JPH10505264A - 芯部に先の尖った領域を有する乾燥被膜を施した錠剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、活性物質の制御された拡散を行う薄膜形成錠剤に関する。前記錠剤は、侵蝕可能でかつ少なくとも一種の活性物質を含む芯部錠剤１を有する。本錠剤はさらに、外被層５からなるきわめて高い耐侵蝕性の被覆層を含む。本錠剤は、外被層５が少なくとも一つの開口部６を有するとともに、芯部１が一端において、この開口部６まで延びていることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 芯部に先の尖った領域を有する乾燥被膜を施した錠剤 本発明は、活性物質を制御して拡散させる乾燥被膜を施した錠剤に関するもの である。乾燥被膜を施した錠剤は、例えば体液のような液体媒体中に活性物質を 、遅延させた方法及び／または望ましい割合の変化量で拡散できるようにしよう とするものである。 錠剤は、とくに調剤された活性物質を経口投与するためにしばしば用いられる 。治療目的に従って、本文中においては、活性物質を急激に拡散させる錠剤は、 活性物質を制御して拡散させる錠剤とは区別されるであろう。制御された活性物 質の拡散には、例えば活性物質が短い生物的学半減期を有するか否かが要求され る。この場合、即効性拡散の形で投与することは、少量が短い間隔で適用されな い限り活性物質のプラズマ濃度におけるかなりの変動をもたらすであろう。 経験的にいえば、患者はこの種の処方された服用回数をめったに守らないもの で、このことが治療を損なっていることがわかる。活性物質の拡散が数時間の期 間を越える一定の遅れで生じるような方法で制御される錠剤の服用を行うと、活 性物質のプラズマ濃度の変動を最小限に保つことができ、その上、同時に服用回 数の少ないことが患者の服用に従おうとする意識を向上させる。治療上、必要な 活性物質の分散はこのようにして保証され、そのうえ、とくに高いプラズマ濃度 ピークにより表れる危険も回避される。 活性物質の遅延された拡散は様々な方法で達成することができる。一方法とし て、活性物質が影響されやすい物理的−科学的手段によって行うことができる。 このような手段として、例えば活性物質吸着物質の使用や、まれには可溶性の活 性物質薬用塩類及び錯体の使用が含まれる。 しかしながら、遅延の度合をより大きく制御する場合は、一般的にガレノスの 技術(galenic techniques)によって達成される。公知の遅延−拡散錠剤の多くは 、ひとつには母体組織に、または他方では膜組織に割り当てられる。母体組織は 活性物質を溶解懸濁された状態で、かなりまれには多数の粒子からなる調剤上の 中間生成物の形でも含有する。拡散は、母体から活性物質を拡散させるか、端部 領域から始めて母体を次第に侵蝕していくかのいずれかによって行われる。これ と比べて、膜組織は活性物質を有する貯蔵部を備えており、この貯蔵部は、少な くとも活性物質に対して半透過性である被膜で被覆されている。この場合、膜を 通して活性物質を拡散させる手段によって拡散が生じる。 これらの組織における拡散の割合は、様々な影響を及ぼす因子によって変化す る。母体組織からなる錠剤の場合、これらの因子はとりわけ、分子量、溶解度、 膨脹度及びガラス転移温度のような、使用される補助物質の特性を有しており、 活性物質の濃度及び母体の幾何学的形状もまた因子となる。母体からの放散によ る拡散の場合、活性表面の大きさ、母体の容量、放散係数、母体中における活性 物質の濃度及び溶解度、母体の気孔率及び湾曲度、及び母体と周囲の液体媒体の 間の放散抵抗が重要因子である。コーティングされた錠剤は、なによりも活性表 面の大きさ、膜を通る活性物質の透過性、及び膜の両側面における濃度変化に依 存する割合で活性物質を拡散する。 従来の母体からなる錠剤及びフィルム−コーティングされた錠剤の場合、拡散 の割合は限られた範囲にのみ制御することができる。一様に遅延された拡散を実 現することはいずれの場合においても困難が伴う。侵蝕可能な母体の場合、侵蝕 可能な表面が変化するために、拡散作用の間、母体の形状次第で拡散の割合はよ り大きくまたはより小さく変化する。