリングを含んでいてもよく、任意の変形または言語の日付またはその他の記号もしくは数を含むことができるラベリングを含むことができる。指標は、薬物輸送の日付および時間に関する特定の情報を示すだけでなく、各容器から分配される薬物の量などのより詳細な情報を与えることもできる。後者の情報は、容器がそれぞれ異なる量の薬物を含む場合に特に有用である。さらに、磁気指標、光学指標、及び／または電子指標は、それらの上に記録された新しい情報を有することができ、この情報は薬物分配装置によって指標上に配置することができる。たとえば、磁気記録手段は、薬物が実際に患者に投与された正確な時間を示す情報を薬物分配装置から受け取ることができる。装置は、輸送の時間を記録するだけでなく、薬物が最初に放出された後に発生する吸気流量などの因子に基づいて、予想される輸送効率を監視することができる。次いで、記録された情報を別々の装置で読み取り、看護者によって解釈し、現治療方法の有用性を判定するために使用することができる。たとえば、患者がうまく反応しないようであるが、記録された情報が、患者が間違った時間に薬物を摂取したか、または患者が最初の放出後に吸気流量を変えることによって誤って薬物を輸送したことを示す場合、患者による装置の使用をさらに教育する必要があるが、現投与方法も有用であると判定することができる。しかし、患者が適切な技法を使用して薬物を輸送し、それでも正しい結果を得られないことを記録が示す場合、異なる薬物または輸送方法を推奨することができる。患者の疼痛管理方法は、(a)少なくとも1つであるが、好ましくはいくつかの薬剤容器で構成された使い捨てパッケージを保持する装置と、(b)容器の内容物を多孔性膜を通過させる推進剤または機械的機構と、(c)患者の吸気流、吸気流量、吸気体積を分析するモニターと、(d)吸気流量または吸気体積がしきい値レベルに達した後に機械的手段を自動的に解放および／または発射するスイッチとで構成された手持ち携帯装置を使用して実施することができる。本装置はまたパッケージを次々に容器へ移動するための輸送機構も含まれる。装置全体は自給式で、軽量で(充填状態で1kg未満、好ましくは0.5kg未満)、携帯式である。装置は、流路の端部にマウスピースを含むことができ、患者はこのマウスピースから吸入を行い、それによって、非線形流量-圧力関係であってよい流路内で吸気流が測定される。この吸気流によって、空気流トランスジューサが信号を生成する。この信号はマイクロプロセッサーへ搬送され、マイクロプロセッサーは、吸気流路内のトランスジューサからの信号を連続的に毎分リットル単位の流量に変換することができる。マイクロプロセッサーはさらに、この連続空気流量信号を積分して累積吸気体積を表す値を得ることができる。マイクロプロセッサーは、吸気周期内の適当な点で、作動手段(および／または空洞共振器の下方の振動装置)へ信号を送ることができる。作動手段は、信号を受け取ると、(圧力または振動による)機械的手段で薬剤をパッケージ上の容器から装置の吸気流路内へ移動させ、最終的に患者の肺内へ移動させる。薬剤および担体は、放出された後、多孔性膜を通過し、多孔性膜が振動して製剤をエアロゾル化する。薬剤はその後、患者の肺に達する。凸状／たわみ性の多孔膜図3に示したように、たわみ膜3の使用中の凸形状が、この点で重要な役割を果たす。膜は、剛性で凸状であってよく、剛性の凸状膜80を図8に示す。別法として、ピストンまたはプレート24などの力源から力を加えて製剤5をたわみ膜3に押しつけ、それによって膜3が外側に膜3自体の静止表面の平面を越え、かつ容器1 が薬物放出位置にあるときに膜3の表面に整列する溝11の内側表面の平面を越えて凸状に湾曲することによって、製剤5が容器1から押し出される。膜3の凸形状を図3に示す。膜の凸状の上向きのゆがみは、境界層13(図3に図示)を越えて溝29 の高速に移動する空気中に膜の孔を位置決めするので重要である。図7に示すように、いくつかの容器を接続してパッケージ46を形成することができる。パッケージ8は縦長テープの形のものであるが、任意の構成、たとえば円形、方形、矩形などのものでよい。膜3の孔を、境界層を越えて、流路のより高速に移動する空気中に位置決めすると、利点が得られる。具体的には、(1)孔から出る製剤が空気流へ移動し、それによって容易に患者へ運ぶことができ、(2)形成された粒子が、低速に移送する空気または「停滞」空気には入らず、したがってこの粒子の後方の粒子が第1の粒子に追いつき、衝突し、合体するほど急激に減速することはない。粒子の衝突が望ましくないのは、(a)大きすぎるために肺に効率的に吸入することができない粒子が生成され、(b)様々な予想できない粒径を有するエアロゾルが生成されるためである。(a)と(b)のいずれか、または両方のために投与量が不規則になることがある。空気加熱機構14は、流路29内の周囲空気を加熱する。これによって、製剤中の担体はより容易に蒸発する。十分な熱が加えられた場合、乾燥した鎮静薬物が、患者に到達する実質的に唯一の物質である。本発明の方法は、プラグイン電源から電力を得る装置を用いて実施することができる。しかし、この装置は、電池駆動の内蔵式手持ち装置であることが好ましい。様々な型の加熱機構を使用することができる。たとえば、参照として本明細書に組み込まれる仏特許第2,673,142号のプラスチック製結腸切開術バッグ用の内蔵式携帯シーラ内の加熱機構を参照されたい。「フレーバー輸送アーティクル( Flavor delivering article)」と題する欧州特許出願第0,430,566A2号および「電気エネルギーを利用する発煙アーティクル(Smoking articles utilizing electi c energy)」と題する第0,358,002号でも携帯ヒータが開示されている。これらはいずれも、電池から電力を輸送される加熱構成要素を開示し説明するために参照として本明細書に組み込まれる。情報の記録この装置は好ましくは、マイクロプロセッサーを、読取り／書込みメモリー手段および流量測定トランスジューサと組合せて含むことによって可能になる患者の吸気流プロフィールの特徴付けを記録する手段を含む。そのような装置を使用することによって、患者の吸気流プロフィールの分析に応答して任意の時間に作動しきい値を変更することができ、ある時間にわたって薬物投与事象を記録することもできる。特に好ましい態様において、吸気流の特徴付けを使い捨て可能なパッケージ上の記録手段に記録することができる。事前にプログラムされた情報は、外部装置を介して修正できる非揮発性メモリー内に含まれる。他の態様では、このプログラム済み情報は、装置から取り外し、異なるプログラミング情報を含む他のメモリー装置と交換することができる「読取り専用」メモリー内に含まれる。他の態様では、マイクロプロセッサーは、事前にプログラムされた情報を順に含む読取り専用メモリーを含み、装置に挿入される。この3つの態様のそれぞれで、マイクロプロセッサーによって読み取れるメモリー装置のプログラミングを変更すると、マイクロプロセッサーが異なるようにプログラムされることによって装置の動作が大幅に変化する。これは、それぞれの異なるタイプの治療用のそれぞれの異なる薬剤を収容するために行われる。本発明の方法の一態様では、いくつかの異なる基準が同時に考慮される。(1) 吸気流量と吸気体積は、反復性を確保するために同時にかつ別々に測定される。 (2 )薬剤は、第11図、第12図、第13図のパラメータ内で放出され、第13図のパラメータが最も好ましい。(3)放出される薬剤の粒径は、0.5ミクロンから5ミクロンの範囲であり、80％以上の粒子が平均粒径±10％と同じ粒径を有する。(4)薬剤粒子は、-2.0リットル／秒よりも高く、2.0リットル／秒よりも低い流量で得られる速度で放出される。上記で指摘したように、実際の速度は、いくつかの因子に基づいて変動する。