TW398976B - Freeze-dried dosage form for oral administration comprising ondansetron free base - Google Patents

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Β7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種醫藥組合物，含有1,2,3,9-四氫-9-甲 基-3-[(2-甲基·1Η-咪唑-1-基）甲基]-4H·咔唑-4-酮作爲活性 成份，特別是口服施用迅速崩解之凍乾劑型。 在英國專利2 1 5382 1 Β中，吾等特別揭示1，2,3,9-四氫 _9_甲基-3·[(2-甲基-1Η-咪唑-1-基）甲基]-4Η-咔唑-4-綱’現在稱爲翁丹史特龍（ondansetron)，可以下式（I)代 表 (I) 及其生理可接受鹽、溶劑化物及生理可接受之相等物。 翁丹史特龍爲5-羥基色胺（5HT)於5HT3受體之高選擇性 有效拮抗劑，可用於治療各種施用5HT3受體拮抗劑可改善 之症狀，如嘔吐（如歐洲專利申請案公開第226266及 201165號中所述）及焦慮。 許多臨床研究已證明翁丹史特龍治療嘔吐之功效，特別 是與癌症化學治療及放射治療有關及在手術後發生之鳴心 及嘔吐。迄今’翁丹史特龍一直以鹽形式，特別是鹽酸鹽 二水合物之形式，以注射或口服施用。口服施用習知之錠 劑、丸劑或膠囊形式爲藥劑一般施用之較佳途徑，因爲此 途徑一般方便並可爲病人接受。不幸地，該組合物有一些 缺點’特別在治療兒科或老人科病人中，病人可能不喜歡 -4- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----------装-------訂_------J (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 A7 _____B7 五、發明説明（2 ) 或很難呑嚥此組合物，或習知錠劑、丸劑或膠囊之施用不 可行。特別在治療急性症狀中，醫藥組合物最好有迅速及 一致之作用起始，合併持續活性及良好生物可利用性。迅 速吸收可以非經腸注射達成，但爲一些病人不可接受，特 別在藥物施用未受醫生直接監督（即自行施用）時。 克服此問題之一個方法爲施用在口中會迅速崩解之固體 劑型，如凍乾之固體劑型，例如英國專利1548022， 2111423 » 2119246 , 2114440，2111184，2120370及美國 專利5〇46618及5188825中所述，均併入本文供參考。 吾等發現翁丹史特龍鹽酸鹽二水合物與許多藥物同樣有 固有之苦味，此爲在口中迅速崩解之固體劑型之缺點。此 外’眾所周知，若病人給予特別不好吃之口服處方，病人 可能不會完成藥物所需之過程。苦味可以使用甜化及/或 調味劑遮蓋至一些程度，雖然不完全令人滿意，不愉快之 吃後感可能仍保留於口中《此外，可能有些情況不願或不 適合使用甜化及/或調味助劑。 吾等驚奇地發現一種在口中迅速崩解之凍乾劑型，包含 翁丹史特龍之自由鹼形式，可提供特別有利之醫藥組合物 〇 因此’本發明在第一方面提供一種可迅速崩解之口服乘 乾劑型’包含翁丹史特龍（ondansetron)之自由驗形式或其 醫藥可接受溶劑化物及一或多種醫藥可接受軾形劑。 「迅速崩解」之意爲該劑型以英國專利1548022中所 揭示之程序測試時，在水中於1〇秒鐘内崩解。該劑型較 • 5 - 本紙張尺度適用中關家轉（CNS ) ( 21GX297公釐) ~ ~ ulr n .^1 I n - „ n n n ij n n (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 五、發明説明（3 佳在5秒鐘内或更短時間崩解β 根據本發明之凍乾劑型較佳包含翁丹史特龍之自由驗 形式。 熟習技藝人士應明瞭，翁丹史特龍含有一個掌性 (chiral)中心（在式（I)中以*表示），故以光學異構物之形 式（即對映體）存在《本發明包括翁丹史特龍之所有異構物 及其醫藥可接受之溶劑化物，包括所有互變體及光學形式 ，及其混合物，包括消旋混合物。 翁丹史特龍以自由驗表現，方便可包含組合物之〇.1至 10%重量/重量（w/w)，如1至5%重量/重量，較佳2.5至4%重 量/重量，例如約3.2%重量/重量。 