JPH10501545A - α−ヒドロキシカルボン酸、α−ケトカルボン酸および／またはサリチル酸をそれらの塩の形態にて含有する、非刺激性水性リポソーム分散体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、（ａ）１種またはそれ以上のα−ヒドロキシカルボン酸、１種またはそれ以上のα−ケトカルボン酸、またはサリチル酸、もしくはそれらの混合物、および（ｂ）１種またはそれ以上のアルコール、を含むリン脂質の水性リポソーム分散体であって、該分散体が５〜７．５の範囲の生理的ｐＨ値を有しかつ該酸がほぼ完全に塩の形態にて存在する上記水性リポソーム分散体に関する。該リポソーム分散体は、非刺激性でありかつ皮膚に対して有益な効果を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 α−ヒドロキシカルボン酸、α−ケトカルボン酸および／ またはサリチル酸をそれらの塩の形態にて含有する、 非刺激性水性リポソーム分散体 本発明は、α−ヒドロキシカルボン酸、α−ケトカルボン酸および／またはサ リチル酸をそれらの塩の形態にて含有する、局所施用用のリン脂質の非刺激性水 性リポソーム分散体に関する。 種々の乳製品および果実発酵物が何世紀もの間伝統的な薬およびスキンケアに おいて用いられてきたけれども、最初はどの成分がそれらの効果の原因であるの か知られていなかった。後になって、これらの“魅力的な製品”中に含有されて いるα−ヒドロキシカルボン酸またはα−ケトカルボン酸が、ケラチン溶解性お よび皮膚刺激性を有することが分かった。サリチル酸も同様な効果を示す。これ らの理由のため、これらの物質のクラスの個々の群員が皮膚科学および化粧品の 分野の両方においてしばらくの間用いられてきた。 α−ヒドロキシカルボン酸およびα−ケトカルボン酸の作用のメカニズムにつ いての最近の研究により、皮膚へのそれらの 施用は穏やかな化学的皮膚剥脱に相応することが示された。角質層の上層におけ る脂質物質の“柔軟化”が、最外部の角質鱗屑の脱落を促進する。加えて、該酸 類は真皮における代謝を刺激し、そして天然の皮膚機能が再活性化される。皮膚 の内因性のコラーゲンおよびエラスチンの合成活性が刺激される。このことが、 外方の皮膚層の促進された落屑化と一緒になって、皮膚の柔軟性および弾性に対 して有益な効果を及ぼす。皮膚は、顕著により柔軟にかつより滑らかになる。α −ヒドロキシカルボン酸およびα−ケトカルボン酸の使用により、脂ぎったまた はきたない皮膚の明らかな改善もまた観察されている。 かかる物質の効力がｐＨの増大とともに低減することも、研究により示されて いる。スペインのバルセロナにおける“アドヴァンスト・テクノロジー・コンフ ェレンス（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ） ”において１９９４年３月２１日に提示された試験結果によれば、α−ヒドロキ シカルボン酸およびα−ケトカルボン酸のほとんどは６より大のｐＨにおいて極 わずかしか効能を示さなかった。最適の効能は、顕著により低いｐＨ値において 観察された。 しかしながら、強酸性ｐＨを持ったこれらの酸またはサリチ ル酸の処方物の使用は、猛烈な皮膚刺激に通じる。かくして、低ｐＨにおけるα −ヒドロキシカルボン酸、α−ケトカルボン酸およびサリチル酸は細胞再生を刺 激する一方、それらは同時に皮膚の処置域の刺激を起こす。 リポソーム処方物の製造において用いるための、リンゴ酸、クエン酸、グリコ ール酸または乳酸を含有する高濃縮リポソーム分散体が、商業的に入手できる（ ロヴィ社，ムッタースタット）。これらの製剤はすべて、α−ヒドロキシカルボ ン酸成分の効力を確保するよう４．６未満のｐＨ値を有する。しかしながら、こ の低ｐＨは、該分散体が施用される場合かなりの刺激性潜在力を表す。 ＥＰ−Ａ−０ ２４９ ５６１、ＷＯ ９４／１２１５４、ＷＯ ９３／１５ ７２０およびＷＯ ９０／０３７８１は、異なる用途用の、リポソームおよびα −ヒドロキシカルボン酸またはサリチル酸を含有する種々の製薬用組成物を記載 する。 