患者が吸入を行っていないときに、粒子が放出点から0.5c mから2cmの位置へ移動した後零速度になり、または零速度まで減速するような放出速度を決定すべきである。吸入流があるとき、粒子は吸入流と共に移動する。ただし、吸入流よりも低速である。速度は、薬剤放出点から患者の喉の裏側の方へ測定される。全身鎮痛剤を患者に投与した後、血液サンプルを収集し、必要に応じて、所望の薬剤・血液比が得られるように調整することが望ましい。どの方法でも患者は薬物を放出するボタンを押さない。薬剤は、得られた測定値を使用してマイクロプロセッサーからの信号によって自動的に放出される。患者に輸送される鎮痛剤の量は、輸送中の薬剤に応じて大幅に異なる。本発明によれば、広範囲の異なる鎮痛剤および麻酔薬を輸送することが可能であり、最も好ましい薬剤はスフェンタニールである。スフェンタニールは一般に、約2.5 μgから100μgの範囲で患者に投与される。スフェンタニールがフェンタニール( 他の好ましい薬剤)よりも約10倍有効であり、したがってフェンタニールは一般に、患者に約25μgから1000μg輸送されることに留意されたい。これらの投与量は、肺内輸送方法を使用すると、輸送効率が約10％になり、かつ装置の効率を考慮するために放出量を調整しなければならないという仮定に基づくものである。装置から実際に放出される鎮痛剤の量と患者に実際に輸送される鎮痛剤の量との差は、いくつかの因子のために変動する。一般に、本発明と共に使用される装置は、最小で10％、最大で50％以上の効率を有することができ、これは、放出される鎮痛剤の最小で10％が実際に患者の循環系に到達し、かつ最大で50％以上の鎮痛剤を輸送できることを意味する。輸送の効率は、患者ごとにいくらか異なり、鎮痛剤の放出に関して装置をプログラムする際に考慮に入れなければならない。一般に、従来型の軽量吸入(MDI)装置の効率は約10％である。本発明の装置は、従来型のMDI装置よりも2倍から10倍効率的である。鎮痛剤を投与する際、投与事象全体では、1μlから100mlの範囲内の投与が行われるが、より好ましくは約10μlから10mlの製剤が投与される。輸送できる量の範囲が大きいのは、大幅に異なるそれぞれの効力を有するそれぞれの異なる薬剤が、製剤中にそれぞれの異なる濃度で存在することができ、かつ輸送される薬剤の効率に関して大幅に異なる装置から輸送できるからである。投与事象全体では、患者によって数回の吸入を行うことができ、各吸入は、装置からの鎮痛剤の 1回または複数のバーストを含む。薬剤の効力と輸送効率だけでなく、鎮痛剤の感度も考慮しなければならない。本発明では、時間の経過と共に、鎮痛剤の感度が変化し、ならびに／またはユーザの忠実さ、および／または肺効率が変化する場合、投与を時間の経過と共に変化させることができる。患者の呼吸率は、当業者に知られている技法を使用して監視することができる。たとえば、呼吸率は、患者の胸部を囲み、胸部が拡張ならびに／または収縮するたびに信号を送る装置を使用して測定することができる。この装置は、信号を送り、その信号は、本発明と共に使用される薬剤分配装置で受け取ることができる。別法として、患者のEKGを監視することができ、このEKGに基づいて、患者の呼吸率に関する判定を下すことができる。この情報も薬剤分配装置へ送ることができ、変化および呼吸率に基づいて、患者に輸送される薬剤の量を調整することができる。患者の胸郭の体積および／またはEKGの変化は呼吸率測定し、それに基づいて薬剤輸送を調整する多数の可能な方法のうちの2つに過ぎない。上記のことに基づき、患者の吸入の吸気流が測定された直前の監視事象に基づいて、装置から実際に放出される鎮痛剤の投与および／または量を変更できることが理解されよう。既知の量の鎮痛剤が装置から放出されたことに応答する呼吸率の効果を監視することによって、輸送量の変化が算出される。患者の呼吸率が減少する反応が、前の読取り値よりも高い場合、輸送量が減少され、または最小輸送間隔が増加される。呼吸率が減少する反応が前の読取り値よりも低い場合、輸送量が増加され、または最小輸送間隔が減少される。増減は徐々に行われ、好ましくは、呼吸率に関する単一の投与事象および監視事象ではなく(10回以上の投与事象の後の呼吸率の10個以上の読取り値の)平均に基づいて行われる。本発明は、投与事象および呼吸率を経時的に記録し、平均値を算出し、鎮痛剤の投与の好ましい変更を推定することができる。本発明の1つの重要な特徴および利点は、投与回数に関する2つの異なる基準を考慮に入れるようにマイクロプロセッサーをプログラムできることである。具体的には、マイクロプロセッサーは、投与間に最小時間間隔を含めるようにプログラムすることができ、すなわち所与の投与の後、所与の時間が経過するまで別の薬剤を投与することはできない。第2に、装置のタイミングは、設定最大量を超える量の薬剤を所与の時間内に投与することができないようにプログラムすることができる。たとえば、装置は、200μgを超える麻酔薬を1時間以内に分配するのを妨げるようにプログラムすることができる。さらに重要なことには、装置は、両方の基準を考慮に入れるようにプログラムすることができる。したがって、装置は、投与間の最小時間間隔と、所与の期間内に放出すべき薬剤の最大量を含むようにプログラムすることができる。たとえば、マイクロプロセッサーは、最小で5分間だけ分離された各放出ごとに25μgだけ放出することができる、最大20 0μgの麻酔薬を1時間内に放出させるようにプログラムすることができる。投与プログラムは、ある程度融通性をもたせて設計することができる。たとえば、患者が通常、1日当たり250mgの鎮痛剤を必要とする場合、吸入装置のマイクロプロセッサーは、所与の1日以内に35mgが投与された後に弁のそれ以上の解放を妨げるようにプログラムすることができる。わずかに高い限界を設定することによって、患者は、痛みが激しいために、ならびに／または投与を試みたときにせきやくしゃみなどのために鎮痛剤の投与が失敗した場合にそれを補償するために、必要に応じて追加鎮痛剤を投与することができる。装置が、放出される鎮痛剤の量を監視し、呼吸率など所与の事象を監視することに基づいて患者に輸送される鎮痛剤の近似量を算出することができるために、過量投与を防止できることは、この装置の特徴である。本発明の装置が過量輸送を防止する能力は、ボタンのそれ以上の手動作動を妨げる単なる監視システムではない。上記で指摘したように、本発明と共に使用される装置は手動では作動せず、(吸気流を監視する装置などの監視装置からデータを受け取った)マイクロプロセッサーから受け取った電気信号に応答して発射され、吸気周期中の最適点が達成されたときに作動する。本発明を使用する際には、弁が患者の吸入に応答して解放されるので、弁が解放するたびに、患者に薬剤が投与される。具体的には、この装置では、単にボタンを手動で作動させることによって鎮痛剤を放出しても、鎮痛剤のバーストを空気または容器内に発射することはできない。マイクロプロセッサーは、タイミング装置も含む。タイミング装置は、視覚表示信号ならびに音響警報信号に電気的に接続することができる。タイミング装置を使用して、患者が通常鎮痛剤を投与することが予想されるときに視覚信号または音響信号を送ることができるようにマイクロプロセッサーをプログラムすることができる。装置は、(好ましくは音響信号によって)輸送時間を示すだけでなく、視覚表示を与えることによって投与すべき鎮痛剤の量を示すこともできる。たとえば、音響警報は、鎮痛剤を投与すべきであることを音声によって患者に知らせることができる。同時に、視覚表示は、投与すべき鎮痛剤の量として「50μg」を示すことができる。この点で、監視事象を実施することができる。監視事象が完了した後、投与が行われ、視覚表示は引き続き、投与すべき鎮痛剤の残りの量を示す。50μgの所定量が投与された後、視覚表示は、投与事象が終了したことを示す。