在凍乾劑型中，翁丹史特龍以自由蛤表現，含量方便在 0_1至100毫克範圍内，如0.5至50毫克，較佳1至25毫克， 如4或8毫克。 令人驚奇地，本發明之凍乾劑型並無包含翁丹史特龍鹽 酸鹽二水合物之相當組合物有關之苦味。 爲可迅速崩解，凍乾劑型可包括醫藥可接受之水溶性或 水可分散之載劑物質，方便如上述併入本文供參考之專利 中所述，例如英國專利1548022。用作載劑物質之適合材 料包括例如明膠（包括部份水解之明膠），多糖如水解葡聚 糖、糊精及藻朊酸鹽（如藻朊酸鈉），或上述載劑相互與其 他載劑物質·如聚乙烯基醇、聚乙烯基四氫说洛或金合歡膠 之混合物。 亦可用於本發明凍乾劑型中之習知賦形劑包括防腐劑、 -6- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS M4規格（2丨0X297公釐） ---II------ί 裝-------訂------vk (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ 五、發明説明（4 ) 調味劑、著色助劑、甜化劑、填充劑及其混合物。 適合之防腐劑包括一或多種羥基苯甲酸烷酯或其鹽，如 羥基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯及/或丁酯；山梨酸或其鹽 ;苯甲酸或其鹽；及其混合物。根據本發明之凍乾劑型較 佳包含羥基苯甲酸甲酯及丙酯之鈉鹽。 適合之調味助劑包括草莓、櫻桃、薄荷及焦糖調味助劑 ，特別是草莓調味助劑。 適合之甜化劑包括例如糖，如蔗糖、乳糖及葡萄糖；環 己烷胺基磺酸（cyclamate)及其鹽；糖精及其鹽；及阿斯巴 甜（aspartame)。本發明之凍乾劑型之甜化劑較佳爲阿斯巴 甜。 適合之填充劑包括多羥醇，如甘露糖醇、山梨糖醇及木 糖醇，或其混合物，可增進凍乾劑型之物理性質。根據本 發明之凍乾劑型較佳包含甘露糖醇。 熟習技藝人士應明瞭，可迅速崩解之凍乾劑型可以此技 藝中已知之方法製備，例如上述併入本文供參考之專利中 所述者。 熟習技藝人士亦應明瞭，上述併入本文供參考之專利已 揭示包裝本發明之凍乾劑型之逍合方法。 方便地製備各成份之水性组合物，倒入適合模型中，冷 凍，然後以粘附於模型之遮蓋片密封以包住劑型。該劑型 較佳包裝於雙層箔（double foil)之剝離（peel-back)包裝中。 倒入模型中之水性组合物之重量（濕填充重量）方便在50 至750毫克範園内，如1〇〇至500毫克，例如125或250毫克 -7- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

、1T A7 B7 398976 五、發明説明（5 ) 在另一較佳方面，本發明提供一種可迅速崩解之口服凍 乾劑型，包含翁丹史特龍之自由鹸形式、明膠、甲基羥基 苯甲酸鈉、丙基羥基苯甲酸鈉、草莓調味助劑、阿斯巴甜 及甘露糖醇。 在另一較佳方面，本發明提供一種濕填充重量爲125或 250毫克之凍乾劑型》 在上述本發明之較佳方面，翁丹史特龍含量在1至25毫 克範固内（如4或8毫克）之凍乾劑型爲特佳。 在另一方面，本發明提供一種治療哺乳類（包括人）罹患 由於5HT作用於5HT3受體所造成症狀之方法，其包括施用 一種可迅速崩解之口服凍乾劑型，包含翁丹史特龍 (ondansetron)之自由鹼形式或其醫藥可接受溶劑化物及一 或多種醫藥可接受賦形劑。應明瞭，該治療係包括預防 及減輕所形成之症候。 5HT作用於5HT3受體所產生之症狀包括嘔吐；認知違常 ，如痴呆，特別是退化性痴呆（包括老年痴呆，阿茲海默 氏症，比克（Pick)氏症，亨丁頓氏舞蹈症，巴金森氏症及 克勞茲菲爾德-傑克伯氏症），及血管性（vascular)痴呆（包括 多梗塞性痴呆），以及與顱内空間佔據病變、創傷、感染 及有關症狀（包括HI V感染）、代謝、毒素、缺氧及維生素 缺乏有關之痴呆；及與老化有關之中度認知損傷 (impairment)，特別是年齡有關之記憶損傷；精神違常， 如精神分裂症及躁狂（mania);焦慮症，包括恐懼症、空室 -8- 本紙張nt用中關家縣（CNS) A4· (21QX297公着） -

