JPH10502331A - 酸分泌過多による軽胃腸障害を治療する低投与量ラニチジン組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストのラニチジンを含有する低い投与量のラニチジン処方物、および胃障害、例えば、散発性胸やけの治療におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 酸分泌過多による軽胃腸障害を治療する低投与量ラニチジン組成物 本発明は、ヒスタミンＨ₂−レセプターアンタゴニストのラニチジンを含有す る低投与量のラニチジン処方物、および胃障害、例えば、散発性胸やけの治療に おけるそれらの使用に関する。 ラニチジン、すなわち、Ｎ−［２−［［［５−（ジメチルアミノ）メチル−２ −フラニル］メチル］チオ］エチル］−Ｎ’−メチル−２−ニトロ−１，１−エ テンジアミン、およびその生理学上許容される塩は英国特許明細書第１５６５９ ６６号に記載されかつ特許請求されており、そしてラニチジン塩酸塩の特定の結 晶形態は英国特許明細書第２０８４５８０号に記載されかつ特許請求されている 。両方のこれらの明細書において、経口投与のための処方物が言及されており、 これらは、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉剤、溶液、シロップ剤、懸濁液 、または経頬投与のための錠剤またはトローチ剤の形態を取ることができる。経 口投与はラニチジンを投与する好ましいルートである。 米国特許第５２２９１３７号は、散発性胸やけを治療するためのラニチジンと 制酸薬との組み合わせの使用を記載している。米国特許第５２２９１３７号によ れば、ラニチジンのようなＨ₂−アンタゴニストを単独で投与するとき、薬物が 摂取された後ある時間まで散発性胸やけの軽減は経験されない。詳しくは、散発 性胸やけに悩まされる２人の患者に１５０ｍｇのラニチジンを投与したとき、摂 取後４５分および６０分に軽減が得られた。したがって、米国特許第５２２９１ ３７号によれば、急速な軽減を得るためには制酸薬をＨ₂−アンタゴニストとと もに投与することが必要である。Ｈ₂−アンタゴニストがラニチジンであるとき 、組み合わせにおいて使用される投与量は１００〜１５０ｍｇである。 減少させた投与量のＨ₂−アンタゴニストを含有する組成物はＥＰ０１９３４ ００およびＷＯ９３／１２７７９に記載されている。ＥＰ０１９３４００は、胃 炎または胃十二指腸の潰瘍の治療において使用するためのＨ₂−アンタゴニスト 、例えば、ラニチジンと、ナトリウムポリアクリレートとの組み合わせを記載し ている。ＥＰ０１９３４００によれば、Ｈ₂−アンタゴニストとポリアクリレー トとの間の相乗作用により使用するＨ₂−アンタゴニストの投与量を低くするこ とができる。 ＷＯ９３／１２７７９は、ラニチジンを包含するＨ₂−アンタゴニストと、制 酸薬との組み合わせを胃障害の治療において使用することを記載している。この 組み合わせは緩衝化されてＨ₂−アンタゴニストのｐＫａのｐＨに実質的に等し いｐＨとされ、そして単位投与形態当たりのＨ₂−アンタゴニストの投与量は２ ５ｍｇより少ない。活性剤の組み合わせが局所的な胃壁のレセプター部位におけ るＨ₂−アンタゴニストの生物学的利用能を増加するので、より低い投与量が有 効であると述べられている。 ＥＰＯ４９２２４７は、また、胸やけなどの治療において使用する少ない投与 量のＨ₂−アンタゴニストを含有する組成物を記載している。ここで組成物は水 溶性Ｈ₂−アンタゴニストと、発泡性送達系(effervescent delivery system)、 例えば、アルカリ金属重炭酸塩およびクエン酸との組み合わせを使用する。発泡 性送達系の使用はＨ₂−アンタゴニストの作用の開始時間を短縮し、かつ活発な 十二指腸潰瘍の治療に現在処方されているＨ₂−アンタゴニスト投与量の約２５ ％を処方物において必要とするように、その効能を増加する。ラニチジンの場合 において、発泡性送達系は投与量を１５０ｍｇから約３７．５ｍｇ以下に減少す る。 従来、５０〜６００ｍｇ、例えば、１５０および３００ｍｇ、の投与レベルの ラニチジンは、単独で投与したとき、治療上の利益を付与すると見なされた。 驚くべきことには、非常に低い投与量のラニチジンは、単独で投与したとき、 酸分泌過多に関連する軽胃腸障害(minor gastrointestinal disorder)、例えば 、散発性胸やけ、の治療において有効であること、および症状からの軽減が摂取 後３０〜４５分以内に起こることが見い出された。酸分泌の抑制期間も、また、 本発明の投薬の有利な点である。 したがって、本発明は、単位投与形態当たりのラニチジンの投与量が、遊離塩 基の重量として表して、１０〜３０ｍｇ、例えば、２５ｍｇであることを特徴と する、唯一の活性成分として、ラニチジン、またはその生理学上許容される塩を 含んでなる経口医薬組成物、例えば、錠剤を提供する。 本発明の他の面によれば、本発明は、単位投与形態当たりのラニチジンの投与 量が、遊離塩基の重量として表して、１０〜３０ｍｇ、例えば、２５ｍｇである ことを特徴とする、唯一の活性成分として、ラニチジン、またはその生理学上許 容される塩を含んでなる嚥下錠剤(swallow tablet)を提供する。 本発明の他の面によれば、本発明は、単位投与形態当たりのラニチジンの投与 量が、遊離塩基の重量として表して、１０〜３９ｍｇ、例えば、２５ｍｇである ことを特徴とする、唯一の活性成分として、ラニチジン、またはその生理学上許 容される塩から本質的に成る経口医薬組成物を、酸分泌過多に関連する軽胃腸障 害の治療が必要である患者に投与することを含んでなる、酸分泌過多に関連する 軽胃腸障害を治療する方法を提供する。 本発明による組成物は制酸薬、ポリアクリレートまたは発泡性送達系を実質的 に含有しないことが理解されるであろう。 ラニチジンは本発明による錠剤においてその遊離塩基または生理学上許容され る塩の形態で使用することができる。このような塩は、無機または有機の酸との 塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸 塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびアスコルビン酸塩を包含する。ラ ニチジンの特に好ましい塩は塩酸塩である。 ラニチジンは本発明による錠剤において慣用の形態で使用することができるか 、またはコーティングまたはカプセル化された形態のラニチジンを使用すること ができる。適当なコーティングまたはカプセル化された形態は、例えば、ＥＰ５ ３８０３４、ＥＰ５２３８４７、ＷＯ９２／２１３２８、ＥＰ４７３４３１、Ｅ Ｐ４５９６９５、ＥＰ３４９１０３、ＣＡ２０６８３６６およびＵＳ５０８４２ ７８に記載されている。ＵＫ２２１８３３３に記載されているようなラニチジン 樹脂吸着物は、また、本発明による錠剤に混合することができる。 好ましくはラニチジンおよびその塩は慣用の形態で使用される。 本発明による組成物中の、好ましくは生理学上許容される塩、特にラニチジン 塩酸塩の形態の、ラニチジンの量は、遊離塩基の重量として表して、好ましくは １０〜３０ｍｇ／投与単位（例えば、錠剤当たり）の範囲、例えば、２５ｍｇで ある。 単位投与量（例えば、本発明による１つの錠剤の中に含有される）は、治療す る症状の特質および重さ、および患者の年令および体重に依存して、例えば、１ ２回／日まで投与することができる。したがって、例えば、酸分泌過多に関連す る軽胃腸障害、例えば、酸消化障害、食物または飲料（例えば、アルコール飲料 ）の過食、酸性胃(acid stomach)、胃もたれ(sour stomach)、胸やけ／逆流、胸 やけ、例えば、散発性胸やけ、夜間性胸やけ、および食餌誘導胸やけ、胃炎およ び消化不良の治療において、遊離塩基の重量として表して１０〜３０ｍｇの投与 量、例えば、２５ｍｇの投与量のラニチジンを、要求されるとき、１２回／日、 例えば、６回／日まで投与することができる。 本発明による医薬組成物は、また、この分野において慣用される他の賦形剤、 例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑剤および乾燥剤を含有することができる。 適当な賦形剤は当業者に周知である。 適当な結合剤は、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、エチルセルロース、アカ シアゴム、ゼラチン、前ゲル化澱粉、スクロースシロップ、ポリビニルピロリド ン（ポビドン）およびグアーゴムを包含する。 適当な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸 カルシウム、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、パ ルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、安息香酸ナトリウム、ラ ウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、鉱油、タルクおよびそれら の混合物を包含する。 ステアリン酸マグネシウムは好ましい滑剤である。 適当な乾燥剤はシリカゲルを包含する。 適当な充填剤は、微結晶質セルロースである。適当な崩壊剤はクロスカルメロ ースナトリウム(croscarmellose sodium)を包含する。 適当なかみ砕き可能な錠剤は我々の継続ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＥＰ ９３／０ ２７６３号に記載されている。この継続出願に詳しく開示されている咀嚼可能な 錠剤は本発明の範囲内に包含されない。 このような咀嚼可能な錠剤は、ラニチジン、またはその生理学上許容される塩 と、スクロース、グルコース、ラクトース、マルトース、またはそれらの混合物 から選択される基剤と、香味剤と、および必要に応じて強い甘味剤とを含んでな る。 