JPH10508864A - 凍結乾燥オンダンセトロン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、遊離塩基の形態のオンダンセトロンまたはその薬学上許容される溶媒和物と、１または２以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、口の中で急速に崩壊することができる経口投与用凍結乾燥された投与形態の組成物に関する。また、このような組成物の製造方法、および５ＨＴ₃レセプターにおける５−ヒドロキシトリプトアミン（５ＨＴ）の作用を介して伝達される症状の治療におけるそれらの使用方法が記載される。

Description

【発明の詳細な説明】 凍結乾燥オンダンセトロン組成物 本発明は、活性成分として、１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３ −［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾー ル−４−オンを含有する経口投与用医薬組成物、特に凍結乾燥投与形態に関する 。 英国特許第２１５３８２１Ｂ号明細書において、我々は、なかでも、下記式（ Ｉ）により表すことができる１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３− ［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾル−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾル− ４−オン（現在オンダンセトロンとして知られている）、およびその薬学上許容 される塩、溶媒和物および生理学上許容される同等物を開示した。 オンダンセトロンは５ＨＴ₃レセプターにおける５−ヒドロキシトリプトアミ ン（５ＨＴ）の高度に選択的な、有効なアンタゴニストであり、そして５ＨＴ₃ レセプターのアンタゴニストの投与により改善される種々の症状、例えば、嘔吐 （欧州特許出願公開第２２６２６６号および第２０１１６５号明細書に記載され ているように）および不安の治療において使用することができる。 多数の臨床的研究において、嘔吐、特に癌の化学療法および放射線治療に関連 しかつ手術後に起こる悪心および嘔吐の治療のためのオンダンセトロンの有効性 が証明された。従来、オンダンセトロンは常に塩の形態で、特に塩酸塩二水和物 の形態で、注射によるか、または経口的に投与されてきている。 慣用の錠剤、丸剤またはカプセル剤の形態の経口投与は医薬の投与の一般に好 ましいルートを構成する。なぜなら、このルートは一般に好都合でありかつ患者 に許容されるからである。残念ながら、このような組成物は、特にこのような組 成物を嫌いであるか、または呑み込むことが困難である小児および老人の患者の 治療において、または慣用の錠剤、丸剤またはカプセル剤の投与が不可能である 場合において、欠点を有することとなる。特に急性の症状の治療において、医薬 組成物は作用の急速な、首尾一貫した開始を有すると同時に、持続した活性およ びすぐれた生物学利用能を有することが高度に望ましい。急速な吸収は非経口的 注射により実現可能であるが、これはある患者に対して、特に薬剤を直接の医薬 的監督なしに投与する場合、すなわち、自己投与する場合、許容されえない。 この問題を克服する１つの方法は、口の中で急速に崩壊する固体状投与形態、 例えば、凍結乾燥された固体状投与形態、例えば、英国特許第１５４８０２２号 、同第２１１１４２３号、同第２１１９２４６号、同第２１１４４４０号、同第 ２１１１１８４号、同第２１２０３７０号、および米国特許第５０４６６１８号 および同第５１８８８２５号明細書（すべては引用することによって本明細書の 一部とされる）に記載されている投与形態を投与することである。 しかしながら、オンダンセトロン塩酸塩二水和物は、多数の薬剤物質と同様に 、固有の苦い味を有し、そしてこれは口の中で急速に崩壊する固体状投与形態に とって欠点となることを我々は見出した。