JPH10505350A

JPH10505350A - ベンゾチアゼピノンを用いる心筋の保護

Info

Publication number: JPH10505350A
Application number: JP8509064A
Authority: JP
Inventors: ラトゥール，ジャン−ジル; グラベル，ドゥニ; ブノワ，セルジュ; ワン，ユアン
Original assignee: ユニベルシテドゥモントリオール
Priority date: 1994-09-09
Filing date: 1995-09-11
Publication date: 1998-05-26
Also published as: BR9508907A; WO1996007415A1; CA2198862A1; US5580867A; KR970705396A; EP0779811A1; AU3378195A

Abstract

(57)【要約】心筋の保護は患者に有効量のベンゾチアゼピン誘導体を投与することにより達成される。そのベンゾチアゼピン誘導体は一般式（Ｉ）を有し、Ｒ₁は水素またはメチルを表わし、Ｒ₂は水素またはアセチルを表わし、Ｒ₃は水素またはメチルを表わし、Ｒ₄は水素またはハロゲンを表わすが、Ｒ₂＝アセチルで、Ｒ₃＝メチルでＲ₄＝水素のときはＲ₁はメチルではない。上記化合物は他の臨床的状態、たとえば、安定または不安定な狭心症、非−Ｑ波心筋梗塞、大脳の外傷性虚血及び再灌流、器官移植片の保存等にも用い得る。

Description

【発明の詳細な説明】ベンゾチアゼピノンを用いる心筋の保護技術分野本発明は、ベンゾチアゼピン誘導体を用いる患者の虚血及び再灌流の間の心筋の保護を提供する方法に関する。技術の背景時を得た虚血性の心筋層の再灌流は実験動物における梗塞のサイズを制限し、血栓崩壊性療法を用いた過去10年間にわたって収集された臨床データは、急性梗塞をもつ患者における、心筋層の損傷、心室の機能及び死亡率への初期の再灌流の利点を文書で証明した（１，２）。しかしながら心筋の人命救助は、冠状動脈の再閉塞及び重症の後遺症である冠状動脈狭窄症のような合併症の危険にさらすことがある（11）。さらに動物の研究及び臨床研究の結果は、管開通性が達成されたときですら、なお虚血後の心筋層に損傷が進行するという確証をもたらした（３，４）。いまだ、再灌流が正常な組織を損傷することがあるということは、まだ明白に立証されてはいないが、研究は再灌流が回復不能に損傷された心筋層の死を促進するだけではなく、危険にさらされているが、なお再灌流により救われた生存し得る筋細胞の生存を危険にさらすことを示した。これらのいわゆる再灌流傷害は、最終の梗塞サイズの50 ％より多く存在する（５）。したがって、虚血後の心筋層を保護し、冠状動脈の再灌流の利点を最大にする、補助治療の開発は最新の心臓血管の研究の主要な標的となった。組織の再酸素付加により、カルシウム依存性のメカニズムは酸素由来のラジカルの発生により組織の損傷を仲介し得る。フリーラジカルの重要な源は、細胞の分解と管の損傷を仲介するリソソーム酵素も遊離する好中球である。好中球及び血小板は、再灌流領域及び特に梗塞及び救われた心筋層の端に蓄積する（５，８，11）。これらの炎症性細胞は、初期の灌流により救われた回復可能に損傷した心筋層の再生を危うくする悪い場所及び悪い時に蓄積する。過去に、冠状動脈閉塞後、再灌流時に、治療量で与えられたいくつかのベンゾチアゼピンカルシウムアンタゴニストが40％よりも多く永久的に梗塞のサイズを減少させ、再灌流された心筋層を保護することが示された（６〜８）。これらの状況及び観察はいくつかの他のカルシウムアンタゴニストによっては経験または再現することはできず、遅い−Ｌカルシウムチャンネルの遮断よりも追加の効果が保護メカニズムに含まれていそうなことを示唆している。心臓の保護は、圧力と拍の積によって評価されるとき、心臓の作業量に影響を与えない用量で観察され、測定し得る直接の冠状動脈の拡張効果のない投与量で、再灌流された虚血性の心筋層において進行する、再流れのないことまたは循環停止の改良を伴った。最後に、これらの試薬は虚血後の心筋層における好中球の蓄積を防止することを示した。その結果はいくつかのカルシウムアンタゴニストが血栓崩壊療法を受けている、急性の心筋梗塞を有する患者において有用であるという結論をもたらした。しかしながら、最近の臨床実験は、心筋梗塞後の患者におけるカルシウムアンタゴニストの危険と利点を文書に証明した（９，１０）。後負荷に従うものは勧められず、ジチアゼムのような他のものは、患者の小群にのみ再梗塞に対する保護を提供する。上記のデータを考慮して、出願人は心臓保護効果を有し、急性心筋梗塞及び血栓崩壊性療法の設定を制限する、心臓抑圧も低血圧の影響も有しない、ベンゾチアゼピン誘導体をさがした。本発明の目的は、顕著な直接の血管作用性の作用を持たない投与量で梗塞のサイズを減少することのできる物質を提供することである。