【発明の詳細な説明】
β−アミノアルコールの製法
本発明は、β−アミノアルコール、即ち式
の２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ
−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミドの新規製法に関する。式Ｉの化合物は例えば欧州特許公報第０４
３２６９５号明細書の例１に詳説されており、薬理学的に有効な化合物を製造す
るための貴重な中間生成物である。即ち、式Ｉの化合物は、例えば前記欧州特許
公報の例１及び３に記載されているように、ウィルス感染、特にＨＩＶ及びその
他のレトロウィルスにより引き起こされるような感染の治療に好適である薬理学
的に有効な化合物に変えることができる。
本発明による方法は、
ａ）式
のＬ−フェニルアラニンを無水フタル酸と反応させ、
ｂ）得られた式
の３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロピオン酸を相応する酸塩化物に変
え、
ｃ）得られた式
の３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロピオン酸クロリドを還元し、
ｄ）得られた式
の３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−オールを式
の１−シアノ−３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−オールに
変え、
ｅ）得られた式ＶＩのニトリルを加水分解し、
ｆ）生成した式
の３（Ｓ）−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸をクロル蟻酸の低級−
アルキルエステル又はフェ
ニル−又はベンジルエステルと反応させ、
ｇ）得られた一般式
［式中、Ｒは低級アルキル、フェニル又はベンジルを表わす］の３（Ｓ）−［低
級−アルコキシカルボニルアミノ−、フェニルオキシカルボニルアミノ−又はベ
ンジルオキシカルボニルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を閉環さ
せ、
ｈ）得られた式
の（４Ｓ,５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン
酸を低級−アルカノールでエステル化し、
ｉ）こうして得られた一般式
［式中、Ｒ1は低級アルキルを表わす］の（４Ｓ,５Ｓ）−４−ベンジル−２−オ
キソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸−低級−アルキルエステルを還元し、
ｊ）得られた一般式
の（４Ｓ,５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチルオキサゾリジン−２−
オンを塩基の存在で一般式
Ｒ2−ＳＯ2Ｃｌ
［式中、Ｒ2は低級アルキル、フェニル又はハロゲン、低級アルキル又はニトロ
で一又は二置換されたフェニルを表わす］のスルホン酸塩化物と反応させ、
ｋ）得られた一般式
［式中、Ｒ2は前記したものを表わす］のスルホン酸エステルを塩基の存在で、
一般式
のＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａｓ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）
−カルボキシアミドと反応させ、
ｌ）生成した式
の２−［（４Ｓ,５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イ
ルメチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン
−３（Ｓ）−カルボキシアミドを塩基で処理することを特徴とする。
式Ｖの３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−アールは、有利
には式ＩＩのＬ−フェニルアラニンをトルエン中で無水フタル酸と共に加熱し、
生成した式ＩＩＩのＮ−保護されたＬ−フタルアラニンをトルエン及び触媒量の
ジメチルホルムアミド中で塩化オキザリルと反応させ、生成した、所望の式Ｖの
アルデヒドに相応する式ＩＶの酸塩化物をＨＣｌ−捕捉剤、例えば１，２−ブチ
レンオキシドの存在で接触（Ｐｄ／Ｃ）的に水素添加することのよって得られる
。
ニトリルＶＩを製造するために、有利には、例えばトルエン中のアルデヒドＶ
の溶液に水性ピロ亜硫酸ナトリウムを加え、生成したピロ亜硫酸塩及びアルデヒ
ドＶの付加生成物を場合により溶剤、例えば水又は場合により水性塩化メチレン
又はトルエン中でシアン化ナトリウムで処理する。もう一つの方法では、同様に
有利にはアルデヒドＶ及び臭化亜鉛（ＩＩ）の混合物を溶剤、例えば塩化メチレ
ン中で、−７０〜０℃、例えば−１５℃でシアン化トリメチルシリルと反応させ
、生成したシアンヒドリンのシリルエーテルをエタノール中のクエン酸の溶液の
添加により脱離させる。
もう一つの方法では、例えばトルエン中のアルデヒドＶの溶液をＮａＣＮ水溶
液と反応させ、及び酸の添
加により（その際、ｐＨ値は５〜７．５の間に保つ）シアンヒドリンに変える。
もう一つの方法では、有利には塩化メチレン中のアルデヒドＶ及びクロル蟻酸
ベンジルエステルの溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムの存在で冷却
下に、シアン化ナトリウムを有利には−１０〜０℃で加え、得られたシアンヒド
リンの炭酸ベンジルを溶剤、例えばエタノール又は塩化メチレン中で水素添加し
、その際、ニトリルＶＩが得られる。
ニトリルＶＩの加水分解は有利には鉱酸を用いて補助溶剤（Co−solvents）、
例えば１，４−ジオキサンの存在で行う。加水分解は、有利には塩酸を用いて約
７０℃と還流温度の間の温度で行う。本発明では、１，４−ジオキサンの不在に
より有意な反応促進が起こることが実証された。完全な反応は１０〜２０時間後
に達成される。＞１２５℃への温度上昇により（その際、圧力装置中で操作すべ
きである）加水分解時間を著しく短縮することができる。生成されたフタル酸の
分離は２０℃〜−１５℃、有利には０〜５℃へ冷却し、濾過することによって行
われるが、その際、フタル酸が結晶でほぼ定量的に沈殿する。濾液は実質的に純
粋なβ−アミノ酸ＶＩＩを含有し、これを有利には単離せずに次の工程に使用す
る。
β−アミノ酸ＶＩＩのカルバモイル化は、有利には、前の工程からの濾液にｐ
Ｈ５〜１２、有利には８〜
１０で及び−１５〜５０℃、有利には０〜１０℃でクロル蟻酸−低級アルキル又
は−ベンジルエステルを加えることによって実施される。溶液は実質的に純粋な
酸ＶＩＩＩを含有し、これを有利には単離せずに次の工程に使用する。場合によ
り単離するために、ｐＨ値を反応終了（約１時間）後に鉱酸、有利には塩酸で１
〜３に調整し、酸ＶＩＩＩを酢酸エチル又は熱トルエンで抽出し、トルエンから
晶出させることによって精製することができる。
酸ＩＸへのオキサゾリジノン−環形成は有利には、酸ＶＩＩＩの水性懸濁液に
室温で水酸化ナトリウム溶液を加えることによって実施する。酸ＩＸを単離する
ために、反応混合物を好適な有機溶剤、例えば酢酸エチル等で抽出し、残分を引
き続き晶出させることができる。有利には酸ＩＸを、反応混合物からｐＨ値を−
１〜＋１に調整することによって直接結晶化させ及び接種することによって単離
する。
酸ＩＸのエステル化は、有利には触媒量の酸、例えば硫酸の存在で加熱下で、
例えば還流温度に加熱して、実施する。
２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸エステルＸの還元は有利には溶
剤、例えばトルエン、テトラヒドロフラン又は低級アルカノール、有利にはメタ
ノール又はエタノール中で、温度０〜６０℃、有利には０〜２５℃で、ナトリウ
ム−ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムヒドリド、水素化リチウムアルミニウム又は有利には水素
化硼素ナトリウムを用いて実施する。
酸ＩＸは有利には、エステルＸを単離せずに、アルコールＸＩに変える。
もう一つの方法では、酸ＩＸは、
ａ）式
の１−シアノ−３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−オールを
低級アルカノールの存在で強酸と反応させて、式
［式中、Ｒ1は低級アルキルである］のイミノエーテルの塩に変え、
ｂ）式ＶＩ’のイミノエーテルの塩を加水分解し、
ｃ）得られた式
の（α−ヒドロキシ酸エステルを先ず塩基、次いで強酸を用いて式
［式中、Ｒ1は低級アルキルである］のα−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステル
に変え、
ｄ）式ＸＶＩのα−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステルをクロル蟻酸の低級アル
キルエステル又はフェニル−又はベンジルエステルと反応させ、
ｅ）得られた一般式
［式中、Ｒ1は低級アルキルであり、Ｒは低級アルキル、フェニル又はベンジル
である］の３（Ｓ）−［低
級−アルコキシカルボニルアミノ−、フェニルカルボニルアミノ−又はベンジル
オキシカルボニルアミノ］−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸−低級ア
ルキルエステルを閉環させることによって製造する。
シアンヒドリンＶＩを低級アルカノールＲ1−ＯＨの存在で強酸、例えばＨＣ
ｌと、溶剤、例えば低級アルカノールＲ1−ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、トルエン、ｔ−
ブチルメチルエーテル又は有利にはＣＨ2Ｃｌ2及びＲ1−ＯＨ又はトルエン及び
Ｒ1−ＯＨの混合物中で、−１０〜＋１０℃、有利には０℃に冷却下で反応させ
ることによって、式ＶＩ’のイミノエーテルの相応する塩が得られる。
これを例えば水性酢酸エチル、ＣＨ2Ｃｌ2又は有利には水性トルエン及びＲ1
−ＯＨを用いて、ヒドロキシ酸エステルＸＶに加水分解する。
化合物ＸＶを先ず塩基、例えばメチルアミン、次いで強酸、例えばＨＣｌを用
いて、溶剤、例えばＴＨＦ又は有利にはアルコール、例えばＲ1−ＯＨ、特にメ
タノール中で温度−１０〜＋２０℃、有利には第１工程では０℃で及び第２工程
では２０℃で処理することによって式ＸＶＩの化合物が得られる。
α−ヒドロキシ−β−アミノ酸エステルＸＶＩ又は有利にはその塩、例えば酢
酸塩又は塩酸塩の水又はトルエン中の溶液を−１０〜＋１０℃で、有利には０℃
で、塩基、例えばＮａＯＨの存在で、クロル蟻酸の低
級アルキルエステル又はフェニル−又はベンジルエステルを用いて、相応する式
ＸＶＩＩのＮ−カルボキシル化化合物に変える。
化合物ＸＶＩＩの化合物ＩＸへの閉環は、先ず化合物ＸＶＩＩをメタノール、
エタノール又は水中で塩基、例えばＮａＯＨと室温で、次いでナトリウムメチラ
ートと還流下で反応させることによって実施する。その際、Ｃ−２におけるエピ
マー化を抑制するために、塩基を少量づつ添加することが有利である。その他の
方法では、化合物ＸＶＩＩを直接塩基と３０〜３５℃で反応させる。
アルコールＸＩのスルホン化は溶剤、例えば酢酸エチル又は有利にはアセトン
又はテトラヒドロフラン中で塩基、例えばトリエチルアミン又は有利にはＮ−メ
チルモルホリンの存在で、温度０〜６０℃、有利には２０〜４０℃で実施する。
式ＸＩＩのスルホン酸エステルのアミドＸＩＩＩとの反応は、有利には溶剤、
例えばジメチルスルホキシド、炭化水素、例えばトルエン、トリエチルアミン又
は低級アルカノール、例えばエタノール又はケトン、有利には４−メチル−２−
ペンタノン中で、塩基、例えば低級アルキルアミン又はアルカリ金属炭酸塩、有
利にはトリエチルアミン又は炭酸ナトリウムの存在で、還流温度まで加熱下で、
有利には５０〜１５０℃、有利には８０〜１１０℃で実施する。生じたオキサゾ
リジノンＸＩＶを精製するために、結晶化し易い塩、例えばスルホン酸塩、特に
ｐ−トルエン−、ｐ−ブロムフェニル−又はｐ−ニトロフェニルスルホネートを
強酸、例えば硫酸又は有利には塩酸の添加により製造する。
前の工程でスルホン酸を塩基、有利には炭酸水素ナトリウムを用いて溶剤、有
利には酢酸エチル中で抽出により除去した後のオキサゾリジノンＸＩＶの脱離は
、有利には溶剤、例えば水、エタノール又はその混合物中で、塩基、例えば水酸
化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて還流温度までの加熱下で、有利には２
０〜１００℃で、有利には８０℃で実施する。
出発物質として使用される式ＸＩＩＩの化合物は公知であり、欧州特許公報第
０４３２６９５号明細書中の式ＶＩＩの化合物に相応する。
前記で使用した用語“低級アルキル”とは、炭素原子１〜６個、有利には１〜
４個を有する、直鎖及び分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシル等である。用語“ハロゲン”とは、弗素、塩素、臭素及び
沃素である。
次に実施例に付き本発明を詳説するが、本発明はこれにのみ限定されるもので
はない。温度は全て摂氏である。例１
（ＩＩＩ→ＩＶ→Ｖ）
Ａ）トルエン６００ｍｌ中のＬ−フェニルアラニン８２．６ｇ及び無水フタル酸
７４．１ｇの懸濁液を８時間アルゴン下で還流加熱した。相応する懸濁液を室温
に冷却し、ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ、次いで塩化オキザリル６６．６４
ｇを加えた。２時間攪拌後、アルゴンを溶液中に吹き入れる。
Ｂ）３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロピオニルクロリドを含有する溶
液をトルエン５００ｍｌで希釈し、１，２−ブチレンオキシド７２．１１ｇを加
えた。溶液に活性炭上パラジウム（５％）２３．５ｇ及びトルエン１００ｍｌを
加えた。懸濁液を１７時間攪拌下で水素添加し、次いで濾過し、残分をトルエン
２００ｍｌで洗浄するが、その際、３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロ
パン−１−アールが得られた。例２
（Ｖ→ＶＩ）
塩化メチレン５０ｍｌ中の３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−
１−アール５ｇ及び臭化亜鉛４．４３ｇの懸濁液に攪拌下で−１５°で塩化メチ
レン５ｍｌ中のシアン化トリメチルシリル１．９５ｇの溶液を加え、５時間−１
５°で攪拌した。生成したシリルエーテルを−１０°でエタノール５０ｍｌ中の
クエン酸５ｇの溶液を添加することにより脱離させた。混合物を濃縮し、残分に
水を加え、塩化メチレンで
抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残分は、粗製３−
（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル５．４５ｇ（９９％）を（２Ｓ，
３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の７４：２６−混合物として含有する。
例３（Ｖ→ＶＩ）
３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−アール（例１）を含有
する溶液に室温で攪拌下で水１ｌ中のピロ亜硫酸ナトリウム９５．０５ｇの溶液
を添加した。４．５時間攪拌後、重亜硫酸塩及び前記アルデヒドの付加生成物を
含有する水相をトルエンで洗浄した。トルエン相を水で抽出した。水相に塩化メ
チレン１２００ｍｌを添加し、混合物に攪拌下で室温で水３３０ｍｌ中のシアン
化ナトリウム４１．６６ｇの溶液を加えた。１．２時間攪拌後、水を添加した。
分離した水相を塩化メチレンで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、残分を塩
化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発濃縮し、残分を塩化メチレン２００ｍｌ中に
溶解させた。溶液に攪拌下で３０°でヘキサン６００ｍｌ、次いで０°でもう一
度ヘキサン６００ｍｌを添加した。懸濁液を濾過し、残分をヘキサンで洗浄し、
次いで乾燥させた。３−（１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチロニトリルの異性体（２ｓ，３ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｒ）：
（２Ｓ，３Ｒ）の７４．７：２３．５：１．４：０．４−混合物１１４．０２ｇ
（７４％）が得られた。
°（塩化メチレン中１％）。例４
（Ｖ→ＶＩ）
３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロパン−１−アール（例１）を含有
する溶液に、室温で攪拌下で水５００ｍｌ中のピロ亜硫酸ナトリウム４７．５ｇ
の溶液を添加した。７．５時間攪拌後、ピロ亜硫酸塩及び前記アルデヒドの付加
生成物を含有する水相をトルエンで洗浄した。トルエン相を水で抽出した。水相
に攪拌下で室温で水２００ｍｌ中のシアン化ナトリウム２４．２ｇの溶液を添加
した。懸濁液を１時間攪拌後濾過し、残分を水で洗浄して中性にした。乾燥後、
３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル
）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリルの異性体（２Ｓ，３Ｓ）：（
２Ｒ，３Ｓ）の６７．２：３２．８−混合物１１２．０３ｇ（７３％）が得られ
た。
メチレン中１％）。例５
（ＶＩＩを経てＶＩ→ＶＩＩＩ）
２５％塩酸５００ｍｌ中の（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の７
３．６：２６．４−混合物としての３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニ
トリル（例２３）１００ｇの懸濁液を１７時間還流加熱し、０°に冷却し、１時
間０°で攪拌した。沈殿したフタル酸（５２ｇ、９６％）を濾別した後、濾液を
２５°で４０％の水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７．５に調整し、クロム蟻酸エチ
ルエステル４６．６ｍｌを加えたが、その際、ｐＨ値を４０％水酸化ナトリウム
溶液で７〜８に保った。完全な反応（約１時間）後に、溶液を３７％塩酸でｐＨ
１に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残分をトルエン４００ｍｌから晶出させ
、結晶を乾燥させたが、その際、３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸の（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の９９：１−
混合物５２ｇ（６０％）、融点１３８．４〜１４０．５°が得られた。
例６（ＶＩＩＩ→ＩＸ）
水６０ｍｌ中の３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸８．０２ｇの懸濁液に室温で３Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、
８１／２時間室温で攪拌した。溶液を２５％塩酸３．８ｍｌでｐＨ７に調整し、
減圧下で２０ｍｌに濃縮し、２５％塩酸６ｍｌでｐＨ１に調整した。その後、反
応混合物を２１／２時間０°で攪拌し、濾別し、氷水で洗浄したが、その際、純
粋な（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボ
ン酸５．４７ｇ（８２％）、融点１７７〜１７９°が得られた。例７
（ＩＸ→Ｘ）
メタノール４５ｍｌ及び硫酸０．５ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−
２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸８．８５ｇの溶液を２時間還流加
熱し、１５ｍｌに濃縮し、−１５°に冷却した。濾別後、残分を乾燥させるが、
その際、４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエ
ステルが（４Ｓ，５Ｓ）及び（４Ｓ，５Ｒ）−異性体の９８：２−混合物として
（融点９３〜９４．５°）得られる。例８
（Ｘ→ＸＩ）
エタノール３６０ｍｌ中の水素化硼素ナトリウム２０．８ｇの攪拌溶液に、１
５〜２０°で１．５時間の
間に４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸メチルエステ
ルの（４Ｓ，５Ｓ）−及び（４Ｓ，５Ｒ）−異性体の９８：２−混合物１５０ｇ
を加え、２時間後攪拌した。懸濁液に２０°で水５４０ｍｌを加え、ｐＨ値を３
Ｎ塩酸１６５ｍｌで７に調整した。懸濁液を２．５時間室温で攪拌し、１８時間
４°で放置し、その後濾取した。残分を水で洗浄し、乾燥させ、（４Ｓ，５Ｓ）
−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン１１１．６
：−７９．４°（メタノール中１％）が得られた。例９
（ＸＩ→ＸＩＩ）
アセトン２０ｍｌ及びＮ−メチルモルホリン６．１ｍｌ中の（４Ｓ，５Ｓ）−
４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン１０．４ｇの
懸濁液に、２５°でアセトン１０ｍｌ中のメタンスルホニルクロリド４．７ｍｌ
の溶液を加え、懸濁液を３時間２５°で攪拌した。新たにＮ−メチルモルホリン
１．１ｍｌを添加し、１時間更に攪拌した。懸濁液を半飽和炭酸水素ナトリウム
溶液８０ｍｌ及び酢酸エチルで振出し、分離した水相を酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発濃縮させ、粗
製メタンスルホン酸−（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−５−イルメチルエステル１４．３ｇ（１００％
）、ＤＣ（ＳｉＯ2、酢酸エチル）：Ｒf＝０．４；ＭＳ ＥＩ）：２８６（Ｍ＋
Ｈ）+が得られた。例１０
（ＸＩ→ＸＩＩ）
例９と同様にして、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−
オキサゾリジン−２−オン５０ｇ及びｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド８
０ｇから、ｏ−ニトロベンゼンスルホン酸−（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２
−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル８８．２ｇ（９３％）、Ｄ
Ｃ（ＳｉＯ2、酢酸エチル）：Ｒf＝０．３８；ＭＳ（ＥＩ）：３９３（Ｍ＋Ｈ）+
が得られた。例１１
（ＸＩ→ＸＩＩ）
アセトン２７ｍｌ及びｐ−トルエンスルホニルクロリド６．６４ｇ中の（４Ｓ
，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン５
．５５ｇの攪拌懸濁液に、室温でトリエチルアミン５．６ｍｌを加え、６．５時
間室温で攪拌した。懸濁液に水を加え、１０°で攪拌し、残分を水／アセトン−
溶液（３：２）で洗浄し、蒸発濃縮させ、９９％のｐ−トルエンスルホン酸−（
４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエ
ステル９．０９ｇ（９４％）、融点１４８．７〜１５
られた。例１２
（ＸＩ→ＸＩＩ）
テトラヒドロフラン３５ｍｌ及びＮ−メチルモルホリン７．６６ｍｌ中の（４
Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
１２．０ｇの攪拌懸濁液に、室温で４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１５
．４ｇを少量づつ加え、４．５時間攪拌した。懸濁液に新たにＮ−メチルモルホ
リン０．７７ｍｌを加え、４．５時間室温で攪拌した。混合物に２％の炭酸水素
ナトリウム溶液７０ｍｌを加え、１．５時間攪拌し、濾過し、残分を水及びエタ
ノールで洗浄したが、その際９８．５％のｐ−ニトロベンゼンスルホン酸−（４
Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエス
テル２１．４ｇ（９４％）、融点１４８〜１４９．５
た。例１３
例１２と同様にして、（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル
−オキサゾリジン−２−オン３５ｇ及びｐ−ブロムベンゼンスルホニルクロリド
５６．１ｇから、ｐ−ブロムベンゼンスルホン酸−（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジ
ル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル６５．５ｇ（９１％
）、融点１５１．６〜１５３°が得られた。例１４
（Ｖ→ＶＩ）
塩化メチレン７０ｍｌ中の３−フェニル−２（Ｓ）
−フタルイミドプロパン−１−アール１１．１６ｇ及びベンジルトリエチルアン
モニウムクロリド０．７ｇの溶液に攪拌下で−１０°でクロル蟻酸ベンジルエス
テル６．２ｍｌを加えた。次いで水５０ｍｌ中のシアン化ナトリウム３．１０ｇ
の溶液を滴加した。−１０°で０．５時間後、０°に加温した。塩化メチレン相
を水及び飽和食塩溶液で洗浄した。水槽を塩化メチレンで抽出した。塩化メチレ
ン抽出物を乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発濃縮した。残分から、（２Ｓ，３Ｓ）
−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド
ール−２−イル）−２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−４−フェニルブチロ
ニトリルの７０：３０−混合物１８．３３ｇが得られた。
エタノール１２ｍｌ及び塩化メチレン２ｍｌ中の（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ
，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イ
ル）−２−ベンジルオキシカルボニルオキシ−４−フェニルブチロニトリルの７
０：３０−混合物２ｇ及び活性炭上パラジウム（１０％）０．１５ｇの懸濁液を
２時間室温で水素添加し、次いで濾過し、最後に塩化メチレンで洗浄し、濾液を
蒸発濃縮した。この様にし
て、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−３−（１，３−ジオキソ−１，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチロニトリルの７２：２７−混合物１．３５ｇ（９７％）が得られた。
例１５（ＸＩＩ→ＸＩＶ）
Ａ）４−メチル−２−ペンタノン７６ｍｌ中のｐ−ニトロベンゼンスルホン酸−
（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル
エステル２４．６９ｇ、Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド１５．０ｇ及び炭酸ナトリウム１０．
０ｇの懸濁液を攪拌下で１０時間還流加熱した。懸濁液を８０°に冷却し、４−
メチル−２−ペンタノン１７６ｍｌ及び３Ｎ塩酸５４ｍｌで希釈し、４０°に冷
却し、濾過した。残分を水及び４−メチル−２−ペンタノンで洗浄し、（３Ｓ，
４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサ
ゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−イソキノリン−３
−カルボキシアミド−ｐ−ニトロベンゼンスルホネート３５．１ｇ（８８％）、
が得られた。
Ｂ）炭酸ナトリウムの代わりにトリエチルアミン（２モル当量）を使用する場合
に、同じ塩が８９％の収率で得られた。例１６
例１５Ｂ）と同様にして、メタンスルホン酸−（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル
−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル１４ｇとＮ−ｔ−ブチ
ル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシア
ミド１１．７ｇの反応により、１モル当量のｐ−トルエンスルホン酸の添加後に
、（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−イソキ
ノリン−３−カルボキシアミド−ｐ−トルエンスルホネート１１．８ｇ（４０％
）、融点２０３〜２０５°が得られた。例１７
例１５Ｂ）と同様にして、ｐ−トルエンスルホン酸−（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベ
ンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル７．２ｇとＮ−
ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カル
ボキシアミド４．８ｇの反応により、（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ
，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ
−ｔ−ブチル−デカヒドロ
−イソキノリン−３−カルボキシアミド−ｐ−トルエンスルホネート５．４ｇ（
４５％）、融点２０２〜２０４°が得られた。例１８
例１５Ｂ）と同様にして、ｐ−ブロムベンゼンスルホン酸−（４Ｓ，５Ｓ）−
４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル３０ｇと
Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−
カルボキシアミド１６．８ｇの反応により、（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［
（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル
］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−イソキノリン−３−カルボキシアミド−ｐ−
ブロムフェニルスルホネート３６．５ａ（７８％）
が得られた。例１９
例１５Ｂ）と同様にして、２−ニトロベンゼンスルホン酸−（４Ｓ，５Ｓ）−
４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル３９．２
ｇとＮ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ
）−カルボキシアミド２３．８ｇの反応により、１モル当量のｐ−トルエンスル
ホン酸の添加後に、（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベ
ンジル−２−オキソ−オキ
サゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−イソキノリン−
３−カルボキシアミド−ｐ
３４．２°（ジメチルホルムアミド中１％）が得られた。例２０
（ＸＩＶ→Ｉ）
（３Ｓ，４ａＳ，８ａＳ）−２−［（４Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−Ｎ−ｔ−ブチル−デカヒドロ−イソキ
ノリン−３−カルボキシアミド−ｐ−ニトロベンゼンスルホネート３４．７ｇを
酢酸エチル１１０ｍｌと飽和炭酸水素ナトリウム１１０ｍｌとの間に分配した。
水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル−抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム１１
０ｍｌ及び水で洗浄した。有機抽出物を蒸発濃縮し、残分をエタノール５５ｍｌ
で希釈し、水５５ｍｌ中の水酸化ナトリウム１１．０ｇの溶液を攪拌下で加えた
。混合物を５時間還流加熱し、水５５ｍｌで希釈し、室温に冷却した。懸濁液を
濾過し、残分を濾液が中性のｐＨ値になるまで水で洗浄した。残分を蒸発濃縮し
、２−［３（Ｓ）−アミノ−２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］−Ｎ
−ｔ−ブチル−デカヒドロ−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カ
ルボキシアミド２０．７ｇ（９３％）、融点１７５〜１７６°が得られた。例２１
（ＶＩ→ＸＶ）
Ａ）メタノール９８０ｍｌ中のＨＣｌ４００ｇの溶液に０℃でＣＨ2Ｃｌ2４５０
ｍｌ中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル
）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル（例３）１００ｇの溶液を添
加する。０℃で１８時間攪拌後、懸濁液を濾過する。生成したイミノエーテル・
ＨＣｌを含有する残分を各々６００ｍｌの酢酸エチル及び水の混合物に添加する
。固体の溶解後、水相を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3−溶
液及び水で洗浄し、次いで乾燥させる。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発濃縮して、
３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ
）−異性体の９３：７−
°（酢酸エチル中１％）が得られる。
Ｂ）トルエン１２００ｍｌ中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソ
インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル（例３
）２００ｇの溶液に０℃でＨＣｌ１２０ｇを導入し、３時間０℃で攪拌する。懸
濁液に水１２００ｍｌ及びメタノール４００ｍｌを加え、２時間２２℃で攪拌す
る。水相をトルエンで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液
を蒸発濃縮して、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−
２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの（２Ｓ，３Ｓ
）：（２Ｒ，３Ｓ）−異性
：−１３３．１°（酢酸エチル中１％）が得られる。例２２
（ＸＶ→ＸＶＩ）
Ａ）メタノール２０ｍｌ中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソイ
ンドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの（
２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の９３：７−混合物（例２１）２０ｇの
溶液を０℃でメタノール中のメチルアミンの１８．７％溶液１１．７５ｍｌの溶
液で処理し、４時間０℃で攪拌する。
溶液にメタノール中のＨＣｌの２０％溶液４４ｍｌを０℃で添加する。３時間
２２℃で攪拌後、懸濁液を濾過し、残分をメタノールで洗浄し、濾液を濃縮する
。０℃で残分のｐＨを希アンモニア溶液で４に調整しする。水相を酢酸エチルで
洗浄し、有機相を水で抽出し、合した水相のｐＨを２２℃でアンモニア溶液で９
．３に調整する。水相を数回酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、
濾液を５０ｇに濃縮する。残留した溶液を酢酸３．４ｍｌで処理し、０℃で攪拌
する。懸濁液を濾過し、残分を酢酸エチルで洗浄する。乾燥後、３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル−アセテートの（２Ｓ，３Ｓ）
−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の９８：２−混合物１
３．８３ｇ（８７％）、融点１１３〜１１４．５℃、
。
Ｂ）例２２Ａ）と同様にして、３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソ
インドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの
（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の７５：２５−混合物（例１９Ｂ）の
反応から、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル−ア
セテートの（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の９２：８−混合物２
８．４ｇ（６６％）、融点
中１％）が得られる。例２３
（ＩＶ、Ｖを経てＩＩＩ→ＶＩ）
トルエン８１０ｍｌ中の３−フェニル−２（Ｓ）−フタルイミドプロピオン酸
１００ｇの懸濁液に攪拌下で２２℃でＤＭＦ０．３４ｍｌ及び塩化オキザリル４
５．１ｇを加えた。混合物を３時間２２℃で攪拌した。アルゴンを溶液中に導通
した。次いで溶液に１，２−ブチレンオキシド５９ｍｌを加えた。次いでガス抜
きし、トルエン１００ｍｌ中のＰｄ／Ｃ１５．９ｇの懸濁液で処理した。懸濁液
を１６時間攪拌下で水素添加し、次いでガス抜きし、アルゴン下で濾過した。
残分をトルエンで洗浄した。濾液を攪拌下で２２℃で水３２０ｍＬ中のピロ亜
硫酸ナトリウム３２．２ｇ
の溶液を加えた。７時間後混合物に水１３０ｍｌ中のＮａＣＮ１３ｇの溶液を加
えた。３０分後、水相を分離し、トルエンで抽出した。トルエン相を水で洗浄し
、合した相を濃縮した。生成した懸濁液を攪拌下でヘキサンで希釈し、次いで濾
過した。残分をヘキサン／トルエン（１０／１）で洗浄した。３−（１，３−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチロニトリル８０．９ｇ（７８％）が、（２Ｓ，３Ｓ）−及
び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体として、得られた。融点１
ン中１％）。例２４
（ＶＩＩ、ＶＩＩＩを経てＶＩ→ＩＸ）
２５％塩酸１５００ｍｌ中の、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体
の７４：２６混合物としての３−（１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチロニトリル
（例２）３００ｇの懸濁液を１７時間還流加熱し、活性炭で処理し、０℃に冷却
し、１時間に攪拌した。懸濁液を濾過後、濾液を０〜２０℃で４０％水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ８．５に調整し、クロル蟻酸メチルエステル１２１ｍｌを加え
たが、その際、ｐＨ値を４０％水酸化ナトリウム溶液で８〜９に保った。０℃で
攪拌後、溶液を２２℃で４０％水酸化ナトリウム溶液９８ｍｌでｐＨ１２．９に
調整した。４時間後溶液を２５％塩酸１６０ｍｌでｐＨ３．５に調整し、更に２
５％塩酸８０ｍｌを加えた。混合物を（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−２−オキ
ソ−オキサゾリジン−５−カルボン酸で接種し、２５％塩酸でｐＨ−０．４に調
整した。−１０℃で２時間後、懸濁液を濾過した。４−ベンジル−２−オキソ−
オキサゾリジン−５−カルボン酸の（４Ｓ，５Ｓ）：（４Ｓ，５Ｒ）−異性体の
９７．２：２．８−混合物１３１．６ｇ（６１％）、融点１７２〜１７４℃、
た。例２５
（Ｘを経てＩＸ→ＸＩ）
メタノール３００ｍｌ中の、４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−カルボン酸の（４Ｓ，５Ｓ）：（４Ｒ，５Ｒ）−異性体の９７．２：２．８混
合物５０ｇの溶液に硫酸１ｍｌを加え、３．５時間還流加熱した。溶液を０℃に
冷却し、メタノール中の３０％ナトリウムメトキシドの溶液でｐｈ７に調整した
。溶液に０〜３℃で水素化硼素ナトリウム１０．２６ｇを添加した。０℃で１時
間攪拌後、懸濁液を０〜２０℃で２５％塩酸でｐＨ１に調整した。水を添加し、
−１０℃で攪拌した後、懸濁液を濾過した。９９％の（４Ｓ，５Ｓ）−４−ベン
ジル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン４１．５ｇ、融点１６
％）が得られた。例２６
（ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩ’を経てＩＩＩ→ＸＶＩ）
ａ）フタロイル−Ｌ−フェニルアラニン（Ｌ−フェニルアラニンを無水フタル酸
とトルエン中で還流下で反応させることにより得られる）２９５ｇをトルエン２
．４１中に懸濁させる。ＤＭＦ１ｍｌを添加し、塩化オキザリル１４０ｇを滴加
する。３時間室温で攪拌後、なお存在する塩化水素を水流真空中で除去する。
ｂ）１，２−ブチレンオキシド２００ｍｌ及びトルエン２００ｍｌ中の活性炭上
Ｐｄ（５％）４７ｇの添加後、２０℃及び５バールで水素を水素吸収が終了する
まで水素添加する。
ｃ）反応混合物を真空中で４０℃で触媒の濾別後濃縮する。水２５０ｍｌ及び水
２００ｍｌ中のＮａＣＮ４９ｇの溶液を１５〜２０℃で滴加する。溶液のｐＨ値
を濃塩酸の添加により６．５〜７．３に保つ。５から７時間後攪拌する。次いで
水相を分離し、トルエンで抽出し、トルエン相をメタノールで希釈する。溶液中
のシアンヒドリンの収率：８５〜９０％（ＨＰＬＣ）。
ｄ）溶液を攪拌下で−５℃に冷却し、塩化水素（液体）１８４ｇを最高０℃で導
入する。６〜８時間後水中のメタノール溶液（１：２）１．５ｌを添加する。そ
の際、温度は２０℃に上昇する。沈殿の溶解後、下の
水相を分離し、トルエンで抽出する。トルエン相を水で抽出する。その後、トル
エン相を真空中で４０℃で濃縮する。
ｅ）濃縮した溶液をメタノール３５０ｍｌで希釈し、０℃でメタノール３０ｍｌ
中のメチルアミン３８．４ｇを加える。３時間攪拌後、メタノール８５０ｍｌ中
の塩化水素１６４ｇの溶液を、内部温度が２０℃を越えないように、添加する。
４〜６時間後反応させ、次いで沈殿を濾過する。沈殿をメタノールで後洗浄し、