先願である欧州特許出願であって当該技術の現状に属さないＥＰ−Ａ−０ ６ １６ ７９９は、リポソーム、該リポソームの膜脂質層内に含められた未中和の 遊離サリチル酸、および有機の水溶性の膜透過性塩基を含有する水性化粧品用組 成物を開 示する。 本発明の目的は、かくして、α−ヒドロキシカルボン酸、α−ケトカルボン酸 および／またはサリチル酸を効果的形態にて含有する非刺激性処方物を提供する ことである。 この目的は、（ａ）１種またはそれ以上のα−ヒドロキシカルボン酸、１種ま たはそれ以上のα−ケトカルボン酸、またはサリチル酸、もしくはそれらの混合 物、および（ｂ）１種またはそれ以上のアルコール、を含むリン脂質の水性リポ ソーム分散体であって、該分散体が５〜７．５の範囲の生理的ｐＨ値を有しかつ 該酸がほぼ完全に塩の形態にて存在することを特徴とする上記水性リポソーム分 散体により達成される。 リポソームは、１つまたはそれ以上の脂質ダブル層（二重層）の包囲体を有す る球状構造体（小胞）である。それらは通常リン脂質から製造されそして種々の 活性物質が装填され得、しかして該活性物質はその際該リポソーム内に閉じ込め られるようになる。本発明のリポソームは、７０ｎｍと３００ｎｍ（直径）の間 の好ましい粒子サイズを有する。 １種またはそれ以上のまたは混合物のα−ヒドロキシカルボン酸、α−ケトカ ルボン酸および／またはサリチル酸は、該水 性リポソーム分散体の小胞内に閉じ込められる。 本発明の好ましい具体的態様において、少なくとも７３重量％のホスファチジ ルコリンの割合を有するダイズリン脂質からのリポソームが用いられる。７３重 量％と７９重量％の間のホスファチジルコリンの割合が一層好ましい。例えばａ ）７３〜７９重量％のホスファチジルコリン、０〜６重量％のリソホスファチジ ルコリン、おおよそ８重量％のホスファチジン酸、おおよそ４重量％ホスファチ ジルエタノールアミンおよびおおよそ９重量％の他の脂質もしくはｂ）９０〜９ ６重量％のホスファチジルコリンおよび０〜６重量％のリソホスファチジルコリ ンもしくはｃ）少なくとも９５重量％のホスファチジルコリンおよび多くとも２ 重量％のリソホスファチジルコリン、を含有するリン脂質フラクションが用いら れ得る。 ダイズリン脂質の脂肪酸基は主として不飽和脂肪酸であり、しかしてリノール 酸が主成分である。典型的な脂肪酸の組成物は、６１〜７１％のリノール酸、３ 〜７％のリノレン酸、６〜１３％のオレイン酸、１０〜１５％のパルミチン酸お よび１．５〜４％のステアリン酸である。 その代わりに、少なくとも７３重量％好ましくは７５〜９５ 重量％のホスファチジルコリンの割合を有する水素化リン脂質が用いられ得る。 原則的に、リポソームは、いずれの皮膚科学的に活性なα−ヒドロキシカルボ ン酸、α−ケトカルボン酸またはサリチル酸も装填され得る。α−ヒドロキシカ ルボン酸の中で、グリコール酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸またはマン デル酸が好ましい。ピルビン酸が、好ましいα−ケトカルボン酸である。 水性リポソーム分散体は、１種またはそれ以上のアルコールを好ましくは２０ 重量％までの割合にて含有する。該アルコールは、好ましくは水と混和性であり かつ保存性効果を有する。それは、有利には皮膚中へのリポソーム分散体の浸透 を向上するのに充分低い蒸気圧を有する。一価アルコールが、好ましい。適当な アルコールは例えばエタノールおよびイソプロパノールであり、しかしてエタノ ールが一層好ましい。 好ましい具体的態様における本発明の水性リポソーム分散体は、５〜２０重量 ％のリン脂質、５〜３０重量％のα−ヒドロキシカルボン酸、α−ケトカルボン 酸またはサリチル酸および２０重量％以下のアルコールを含有する。一層好まし い組成物は、８〜１２重量％のリン脂質、１５〜２０重量％の酸および ２０重量％以下のアルコールを含有する。該酸についての上記パーセント値は、 当該酸分子が解離されていようがまたは未解離であろうが関係なく、酸の総割合 を指す。解離された酸は、それらの塩の形態にて通常アルカリ塩またはアルカリ 土類塩として存在し、しかしてナトリウムまたはカルシウム塩が好ましい。