そのうえ、味覚が不快である経口組成 物が処方される場合、患者は必要な薬剤投与過程を完結しないことがあることは よく知られている。苦い味は甘味剤および／または香味助剤の使用によりある程 度までマスク可能であるが、これは完全には満足すべきものではなく、口の中に 不快な後味が依然として残ることがある。さらに、甘味剤および／または香味助 剤の使用が望ましくないか、または不適切である場合が存在する。 今般我々は、驚くべきことに遊離塩基の形態のオンダンセトロンを含んでなる 、 口の中で急速に崩壊する凍結乾燥された投与形態が、特に有利な医薬組成物であ ることを見出した。 したがって、本発明は、第１の面において、遊離塩基の形態のオンダンセトロ ンまたはその薬学上許容される溶媒和物と、１または２以上の薬学上許容される 賦形剤とを含んでなる、急速に崩壊することができる経口投与用凍結乾燥投与形 態を提供する。 「急速に崩壊する」とは、英国特許第１５４８０２２号明細書に開示されてい る手法により試験したとき、水中において１０秒以内で崩壊する投与形態を意味 する。好ましくは、投与形態は５秒またはそれより短い時間内に崩壊する。 好ましくは、本発明による凍結乾燥された投与形態は遊離塩基の形態のオンダ ンセトロンを含んでなる。 オンダンセトロンは１つのキラル中心（式（Ｉ）において＊で示す）を含有し 、したがって、光学的異性体の形態で存在することを当業者は認識するであろう 。本発明は、オンダンセトロンの異性体およびその薬学上許容される溶媒和物を 包含し、すべての互変異性体および光学的形態、およびラセミ体混合物を含む、 それらの混合物を包含する。 好都合には、オンダンセトロンは、遊離塩基として表して、組成物の０．１〜 １０％重量／重量（ｗ／ｗ）、例えば、１〜５％ｗ／ｗ、好ましくは２．５〜４ ％ｗ／ｗ、例えば、３．２％ｗ／ｗを構成する。 凍結乾燥された投与形態中のオンダンセトロンの量は、遊離塩基として表して 、好都合には０．１〜１００ｍｇ、例えば、０．５〜５０ｍｇ、好ましくは１〜 ２５ｍｇの範囲内であり、例えば、４または８ｍｇである。 本発明の凍結乾燥された投与形態は、驚くべきことには、オンダンセトロン塩 酸塩二水和物を含んでなる対応する組成物に関連する苦い味を含有しない。 急速に崩壊することができるためには、凍結乾燥された投与形態は、好都合に は、本明細書において引用することによって本明細書の一部とされる特許、例え ば、英国特許第１５４８０２２号明細書に記載されているように、薬学上許容さ れる水溶性または水分散性の担体物質の網状構造を含んでなることができる。担 体物質として作用するために適当な物質は、例えば、ゼラチン（部分的に加水分 解されたゼラチンを包含する）、多糖類、例えば、加水分解されたデキストラン 、デキストリンおよびアルギネート（例えば、アルギン酸ナトリウム）または前 述の担体の混合物またはそれらと他の担体物質、例えば、ポリビニルアルコール 、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴムとの混合物である。 また、本発明による凍結乾燥された投与形態において使用できる慣用の賦形剤 は、保存剤、香味助剤、着色剤、甘味剤、充填剤、およびそれらの混合物を包含 する。 適当な保存剤の例は、１または２以上のアルキルヒドロキシベンゾエートまた はそれらの塩、例えば、メチル、エチル、プロピルおよび／またはブチルヒドロ キシベンゾエート；ソルビン酸またはその塩；安息香酸またはその塩；およびそ れらの混合物である。好ましくは、本発明による凍結乾燥投与形態はメチル−お よびプロピルヒドロキシベンゾエートを、それらのナトリウム塩として、含んで なる。 適当な香味助剤の例は、イチゴ、チェリー、ハッカおよびカラメルの香味助剤 、特にイチゴ香味助剤である。 適当な甘味剤は、例えば、糖類、例えば、スクロース、ラクトースおよびグル コース；シクラメイトおよびその塩；サッカリンおよびその塩；およびアスパル テームである。好ましくは、本発明の凍結乾燥された投与形態の甘味剤はアスパ ルテームである。 適当な充填剤の例は、多価アルコール、例えば、マンニトール、ソルビトール およびキシリトール、またはそれらの混合物であり、これらは凍結乾燥された投 与形態の物理的性質を改良する。