濾液を合する。真空中で濃縮後、水で希釈し、５０％ＮａＯＨで０℃でｐＨ値３
に調整する。水相を酢酸エチルで抽出する。水相は、３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニル酪酸メチルエステル−ヒドロクロリドの（２Ｓ，３Ｓ）−及び
（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の７５：２５−混合物を含有する（収率７５〜８０％）
。例２７
（ＸＶＩ→ＶＩＩ）
水中の例２６ｅ）の３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエ
ステル−ヒドロクロリドの（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の７５
：２５−混合物の溶液８０ｍｌを真空中で５０ｍｌに濃縮した。次に２５％ＮＨ3
−溶液１７．５ｍｌを加えた。６〜８時間の反応時間後、０℃に冷却し、沈殿
した固体を濾取した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、真空中で５５℃
で乾燥させた。３−アミノ
−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸２．１ｇ（例２６の出発−フタロイル−Ｌ
−フェニルアラニンに対して３０％）が、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）
−異性体の９８：２−混合物として得られた。例２８
（ＸＶＩ→ＶＩＩ）
水２５０ｍｌ中の３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエス
テル−アセテートの（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の９２：８−
混合物（例２２Ｂ）１３４．７ｇを水３５０ｍｌ中のＮａＯＨ５０ｇの４０℃の
熱い溶液中に滴加した。ｐＨ値は、最初の１３．２５から１２．７に低下した。
４０℃でなお１時間後攪拌し、次いで室温で３２％のっＨＣｌ６６ｍｌを用いて
ｐＨ６．５に中和した。溶液を真空中で濃縮し、０℃に冷却した。固体を吸引濾
過し、エタノールで洗浄した。引き続き、真空中で５５℃で乾燥させた。収量：
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸９０．４ｇ（理論値の９２．６
％）が、（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の８７．７：１２．３−
混合物として得られた。例２９
（ＸＶＩ→ＶＩＩＩ→ＩＸ）
ａ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル−ヒドロク
ロリドの（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の７５：２５−混合物（
例２６）の水溶液を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１３にした。ｐＨ値をｐＨ１３
で一定に保った。その後、
濃ＨＣｌでｐＨ値９．５〜１０．５に調整し、５℃に冷却した。トルエン２００
ｍｌを添加し、クロル蟻酸エチル１２３．２ｇと一定のｐＨ−保持下で（ＮａＯ
Ｈ）５〜１０℃で反応させた。反応終了後、酢酸イソプロピル１００ｍｌを添加
した。有機相を分離し、水相を真空中で５０℃で酢酸イソプロピルから濃縮によ
り除去した。濃塩酸で酸性にしｐＨ２にし、酢酸イソプロピルで抽出した。有機
相を濃縮した。引き続きシクロヘキサンを加えた。沈殿を吸引濾過し、少量のシ
クロヘキサン／酢酸イソプロピル（１：１）で洗浄した。引き続き、空気で乾燥
した。収量：３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪
酸の（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の＞９９：１−混合物４５ｇ=理
論値の１８％（フタロイル−Ｌ−フェニルアラニンに対して）。
ｂ）母液を真空中で５０℃で蒸発濃縮し、油状残分を水中に懸濁させ、濃ＮａＯ
ＨでｐＨ１４に調整した。６時間室温で後攪拌した。引き続き、濃ＨＣｌでｐＨ
１に調整し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル相を濃縮し、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテルで沈殿させた。沈殿を吸引濾過し、乾燥させた。収量：４−ベンジル
−２−オキソ−−オキサゾリジン−５−カルボン酸の（４Ｓ，５Ｓ）：（４Ｓ，
５Ｒ）−異性体の９８：２−混合物３６ｇ=理論値の１６．３％（フタロイル−
Ｌ−フェニルアラニンに対して）。例３０
（ＸＶＩ→ＶＩＩ）
Ａ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル−アセテー
トの（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の９２：８−混合物（例２２
Ｂ）１３４．７ｇを水５００ｍｌ中に溶解させ、０℃に冷却した。ＮａＯＨ２０
ｇ（水６０ｍｌ中）でｐＨ値９．５を調整した。２時間以内に、攪拌下で０〜５
℃でクロル蟻酸エチルエステル５６ｇを滴加し、その際、ＮａＯＨ３０ｇ（水９
０ｍｌ中）の並行滴加によりｐＨ値を９〜９．５の間に保った。クロム蟻酸エチ
ルエステル添加の終了後、１時間０℃で後攪拌し、その際、ｐＨ値を９．５に保
った。固体を濾別し、水で洗浄し、次いで乾燥させた。収量：３−エトキシカル
ボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの（２Ｓ，３
Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の９８：２−混合物１１９．４ｇ（理論値の
８４．９％）が得られた。
Ｂ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル−ヒドロク
ロリドの（２Ｓ，３Ｓ）−及び（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の７５：２５−混合物（
例２６）の水溶液にトルエン３００ｍｌを加え、０℃に冷却した。攪拌下で、５
０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値９．５に調整した。そこで５０％水酸化ナト
リウム溶液の並行添加によるｐＨの一定保持下で０〜５℃でクロム蟻酸ベンジル
エステル２０４．６ｇを滴
加した。添加終了後、ｐＨ値が一定になるまで後攪拌し、石油エーテル３００ｍ
ｌを添加し、沈殿した沈殿をメチル−ｔ−ブチルエーテルで洗浄した。引き続き
真空中で５５℃で乾燥させた。収量：３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルの（２Ｓ，３Ｓ：２Ｒ，３Ｓ）
−異性体の１０：１−混合物１８１．４ｇ（理論値の１８％）。例３１
（ＸＶＩＩ→ＩＸ）