患者が、鎮痛剤の指摘された量を投与することによる投与事象を完了していない場合、他の音響信号が開始され、その後に、投与を継続することを患者に指示する視覚表示が与えられることによって、患者はこのことを知る。このプロセスは、何らかの理由、たとえば腹部切開痛による呼吸気量の低下によって吸気流プロフィールが変化したときには容易に繰り返すことができる。吸気流の最適な薬剤輸送点の判定は、各投与事象ごとに行うことも、または毎日行うことも、または毎週行うことも、または装置の新しいパッケージまたは容器の交換時に行うこともできる。鎮痛剤の投与に関する他の情報は、注射を介した鎮痛剤の投与に関する従来の情報を開示するために引用によって本明細書に組み込まれた、「知覚麻痺(Anesth esia)」(最新版、Miller編、Churchill and Livingston発行)およびハリソン(Har rison)著「内科学の原理(Principles of Internal Medicine)」(最新版、McGraw H ill Book Company発行、ニューヨーク)に記載されている。補助治療法痛みを有する患者は、上記で指摘したように単に鎮痛剤を用いて、すなわち肺内輸送によって治療することができる。しかし、他の投与手段から与えられる鎮痛剤の組合せを用いてそのような患者を治療することができる。具体的には、経皮投与および／または経口投与などの手段によって基本レベルの鎮痛剤を患者に与えることができる。この基本レベルの薬剤は、通常の状況で患者の痛みを制御するのに十分なものである。しかし、痛みが激しくなったとき、患者は、本発明の装置および方法を使用し、スフェンタニールなどの鎮痛剤の肺内輸送によってただちに痛みを軽減することができる。鎮痛剤を肺内輸送すると、経口投与または経皮投与によって維持される正常な基本速度レベルに対して拍動率が増加する。本発明による鎮痛剤の肺内輸送を使用することは、薬剤の効果がほぼただちに感じられるので特に望ましい。そのような即効性は、経口投与手段および／または経皮投与手段では得ることができない。フェンタニールは、スキン・パッチの形の経皮輸送システム(Duragesic(登録商標)(フェンタニール経皮システム)パッケージ挿入物、Janssen Pharmaceutica、 Piscataway、NJ08855、1991年1月から6月)によって投与することができる。経皮投与によって麻酔薬を投与するだけでなく、注射および／または経口投与など他の手段によって薬剤を投与することも可能である。本発明によれば、好ましい補助投与手段は経口投与である。というのは、経口投与は外来患者に対して実施できるからである。したがって、本発明の方法は、長期的に作用する経口投与において有効な麻酔薬を投与することによって実施することができる。経口薬剤は、痛みがそれほどひどくない期間中に痛みを制御するのに十分な比較的低レベルの麻酔薬を循環系内に維持する量だけ与えることが好ましい。しかし、よりひどい痛みを制御するには、この低レベルの薬剤と血液との比を大きくしなければならず、これは、本発明を使用して麻酔薬を肺内輸送することによって行うことができる。上記のことに基づいて、当業者には、複数の異なる治療および投与手段を使用して単一の患者を治療できることが理解されよう。たとえば、注射による鎮痛剤と、本発明による肺内輸送を介した鎮痛剤と、経口投与される薬剤を用いて患者を同時に治療することができる。呼吸障害(鎮痛剤の投与に関係するものではない)など何らかの理由でこれが無効であることが判明した場合、注射を介した投与によってこれを補助することができる。麻酔薬拮抗体を用いた過量投与の治療本発明の方法は、任意のタイプの鎮痛剤を使用して実施することができる。ただし、本発明の方法は、フェンタニールやモルヒネなど有効な麻酔薬を使用して実施することが好ましい。そのような麻酔薬の作用の生化学的機序は知られている。さらに、麻酔薬効果はナロキソンなどの麻酔薬拮抗体の投与によって妨げることができることも知られている。本明細書で開示し説明した装置および方法を使用してナロキサンなどの麻酔薬拮抗体を輸送することができる。薬物輸送装置この装置は好ましくは、マイクロプロセッサー26を、読取り／書込みメモリー手段および流量測定トランスジューサと組合せて含むことによって可能になる患者の吸気流プロフィールの特徴付けを記録する手段を含む。そのような装置を使用することによって、患者の吸気流プロフィールの分析に応答して任意の時間に作動しきい値を変更することができ、ある時間にわたって薬物投与事象を記録することもできる。特に好ましい態様において、吸気流の特徴付けを使い捨て可能なパッケージ上の記録手段に記録することができる。図4は、本発明の手持ち内蔵式携帯呼吸作動吸入器装置40の断面平面図を示す。この装置40は、円筒形側壁及びハンド・グリップ21を有するホルダ20と共に示されている。ホルダ20は、容器1を含むという点で容器を「装填」される。複数( 2つ以上)の容器1を好ましくは、パッケージ46を形成するよう結合させる。図4に示した態様は、本発明の簡単な態様である。この装置40の作動および装填は手動で行うことができる。具体的には、ユーザがバネ22を、作動機構23の下方に押し込まれるまで圧縮することができる。ユーザが作動機構23を押すと、バネ22が解放され、プレート24の形の機械的手段が上向きに容器1の壁2に押し付けられる。容器1が圧縮されると、その内容物が膜3を通じて押し出され、エアロゾル化される。左側に示した2つの追加容器1は未使用である。図4の装置では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はない。後述の監視構成要素および電子構成要素を使用することによって本発明の多数の他の特徴および利点を得ることができる。本発明の治療法を実施するために様々な装置を使用できることに留意されたい。しかし、この装置は、容器内の薬剤をエアロゾル化できなければならず、好ましくは、マイクロプロセッサー26によって読み取ることができる基準を介して機械的または電子的に設定される、予めプログラムされた基準に基づく放出点を用いて製剤を多孔性膜を通じてそのように押し出す。マイクロプロセッサー26の詳細、ならびに本発明と共に使用される型のマイクロプロセッサーおよび圧力トランスジューサを含むその他の薬物輸送装置の詳細は、「吸気に関するエアロゾル状薬物の輸送(Delivery of Aerosol Medications for Inspiration)」と題する、 1995年4月11日に発行された米国特許第5,404,871号に記載され開示されている。この特許は、参照として完全に本明細書に組み込まれ、特に、本発明と共に使用されるマイクロプロセッサー・プログラム技法を説明し開示するために組み込まれる。そのようなマイクロプロセッサーを薬物輸送装置と共に使用することは、参照として本明細書に組み込まれた1993年5月21日に出願された本出願者らの関連米国特許出願第08/065,660号で開示されている。予めプログラムされた情報は、外部装置を介して修正することが可能な非揮発性メモリー内に含まれる。他の態様において、この予めプログラムされた情報は、装置から切り離し、異なるプログラミング情報を含む他のメモリー装置と交換することができる「読取り専用」メモリー内に含まれる。さらに他の態様において、予めプログラムされた情報を含む読取り専用メモリーを備えたマイクロプロセッサー26は、装置に挿入される。この3つの各態様において、マイクロプロセッサー26によって読み取ることができるメモリー装置のプログラミングを変更すると、マイクロプロセッサー26が異なるようにプログラムされることによって装置の動作が著しく変更される。これは、異なる型の治療法のための異なる薬物に適応させるために行われる。マイクロプロセッサー26は、電気接続部27を介して電気作動装置28へ信号を送信し、電気作動装置28は、機械的プレート24を作動させて容器1内の薬剤をエアロゾル化し、それによって、たわみ膜3が外側に流量境界層へ突出するときに、ある量のエアロゾル状薬物が吸気流路29内へ輸送されるようにする。流路29内の空気に熱エネルギーを加えるための信号もヒータ14へ送信される。装置28は、ソレノイドでも、モータでも、または電気エネルギーを機械エネルギーに変換する任意の装置でもよい。さらに、マイクロプロセッサー26は、外部装置によって順番に読み取ることができる読取り／書込み非揮発性メモリーを使用してすべての薬物投与時間および投与量の記録を維持する。別法として、この装置は、パッケージ 1上の電子ストリップまたは磁気ストリップ上に情報を記録する。記録された情報は後で看護者によって読み取られ、治療の効果を判定することができる。装置を使い易くするために、吸気流路29をマウスピース30で囲むことができる。電気作動装置28は、毎分約0リットルから約800リットルの流量を測定することができる流量センサ31と電気的に接続される。吸気流量が呼気流量よりも少なく、たとえば吸気の最大値が200lpmであり呼気の最大値が800lpmであることに留意されたい。参照として本明細書に組み込まれた、1995年3月7日に発行された米国特許第5,394,866号、1995年4月11日に発行された米国特許第5,404,871号、1995 年9月12日に発行された米国特許第5,450,336号により、様々な異なる型の流量センサを使用することができる。流量センサ31は、互いに約1/4"だけ離れて位置決定されるが、単一の画面で構成することも、または非直線流路を含むこともできるスクリーン32、33、及び34を含む。あらゆる測定において水蒸気をなくすことが考慮されるように、流路内のスクリーン32、33、及び34よりも前の点にデシケータ41を含めることが好ましい。チューブ35および36はスクリーン32、33及び34の間の領域に開放しており、従来型の差圧トランスジューサ37に接続される。開口部38からの流出量を測定するように設計された他のトランスジューサも含めることが好ましく、または流量センサ31は、同じ構成要素が流入量および流出量を測定することができるように設計される。ユーザが吸気流路29を通じて空気を引き込むと、空気はスクリーン32 、33、及び34を通過し、差分空気圧トランスジューサ37によって空気流量を測定することができる。別法として、空気道内の従来型の測定装置など、空気流に関係する圧力差を測定する他の手段を使用することができる。流量センサ31は(プロセッサ26へのコネクタ39を介して)電気的作動手段28に接続され、空気流のしきい値に達すると(プロセッサ26がそのように判定すると)、電気的作動手段28は、機械的手段28を解放させてプレート24を解放させ、プレート24は製剤を容器1から強制的に放出させ、それによって、制御された量の鎮静剤が患者に輸送されるようにする。マイクロプロセッサー26は、作動させることができる本発明の選択的な振動装置45に選択的に接続される。振動装置振動装置45は、好ましくは膜3の平面に直角な超音波振動を生成する。装置45 は、圧電セラミック結晶またはその他の適当な振動機構の形であってよい。圧電結晶の形の振動装置45は、減衰器ホーンまたは伝音機構によって多孔性膜に接続することができ、減衰器ホーンまたは伝音機構は、圧電結晶周波数に正しく合致すると、圧電結晶の超音波振動を共振空洞および多孔性ポリカーボネート膜へ効率的に伝達し、正しく寸法決定された場合、超音波エネルギーをポリカーボネート膜3に合焦させ、液体製剤5のエアロゾルに対してエネルギーを最大限に使用できるようにする。減衰器ホーンの寸法および形状は、特に重要ではない。この装置が手持ちであるという点で比較的小さな寸法を維持することが好ましい。構成要素は、多孔性材料として使用される特定の材料、使用される特定の製剤に基づき、使用中の周波数での高調波関係を達成するための膜を通じた超音波の速度を考慮して選択される。高周波数信号発生装置は、圧電結晶を駆動する。この発生装置は、周波数が約 575キロヘルツ(Khz)から32,000キロヘルツ、好ましくは1,000キロヘルツから17, 000キロヘルツ、さらに好ましくは2,000キロヘルツから4,000キロヘルツの信号を生成することができる。必要な電力出力は、単位時間当たりに噴霧する液体の量、ならびに薬物輸送単位を生成するために使用される(一般に高分子プラスチック状材料で構成された)膜の面積および有孔性、及び／または接続の効率に依存する。製剤5がポリカーボネート膜3の孔から押し出されている間に振動が加えられる。製剤は、振動のみで、すなわち圧力を加えずにエアロゾル化することができる。別法として、ある条件で振動を加えると、液体、孔の寸法、及び孔の形状に応じて、液体を押し出すのに必要な圧力を変化させることができるが、このような圧力は、一般には約50psiから600psi、好ましくは100psiから500psiの範囲であり、ピストン、ローラ、ベロー、強制圧縮ガスの送風、またはその他の適当な装置によって達成することができる。使用される振動周波数および加えられる圧力は、押し出される液体の粘度、ならびに開口部または孔の直径および長さに応じて変化させることができる。圧力が低い方が、製剤の放出中に膜が破れる可能性が低減され、かつより薄い膜を作製することができるので、比較的低い圧力、たとえば500psiよりも低い圧力で製剤を多孔性膜を通過させることが望ましい。合焦レーザを使用して膜の穴または孔が作製されるので、膜が薄ければ薄いほど小さな穴を作製することが容易になる。穴の断面を円錐形にすることによって圧力をさらに低減させることができる。膜に穴を形成するために、円錐焦点を有するレーザが使用される。この円錐形の直径のより大きな部分は製剤の隣に位置決定され、より直径の小さな開口部は、最終的に製剤が流れる開口部である。より大きな開口部に対するより小さな開口部の直径の比は、約1:2から約1:10の範囲であり、すなわち、より大きな開口部はより小さな開口部の直径の2倍から20倍である。円錐のより小さな端部の直径が6ミクロンよりも小さい円錐形開口部を作製することによって、直径が12ミクロンよりも小さな粒子を生成することができ、500psiよりも低い圧力を使用して製剤に孔を通過させることもできる。円錐形開口部の小さな端部の直径は、好ましくは全身輸送の場合は3ミクロンよりも小さく、肺輸送の場合は5ミクロンよりも小さく、製剤に孔を通過させるために使用される圧力は好ましくは35 0psiよりも低い。小さなエアロゾル状粒子が空気中に流し込まれると、粒子は実質的な摩擦抵抗に出会う。これによって、粒子が、必要なよりも迅速に減速し、互いに衝突し、結合することがある。これは、エアロゾル内で好ましい粒径を維持するという点に関して望ましくない。粒子衝突問題を回避するのを補助するために、空気流およびたわみ膜3に衝突を防止するための手段を含ませることができる。具体的には、患者は吸気し、それによって、突出した膜3を介して自分の方向への空気流を生成する。空気流は、形成された粒子を保持し、粒子が互いに衝突するのを防止する助けとなる。容器開口部の形状、開口部を覆う膜の形状、ならびに膜3の孔から出る製剤の方向に相対的な流路11内の空気流の位置決定及び角度付けを、粒子の衝突を防止するのを助けるように設計することができる。開口部の縁部と開口部の中心との間の距離を最小限に抑えるように開口部および合致する膜を形づくることが望ましい。したがって、円の外縁と円の中心との間の距離を最大にする円形開口部を形成することは望ましくなく、図8に示したように剛性の膜80で覆われた幅の狭い縦長の長方形開口部を形成することが望ましい。そのような構成を使用すると、膜3の孔から分配される製剤のすべての粒子に対して空気流をより効率よく使用することができる。