好ましくは、本発明による凍結乾燥された投与 形態はマンニトールを含んでなる。 急速に崩壊することができる凍結乾燥された投与形態は、この分野において知 られている方法、例えば、引用することによって本明細書の一部とされた特許明 細書に記載されている方法により製造できることを当業者は理解するであろう。 さらに、上記において引用することによって本明細書の一部とされた特許明細 書には、本発明の凍結乾燥された投与形態の適当な充填方法が開示されているこ とを当業者は理解するであろう。 好都合には、成分の水性組成物を調製し、適当な型の中に注ぎ、凍結させ、次 いで型に付着したカバーシートで密閉して投与形態を取り囲む。好ましくは、投 与形態を二重箔の剥離戻しパックの中に充填する。 型中に注がれる水性組成物の重量（湿式充填重量）は好都合には５０〜７５０ ｍｇ、例えば、１００〜５００ｍｇ、例えば、１２５または２５０ｍｇの範囲で ある。 他の好ましい面において、本発明は、遊離塩基の形態のオンダンセトロン、ゼ ラチン、メチルヒドロキシ安息香酸ナトリウム、プロピルヒドロキシ安息香酸ナ トリウムと、イチゴ香味助剤、アスパルテーム、およびマンニトールを含んでな る、急速に崩壊することができる経口投与用凍結乾燥投与形態を提供する。 なお他の好ましい面において、本発明は、湿式充填重量が１２５または２５０ ｍｇである凍結乾燥投与形態を提供する。 本発明の上記の好ましい面の範囲内において、オンダンセトロンの量が１〜２ ５ｍｇの範囲内であり、好ましくは４または８ｍｇである凍結乾燥投与形態は特 に好ましい。 他の好ましい面において、本発明は、遊離塩基の形態のオンダンセトロンまた はその薬学上許容される溶媒和物と、１または２以上の薬学上許容される賦形剤 とを含んでなる、急速に崩壊することができる経口投与用凍結乾燥投与形態を投 与することを含んでなる、５ＨＴ₃レセプターにおける５ＨＴの作用を介して伝 達される症状を有する人間を含む哺乳動物を治療する方法を提供する。治療につ いての言及は確立された症状の予防ならびに軽減を包含することを意図すること が理解されるであろう。 ５ＨＴ₃レセプターにおける５ＨＴの作用を介して伝達される症状は、下記の ものを包含する：嘔吐；認知障害、例えば、痴呆、特に変性痴呆（老年痴呆、ア ルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイ ツフェルト・ヤコブ病を包含する）、および血管性痴呆（多梗塞性痴呆を包含す る）、ならびに頭蓋内空間を占有する病変、外傷、感染および関係する症状（Ｈ ＩＶ感染を包含する）、代謝、トキシン、酸素欠乏症およびビタミン欠乏症に関 連する痴呆；および老化に関連する軽症の認知障害、特に年令に関連する記憶障 害；精神障害、例えば、精神分裂病および躁病；不安障害、例えば、恐慌性障害 、広所恐怖症、社会恐怖症、単純恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、混 合性不安および抑うつ、および一般化不安障害；過敏性腸症候群および乱用の薬 剤および物質に対する依存症。この方法において伝達される他の症状は、下記の ものを包含する：かゆみ、特に胆汁うっ滞により誘発されるかゆみ；胃血行静止 ；胃腸機能障害の症状、例えば、消化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸および消化不 良とともに起こる症状；片頭痛；肥満症および病的飢餓のような症状；疼痛；お よび抑うつ。 嘔吐、すなわち、悪心、むかつきおよび嘔吐は、急性嘔吐、遅延嘔吐および予 期嘔吐を包含する。オンダンセトロンはいかなる方法によって誘発される嘔吐の 治療においても有効である。例えば、嘔吐は下記の要因により誘発されることが ある：癌の化学療法薬のような薬剤、例えば、アルキル化剤、例えば、クロロホ スファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞障害性抗生 物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビジン、ミトマイシン−Ｃおよびブ レオマイシン；抗代謝物質、例えば、シタラビン、メトトレキセートおよび５− フルオロウラシル；ニチニチソウのアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブ ラスチンおよびビンクリスチン；およびその他、例えば、シスプラチン、ダカル バジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素；およびそれらの組み合わせ；放 射線宿酔；癌の治療におけるような、放射線療法、例えば、胸郭または腹の照射 ；毒物；トキシン、例えば、代謝障害または感染、例えば、胃炎によるにより生 ずるトキシン、または細菌またはウイルスの胃腸感染の間に放出されるトキシン ；妊娠；前庭障害、例えば、動揺病、めまい、めまい感およびメニエール病；術 後病；胃腸閉塞；胃腸運動減少；内蔵痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；片頭 痛；頭蓋内圧の増加；頭蓋内圧の減少（例えば、高山病）；オピオイド鎮痛薬、 例えば、モルヒネ；および胃−食道の逆流性疾患、胃酸過多、食物または飲料の 耽溺；酸性胃、酸胃、胸やけ／逆流、胸やけ、例えば、エピソード胸やけ、夜間 胸やけ、および食事誘発胸やけおよび消化不良。 本発明による凍結乾燥投与形態は、嘔吐、特に癌の化学療法および放射線療法 に関連する嘔吐の治療に対する実用性を有するが、また、術後に起こる嘔吐に対 する実用性を有する。 活性成分の正確な治療投与量は、患者の年令および症状、および治療すべき症 状の特質に依存し、そして主治医の究極の判断よることが理解されるであろう。 しかしながら、一般に、５ＨＴ₃レセプターにおける５ＨＴの作用を介して伝 達される症状、例えば、嘔吐の治療のための有効投与量は、単位投与量当たり０ ．０５〜１００ｍｇ、例えば、０．１〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜２５ｍｇ の範囲、例えば、４、８または１６ｍｇの活性成分であり、これは単一のまたは 分割された投与量、例えば、１〜４回／日で投与できるであろう。 下記の非限定的実施例により、本発明をさらに説明する。 実施例１ 組成物の成分を、例えば、上記において引用することによって本明細書の一部 とされた特許に記載されているように、一緒に混合する。 次いで懸濁液をブリスター型の中に注ぐ。４ｍｇの単位投与量について、充填 重量は１２５ｍｇである；８ｍｇの単位投与量について、充填重量は２５０ｍｇ である。懸濁液を凍結乾燥し、次いで、例えば、上記において引用することによ って本明細書の一部とされた特許に記載されているように、型に付着したカバー シートで密閉する。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 遊離塩基の形態のオンダンセトロンまたはその薬学上許容される溶媒和 物と、１または２以上の薬学上許容される賦形剤とを含んでなる、急速に崩壊す ることができる凍結乾燥された経口投与用投与形態。 ２． 遊離塩基の形態のオンダンセトロンを含んでなる、請求項１に記載の組 成物。 ３． オンダンセトロンが、遊離塩基として表して、組成物の０．１〜１０％ ｗ／ｗを構成する、請求項１または２に記載の組成物。 ４． オンダンセトロンの量が、遊離塩基として表して、０．１〜１００ｍｇ の範囲である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。 ５． 遊離塩基の形態のオンダンセトロン、ゼラチン、メチルヒドロキシ安息 香酸ナトリウム、プロピルヒドロキシ安息香酸ナトリウム、イチゴ香味助剤、ア スパルテーム、およびマンニトールを含んでなる、請求項１〜４のいずれか一項 に記載の組成物。 ６． 請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含んでな る、５ＨＴ₃レセプターにおける５ＨＴの作用を介して伝達される症状に患った 人間を含む哺乳動物を治療する方法。 ７． 嘔吐を治療する請求項６に記載の方法。