メタノール１５０ｍｌ中の３−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニル酪酸メチルエステルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の
１０：１−混合物４２．２ｇの溶液に５０％水酸化ナトリウム溶液１２ｇを添加
する。１５分間２２℃で後攪拌する。その後、ナトリウムメチラート１６．２ｇ
を添加し、更に１５分間還流下で後攪拌する。真空下で、最高３０℃でメタノー
ル１３０ｍｌを溜去する、残分に水を加え、１時間２２℃で後攪拌する。その後
、濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１にし、酢酸エステルで抽出する。酢酸エチル相を
真空中で最高３５℃で濃縮し、トルエン又はメチル−ｔ−ブチルエーテル１５０
ｍｌを攪拌下で加える。２時間攪拌後、沈殿した固体を吸引濾過し、氷水で洗浄
し、真空中で５０℃で乾燥させる。収量：、（４Ｓ，５Ｓ）：（４Ｓ，５Ｒ）−
異性体（トルエン中９６：４、メチル−ｔ−ブチルエ
ーテル中９８：２）として、４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５−
カルボン酸２６．６ｇ（８０．１％）。例３２
（ＸＶＩＩ→ＩＸ）
水１５０ｍｌ中の２−エトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸メチルエステルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の１０：１
−混合物４２．２ｇに５０％水酸化ナトリウム溶液２４ｇを添加し、３〜４時間
３０〜３５℃で後攪拌する。その後濃ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１にし、酢酸エス
テルで抽出する。酢酸エチル相を真空中で最高３５℃で濃縮し、トルエン又はメ
チル−ｔ−ブチルエーテル１５０ｍｌを攪拌下で加える。２時間攪拌後、沈殿し
た固体を吸引濾過し、氷水で洗浄し、真空中で５０℃で乾燥させる。収量：、（
４Ｓ，５Ｓ）：（４Ｓ，５Ｒ）−異性体（トルエン中９６：４、メチル−ｔ−ブ
チルエーテル中９８：２）として、４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン
−５−カルボン酸２７．３ｇ（８２．２％）。例３３
（ＩＸ→ＸＩ）
ａ）エタノール１２０ｍｌ中の４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−５
−カルボン酸の（４Ｓ，５Ｓ）：（４Ｓ，５Ｒ）−異性体の９７．２：２．８−
混合物（例２４）２２．１ｇの溶液に、硫酸（９５〜９７％）１．２ｍｌを添加
し、２時間還流下で沸騰さ
せる。その後溶液をエタノール９０ｍｌの蒸留による除去によって濃縮する。
ｂ）ａ）の溶液を最高２５℃でエタノール４０ｍｌ中の水素化硼素ナトリウム５
．３ｇの懸濁液に滴加する。添加終了後、２〜３時間後攪拌する。水性懸濁液に
水を添加し、濃ＨＣｌでｐＨ値７に調整する。先ず２時間２２℃で、次いで更に
２時間０℃で後攪拌する。固体を濾別し、氷水で洗浄する。引き続き真空中で４
５℃で乾燥させる。収量：４−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジ
ン−２−オンの（４Ｓ，５Ｓ）（４Ｓ，５Ｒ）−異性体の９８：２−混合物１８
．６８ｇ（理論値の９０．１％）。例３４
（ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩを経てＩＩＩ→ＩＸ）
トルエン７２０ｍｌ中のフタロイル−Ｌ−フェニルアラニン１１８．１ｇの攪
拌懸濁液にジメチルホルムアミド０．４ｍｌを添加し、３０分以内に塩化オキザ
リル３７．７ｍｌを滴加した。気体発生終了後、１時間室温で後攪拌し、次いで
真空中で２０分間濃縮した。引き続き１，２−エポキシブタン９５ｍｌを添加し
、２０分間室温で攪拌した。活性炭上パラジウム（５％）１８．８ｇを添加し、
４バールで水素過圧で水素吸収終了するまで水素添加した。触媒を濾別し、残分
をトルエン７０ｍｌで洗浄し、その際トルエン性溶液中の３−フェニル−２（Ｓ
）−フタルイミドプロパン
−１−アールが得られた。
この溶液に水１００ｍｌを加え、攪拌下で１時間以内に２０〜２５℃で水９３
ｍｌ中のＮａＣＮ２０．７ｇを滴加した。半濃縮ＨＣｌの同時滴加によりｐＨ値
を６〜７．２に保った。添加後、１０時間室温で後攪拌し、相を分離し、その際
、水相をトルエン１００ｍｌで後抽出し、合したトルエン相を水１００ｍｌで洗
浄しｐＨ３にした。相分離後、トルエン性溶液中の３−（１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチロニトリルの（２Ｓ，３Ｓ）：（２Ｒ，３Ｓ）−異性体の７４．５：
２５．５−混合物が得られた。
２１％の水性ＨＣｌ１００ｍｌの添加後、トルエンを共沸蒸留除去し、その際
、水性溜出物をたまり液中に戻した。トルエンの溜去後、更に２１％の水性ＨＣ
ｌ４１５ｍｌを添加し、１６時間還流下で保持した。そこで水性ＨＣｌ４６３ｇ
を蒸留除去し、たまり液を水１６５ｍｌで希釈した。１０℃に冷却後、固体を濾
別し、水各３２ｍｌで２回洗浄した。
水性濾液７０％（２８４．４ｇ）（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ル酪酸を含有する）をイソブチル−メチルケトン７０ｍｌで抽出し、引き続き水
性生成物相を水１４１ｍｌで希釈した。２０〜２５℃でＮａＯＨ４０％２７ｍｌ
の添加後、＜５℃に冷却し
、クロル蟻酸メチル３５ｍｌを滴加した。その間にＮａＯＨ４０％５７ｍｌの並
行添加によってｐＨ値を８〜９の範囲に保った。半時間の後反応後、溶液にＮａ
ＯＨ４０％４０．４ｍｌを加えたが、その際、ｐＨ値１３．３を保った。１時間
後、水性ＨＣｌ３７％６１ｍｌでｐＨ値３．３に調整し、水相をイソブチル−メ
チルケトン７０ｍｌで抽出した。その後、６０℃に加熱し、更にＨＣｌ３７％４
２．６ｍｌを添加した。０℃に冷却する際に、白色晶状沈殿が析出し、これを１
時間撹拌後０℃で濾過し、氷水１００ｍｌで２回洗浄した。
湿潤生成物をメチル−ｔ−ブチルエーテル２３０ｍｌ中に懸濁させ、常圧で共
沸により脱水した。次いで０℃に冷却し、濾別し、メチル−ｔ−ブチルエーテル
２０ｍｌで洗浄し、乾燥させた。収量：４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリ
ジン−５−カルボン酸２７．７２ｇ（使用したフタロイル−Ｌ−フェニルアラニ
ンに対して、理論値の４５％）。ジアステレオマー比=４Ｓ，５Ｓ：４Ｓ，５Ｒ=
９６．３：３．７。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
// Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｃ０７Ｂ 53/00 Ｇ
(72)発明者 カールハインツ ドラウツ
ドイツ連邦共和国 Ｄ−63579 フライゲ
リヒト ツール マリーエンルーエ 13
(72)発明者 ハンス ヒルペルト
スイス国 ＣＨ−4153 ライナッハ ファ
ーザネンシュトラーセ 12