他方、放散母体の場合、活性物質の消耗が 増加するにつれて大きくなる放散層は、拡散作用の間、増大していき、その結果 として拡散の割合はｔ^1/2の効用として減少する（ヒグチ、ジェイ ファーム サイエンス(Higuchi,J．Pharm．Sci.)50，p874，1962）。 拡散変化量に関する改良された制御は、別の制御メカニズムを導入することに よって達成された。例えば、ヨーロッパ特許公開公報A 0 432 607 号は、活性物 質を含有する母体が層の一つに相当し、部分的に補助的な層で被覆されている多 層錠剤について記載している。米国特許第 3 924 622号明細書は、後半部におい て活性物質の抑制された拡散のためにクレームされている薬剤(devices)は、錠 剤ではないけれども、幾何学的要素の使用について記載している。表面を増補す るという幾何学的な制御原理がここに記載されているにもかかわらず、その制御 原理によって拡散を緩やかにする因子−放散路の延長、活性物質の消耗など−は 効力を失う方向に作用する。この薬剤は、限定された一定の開口部を有し、ここ を通って活性物質が外部へ出ていく活性物質の貯蔵部を備えるように設計されて いる。貯蔵部の侵蝕によって拡散が生じる。貯蔵部の形状は、拡散の間、開口部 からの侵蝕面の距離が増大するにつれて侵蝕表面が拡大するように選択される。 ヨーロッパ特許公開公報A 0 542 364 号に記載されている薬剤は、同じような 制御機能に基づいている。これらの薬剤においてもまた、表面即ち放散面は、拡 散作用の間に面積が増大する。これは、米国特許第 3 924 622号明細書における 幾何学的要素が有するのと同じ拡散割合を維持する効果を有する。特に言及すべ きことは、好ましいデザインに関する必要条件が幾らか複雑になっている、錠剤 としての実現可能な具体例を挙げることである。 ヨーロッパ特許公開公報A 0 259 219 号は、活性物質が、そこを通って芯部錠 剤から外部へ拡散される中央開口部を備える被膜形成錠剤について記載している 。芯部錠剤の厚みは中央開口部から周辺に向かって増大しており、その結果とし て、上述の方式と類似して、その距離は、侵蝕または放散面と開口部との間で拡 散作用の間は増大しながら、表面の拡大によって補償される。 その他の補償機能については、未公表のドイツ特許出願P 43 41 442.7 号に記 載されている。これは、活性物質を含有する母体を有し、この母体がまず厚み勾 配をつけた侵蝕可能な補助層によって部分的に被覆され、更にこれらの補助層は 拡散作用の間に侵蝕されると共に、それによって母体表面の拡大が拡散のために 積極的に行われるようになる薬剤に関するものである。 拡散割合に関して同様に効果的な制御は、浸透システムを用いて達成される。 これらのシステムは被覆された活性物質および補助物質の貯蔵部を備え、この貯 蔵部において水が侵入した後に浸透圧が形成される。活性物質の貯蔵部を取り囲 む膜は半透過性であり；膜は、水は侵入させるが活性物質に対しては不透過であ り、しかも殆ど顕微鏡でしか見えないほどに小さい開孔を有し、この開孔を通し て内部に充満している水は溶解した活性物質と共に流出することができる。この ような浸透システムを用いると、比較的長期間に亘り一定割合の拡散を幾度か達 成することができた(トイヴェス ファーム イント(Theuwes，Pharm．Int.)5,2 93，1984)。 活性物質の制御された拡散を行うこれらの薬剤はすべて、単純なデザインの従 来の遅延拡散錠剤と比較して、かなり広い範囲まで拡散割合を制御することがで きる利点を有する。精密な浸透システムの場合、ゼロオーダーの拡散が求められ るときにはとくに好適である。幾何学的制御要素を備える薬剤はこの点において かなり不安定であり、他の拡散状態を達成するためにもっと好適に使用できるだ ろう。 しかしながら、従来の遅延拡散錠剤と比較して、提案された具体例の多くは製 造するために非常に費用がかかるという短所を有する。浸透システムを用いると これは一層顕著であり、従来の錠剤製造技術においては今のところ利用不可能で あり、またコーティングの際に開孔形成を含めることは、非常に高い精度と再生 産性が要求されると共に技術に対する高額な助成と限定された生産効率をともな ってのみ遂行することができる。 本発明は、活性物質の制御された拡散を行うために有用な錠剤を製造すること を目的とすることに基づいており、この錠剤は拡散割合を制御するための幾何学 的要素、すなわち活性物質が流出する開口部を有し、この流出過程において放散 または侵蝕表面が開口部からの距離が増大するにつれて拡大するように形成され ており、しかしながらこの錠剤は、公知技術とは異なり、従来の高効率の錠剤製 造技術を用いて容易に、しかも多くのバッチ数で製造することができる。 本発明の錠剤は、活性物質を含有し、少なくとも一端部に向かって先細りに形 成されるかまたは狭くなっていて、先端が尖った、または狭くなった端部が錠剤 の外縁部まで延びているような方法で錠剤の中に設けた芯部錠剤を有する。この 配置によれば、外縁部まで延びる芯部錠剤の端部は、錠剤の外縁部上に開口部を 形成し、この開口部を通して活性物質を拡散させる効果をもたらす。この場合、 開口部は拡散割合を限定するように選定される。本発明により初めて、芯部の面 積に関しては小さく、拡散割合を制御するために使用できる、限られた開口部を 有する乾燥被膜形成錠剤を供給することが可能となり、しかもこれらの錠剤は従 来の高効率の錠剤製造技術を用いて容易に、精密に、かつまた大きなバッチサイ ズの経済的手段によって製造することができる。 侵蝕による表面拡大の公知の制御原理はここでも効果的に採用され得る。それ ぞれ個々のケースの中で、拡散状態に関して要求されている機能として認められ ている芯部錠剤の形状によって、拡散に関与する横断面、即ち、この場合は侵蝕 または放散面−は開口部からの距離に伴って増大するが、その勾配を用いて決定 することができる。 芯部錠剤の横断面は、乾燥被膜の開口部からの距離が増大する時の最初のまた は二回目の必要に応じた効能に基づき都合のいいように継続的に変更することが できる。しかしながら、開口部からの距離が増大するにつれて断続的に変化する 芯部錠剤の横断面もまた有用である。 別の具体例では、例えば医療上の前処置及び後処置のために、少なくとも２種 の異なる活性物質を有する芯部錠剤を考察しており、これらは芯部錠剤の均一な 混合物中に、または異なる層の中のいずれかに存在する。 第１図は、本発明による錠剤の構造を示す。芯部錠剤１は、活性物質２を含有 し、端部領域３に向かって先細りに形成され、またその先細り終端は錠剤の外縁 部４まで延びている。芯部錠剤１を取り囲む錠剤の被膜５材料はこの位置で断た れるので、これを通って活性物質２を錠剤から拡散させることができる開口部６ が形成される。 芯部錠剤１からの放散によって、または芯部錠剤１の侵蝕によってのいずれか で起こる拡散作用の間、活性物質２はまず錠剤の外縁部４に位置する芯部錠剤１ の端部領域３から拡散される。この結果、開口部６から連続的に離間する放散ま たは侵蝕表面が形成され、その面積は、第２図に示されるように、この位置にお いて芯部錠剤の横断面にほぼ等しい。開口部６からの侵蝕面７の距離が増大する 時、その開口部６は拡散作用中ほぼ一定の状態にあるが、侵食面の広さは、例え ば最初のもしくは第２のまたはその他断続的な指示要求の効能に基づいて増加す る。 拡散の割合に関する制御は、拡散の継続期間の少なくとも実質的な部分におい ては、被膜５がより安定した寸法広さをもっていれば、活性物質にとって透過性 がより鈍くなる。このような状況により、活性物質の拡散が主として開口が位置 する場所で起こるのが確実となる。このような状況を満たすのは、補助物質の選 択および製造パラメータ次第である。 原則として、被膜５は生理学的に共存し得るポリマー、ワックス、ワックス状 物質、脂肪、脂肪酸、脂肪性アルコール、または、もしさらに別の補助物質、例 えば酸化防止剤、着色剤、顔料、芳香剤、流動剤、拡散剤及び潤滑剤、加湿剤、 溶解促進剤、親水化剤、ふ形剤、ＰＨ値調整剤などと混合して使用できるなら、 その他の調剤上有用な錠剤形成補助物質から形成することができる。被膜５を形 成する物質の可溶性にかかわりなく、溶解率は形状維持力を保証するために低く なければならない。溶解率はまた、物質の可溶性に依存するばかりでなく、物質 が圧縮される力にも依存する。