円形開口部を使用すると、円の中心へ向かう粒子は、膜3の上方に引き込まれる空気では保持できず、互いに衝突する。円内に縦長の矩形を形成し、それによって環状開口部を構成することができ、形成した円の外縁および内縁から空気を外側へ分配させることができる。該方法に関する詳細は、1994年5月20日に出願された米国特許出願第08/247,012号に開示されている。これは、該方法を開示し説明するために参照として本明細書に組み込まれる。装置40の動作図4の装置は、単一の手持ち携帯呼吸作動装置内に存在するすべての構成要素、たとえば、薬物の電子呼吸作動放出を行うために使用されるマイクロプロセッサー26および流量センサ31を示す。図4の装置は、保持手段と機械的手段とを含み、好ましくは電子的に動作し、すなわち、好ましくは作動手段がユーザによって直接解放されることはない。患者は、マウスピース30を形成することができる吸気流路29を通じて吸気する。空気は開口部38を介して装置に進入する。吸入は、差圧トランスジューサ37を使用して計測事象を得るために実施される。さらに、吸気流が、予めプログラムされた基準のしきい値を満たすと、マイクロプロセッサー26はアクチュエータ解放電気機構28へ信号を送信し、それによってバネ22 およびプレート24、またはそれらの等価物を解放し、エアロゾル製剤を流路11に押し込み、膜3から流路29内へ分配し、そこで任意選択で、粒子を囲む空気が空気ヒータ14によって加熱される。図4のマイクロプロセッサー26に関するさらなる詳細は、流量測定、流量測定と共に使用されるマイクロプロセッサーおよびプログラム技法を説明し開示するために参照として本明細書に組み込まれた、「自動的なエアロゾル薬物の輸送の系及び方法(An Automatic Aerosol Medication Delivery System and Methods)」と題する1995年3月7日発行の米国特許第5,394,866号内に開示されている。図4のマイクロプロセッサー26は、外部非揮発性読取り／書込みメモリー・サブシステムと、このメモリー・システムをサポートする周辺装置と、リセット回路と、クロック発振器と、データ収集サブシステムと、視覚報知器サブシステムとを含む。離散構成要素は、従来の方式で構成された入力ピンと出力ピンとを有する従来型の部品であり、接続は装置製造業者から与えられる指示に従って行われる。本発明の装置と共に使用されるマイクロプロセッサーは、作動時に制御された反復可能な量の呼吸器薬物を患者に輸送するように特別に設計されプログラムされる。マイクロプロセッサーは、計算をリアルタイムで行うのに十分な容量を有さなければならない。患者の吸気流プロフィールが変化したときに、それが考慮されるように、プログラムを調整することができる。これは、患者が空気流を測定するために試験として装置を通じて吸気する(監視事象)ことによって行うことができ、好ましい薬物輸送点が、特定の各患者による数回の吸入の結果に基づいて求められる。このプロセスは、何らかの理由で吸気流プロフィールが変化したときに容易に繰り返すことができる。患者の肺機能が低下すると、プログラムは自動的に、薬物の放出に必要なしきい値レベルを低減させる。この「バックダウン」機能によって、薬物輸送を必要とするが肺機能が低下した患者への薬物投与が保証される。吸気流中の最適な薬物輸送点の判定は、各投与事象ごとに行うことも、毎日行うことも、毎週行うことも、または装置内の新しいセルラ・アレイを交換することによって行うこともできる。本発明のマイクロプロセッサー26は、関連する周辺装置と共に、一定の期間内に一定の回数よりも多くの回数にわたって作動機構28が作動するのを防止するようにプログラムすることができる。この機能によって、患者に対して過度の投与を行うのを防止することができる。過度の投与を防止する機能は、個別の各患者を念頭において特別に設計することも、または特定の患者群を念頭において設計することもできる。たとえば、マイクロプロセッサーは、通常1日当たり約25 mg の鎮静剤を投与するときに、1日当たりにある特定の鎮静剤を約30 mgよりも多く放出することを防止するようにプログラムすることができる。この装置は、緊急事態に鎮静剤を輸送できるようにこのロックアウト機能をオフに切り換えるように設計することができる。システムは、特定の投与事象時に一定の量の鎮静剤のみが与えられるように設計することもできる。たとえば、システムは、各吸入と共に1μgの薬物が輸送される約10回の吸入を患者が行う15分の一定期間に、約10μgの鎮静剤が与えられるように設計することができる。この機能を与えることによって、時間をかけて徐々に鎮静剤を輸送し、それによって患者に対して過度の投与を行うことなしに鎮痛を軽減することがさらに確実になる。本発明のマイクロプロセッサー26を外部装置に接続することができ、それによって外部装置は、本発明のマイクロプロセッサーへ外部情報を伝達し、その情報をマイクロプロセッサーが利用可能な非揮発性読取り／書込みメモリー内に記憶することができる。その場合、本発明のマイクロプロセッサーは、外部装置から伝達されたこの情報に基づいて薬物輸送動作を変更することができる。本発明のすべての特徴は、既存の軽量吸入器装置に有利に匹敵する寸法を有する、患者に使用できる携帯プログラム可能電池駆動手持ち装置において提供される。本発明のマイクロプロセッサー26は、薬物を輸送することなしに吸気流から得たデータを監視し記録することができるようにプログラムされる。これは、好ましくは投与事象の前に行われる一定回数の監視事象時に患者の吸気流プロフィールを特徴付けるために行われる。監視事象を実施した後、薬物輸送に関する吸気周期内の好ましい点を算出することができる。算出されるこの点は、測定吸気流量ならびに計算累積吸気流体積の関数である。この情報は、記憶され、投与事象中に吸入周期を繰り返すときに電子作動手段を作動させるために使用される。本発明のマイクロプロセッサーは、それに関連する周辺装置と共に、キャニスタからの薬剤の放出が所与の期間内に所与の回数よりも多く行われるのを防止するようにプログラムすることができる。この特徴によって、有効な麻酔薬を患者に過量投与することを防止することができる。この過量投与防止機能は特に、個別の各患者を念頭に置いて設計することも、または特定の患者群を念頭に置いて設計することもできる。たとえば、マイクロプロセッサーは、患者が通常、1日当たりにフェンタニールを約100μg投与されるとき、1日当たりに約200μgよりも多くのフェンタニールが放出されるのを防止するようにプログラムすることができる。システムは、所与の投与事象において所与の量の特定の鎮痛剤しか与えられないように設計することもできる。たとえば、システムは、患者が、各吸入と共にフェンタニール10μgが輸送される約10回の吸入を行う、所与の15分間に約1 00μgのフェンタニールしか与えられないように設計することができる。この機能を与えることによって、より確実に、鎮痛剤がある時間にわたって徐々に輸送され、それによって患者に薬剤を過度に投与せずに疼痛管理が行われる。装置の他の特徴は、所期のユーザによって装着された送信機から装置へ送られた信号を受け取らない場合、薬剤を放出しないようプログラムできることである。そのようなシステムは、装置のセキュリティを向上させ、許可されないユーザによる乱用を防止する。本発明のマイクロプロセッサーを外部装置に接続することができ、それによって外部情報を、本発明のマイクロプロセッサーへ転送し、マイクロプロセッサーが使用できる非揮発性読取り／書込みメモリー内に記憶することができる。本発明のマイクロプロセッサーは次いで、外部装置から転送されたこの情報に基づいて薬剤輸送動作を変更することができる。本発明のすべての特徴は、既存の投与量計量吸入装置よりも小さな寸法を有する、患者用の携帯プログラム可能バッテリ駆動手持ち装置に付与される。