咀嚼可能な錠剤は、混合、造粒、乾燥、配合、圧縮および包装の普通の段階を 使用して製造することができる。 適当な嚥下錠剤のコアは慣用法において、例えば、英国特許明細書第２０８４ ５８０号（これは引用することによって本明細書の一部とされる）に記載されて いる方法に類似する方法において製造することができる。したがって、例えば、 要求される量のラニチジンまたはその塩、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシ ウムおよび必要に応じて薬学上許容される崩壊剤、例えば、クロスカルメロース ナトリウムを混合し、圧縮して錠剤コアにする。 嚥下錠剤は、慣用の手法に従い、水性または有機の技術により通常フィルムコ ーティングされる。好ましいフィルムコートは英国特許明細書第２２１８３３６ 号（これは引用することによって本明細書の一部とされる）に記載されている。 本発明による医薬組成物の非限定的実施例を下に記載する。オパスプレー・ホ ワイト(Opaspray white)Ｋ−１−７０００は、工業用メチル化スピリット中の二 酸化チタンおよびヒドロキシプロピルセルロースの懸濁液である。オパドライ・ イエロー(Opadry Yellow)ＹＳ−１−１２６０６は、ヒドロキシプロピルメチル セルロース２９１０、二酸化チタン、トリアセチンおよび酸化鉄イエローの混合 物である。オパスプレーおよびオパドライノ双方は、コロルコン・インコーポレ ーテッド(Colorcon lnc.)（米国フィラデルフィア州ウェストポイント）の商品 名である。 実施例１ 咀嚼可能な錠剤 成分 ｍｇ／錠剤 ラニチジンＨＣｌ ２８．０ スクロース ２２６８．０ アスパルテーム ３７．５ ポビドン ５０．０ ペパーミント香味剤 ４１．５ シリカゲル ５０．０ ステアリン酸マグネシウム ２５．０ イソプロピルアルコール＋ 適量 ＋ 最終製品の中には存在しない。 実施例２ 嚥下錠剤 錠剤のコア ｍｇ／錠剤 ラニチジンＨＣｌ ２８．０ 微結晶質セルロース ２６３．７５ クロスカルメロースナトリウム Ａ型 ６．００ ステアリン酸マグネシウム ２．２５ ターゲット圧縮重量 ３００ｍｇ 実施例３ 嚥下錠剤 単位量 錠剤のコア ｍｇ／錠剤 ラニチジンＨＣｌ ２８．０００ 微結晶質セルロース １２０．８７５ ステアリン酸マグネシウム １．１２５ 合計の圧縮重量 １５０．００ フィルムのコート オパドライ・イエロー ＹＳ−１−１２６０６ ６．７５ 精製水＊＊ ４２．３４ ＊＊ 処理の間に除去される。 臨床試験 全体の人口における散発性胸やけの治療における２５ｍｇのラニチジン（塩酸 塩として投与した）の効能を評価するために、二重盲検プラセボコントロール試 験において、実施例１の咀嚼可能な錠剤および実施例２の嚥下錠剤は投与の３０ 〜４５分以内において有効であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エバンス，ジル イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロプメン ト、リミテッド内 (72)発明者 ハックル，デリック ポール イギリス国ハートフォードシャー、ウェア ー、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロプメン ト、リミテッド内 (72)発明者 レイシー，ローレンス フランシス イギリス国ミドルセックス、グリーンフォ ード、クリーンフォード、ロード（番地な し） グラクソ、リサーチ、アンド、ディ ベロプメント、リミテッド内 (72)発明者 リュー，ジョン ピーター イギリス国ハートフォードシャー、ウェ ア、パーク、ロード（番地なし） グラク ソ、リサーチ、アンド、ディベロプメン ト、リミテッド内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 単位投与形態当たりのラニチジンの投与量が、遊離塩基の重量として表 して、１０〜３０ｍｇであることを特徴とする、唯一の活性成分として、ラニチ ジンまたはその生理学上許容される塩を含む経口医薬組成物。 ２． 単位投与形態当たりのラニチジンの投与量が遊離塩基の重量として表し て２５ｍｇである、請求項１に記載の経口医薬組成物。 ３． ラニチジンがその塩酸塩の形態である、請求項１または２に記載の経口 医薬組成物。 ４． 錠剤の形態の請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口医薬組成物。 ５． 嚥下錠剤の形態の請求項４に記載の経口医薬組成物。 ６． 治療が必要である患者に請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口医薬 組成物を投与することを含む、酸分泌過多に関連する軽胃腸障害を治療する方法 。 ７． 酸分泌過多に関連する軽胃腸障害を治療するための医薬の製造における 請求項１〜５のいずれか一項に記載の経口医薬組成物の使用。