It.-------f 裝-------訂—-----L. (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 398_ - 398_ - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 恐怖症、社會恐怖症、簡單恐怖症（simple phobia)、強迫 觀念強迫行爲（obsessive compulsive)症、創傷後|迫（stress) 症、混合焦慮及抑鬱、及一般（generalised)焦慮症；過敏 性腸症候，及濫用藥物及物質之依賴性。以該方式所造成 之其他症狀包括搔癢，特別是膽汁鬱滯（cholestasis)所引起 者；胃鬱血（stasis);胃腸功能不良之症候，如消化性療瘍 ，回流性食道炎，胃腸脹氣及消化不良；偏頭痛；肥胖及 症狀，如貪食；疼痛；及抑鬱。 嚼吐，即嗔心、乾喉及吐，包括急性喉吐、延遲11 區吐及 先行（anticipatory)喉吐。翁丹史特龍可用以治療誘發之唾 吐。例如，喔吐可由下列所引起：藥物，如癌症化學治療 劑，如坑基化劑，例如環碍酸胺（cyclophosphamide)、卡氮 芥（carmustine)、羅氣芥（lomustine)及苯丁酸氮芥 (chlorambucil);細胞毒性抗生素’例如達克撤素 (dactinomycin)，阿黴素（doxorubicin)，絲裂徽素 (mitomycin)-C及博萊（bleomycin);抗代謝物’例如阿糖胞 甞（cytarabine)，胺甲蝶+ (methotrexate)及 5-氟尿嘧淀；長 春花生物驗，例如伊脱普替（etoposide)，長春驗 (vinblastine)及新長春檢（vincristine);及其他，如順氣胺 舶（cisplatin)，氮烯峻胺（daearbazine)，甲基节肼 (procarbazine)及羥基脲；及其組合物；射線病；放射治療 ，例如胸部或腹部之照射，如在癌症之治療中；毒素，如 代謝違常或感染（例如胃炎）所產生或在細菌或病毒胃腸感 染所釋出之毒素；懷孕；前庭症，如運動病、胲暈、頭昏 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I- rl·· I n I - I - . n I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -*^' 398976 A7 B7 _ 五、發明説明（7 ) 及梅艾尼氏病；手術後症；胃腸阻塞；胃腸蠕動減少·，内 臟疼痛，如心肌梗塞或腹膜炎；偏頭痛；顱内壓力增加； 顱内壓力降低（例如高空病）；鴉片類藥（opioid)止痛，如嗎 啡；及胃-食道回流病，酸不消化，食物或飲料之過度耿 速，酸（acid)胃，發酸（sour)胃，反酸/反胃，胃灼熱 (heartburn)如間歇胃灼熱、夜間胃灼熱及餐飲引起之胃灼 熱，及消化不良。 根據本發明之凍乾劑型對於治療嘔吐，特別是與癌症化 學治療及放射治療有關以及手術後發生者，特別有用。 應明瞭，活性成份之精確治療劑量視病人之年齡及症狀 及所治療症狀之本質而定，並依醫生之指示使用。 然而，治療由於5HT作用於5HT3受體所造成症狀（例如 嘔吐）之有效劑量一般係每單位劑量活性成份在〇 . 〇 5至1〇〇 毫克範園内，如0.1至50毫克，較佳0.5至25毫克，例如4， 8或16毫克，可以單一劑或多劑（例如每天1至4次）施用。 下列非限制實例進一步例示本發明。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 Γ-------< k-------訂------J------：——：----- -10- 本紙張尺度適财國國家榡準（(：叫八4規格（210乂297公釐） 398976 A7 B7 五、發明説明（8 ) 實例1 125毫克 250毫克 %重量/重量 翁丹史特龍鹼 4.0 8.0 3.2 明膠 Pharm Eur/USP 5.0 10.0 4.00 甘露糖醇Pharm Eur/USP 3.75 7.5 3.00 阿斯巴甜USNF 0.625 1.25 0.50 草莓調味助劑 0.125 0.25 0.1 甲基羥基苯甲酸鈉 0.0555 0.111 0.0444 丙基羥基苯甲酸鈉 0.0070 0.014 0.0056 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 純水PharmEur/USP 適量至125.0*適量至250.0"· 適量至100.0* * 水在凍乾處理期間去除。 組合物之各成份混合在一起，如上述併入本文供參考之 專利中所述。 然後懸浮液倒入泡狀模型中。對於4毫克單位劑量，填 充重量爲125毫克；對於8毫克單位劑量，填充重量爲250 毫克。