投与方法本発明の方法および装置により、低治療指数の効能ある鎮静剤により痛みを軽減するために必要な制御された再現可能な投与方法を実施できるようにするいくつかの機能が提供される。第1に、粒子の衝突をなくすのを補助するよう、膜は、常に凸状であるか、またはたわみであり高速に移動する空気中へ突出する。第 2に、本発明によってエアロゾル状粒子から担体をなくし、一様な寸法を有するように生成できる乾燥鎮静薬物粒子を患者に与えることができる。一様な寸法の粒子を輸送することによって、周囲の環境、たとえば異なる湿度条件に関わらず投与の再現性が向上する。第3に、この装置では、各薬物輸送点での吸気流量および吸気体積に関して同じ点で薬物を投与することができ、それによって投与の再現性が向上する。本発明の方法には、パッケージとして相互接続できる個別の使い捨て容器からの流動可能な液体鎮静薬物の放出が含まれる。これは、流動可能な液体薬物が無菌環境下でパッケージ化される点において望ましく、したがって、液体製剤を開放し、空気に露出し、閉鎖し、後で再び使用する場合に、該製剤に通常必要とされる抗真菌剤、静菌剤、及び保存料などの追加材料を必要とせず、好ましくは含まない。新しい容器と膜は、各薬物の放出に使用される。そのため容器と膜も使い捨てであり、それによって再使用時に起こる孔の詰まりが防止される。本発明では、低沸点過フッ化炭化水素などの低沸点推進剤を使用する必要はない。低沸点推進剤によって、保存料、抗真菌性化合物、及び静菌化合物が不要になるため、従来型の計量吸入器装置においてそのような低沸点過フッ化炭化水素を使用することが望ましい。しかし、低沸点過フッ化炭化水素を使用することには環境上の潜在的な危険性がある。したがって、本発明は、環境上の潜在的な利益を与え、政府の規制によって低沸点フッ化炭化水素を用いた装置の他の用途が妨げられている場合に特に有用である。本発明は、環境上の利点だけでなく、エアロゾル分散が患者に輸送される速度が比較的低いために利点がある。大量のエアロゾル状粒子を患者の口の内部および患者の喉の裏側に接触させる、従来型の計量吸入器装置により、比較的高い速度で外側へエアロゾルが放出される。このため、エアロゾルが比較的低速で輸送され、このエアロゾルを患者がゆっくり吸入することができる本発明のシステムと比べて、患者の肺に実際に投与される薬物の量は減少する。この方法は、好ましくは患者が物理的圧力を加えることによってボタンが押されることも、または弁が解放されることもないという意味で、患者が直接作動することのない薬物輸送装置を使用する。逆に、本発明の装置では、容器から薬物を分配させる作動機構は、空気流量監視装置などの監視装置から受信されたデータに基づいて信号を送信するようにプログラムされたマイクロプロセッサーから信号を受信したときに自動的に作動する。この装置を使用する患者は、マウスピースから空気を引き込み、監視事象時に患者の吸気流量および計算吸気体積が1 回または複数回にわたって同時に測定され、ある量の望ましい薬物を放出するための吸入周期中の最適点が求められる。ある特定の患者の吸気流プロフィールを作成するために、好ましくはその患者の1回または複数回の監視事象時に吸気流を測定し記録する。薬物を放出するための患者の吸気周期内の好ましい点を推定するために、記録した情報を好ましくはマイクロプロセッサーによって分析する。この好ましい点は、再現可能な投与事象をもたらす可能性の最も高い点に基づいて算出される。流量監視装置は、情報を連続的にマイクロプロセッサーへ送信し、マイクロプロセッサーが、呼吸周期中の最適点に達したと判定したときに、機械的手段を作動させる構成要素を作動させ(かつ振動装置を作動させ)、薬物を容器から分配させエアロゾル化させる。したがって、薬物は、薬物輸送の再現性および薬物の周辺への付着を最大にするように特異的に選択された特定の患者の吸気流プロフィールにおける事前にプログラムされた位置で繰り返し輸送される。本発明の装置が、薬物輸送効率を向上させるために使用することができ、かつ実際にそうすることに留意されたい。しかし、これは最も重要な特徴ではない。より重要な特徴は、制御された反復可能な量の薬物の個別の各患者の肺への輸送、すなわち厳密に制御された投与量を用いた肺内薬物輸送を確実に行えるように、呼吸周期中の同じ特定の点での、厳密に制御された量の薬物の反復的な放出が再現可能であることである。加熱構成要素及び／または水蒸気を除去するデシケータは、患者に到達する粒子が周囲の湿度に関わらず同じ寸法を有するという点で、投与を再現可能にするうえで助けとなる。各投与事象で粒径を同じにすることによって、各事象において肺の同じ通常の領域に粒子が蓄積される。このような特徴によって、再現性、ならびに最適な流量及び鎮静薬剤を放出する時間を算出するために頻繁に行われる監視事象と組み合わされた薬物放出機構の自動制御が向上する。さらに、周期環境の湿度にかかわらずすべての担体が除去されるので、粒子は一様な寸法を有する。薬物放出機構は、自動的に作動し手動操作されないので、吸気周期中のその同じ点で予測可能にかつ反復的に作動させることができる。好ましくは、投与事象の前に監視事象が行われるので、患者の特定の状態に基づいて吸気周期中の放出点を再調整することができる。たとえば、喘息の患者は、薬物を投与することによって非常に変化しうるある程度の肺機能不全症を有する。マイクロプロセッサーによる監視事象ではこのような変化が考慮に入れられ、マイクロプロセッサーは、各投与事象で患者が現在必要としている量の鎮静薬剤を患者に投与できるように、計算に応じて鎮静薬剤の放出点を再調整する。本発明の吸入装置を使用して薬物を投与する際、投与事象全体で10μlから1,0 00mlの薬剤を投与することができるが、より好ましくは、約50μlから10,000μl の薬剤が投与される。薬学的に許容される液体賦形剤内に非常に少量の薬物(たとえば、ナノグラム量)を溶解または分散させ、容易にエアロゾル化できる流動可能な液体製剤を生成することができる。容器には、薬物を約10ngから300μg、より好ましくは約50μgだけ有する製剤が含まれる。輸送できる量の範囲が広いのは、異なる装置、製剤、及び患者ごとに薬物の潜在力および輸送効率が異なるためである。投与事象全体では、各吸入時に装置から薬物を与えられることにより、患者は吸入を数回行うことができる。たとえば、装置は、単一の容器の内容物を放出するようにプログラムすることも、または相互接続された容器のパッケージ上で1つの容器から次の容器へ移動するようにプログラムすることもできる。いくつかの容器から少量の薬物を投与することには利点がある。各容器および各吸入ごとに少量の薬物しか輸送されないので、所与の吸入による薬物の輸送が完全に失敗してもそれほど重大ではなく、投与事象の再現性が著しく低下することはない。さらに、各吸入ごとに比較的少量の薬物が輸送されるので、患者は、過剰量投与を恐れずにさらに数マイクログラムの鎮静剤を安全に投与することができる。薬物の潜在性および輸送効率だけでなく、薬物の感度を考慮に入れなければならない。本発明では、経時的に感度が変化する場合、ならびに／またはユーザの適合性及び／または肺効率が変化する場合に、投与量を経時的に変化させることができる。前記のことに基づき、患者の吸入の吸気流が測定される直前の監視事象に基づいて装置から実際に放出される投与量または鎮静薬剤の量を変更できることが理解されよう。投与量の変更は、各容器から放出され患者に輸送される既知量の呼吸器薬物に反応する1つまたは複数の肺機能パラメータの効果を監視することによって算出される。変化する測定肺機能パラメータの反応が前の読取り値よりも大きい場合、投与量(解放される容器の数)が減少されるか、または最小投与間隔が増加される。変化する測定肺機能パラメータの反応が前の読取り値よりも小さい場合、投与量が増加されるか、または最小投与間隔が減少される。増減は徐々に行われ、好ましくは単一の投与事象および監視事象ではなく平均値に基づいて行われる(10 回以上の投与事象の後の肺機能パラメータの10回以上の読取り値の平均)。本発明の好ましい薬物輸送装置は、投与事象および肺機能パラメータを経時時に記録し、平均値を算出し、鎮静薬剤の投与における好ましい変更を導き出すことができる。本発明の1つの重要な特徴および利点は、投与回数に関するいくつかの異なる基準を考慮に入れるようにマイクロプロセッサーをプログラムできることである。たとえば、マイクロプロセッサーは、投与間に最小時間間隔を含めるようにプログラムすることができ、すなわちある一回の輸送の後、ある時間が経過するまで別の薬物を輸送することはできない。第2に、装置のタイミングは、設定最大量を超える量の薬物をある一定時間内に輸送することができないようにプログラムすることができる。たとえば、装置は、鎮静薬剤を1時間以内に10mg以上分散させるのを妨げるようにプログラムすることができる。さらに重要なことには、装置は、両方の基準を考慮に入れるようにプログラムすることができる。したがって、装置は、投与間の最小時間間隔及びある一定期間内に放出すべき薬物の最大量を含むようにプログラムすることができる。たとえば、マイクロプロセッサーは、最小で5分間だけ間隔をあけた各放出ごとに1mgだけ放出することができる、鎮静薬剤を1時間内に最大10mg放出させるようにプログラムすることができる。投与プログラムは、ある程度の順応性をもたせて設計することができる。たとえば、患者が通常、1日当たり25mgの鎮静薬剤を必要とする場合、マイクロプロセッサーは、ある1日以内に25mgが投与された後に警報を発し、その後引き続き、ユーザに過剰量投与の可能性があることを警告するために警報を発し続けるようにプログラムすることができる。この装置では、警報を発し、ロックアウトしないことによって、肺機能の低下、腹痛の場合に必要に応じて、輸送を試みたときにせきまたはくしゃみなどのために鎮静薬剤の投与が失敗したと考えられる場合に必要に応じて、患者に追加の鎮静薬剤を投与できる。装置が、放出された鎮静薬剤の量を監視し、様々な肺機能パラメータを監視することに基づいて患者に輸送される鎮静薬剤の近似量を算出できることにより、過剰量投与を防止できることが、この装置の特徴である。本発明の装置が過剰量投与を防止する能力は、ボタンを手動でさらに作動させることを妨げる単なる監視システムではない。前記で指摘したように、本発明と共に使用される装置は手動では作動せず、(吸気流を監視する装置などの監視装置からデータを受信した)マイクロプロセッサーから受信された電気信号に応答して作動し、吸気周期中の最適点に達することにより装置が作動される。本発明を使用する際には、装置が患者の吸入に応答して作動するので、装置が作動するたびに、患者に薬物が投与される。具体的には、この装置の好ましい態様では、単に鎮静薬剤を空気中または容器内に吹き込むためのボタンを手動で作動させることによって鎮静薬剤を放出させるわけではない。本発明の分散装置の様々な異なる態様が企図される。一態様によれば、装置を手動でコッキングを行う必要がある。これは、たとえば薬物を含む容器の下方にピストンを配置できるようにバネを収縮させることなどによってエネルギーを蓄積することを意味する。同様に、ピストンが、解放されたときに空気分散ベントを通じて空気を排出するように、バネに接続されたピストンを引き込むことができる。薬剤及び空気流の両方の強制格納システムの自動コッキングは、別々に行うことも、または1つの単位として行うこともできる。さらに、一方を手動で行い、それに対して他方を自動に行うこともできる。一態様によれば、この装置は、手動でコッキングが行われるが、患者の吸気流の監視に基づいて自動的かつ電子的に作動する。製剤は、様々な異なる方法で膜の孔を物理的に通過することができる。製剤は、ピストンによってまたは製剤に力を加えずに、エアロゾルを生成するのに十分な周波数で振動させた膜を通過させることができる。本発明のマイクロプロセッサー26は、好ましくはタイミング装置を含む。タイミング装置を、視覚表示信号ならびに音響警報信号に電気的に接続することができる。タイミング装置を使用して、患者が通常鎮静薬剤を投与することが予想されるときに視覚信号または音響信号を送信できるようにマイクロプロセッサーをプログラムすることができる。装置は、(好ましくは音響信号によって)投与時間を示すだけでなく、視覚表示を与えることによって投与すべき鎮静薬剤の量を示すこともできる。たとえば、音響警報は、鎮静薬剤を投与すべきであることを音声によって患者に警告することができる。同時に、視覚表示は、投与すべき薬物の量(容器の数)として「1投与単位」を示すことができる。この点で、監視事象を実施することができる。監視事象が完了した後、投与が行われ、視覚表示は投与すべき鎮静薬剤残りの量を引き続き示す。所定量(表示された容器数)が投与された後、視覚表示は、投与事象が終了したことを示す。患者が、薬物の指摘された量を投与することによる投与事象を完了していない場合、他の音響信号が開始され、その後に、投与を継続することを患者に指示する視覚表示が与えられることなどによって、患者はこのことを知る。鎮静薬剤の投与に関する他の情報は、鎮静薬剤の投与に関する従来の情報を開示するために参照として本明細書に組み込まれ、共に、「ニューヨーク州のマグロウヒルブックカンパニー(McGraw Hill Book Company)」から発行されている、ハリソン(Harrison)著「内科学の原理(Principles of Internal Medicine)(最新版)」および「薬物評価手引き(Drug Evaluation Manual)、1993薬物のAMA分類及び毒物学(AMA-Division of Drugs and Toxicology)」に記載されている。輸送装置の操作図4に概略的に示した装置40は具体的には、下記のように操作することができる。装置6に容器1を装填する。次いで、装置を準備し、すなわちバネ装着ピストン24などのピストンのコッキングを行う。必要に応じて、二重容器システム内の液体製剤を圧縮するために使用される他のピストン(図示せず)のコッキングを行う。さらに、パッケージの容器1を所定の位置に移動させ、多孔性膜3からカバーを外す。その後、患者はマウスピース30から空気を引き込み、マイクロプロセッサー26を使用して患者の吸入プロフィールが作成される。吸入プロフィールが決定された後、マイクロプロセッサーは、たとえば、呼吸速度対時間の曲線をプロットし、投与を再現可能にする可能性が最も高い曲線上の点を判定することによって、投与の再現性を最大にするために薬物を放出すべき、吸入プロフィール内の点を算出する。しかし、本発明による方法を実施する場合は、呼吸速度対時間の曲線をプロットする必要はない。装置は、薬物が吸気流量および吸気体積に関してほぼ同じ点で反復的に放出されるように設定することができる。装置が毎回同じ吸気流量および吸気体積で反復的に作動する場合、患者は実質的に同じ投与量を受ける。投与を再現可能にするには、この両方の基準を測定し作動時に使用しなければならない。改良された投与効率だけでなく改良された投与再現性も得ることに関する詳細は、1994年7月11日に出願され、参照として本明細書に組み込まれた「治療に適切な吸気流量／吸気体積値における肺内薬物輸送(Intrapulmonary Drug Delivery Within Therapeutically Relevant Inspiratory Flow/Volume Values)」と題する関連出願の米国特許第08/273,375号に開示されている。本発明のマイクロプロセッサーは、下記のすべてまたはいくつかのパラメータに基づいて薬物を放出するようにプログラムすることができる。 (1)投与は、毎秒約0.10リットルから約2.0リットルの範囲内の吸気流量で行うべきである(効率は、毎秒0.2リットルから約1.8リットル、より好ましくは0.15 リットルから1.7リットルの範囲の流量で輸送することによって得ることができる)。輸送再現性は、各薬物放出時に実質的に同じ吸気流量で薬物を放出することによって得られる。 (2)輸送は、約0.15リットルから約2.0リットルの患者の吸気体積内の点で行うべきである(さらなる輸送効率は、0.15リットルから約0.8リットル、より好ましくは0.15リットルから0.4リットルの範囲内で輸送することによって得ることができる)。輸送再現性は、各薬物放出時に同じ吸気体積で投与することによって得られる。 (3)輸送は、粒子が約0.5ミクロンから約12.0ミクロン、好ましくは0.5ミクロンから6ミクロン、より好ましくは0.5ミクロンから約3ミクロンの範囲である、全身輸送のための粒子を生成するシステムを提供することによって向上する。 (4)約0.01％から約12.5％、好ましくは0.1％から10％の範囲の担体中薬物濃度を得ておくことが望ましい。担体に対する薬物濃度をこの範囲に維持することによって、輸送に望ましい大きさよりもいくらか大きな粒子を生成するが、担体を蒸発させることによってそのような粒子の寸法を減少させることができる。 (5)エアロゾル状粒子の流路に引き込まれた空気は、製剤10μl当たり約20ジュールから100ジュール、より好ましくは20ジュールから50ジュールの量のエネルギーを加えることによって加熱される。加熱された空気は、湿度の効果を低減させるうえで助けとなり、粒子から担体を蒸発させ、それによって吸入のためのより小さな粒子を形成する。 (6)患者がエアロゾル状ミストにエアロゾル製剤10マイクロリットル当たり約1 00ミリリットルから2リットルの量の空気を引き込むことによって、エアロゾル製剤に空気が加えられる。 (7)575キロヘルツから32,000ヘルツ、好ましくは1,000キロヘルツから17,000 キロヘルツ、より好ましくは2,000キロヘルツから4,000キロヘルツの振動を多孔性膜に与えることができる。 (8)膜の孔径は、0.25ミクロンから約6.0ミクロン、好ましくは0.5ミクロンから3ミクロン、より好ましくは1ミクロンから2ミクロンの範囲内で調整される。この寸法は、製剤が膜から出るときに通過する孔の直径を指す。製剤が流れ込む開口部の直径は、膜の孔径の2倍から10倍であり、それによって円錐形構成が形成される。 (9)製剤の粘度は、製剤を孔を通過させるために加える必要がある圧力の量に影響を及ぼし、水の粘度の25％から1,000％の範囲にすべきである。 (10)押し出し圧力は、50psiから600psi、より好ましくは100psiから500psiの範囲内で調整される。孔径に関して円錐形構成を使用することによって、より低い圧力を得ることができる。 (11)マイクロプロセッサーには、周囲の温度および大気圧に関する情報も与えられるべきである。温度は、好ましくは室温、すなわち15℃から30℃の範囲に近い。大気圧は一般には1気圧であり、または高度が高い場合はわずかに低く、たとえば1気圧の約75％である。 (12)投与量を一定に保つには、担体と薬物の比を一定に維持すべきであり、より溶解度の高い薬物がより望ましい。しかし、懸濁液を生成することによって、または溶解促進剤を使用することによって、不溶性の薬物を使用することもできる。 (13)患者が流路に引き込んだ空気から水蒸気を除去するためにデシケータを使用することが好ましい。 (14)孔は、縦長楕円形構成または縦長矩形構成で多孔性膜に配置されることが好ましい。孔をこのように構成し、この構成のより狭い部分の上方に垂直に空気を引き込むことによって、粒子間の衝突の量を低減させ、それによって粒子が衝突し付着するのを回避することができる。 (15)膜の厚さは、好ましくは5ミクロンから200ミクロン以上、より好ましくは 10ミクロンから50ミクロンの範囲内で調整する。製剤を膜を通過させるために必要な圧力がより低いので、より薄い膜が有用である。膜の引張り度は5,000psiから20,000psi、好ましくは8,000psiから16,000psi、より好ましくは14,000psiから16,000psiである。 (16)膜は、患者の吸入によって生成されたより高速に移動する空気中に突出する凸状構成を有するように設計されるか、または製剤を膜を通過させるときに凸状構成を有するように、たわみになるように設計される。 (17)薬物放出点を選択するための上記のパラメータまたは測定値に関する情報がマイクロプロセッサーに与えられた後、マイクロプロセッサーは、投与が反復可能になるように、引き続き、各薬物輸送における実質的に同じ作動点に戻る。薬物が輸送された後、流量及び／または体積に関する読取りを停止することができる。しかし、薬物が放出された後に両方の基準に関する読取りを継続することが好ましい。読取りを継続することによって、この患者の特定の薬物輸送方式の適切さを判定することができる。すべての事象はマイクロプロセッサーによって記録される。記録された情報は、分析のために看護者に提供することができる。たとえば、看護者は、患者が薬物を正しく投与するために吸入操作を正しく実施したかどうかを判定することができ、薬物によって患者の吸入プロフィールが実施されているかどうかを判定することができる。本明細書において、本発明は、最も実際的で好ましい態様と考えられるものについて示されている。しかし、本発明の範囲内で本発明から改変を行うことができ、かつ当業者なら、本開示を読めば自明の修正が構想されることが認識されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ラブサメンレイドエム. アメリカ合衆国カリフォルニア州バークレイエルカミノリール 102 (72)発明者シュスタージェフリーエイ. アメリカ合衆国カリフォルニア州バークレイエルポータルコート５

Claims

【特許請求の範囲】 1.空気を吸引できる第1開口部および患者が空気を吸入できる第2開口部を有する溝と、作動時に鎮痛薬製剤に物理的力を加える機構と、ならびに溝に吸引された空気にエネルギーを加える空気加熱装置を備え、総重量が1kg以下の手持ち自給式装置である、鎮痛剤輸送装置。 2.製剤に物理的力を加える機構がピストンおよび振動装置からなる群より選択される、請求項1記載の薬剤輸送装置。 3.空気加熱装置により付加されるエネルギー量の測定に用いる情報を提供する大気湿度測定用の湿度計をさらに含む、請求項1記載の薬剤輸送装置。 4.製剤がエアロゾル状の薬剤を肺へ輸送する際に使用する使い捨て容器内に存在し、力を加えることにより破壊できる壁と、直径が約0.25ミクロンから約6.0 ミクロンの孔を有し、力を加えると凸状に外側へ突き出るような十分なたわみを有する、たわみ多孔性膜で少なくとも部分的に覆われた容器の開口部と、薬学的に活性な薬剤および担体からなり、膜の孔を通過する際に患者の肺へ吸入されうる粒子のエアロゾルを形成できることを特徴とする製剤とを含む、請求項1記載の装置。 5.開口部が、開口部自体から破壊可能なシールへ延び、その先にたわみ多孔性膜で覆われた領域がある開口チャネルを形成する、請求項4記載の装置。 6.孔が直径0.25ミクロンから6.0ミクロンである小端開口部および直径が小端部の2倍から20倍の大端開口部を備えた断面構成を有する、請求項4記載の装置。 7.溝内の空気流を測定し、吸気流量および吸気体積を求める手段と、吸気流量および吸気体積のリアルタイム値に基づいて製剤を膜の孔から押し出す開始点を判定する手段をさらに含む、請求項4記載の装置。 8.測定手段が機械的手段である、請求項7記載の装置。 9.測定手段が電子手段である、請求項7記載の装置。 10.多孔性膜が約0.1 mm²から約 1cm²の領域上に10個から10000個の孔を含む、請求項4記載の装置。