未解 離の酸分子の分子量が、当該酸分子が現実には解離されていようがまたは未解離 であろうが関係なく、酸の重量割合の計算に対して用いられる。 アルコールに加えて、水性リポソーム分散体は、保存剤を含有し得る。適当な 保存剤は、例えば、ホルムアルデヒド、パラベンおよびユーキシル（Ｅｕｘｙｌ ）（登録商標）Ｋ４００である。保存剤がアルコールと一緒に存在するなら、ア ルコールの割合はその際通常１〜２重量％に制限される。 リポソーム分散体中の水の重量割合は、１００％になるように他の成分の割合 から計算される。 リポソーム分散体のｐＨ値は、５〜７．５の範囲にある。理想的な皮膚の生理 的ｐＨは、特定の適用により決定される。５．５〜６．５の範囲のｐＨが好まし く、何故なら一般に皮膚の刺激はこれらのｐＨ値において起こらないからである 。 ｐＨ値の精確な設定について、水性リポソーム分散体は、リン酸塩緩衝剤（Ｋ Ｈ₂ＰＯ₄／Ｎａ₂ＨＰＯ₄）のような緩衝剤系を含有し得る。 リポソーム分散体において設定されるｐＨ値並びに各α−ヒドロキシカルボン 酸およびα−ケトカルボン酸およびサリチル酸の酸定数が、当該酸がどの程度解 離形態にて即ち塩として存在するかを決定する。とりわけ例として与えられたα −ヒドロキシカルボン酸についてのｐＫａ値は２．９７〜３．８５の範囲内にあ り、しかして多価カルボン酸の場合一次解離のみが考慮される。これらの値から 、平衡反応についての質量作用の法則を用いて、一価の酸は本発明のｐＨ値にお いてほぼ完全に解離されていることが算出され得る。多価の酸については、これ は、少なくとも一部が解離されていることを意味する。 水性リポソーム分散体は、例えば、最初に１種またはそれ以上のα−ヒドロキ シカルボン酸および／またはα−ケトカルボン酸および／またはサリチル酸を溶 解しそして次いで所要ｐＨが達成されるまで塩基を添加することにより、製造さ れ得る。カルボン酸塩が利用され得る場合、これらは水中に溶解されそしてその 溶液が酸または塩基の添加により所望ｐＨにもたらさ れ得る。かくして得られた塩溶液は、高エネルギーにて例えば高圧ホモジナイザ ーまたはスリットホモジナイザーでもって、ラメラ相を形成させるために水性媒 質中において既に膨潤されているリン脂質混合物と混合される。リン脂質は混合 下で小胞のラメラ相を自然に形成し、しかして該相はカルボン酸塩を閉じ込める 。更なる均質化は、リポソームの均一な分布（多分散度＜０．５）に通じる。該 分散体は、引き続いてアルコールおよび／または水で希釈され得る。 本発明の水性リポソーム分散体は、塩の形態にて存在するα−ヒドロキシカル ボン酸および／またはα−ケトカルボン酸および／またはサリチル酸が未解離の 酸について上記に記載したケラチン溶解性および皮膚刺激性を示す点で、皮膚に 対して有益な効果を有する。ある場合には、リポソームに閉じ込められた該酸の 塩の形態が、通常用いられる未解離の酸よりも効果的であることさえ観察された 。 本発明のリポソーム分散体は、第一に、化粧的および皮膚科学的使用のための 種々のリポソーム製剤の製造用のベース処方物として役立つ。好ましい適用面は 、再生および潤い付与である。リポソーム分散体は、皮膚表面のレリーフ、皮膚 の天然機 能および脱落を改善し、皮膚の潤い保持能および弾性を増大し、角質化を正常化 し、並びに皮膚の化学的剥脱をもたらす。 比較的高い非刺激性ｐＨ値即ち弱酸性または中性の範囲において当該技術の現 状においてのようにリポソーム中に閉じ込められていない場合の当該酸の弱い効 力は、このｐＨ範囲における該酸はほぼ完全にそれらの塩として解離された形態 にて存在する事実から生じると解釈され得る。本発明のリポソーム分散体におけ る酸は、生理的ｐＨにおいてそれらの塩として存在するにもかかわらず、驚くべ き程高い効力を示す。該酸の未解離の形態のみが効果があるという仮定は、異議 を唱えられねばならない。例として乳酸塩でもって下記に与えられている、行わ れた実験は、明らかに、リポソームに閉じ込められた酸残基陰イオンがかなりの 皮膚刺激効果を有することを示している。リポソーム中に閉じ込められていない 該酸残基陰イオンの“非効能”は、未解離の酸とは対照的に該塩イオンがそれら の電荷のため皮膚に浸透し得ない事実に因ると思われよう。担体系としてのリポ ソーム中の該塩の閉じ込めは皮膚中へのそれらの浸透を促進して、分子構造が明 らかに作用のメカニズムの原因である該酸残基陰イオンが皮膚に利用され得る。 水性リポソーム分散体の製造についての次の例並びに実験の結果は、本発明を 例示するために並びに皮膚に対する該リポソーム分散体の驚くべき程高い効力を 実証するために役立つであろう。例１： 乳酸を含有する水性リポソーム分散体の製造 組成物： ２９．３重量％ 蒸留水 ２０．０重量％ 乳酸 ２４．０重量％ 水酸化ナトリウム溶液（３０％） １０．０重量％ 下記のものを含有するリン脂質フラクション ホスファチジルコリン（７３〜７９重量％） リソホスファチジルコリン（０〜６重量％） ホスファチジン酸（＜８重量％） ホスファチジルエタノールアミン（＜４重量 ％）および 他の脂質（おおよそ９重量％） （乾燥重量を基準とした割合） １６．７重量％ エタノール，９６％ 製造： 乳酸を蒸留水の一部中に溶解し、そして水酸化ナトリウム溶液で６．８〜６． ９のｐＨまで注意深く中和する。リン脂質フラクションを残りの蒸留水中で膨潤 させ、そしてホモジナイザ ーを用いて均質下で添加する。引き続いて、エタノールを撹拌下で添加する。薄 黄色の中程度の粘性のほぼ透明なリポソーム分散体が生じる。例２： 皮膚の水分含有量および表面構造に関して、ｐＨ６．５における“遊離 の”乳酸塩およびｐＨ１．８における“遊離の”乳酸と本発明に従うリポソーム 中に閉じ込められた乳酸塩の効果の比較検討 ３種のサンプルを、２８才と５０才の間の年令の５人の女性被験者のグループ に対して未処置の部位（対照）との比較において試験した。サンプルＡ： 下記のものから成る本発明の水性リポソーム分散体 １０重量％ リン脂質 ２０重量％ 乳酸 ２４重量％ 水酸化ナトリウム溶液（３０％） １６重量％ エタノール ３０重量％ 蒸留水 ｐＨ６．５サンプルＢ： 下記のものから成る乳酸塩溶液 ２０重量％ 乳酸 ２４重量％ 水酸化ナトリウム溶液（３０％） １６重量％ エタノール ４０重量％ 蒸留水 ｐＨ６．５サンプルＣ： 下記のものから成る乳酸溶液 ２０重量％ 乳酸 １６重量％ エタノール ６４重量％ 蒸留水 ｐＨ６．５ 測定は、実験の被験者による８日間、２１日間および２８日間の１日２回の施 用（朝および晩）の前および後の皮膚の水分含有量および表面構造の変化を含ん でいた。前腕の内表面が調査域として選択され、そして実験の部位は永続的に印 が付けられた。該測定は、生物気候学的に調節された部屋において制御条件下で 行われ、しかして各測定の前に少なくとも１２時間の 処置なし期間が与えられた（夜通し，朝の施用なし）。 皮膚の水分含有量の測定は、コーネオメーター（Ｃｏｒｎｅｏｍｅｔｅｒ）Ｃ Ｍ８２０（カレッジ・アンド・カザカ社）でもって行われた。この方法は、角質 層のキャパシタンスの単なる測定に基づいている。その基礎となる原理は、水の 誘電率および他の物質の誘電率とが非常に相違することに依る。 皮膚の表面構造の決定のための側面法は、ベンシャイムのライカ／ケンブリッ ジ・インストルメンツ社のポリヴァール・マイクロスコープ（Ｐｏｌｙｖａｒ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）と一緒に分析機器クォンチメット（Ｑｕａｎｔｉｍｅｔ ）９７０を用いて行われた。皮膚表面からのビデオ画像のデータ移行は、外部の 測遠装置を経て行われる。皮膚表面の種々の透視画からの無接触式画像化が、特 別に造られた装置により行われ、しかして結合データが次いで画像分析を経て評 価される。この技法は、半導体工業においておよび物質品質管理において表面構 造の分析のために特に充分確立されている。 該比較検討の主変数は、皮膚の水分含有量および皮膚の表面構造であった。皮 膚の表面構造は、二つの測定パラメーター即ち皮膚の滑らかさおよびひだ数（ｆ ｏｌｄ ｃｏｕｎｔ）につ いて記録された。該変数は、描写的に評価された。次の図は、測定値の平均値に 基づいている。 