本発明の他の目的は、虚血及び再灌流の間に患者の心臓保護を保証する方法を提供することである。発明の開示本発明のこれらの及び他の目的は、虚血及び再灌流の間の患者の心筋の保護を提供する方法において達成でき、それは、上記患者に有効量の（２Ｒ，３Ｒ）− ２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−〔２ −（メチルアミノ）−エチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンまたはその誘導体を投与することを含む。簡潔及び便利さのために、上記ベンゾチアゼピン誘導体またはそれらの塩を本明細書ではプロテクタゼムという。好ましくは、プロテクタゼム塩またはそれらの誘導体は、最も有利には、静脈注射により、冠状動脈の閉塞後であって、冠状動脈の再灌流の数分前までに、再灌流の間に、そしてもしかすると虚血の前に投与する。本発明の別の態様では、プロテクタゼムは体重調整並びに人間における薬理学的及び薬力学的研究からの将来のデータに依存して、約20〜約200mg の間またはそれよりも多い量で変化する投与量で投与される。（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを表わす化合物は登録番号86408-40 -4として文書に記載されたが、その合成及び物性は報告されていない。その化合物は次の構造式で表わし得る：この化合物は塩酸塩として、今や次のように特徴づけられた。すなわち、m.p. 208〜209℃，〔α〕Ｄ²³−122.8°(0.5，H₂O)。本発明ではプロテクタゼムはトランス３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸メチルと２−アミノチオフェノールとを縮合させて、化合物３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルをラセミ形で得、後者をメタノール性水性水酸化ナトリウムで鹸化して相当するラセミ酸、３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ− ３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を得、後者であるラセミ酸を（Ｓ） −（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて溶解させて、光学的に純粋な化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（２−アミノ−フェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ− ３−（４−メトキシプロピオン酸を得、後者の化合物を環化して、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得、それを次いで（２−クロロエチル）メチルカルバミン酸ベンジルでアルキル化して（２Ｒ，３Ｒ）−５−〔２−〔Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得、最後に後者の化合物を遊離形に脱保護して（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２ −（４−メトキシフェニル）−５−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−１，５− ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンにし、任意にその塩酸塩に転換することにより製造し得る。より広い観点では、本発明は一般に一般式：（式中、Ｒ₁は水素またはメチルを表わし、Ｒ₂は水素またはアセチルを表わし、Ｒ₃は水素またはメチルを表わし、Ｒ₄は水素またはハロゲンを表わすがＲ₂＝アセチル、Ｒ₃＝メチルでＲ₄＝水素であるとき、Ｒ₁はメチルではない）化合物に関する。これらの化合物は、患者の虚血及び再灌流の間に心筋の保護を提供するのにプロテクタゼムと同様に用いることができ、プロテクタゼムについて上記したものと同様な方法により製造し得る。発明を実施するための方法包含される種々の反応を描写する添付のフローチャートにより、本発明を下記のプロテクタゼムの特定の製造により説明するが、それに限定するものではない。３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチル（２）。３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸メチル１（246.1ｇ，1.182 モル）をトルエン(2.2l)に溶解し、２−アミノチオフェノール(148.0ｇ，1.182 モル) を加える。窒素の存在下６時間還流し、溶液を１／３容に濃縮する。混合物を冷却し50％ヘキサン／エーテルの溶液(100ml)を加える。１晩置いて沈殿させる。ろ過し、固体を70％ヘキサン／エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて標題の化合物２（295.6ｇ，75％）を得る。m.p.91〜93℃。３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ −フェニル）プロピオン酸（３）。アミノエステル２（198.3ｇ，594.6 ミリモル）をメタノール(300ml)に溶解し、加熱して還流させる。水(300ml)中の水酸化ナトリウム(26.72ｇ，1.1 当量)の熱溶液を注意深く加える。20分間還流させ、真空で濃縮する。水(300ml)を加え、クロロホルム（3×50ml）で洗浄する。水相を分離し、10％HCl で中和し、pH5 .0(pHメーター)にする。ろ過し、固体を水で、次いで冷エタノールで洗浄する。真空中で40℃で乾燥させてラセミ酸３（161.5ｇ，85％）を得る。 m.p.174〜176 ℃ （２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３ −（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（Ｓ）−α−メチルベンジルアンモニウム（４）。ラセミ酸３（81.7ｇ，255.8 ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム (261ml，1.02当量)に溶解し、水(174ml)を加える。混合物を加熱して還流させる。（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン（14.6ｇ，0.47当量）を１Ｎ HCl (122ml，0.48当量)に溶解させ、約80℃まで加熱する。第１の溶液に第２の溶液を加え、２分間還流させる。混合物を室温に冷却し、次いで０℃で２時間置く。ろ過によって結晶を収集し、冷水で洗浄する。50％の水性エタノールで再結晶し、純粋な標題の化合物４（45.1ｇ，40％）を得る。m. p.159〜160℃。〔α〕Ｄ²³−463.8°(1.3，DMF)。（２Ｒ，３Ｒ）−３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３ −（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（５）。（−）−塩４（42.85ｇ，97.26 ミリモル）を沸とう水(430ml)に溶解する。熱１Ｎ HCl（98ml）を加える。１分間還流する。混合物を氷水浴中で冷却し、激しく撹拌して沈殿させる。溶液のpHが 5.0（pHメーター）であることを調べる（必要なら調節する）。固体をろ過により収集する。水で洗浄し、真空で40℃で乾燥して、標題の化合物５（24.85ｇ，80％）を得る。m.p.175〜176℃。〔α〕Ｄ²³ −362.8°(1.2，DMF)。（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ− フェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン６〔12〕。（−）−酸（32.7ｇ，102.4 ミリモル）及びキシレン(400ml)の混合物にｐ− トルエンスルホン酸(PTSA，974mg)を加える。デイーン−スタークトラップ(De an-Stark trap)を用いて窒素の存在下で16時間還流させて水を除去する。反応混合物を０℃に冷却して沈殿させる。ろ過し、固体を80％ヘキサン−エーテルの冷溶液で洗浄する。イソプロピルアルコールで再結晶し、純粋な標題の化合物６(24.42ｇ，86 ％)を得る。m.p.203〜205℃、〔α〕Ｄ²³−56.0°(0.22，CHCl₃)；− 112.2°（ 1.15，DMF）。（２Ｒ，３Ｒ）−５−〔２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕−エチル〕−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（８）。水素化カリウム（油中35％、10.6ｇ）をペンタンで洗浄し、無水DMF（330ml）を加える。少しづつ固体の（−）−ラクタム６(26.53ｇ，88.02 ミリモル)を加えて、着実な水素の発生をさせる。添加後５分間撹拌する。（２−クロルエチル）メチルカルバミン酸ベンジル７〔13〕（24.1ｇ，1.2 当量）を上記反応混合物に加える。容器をDMF(20ml)でゆすぎ、反応混合物を加える。60℃で18時間撹拌する。真空で濃縮する。酢酸エチルと水の間で残存物を分割する。有機相を洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を真空で蒸発させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（20：80〜100：０エーテル／ヘキサン）により精製し、標題の化合物８(32.48ｇ，75％)を樹脂状物として得る。（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン− ４（５Ｈ）−オン（９）及びHCl塩（10）。８（25.94ｇ，52.7ミリモル）をジクロルメタン(105ml)に溶解し、硫化ジメチル(104.5ml，27当量)を加える。激しく撹拌しながらゆっくりとBF₃・Et₂O（62.9 ml，9.7 当量）を加える。１時間後硫化ジメチル（85ml，22当量）の他の部分を加え、さらに２時間撹拌する。反応混合物を５％ NH₄OHの氷冷溶液に注ぐ。 pHを８に調節する。ジクロルメタンを加え、抽出する(３×150ml)。有機相を一緒にし、塩水で洗浄する。乾燥させ(MgSO₄)、溶媒を真空中で蒸発させて標題の化合物９を得る。９を酢酸エチル（50ml）に溶解し、０℃に冷却する。6.8ＮのHCl／イソプロピルアルコール(IPA)の溶液（8.5ml，1.1当量）を滴加する。０℃で10分間撹拌し、反応を完結させる。メタノール（８ml）を加え、加熱還流させ、沈殿を溶解する。ゆっくりと室温に冷却し次いで０℃に置いて再結晶する。ろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄する。真空中で乾燥させ、純粋な標題の化合物10(13.59ｇ，65％ )を得る。m.p.208〜209℃。〔α〕Ｄ²³−122.8°(0.5，H₂O)。図面の簡単な説明図１は、プロテクタゼムの増加する累積投薬量を用いる心拍の変化を示すグラフである。図２は、増加する累積投薬量を用いる収縮期の血圧の変化を示すグラフである。図３は、増加する累積投薬量を用いる拡張期の血圧の変化を示すグラフである。図４は、増加する累積投薬量を用いる平均動脈圧の変化を示すグラフである。図５は、増加する累積投薬量を用いるピーク左心室圧の変化を示すグラフである。図６は、増加する累積投薬量を用いる左心室の拡張末期圧の変化を示すグラフである。図７は、増加する累積投薬量を用いる最大dP／dTの変化を示すグラフである。図８は、増加する累積登録量を用いるLAD 血液の流れの変化を示すグラフである。図９は、増加する累積投薬量を用いる圧力−拍の変化を示すグラフである。図10は、異なる投薬量を用いる梗塞サイズ（危険な状態の領域％）の変化を示すグラフである。図11は、ウサギの梗塞のサイズに関する異った投薬量を用いる治療の時間対閉塞の影響のグラフである。図12は、犬の梗塞に関する治療の影響を示すグラフである。実験的研究１．投薬量−関連した心臓血管の影響（図１〜11）麻酔をかけた開胸犬に15分間隔でプロテクタゼムの 400〜6400μ ｇ／kgの増加した量の静脈注射投与量を与えた。心拍（図１）、動脈の収縮期の血圧（図２）、拡張期の血圧（図３）及び平均血圧を監視した。収縮期の心室の圧力（図５）及び拡張末期の（図６）圧力をdP／dT（図７）と共に監視した。左下行冠状動脈(LAD)の血液の流れ（図８）も最初の縁枝の後で左前方下行冠状動脈上に挿入された電磁流れプローブを用いて測定した。圧力と拍の積（収縮期の圧×心拍／100、図９）を心臓の仕事量または代謝性の需要の指数として用いた。プロテクタゼムは心拍に影響をもたず、非常に高投与量でのみやや低血圧の影響を有することが分かる。心筋の収縮性は、いかなる投与量によっても変化しなかった、dP／dT最大によって示されたように不変であった。心臓の仕事量及びLA D 冠状動脈の血液の流れも薬によって変化なかった。２．ウサギの心臓の保護虚血及び再灌流。ウサギの左の開胸を実施し、左の冠状動脈を40分間閉塞し、次に６時間再灌流した。梗塞のサイズを、危険な状態の虚血の領域の範囲を決めるためにモナストラールを振りかけた後にトリフェニルテトラゾリウム(TTC)染色を用いることによって評価した。梗塞のサイズを左心室を２mmのスライスに切り分けた後に表面積測定により、危険な状態の領域中の壊死領域の％で定量した。治療群。冠状動脈の閉塞、30分後または再灌流の10分前に、薬剤のボーラス静脈内注射に再灌流の間中灌流が続いた。対照は生理塩類塩を受けた。投与量は 1 00μｇ／kgボーラス＋１μｇ／kg／分の灌流またはこの投与量の倍数（２×，４ ×）のいずれかであった。結果を図10に示す。実験の第２系列では、 400μｇ／kgボーラス＋４μｇ／kg／分の灌流を用いた。治療は虚血の15分前又は後、30分及び37分のいずれかに始めた（図11）。結果： 400μｇ／kgの投与量は梗塞のサイズの60％減少を生じたこと（Ｐ＜0.05）を観察し得る。200及び 100μｇ／kgの投与量は効果が少く、不活性である（図10 ）。２実験系列では（図11）、冠状動脈の閉塞の15分前もしくは後、または30分に、薬の 400μｇ／kg（ボーラス）注入＋４μｇ／kg／分灌流は梗塞のサイズを約 50％制限した（Ｐ＜0.05）。しかしながら、再灌流前３分の薬の投与は梗塞のサイズを減少しなかった。これは薬は再灌流の前に与えなければならず、これらの重症の虚血処方において、効果的にするには本質的に側副の流れをさけ、虚血領域に達しなければならないことを示唆している。３．犬の心臓の保護虚血と再灌流。18〜28kgのいずれかの性の雑種犬をペントバルビタールナトリウム（30mg／kg静脈注射）で麻酔し、挿管し、室の空気で機械的に換気した。リードII（LeadII）心電図を監視し、カテーテルを大腿の動脈及び静脈に挿入した。臭化パンクロニウム(0.1mg／kg)を注入後、左開胸を第５肋間で実施し、心臓を心膜の架台につるした。カテーテルを左心室の圧力を監視するために左心室に置いた。他のカテーテルをミクロスフェアの注入及び血液の採取のために左心房に置いた。 LAD は最初の対角線の枝に遠くに分離されており、電磁流プローブを冠状動脈の血液の流れを測定するために取り付けた。閉塞の５分前に、マイクロメーター閉塞子を致命的な狭窄症を引き起こすように調節した。その狭窄症は、冠状動脈の10秒閉塞の解除後生じる充血性の応答を防止するのに十分であった。急性心筋梗塞のための冠状動脈の血栓崩壊後の一般に遭遇する臨床的状況をまねるために、次いで、LA D を90分間閉塞し、決まった場所に置かれた致命的な狭窄症を６時間再灌流した。実験的な設計。動物をでたらめに３つのグループに割り当てた。対照は塩類液を受け取り、治療された犬は次の治療の内の１つを与えられた。再灌流の前10分に 400μｇ／kgの静脈注射＋４μｇ／kg／分の灌流または冠状動脈閉塞後15分に 800μｇ／kgの静脈注射＋８μｇ／kg／分の灌流。梗塞のサイズ：６時間の再灌流後、ヘパリン（10,000単位）を静脈注射し、その動物をペントバルビタールの過剰投与で犠牲にした。心臓を迅速に切除し、LA D の閉塞部位及び冠状動脈口上の大動脈にカニューレを挿入し、食塩水(0.9％) で５分間灌流した。続いて大動脈をエバンスブルー(Sigma Co.，セントルイス，ミズーリ州)(食塩水中0.5％)、及びLAD を0.9％食塩水で 100mmの一定圧で５分間灌流した。左心臓を次にポリウレタンフォームに埋め込み、市販の肉薄切り機で７mm厚さに横断スライスに切った。スライスを計量し、塩化トリフェニルテトラゾリウム(TTC)に10分間浸した（37℃）。正常に灌流された心筋層（エバンスブルー陽性）、危険な状態の領域（エバンスブルー陰性）及び壊死の心筋層（エバンスブルー及びTTC 陰性）を線で描き、それぞれの領域を各スライスについてコンピューター面積測定により評価した。危険な状態の領域を左心室の％で表わし、梗塞のサイズを左心室及びすべてのスライスから合計後の危険な状態にある領域の両方の％で表わした。局部的な心筋層の血液の流れ。局部的な心筋層の血液の流れは、⁴⁶Scで標識した15μｍ直径のミクロスフェアを用いて参考撤退法(reference withdrawal meth od)を用いて評価した。0.01％の Tween ミクロスフェアを左心房中に20秒にわたって注入し、20mlの食塩水をどっと流した。参考の動脈血試料を大動脈カテーテルから、各ミクロスフェアの注入の15秒前から始めて一定量で150秒収集した。局部的な血液の流れは側副の流れの評価のために15分間の閉塞の後で評価した。局部的な心筋層の血液の流れの分析について、４つの中央左心室スライスを虚血性及び非虚血性部分に切り裂いた。中央の虚血からのセクション及び危険領域と反対の非虚血性壁からのセクションを分離し、さらに３つの等しい、心内膜下の部分、中心室の部分心上膜下(subepicardial)の部分に分割した。各試料を計量し、選択エネルギーウインドウを備えたガンマカウンター中で参考試料と共に計算した。背景及びアイソトープ間の流出について補正後に血液の流れを評価し、１ｇの組織当りの血液のml／分で評価した。結果：図12は３研究群における梗塞のサイズと側副の流れの間の関係を図解する。同程度の虚血または側副の血液の流れについて、コバリアンス分析により確認されたように、治療された犬は対照よりも小さな梗塞を発達させた。梗塞のサイズの平均の減少は再灌流の前10分での治療で40％よりも大であった。したがって、プロテクタゼム及びその誘導体は心臓保護剤として可能性があることが立証された。試験された物質は急性の心筋梗塞の機構において、その使用を制限する心臓血管の抑制作用を及ぼさない。それは、静脈注射後低投与量で急速に活性であり、虚血−再灌流の前、間に効果がある。それは非常に水溶性の試薬である。本発明の化合物は独特の心臓保護プロフィルを持っていると確信する。それらは、急性心筋梗塞における冠状動脈の血栓崩壊性の機構における将来の臨床的な使用について高い可能性を提供する心臓保護のための新規な型の薬を構成する。本発明の化合物は、いくつかの他の臨床的状態、たとえば安定な及び不安定な狭心症、非−Ｑ波心筋梗塞、末梢及び大脳の外傷性虚血及び再灌流、器官移植片保存等の治療にも有用である。本発明を特に１つの化合物及び１つの特定の用途に関連して説明したが、本発明の範囲及び精神から離れることなしに広い応用が可能であることが分かる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年４月３日【補正内容】請求の範囲１．式：（式中、Ｒ₁はメチルを表わし、Ｒ₂は水素を表わし、Ｒ₃は水素を表わし、Ｒ₄は水素またはハロゲンを表わす）の化合物またはその医薬として許容し得る塩の、虚血及び再灌流の間の患者における心筋層の保護を提供するための使用。２．冠状動脈の閉塞の前または後で、冠状動脈の再灌流の数分前までの及び再灌流の間の、請求項１に記載の使用。３．静脈内に約20〜約200mg の投与量での、請求項２に記載の使用。４．前記化合物が、式：を有する化合物またはその塩である、請求項１に記載の使用。５．式：（式中、Ｒ₁はメチル基を表わし、Ｒ₂は水素を表わし、Ｒ₃は水素を表わし、Ｒ₄は水素またはハロゲンを表わす）の化合物またはその医薬として許容し得る塩の虚血及び再灌流の間の患者の心筋層の保護を提供するために有用である薬の調製のための使用。６．前記化合物が、式：を有する化合物またはその塩である請求項５に記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/55 ＡＢＸＡ６１Ｋ 31/55 ＡＢＸ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブノワ，セルジュカナダ国，ケベックエイチ７イー４エム５，ラバル，デュベルネイ，モントーバン 1560 (72)発明者ワン，ユアンカナダ国，ケベックエイチ９エイチ３エス１，カークランド，シュマンイートン 30

Claims

【特許請求の範囲】１．虚血及び再灌流の間の患者の心筋層の保護を提供する方法であって、前記患者に有効量の式：（式中、Ｒ₁は水素またはメチルを表わし、Ｒ₂は水素またはアセチルを表わし、Ｒ₃は水素またはメチルを表わし、Ｒ₄は水素またはハロゲンを表わすが、Ｒ₂＝アセチル、Ｒ₃＝メチル、Ｒ₄＝水素であるときはＲ₁はメチルでない）の化合物、塩またはその誘導体を投与することを含む、前記方法。２．前記化合物を冠状動脈の閉塞の前または後で、冠状動脈の再灌流の数分前までに及び再灌流の間に投与する請求項１に記載の方法。３．前記化合物を約20〜約200mg の投与量で投与する請求項２に記載の方法。４．前記化合物が、式：またはその塩である請求項３に記載の方法。５．一般式：（式中、Ｒ₁は水素またはメチルを表わし、Ｒ₂は水素またはアセチルを表わし、Ｒ₃は水素またはメチルを表わし、Ｒ₄は水素またはハロゲンを表わすが、Ｒ₂＝アセチル、Ｒ₃＝メチル、Ｒ₄＝水素であるときはＲ₁はメチルではない）の化合物。６．式：で、そのHCl 塩が、次の物性、融点 208〜209 ℃で〔α〕Ｄ²³−122.8°(０，５，H₂O)を有する化合物またはその塩。７．トランス−３−（４−メトキシフェニル）グリシド酸メチルと２−アミノ −チオフェノールとを縮合させて、化合物、３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルをラセミ形で得、後者をメタノール性水溶性水酸化ナトリウムで鹸化して相当するラセミ酸、３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニルプロピオン酸を得、後者のラセミ酸を（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを用いて溶解させて、光学的に純粋な化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３ −〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸を得、後者の化合物を環化させて、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３ −ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得、次にそれを（２−クロルエチル）メチルカルバミン酸ベンジルでアルキル化して（２Ｒ，３Ｒ）−５−〔２−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ〕エチル〕−２，３−ジヒドロ−３ −ヒドロキシ−２−（４− メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンを得、最後に後者の化合物を脱保護して、遊離のアミン形、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−〔２−（メチルアミノ）エチル〕−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンとし、この化合物を任意にその塩酸塩に転換する方法。