容易に溶解する物質でさえも、一様に高い圧力下 に置かれるならば、圧縮されて非常に緩やかに分解してゆく被膜を形成するだろ う。対照してみれば、錠剤製造技術において分解促進剤として使用される物質は 、被膜５の形状維持力に好ましくない影響を有する。このような分解促進剤は一 般に架橋結合させられ、親水性ポリマーの場合は異常に膨脹する特性を有する。 このような例としてクロスポビドン(crospovidon)及びクロスカルメロース(cros carmellose)がある。 本発明はまた、一種以上の活性物質の結合も可能とする。従って、例えば、第 ３図に示されているように、夫々の狭く形成したまたはテーパー状にした端部領 域12,13を、異なる位置14,15で錠剤の外壁４まで延長させながら、夫々の錠剤の 中に異なる活性物質10,11を有する２つの芯部錠剤８,９を結合させることができ る。その上、本発明によれば、第１図に示されるような錠剤には、一種以上の活 性物質を有する芯部錠剤を含有することができる。最後に、錠剤はまた、例えば 被膜内のような区域の中に、または付加的に取り入れられる別の成分−この場合 の活性物質は拡散制御の上記メカニズムに支配されないけれども−の中に活性物 質を含むことができる。 錠剤のサイズを最小限の大きさに限定することは薬剤投与に関する限り特に好 都合である。一般に、錠剤の直径に関しては後半部を細くデザインすることによ って被膜のサイズを限定する努力が少なくとも必要であろう。そして、これは芯 部形状を錠剤の形状と合わせることによって補うことができる。被膜の重さを錠 剤全体の重さの多くても30％に限定するようにすべきであろう。 ２つの部分１,１'から成る芯部錠剤を有する錠剤が第４図に示されている。芯 部錠剤の各部分１,１'は異なる活性物質２,２'を含有する。これらは医療現場で の前処置及び後処置、例えば胃粘膜の炎症のための活性物質であり得る。 本発明による錠剤は、好ましくは、なによりもまず偏心または回転型の既存の 錠剤圧縮機上で粉末または粒状物から圧縮されて得た、活性物質を含有する芯部 錠剤１,８,９を用いて製造される。これらの芯部錠剤１,８,９は、次に乾燥被膜 形成錠剤を得るための圧縮機へ移送され、そこで部分的に粉末または粒状物が充 填された金型の空所の適位置に非常に精度良く配置され、続いてさらに粉末また は粒状物を加えてこれらを圧縮して乾燥被膜形成錠剤とする。乾燥被膜形成錠剤 のためにデザインされると共に芯部錠剤の移送に関して必要な精度を有する圧縮 機は、例えばドイツ特許公開公報第40 25 484 号に記載されている。 本発明による錠剤の主な出願領域は製薬部門に属するけれども、作用の持続期 間が延長されたために、従来的な調合肥料や植物保護剤を再三に亘り適用する作 業が軽減されるので、肥料や植物保護剤の制御された散布を行うためにもまた非 常に有用に使用できる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年８月２０日 【補正内容】 請求の範囲 １．少なくとも一種の活性物質を含有する侵蝕可能な芯部錠剤１を有すると共に 、開口部を有する乾燥被膜層５からなる実質的に耐侵蝕性の外被とを含む、活性 物質の制御された拡散を行うための乾燥被膜形成錠剤を製造する方法であって、 活性物質を含有する芯部錠剤１は、狭くなるようにまたは先細りに形成された端 部領域を設けてまず形成される、その際に粉末または粒状物から圧縮され、次い でこれが乾燥被膜形成錠剤用の圧縮機へと供給され、圧縮機は既に部分的に物質 を充填されている金型の空所へこれを供給圧縮する結果、その狭くなるようにま たは先細りに形成された端部３は、予め設けられている金型空所の縁部まで展開 し、そのあと、この圧縮操作と同時に芯部錠剤１が先細り端部３を介して延長す る位置の乾燥被膜層５内に開口部を形成しながら、更に粉末または粒状物を加え て固められることを特徴とする乾燥被膜形成錠剤の製造方法。 ２．芯部錠剤１の横断面が、最初のまたは第二回目の必要に応じた効能に基づい て開口部６からの距離が大きくなるにつれて連続的に変化することを特徴とする 請求項１に記載の乾燥被膜形成錠剤の製造方法。 ３．芯部錠剤１の横断面が開口部６からの距離が大きくなるにつれて断続的に変 化することを特徴とする請求項１または２に記載の乾燥被膜形成錠剤の製造方法 。 ４．乾燥被膜形成錠剤の形状が、錠剤芯部１の形状に適合すると共に、錠剤芯部 １が乾燥被膜形成錠剤の重さの少なくとも７０％を構成することを特徴とする請 求項１〜３のいずれか一または複数項に記載の乾燥被膜形成錠剤の製造方法。 ５．芯部錠剤１が少なくとも２種の異なる活性物質をによって形成されると共に 、これらが均一の混合物中または異なる層の中のいずれかに添加されていること を特徴とする請求項１〜４のいずれか一または複数項に記載の乾燥被膜形成錠剤 の製造方法。 ６．活性物質２が乾燥被膜層５にも添加されていることを特徴とする請求項１〜 ５のいずれか一または複数項に記載の乾燥被膜形成錠剤の製造方法。 ７．異なる活性物質を有する少なくとも二つの芯部錠剤８，９が乾燥被膜形成錠 剤に加えられていることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一または複数項に 記載の乾燥被膜形成錠剤の製造方法。 ８．薬剤投与のための先行請求項による乾燥被膜形成錠剤の利用。 ９．植物保護剤の散布のための先行請求項１〜７による乾燥被膜形成錠剤の利用 。 １０．肥料の散布のための先行請求項１〜７による乾燥被膜形成錠剤の利用。 １１．特に食洗機または洗濯機において、抗菌物質を拡散させるための先行請求 項１〜７による乾燥被膜形成錠剤の利用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ１１Ｄ 17/06 Ｃ１１Ｄ 17/06

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも一種の活性物質を含む侵蝕可能な芯部錠剤１、及び乾燥被膜層５ からなる実質的に耐侵蝕性の外被とを有する活性物質の制御された拡散を行うた めの乾燥被膜形成錠剤であって、乾燥被膜層５が少なくとも一つの開口部６を有 し、また芯部錠剤１の一端部がこの開口部６まで延びていることを特徴とする乾 燥被膜形成錠剤。 ２．芯部錠剤１が、開口部６まで延びている端部の地点に向かって狭くなるよう にまたは先細りにデザインされていることを特徴とする請求項１に記載の乾燥被 膜形成錠剤。 ３．芯部錠剤１の横断面が最初のまたは二回目の必要に応じた効能に基づいて、 開口部６からの距離が大きくなるにつれて連続的に変化することを特徴とする請 求項１または２に記載の乾燥被膜形成錠剤。 ４．芯部錠剤１の横断面が開口部６からの距離が大きくなるにつれて断続的に変 化することを特徴とする請求項１または２に記載の乾燥被膜形成錠剤。 ５．錠剤の形状が錠剤芯部の形状に適合すると共に芯部が乾燥被膜形成錠剤の重 さの少なくとも７０％を占めることを特徴とする先行請求項のいずれか一または 複数項に記載の乾燥被膜形成錠剤。 ６．芯部錠剤１が少なくとも２種の異なる活性物質を含有するとともに、これら は芯部錠剤１の均一の混合物中または異なる層の中のいずれかに存在することを 特徴とする請求項１〜５のいずれか一または複数項に記載の乾燥被膜形成錠剤。 ７．乾燥被膜の中にもまた活性物質が含まれていることを特徴とする先行請求項 のいずれか一または複数項に記載の乾燥被膜形成錠剤。 ８．異なる活性物質を有する少なくとも二つの芯部錠剤８，９を含有することを 特徴とする請求項１に記載の乾燥被膜形成錠剤。 ９．活性物質を含有する芯部錠剤１は、粉末または粒状物から圧縮形成されると 共に、乾燥被膜形成錠剤用の圧縮機に供給され、ここで狭くなるようにまたは先 細りに形成した端部が金型空所のふちまで延びている、既に部分的に充填されて いる金型空所の中でこれが圧縮され、更に別の粉末または粒状物を加えて固めら れることを特徴とする先行請求項のいずれか一に記載の乾燥被膜形成錠剤の製造 方法。 １０．薬剤投与のための請求項１〜８のいずれか一または複数項に記載の乾燥被 膜形成錠剤の利用。 １１．植物保護剤の散布のための請求項１〜８のいずれか一または複数項に記載 の乾燥被膜形成錠剤の利用。 １２．肥料の散布のための請求項１〜８のいずれか一または複数項に記載の乾燥 被膜形成錠剤の利用。 １３．特に食洗機または洗濯機において、抗菌物質を拡散させるための請求項１ 〜８のいずれか一または複数項に記載の乾燥被膜形成錠剤の利用。