図１： 皮膚の水分含有量 図２： 側面法／皮膚の滑らかさ 図３： 側面法／ひだ数 結果の評価 皮膚の水分含有量： 図１に示されているように、角質計での測定は、わずか８日後において皮膚の 水分含有量の増加を示した。有意的な更なる変化は、２１日後または２８日後検 出され得なかった。サンプルＡは、皮膚の水分含有量の一層顕著な増加を含む点 で、サンプルＢおよびＣから顕著に相違した。４週間後のサンプルＡの皮膚の湿 りけに対する最大効果は、２９％であった。 無接触式側面法（Contact-free profilometry）： 前腕の内側の測定部位が対比較（ｐａｉｒｅｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ）によ り評価され、しかして同じ域が施用の前、施用中および施用後比較された。２５ ６段階のグレースケールを用いてひだの大きさおよび深さが評価され、そして皮 膚の滑らかさおよびひだ数を皮膚表面の％変化について算出するのに用 いられた。図２および図３の両方共、皮膚の表面構造に対するサンプルの明確か つ対照的な効果を示している。サンプルＡは、ひだの深さおよび数に関して皮膚 構造の実質的改善をもたらした。サンプルＣもまた改善をもたらしたが、はるか に小さい程度であった。サンプルＢは、現実に皮膚構造の劣化をもたらした。 実験結果は、リポソーム中に閉じ込められていない乳酸塩と比べて並びに乳酸 と比べてリポソームに閉じ込められた乳酸塩の改善効力を明らかに実証している 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ザイグフリード，ベルント・ゲー ドイツ連邦共和国、デー−67435・ノイシ ユタツト・アー・デー・バインシユトラー セ−デユツトバイラー、トラミネルシユト ラーセ・８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． （ａ）１種またはそれ以上のα−ヒドロキシカルボン酸、１種またはそれ以上の α−ケトカルボン酸、またはサリチル酸、もしくはそれらの混合物、および （ｂ）１種またはそれ以上のアルコール を含むリン脂質の水性リポソーム分散体であって、該分散体が５〜７．５の範囲 の生理的ｐＨ値を有しかつ該酸がほぼ完全に塩の形態にて存在することを特徴と する上記水性リポソーム分散体。 ２．ｐＨ値が５．５〜６．５の範囲にある、ことを特徴とする請求の範囲第１項 に記載の水性リポソーム分散体。 ３．該アルコールの割合が２０重量％以下である、ことを特徴とする請求の範囲 第１項または第２項に記載の水性リポソーム分散体。 ４．該リン脂質の割合が５〜２０重量％であり、該酸の割合が解離されたおよび 未解離の酸の総量に基づいて５〜３０重量％であり、かつ該アルコールの割合が ２０重量％以下である、 ことを特徴とする請求の範囲第１項から第３項のいずれかの項に記載の水性リポ ソーム分散体。 ５．該リン脂質がダイズから得られかつホスファチジルコリンを少なくとも７３ 重量％の割合にて含む、ことを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいずれ かの項に記載の水性リポソーム分散体。 ６．該リン脂質が水素添加されておりかつホスファチジルコリンを少なくとも７ ３重量％の割合にて含む、ことを特徴とする請求の範囲第１項から第４項のいず れかの項に記載の水性リポソーム分散体。 ７．該α−ヒドロキシカルボン酸がグリコール酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リ ンゴ酸およびマンデル酸から選択される、ことを特徴とする請求の範囲第１項か ら第６項のいずれかの項に記載の水性リポソーム分散体。 ８．該α−ケトカルボン酸がピルビン酸である、ことを特徴とする請求の範囲第 １項から第７項のいずれかの項に記載の水性リポソーム分散体。 ９．該アルコールがエタノールまたはイソプロパノールである、ことを特徴とす る請求の範囲第１項から第８項のいずれか の項に記載の水性リポソーム分散体。 １０．該リポソームが７０〜３００ｎｍの平均粒子サイズを有する、ことを特徴 とする請求の範囲第１項から第９項のいずれかの項に記載の水性リポソーム分散 体。