懸浮液冷凍，冰凍乾燥，然後以附於模型之遮蓋片 密封，如上述併入本文供參考之專利中所述。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4*格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 398976 第S4112791號專利申請案 中文申請專利範团修正本(88年12月)申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 修正"補充本 、% ”日 j ι· 一種可迅速崩解之口服凍乾劑型，包含翁丹史特龍 (cmdansetron)之自由鹼形式或其醫藥可接受溶劑化物及 一或多種醫藥可接受賦形劑。 2.根據申請專利範圍第1項之劑型，包含翁丹史特龍之自由 驗形式。 3 .根據申請專利範圍第丨或2項之劑型，其中翁丹史特龍以 自由鹼表現，含量在0.1直100毫克範圍内。 4.根據申請專利範圍第1或2項之劑型，包含翁丹史特龍之 自由鹼形式、明膠、甲基羥基苯甲酸鈉、丙基輕基苯甲 酸鈉、草莓調味助劑、阿斯巴甜及甘露糖醇。 5 .根據申請專利範圍第3項之劑型，包含翁丹史特龍之自由 驗形式、明膠、甲基經基苯甲酸鈉、丙基經基苯甲酸 鈉、草莓調味助劑、阿斯巴甜及甘露糖醇。 6 · —種治療哺乳類（包括人）罹患由於5HT作用於5HT3受體 所造成症狀之組合物，其包括施用根據申請專利範圍第1 至5項中任一項之冷凍乾燥劑型》 7 .根據申請專利範圍第6項之組合物，係用以治療唱吐。 ¢^-- (请先《讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央揉率局肩工消费合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 398976 申請曰期 84. 11. 30. 案 號 84112791 類 别 ⑽ k ”/fi (以上各欄由本局填註） (88年I2月修正頁） ----Α4 經滿部灯-^^:::^:工^^合作社印製 雲讓專利説明書 -、5:名稱 中文 含翁丹史特龍(ONDANSETRON)自由驗之口服施用冷;東乾燥劑型 新型 英 文 "FREEZE-DRIED DOSAGE FORM FOR ORAL ADMINISTRATION COMPRISING ONDANSETRON FREE BASE " 姓 名 奕恩·凱斯.溫特伯 國 籍 一發明2 一 '創作A 英國 住、居所 英國赫特福郡威爾市公園路葛蘭素研究及開發公司 姓 名 (名稱） 加拿大商葛蘭素威康股份有限公司 國藉 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 加拿大安大略省密希沙卡市北密希沙卡路7333號 代表人 姓 名 艾倫·海克茲 -1 - 本紙張尺度適财關 398976 第S4112791號專利申請案 中文申請專利範团修正本(88年12月)申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 修正"補充本 、% ”日 j ι· 一種可迅速崩解之口服凍乾劑型，包含翁丹史特龍 (cmdansetron)之自由鹼形式或其醫藥可接受溶劑化物及 一或多種醫藥可接受賦形劑。 2.根據申請專利範圍第1項之劑型，包含翁丹史特龍之自由 驗形式。 3 .根據申請專利範圍第丨或2項之劑型，其中翁丹史特龍以 自由鹼表現，含量在0.1直100毫克範圍内。 4.根據申請專利範圍第1或2項之劑型，包含翁丹史特龍之 自由鹼形式、明膠、甲基羥基苯甲酸鈉、丙基輕基苯甲 酸鈉、草莓調味助劑、阿斯巴甜及甘露糖醇。 5 .根據申請專利範圍第3項之劑型，包含翁丹史特龍之自由 驗形式、明膠、甲基經基苯甲酸鈉、丙基經基苯甲酸 鈉、草莓調味助劑、阿斯巴甜及甘露糖醇。 6 · —種治療哺乳類（包括人）罹患由於5HT作用於5HT3受體 所造成症狀之組合物，其包括施用根據申請專利範圍第1 至5項中任一項之冷凍乾燥劑型》 7 .根據申請專利範圍第6項之組合物，係用以治療唱吐。 ¢^-- (请先《讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 線 經濟部中央揉率局肩工消费合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐）