JPH10501268A

JPH10501268A - ラパマイシンアミジノカルバメートおよびそれらを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH10501268A
Application number: JP8502371A
Authority: JP
Inventors: スコットニッキー，ジェラルド・スタンリー; パルマー，イベット・ラトコ
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1994-06-14
Filing date: 1995-06-09
Publication date: 1998-02-03
Also published as: DE69522225T2; AU2703295A; DK0765329T3; EP0765329A1; GR3036940T3; US5463048A; HK1011030A1; WO1995034565A1; US5541192A; US5637590A; ATE204281T1; ES2159641T3; US5541191A; US5508286A; DE69522225D1; CA2192972A1; EP0765329B1; PT765329E

Abstract

(57)【要約】免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬および抗腫瘍薬として有用な、構造（Ｉ）［式中、ＲおよびＲ¹は、各々独立して、水素または(ａ)；Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵またはＡｒ；Ｒ⁴は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＡｒ；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはＡｒ；Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘタリール（hetaryl）(ここで、前記のものは、所望により置換されていてもよい)；ただし、ＲおよびＲ¹は両方ともが水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】ラパマイシンアミジノカルバメートおよびそれらを含有する医薬組成物発明の背景本発明は、ラパマイシンのアミジノカルバメート、ならびに、それらを、免疫抑制を誘発したり、移植時の拒絶反応、宿主対移植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症および過増殖性血管病の治療に用いる方法に関する。ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyces h ygroscopicus ）によって産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活性、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）に対する抗真菌活性を有することが見い出されている[シー・ヴェチーナ（C．Vezina）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J ．Antibiot.）28，721（1975）;エス・エヌ・セーガル（S.N．Sehgal）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J．Antibiot.）28，727（1975）;エイチ・エイ・ベイカー（H.A．Baker）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J．Antibiot.）31，539（1978）；米国特許第3,929,992号；および米国特許第 3,993,749号]。ラパマイシンは、単独で（米国特許第4,885,171号）またはピシバニルと組み合わせて（米国特許第4,401,653号)、抗腫瘍活性を有することが示されている。アール・マーテル（R．Martel）ら［カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can．J．Physiol．Pharmacol.）55，48( 1977)］は、ラパマイシンが実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて、アジュバント関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデルにおいて有効であり、また、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害したことを開示した。ラパマイシンの免疫抑制効果は、ファセブ（FASEB）3，3411（1989）に開示されている。他の大環状分子であるシクロスポリンＡおよびＦＫ−５０６についても、免疫抑制薬として有効であり、それゆえ移植体拒絶反応を予防するのに有用であることが示されている[ファセブ（FASEB）3，3411（1989）;ファセブ（FASE B）3，5256（1989）;およびアール・ワイ・カルネ（R.Y．Calne）ら、ランセット（Lancet）1183（1978）;および米国特許第5,100,899号]。また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡[米国特許第5,078,999号]、肺炎[米国特許第5,080,899号]、インスリン依存性糖尿病[第５回炎症研究学会国際会議，121(要旨)，(1990)]、血管損傷後における平滑筋細胞増殖および血管内膜肥厚化[モリス，アール(Morris，R.)、ジャーナル・オブ・ハート・アンド・ラング・トランスプラント（J．Heart Lung Transplant）11(pt.2)：197(1992)]、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫［欧州特許出願第525,960 A1号］および眼の炎症［欧州特許出願第532,862 A1号］を予防または治療するのに有用であることが示されている。ラパマイシンのモノ-およびジ-アシル化誘導体（２８位および４３位でエステル化されている）は、抗真菌薬として有用であることが示され(米国特許第4,316 ,885号)、また、ラパマイシンの水溶性アミノアシルプロドラッグを製造するのに用いられている(米国特許第4,650,803号)。最近、ラパマイシンの番号付けの規約が変更されており；それゆえ、ケミカル・アブストラクツ（Chemical Abstr acts）の命名法に従えば、上記エステルは、３１位および４２位におけるものとなる。米国特許第5,118,678号および第5,302,584号は、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬および抗腫瘍薬として有用な、ラパマイシンのカルバメートを開示している。発明の説明本発明は、構造：Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵またはＡｒ；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵ 、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＡｒ；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニルまたはＡｒ；Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘタリール（hetaryl）(ここで、前記のものは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯ₂Ｈから選択される基で、モノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい)；ただし、ＲおよびＲ¹は両方ともが水素であることはない］を有する、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗増殖薬および抗腫瘍薬として有用な、ラパマイシンの誘導体またはその医薬上許容される塩を提供する。医薬上許容される塩は、ナトリウム、カリウムなどの無機カチオン；アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のモノ−、ジ−およびトリ−アルキルアミン、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のモノ−、ジ−およびトリ−ヒドロキシアルキルアミンなどの有機塩基；ならびに、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸から誘導されるものである。炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニルおよび炭素数２〜７のアルキニルという用語は、直鎖および分枝炭素鎖の両方を包含する。包括的な用語のいずれか（例えば、Ｒ⁵）が所定の化合物に１つより多く含まれる場合、各々は同一であっても相異なっていてもよい。１つの基または基（例えば、アリールアルキル、アルコキシまたはアルカノイル(アルキルカルボニル)）の一部であるアルキルの例としては、炭素数１〜６（好ましくは、炭素数１〜４）の直鎖または分枝鎖、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルが挙げられる。アリールアルキルの例としては、ベンジルおよびフェネチル（例えば、２−フェネチル）などのフェナルキル（phenalkyl）基が挙げられる。ヘタリール（hetaryl）は、１個の環または２個の縮合環を有する炭素数５〜１２の不飽和または部分飽和のヘテロ環式基として定義される。好ましいヘテロ環式基としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２−ジチオリル、１,３−ジチオリル、１,２,３−オキサチオリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,５− オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、１,２,３,４−オキサトリアゾリル、１,２,３,５−オキサトリアゾリル、１,２,３−ジオキサゾリル、１,２ ,４−ジオキサゾリル、１,３,２−ジオキサゾリル、１,３,４−ジオキサゾリル、１,２,５−オキサチアゾリル、１,３−オキサチオリル、１,２−ピラニル、１ ,４−ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１,３ ,５−トリアジニル、１,２,４−トリアジニル、１,２,３−トリアジニル、１,２ ,４−オキサジニル、１,３,２−オキサジニル、１,２,６−オキサジニル、１,４ −オキサジニル、イソオキサジニル、１,２,５−オキサチアジニル、１,４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１,２,５−オキサチアジニル、１,２,６−オキサチアジニル、１,３,５,２−オキサジアジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、１,２,４−ジアゼピニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チオナフテニル、インドリル、インドレニル、２− イソベンザゾリル、１,５−ピリンジニル、ピラノ［３,４−ｂ］ピロリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アントラニル、１,２−ベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリド［３,４−ｂ］ピリジニル、ピリド［４,３−ｂ］ピリジニル、ピリド［２,３−ｂ］ピリジニル、１,３,２−ベンゾオキサジニル、１,４,２−ベンゾオキサジニル、２,３,１−ベンゾオキサジニル、３,１,４ −ベンゾオキサジニル、１,２−ベンゾイソオキサジニル、１,４−ベンゾイソオキサジニル、カルバゾリル、プリニルなどの不飽和ヘテロ環式基、および上記リストから選択される部分飽和ヘテロ環式基が挙げられる。すべての好ましいヘテロ環式基は、少なくとも１個の二重結合を有する。ヘテロ環式基が部分飽和である場合、不飽和環系におけるオレフィンの１個またはそれ以上は飽和しているが、部分飽和ヘテロ環式基は、それでも少なくとも１個の二重結合を有する。ヘタリール（hetaryl）はピリジニルであることがより好ましい。本発明の化合物のうち、Ｒ¹が水素であるものが好ましいメンバーである。４２位または３１,４２位にアミジノカルバメート部分を有する本発明の化合物は、（実施例１で説明するように）ラパマイシンを４−ニトロフェニルカルボナートに変換した後、適当に官能化されたアミジンと反応させることによって調製することができる。４２−および３１,４２−カルバメートの混合物は、クロマトグラフィーによって分離することができる。本発明の３２−アミジノカルバメートは、ラパマイシンの４２−アルコールを保護基（例えば、tert−ブチルジメチルシリル基）で保護した後、上記の方法で３１位のカルバミル化することによって調製することができる。ラパマイシン４２−シリルエーテルの調製は、米国特許明細書第5,120,842号（その開示内容は、出典を示すことによって、本明細書の一部をなす）に記載されている。保護基を除去すると、３１位がエステル化された化合物が得られる。tert−ブチルジメチルシリル保護基の場合、脱保護化は、穏やかな酸性（例えば、酢酸／水／ＴＨＦ）条件下で達成することができる。脱保護化の方法は、米国特許5,118,678号（その開示内容は、出典を示すことによって、本明細書の一部をなす）の実施例１５に記載されている。３１位をカルバミル化し、４２位を脱保護化した後、４２位は、３１−カルボナートと反応させたものとは異なるアミジン剤を用いてカルバミル化し、３１位および４２位に異なるアミジノカルバメートを有する化合物を得ることができる。あるいは、上記にように調製した４２位がカルバミル化された化合物は、３１ −カルボナート−４２−カルバメートに変換し、異なるアミジンと反応させて、３１位および４２位に異なるカルバメートを有する化合物を得ることができる。従って、本発明は、上記の式Ｉで示される本発明のラパマイシン化合物を調製する方法を提供する。かかる方法は、３１−Ｏ−（アルキル−、アラルキル−またはアリール−オキシカルボニル）−４２−ＯＨ保護化ラパマイシン；３１−ＯＲ¹−４２−Ｏ−（アルキル−、アラルキル−またはアリール−オキシカルボニル）ラパマイシン（ここで、Ｒ¹は上記と同意義）または３１,４２−ビス−［Ｏ −（アルキル−、アラルキル−またはアリール−オキシカルボニル）］ラパマイシンから選択されるラパマイシンのカルボナート誘導体を、式II：［式中、Ｒ⁴は上記と同意義、Ｒ^2'およびＲ^3'は、各々独立して、Ｒ²に関する上記と同意義］で示される化合物と反応させて、式Ｉで示される対応の化合物またはその保護化誘導体を得ること、および、必要なら、存在する保護基を除去することからなる。上記の方法において出発物質として用いるラパマイシンのカルボナート誘導体は４−ニトロフェノキシカルボニル基を有することが最も好ましい。しかし、式Ｉで示される化合物は、ラパマイシンを反応させて、４２位、３１,４２位または３１位において適当に置換された他のカルボナートを形成した後、上記のように式IIで示される化合物で処理することによって調製することもできる。４２位、３１,４２位または３１位において形成することができる適当なカルボナートの例としては、ラパマイシンのアルコキシカルボニル誘導体および所望により置換されていてもよいフェノキシカルボニル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。（置換されている場合）フェニル環上の置換基は電子吸引基であることが好ましい。ラパマイシンのカルボナートは、ラパマイシンまたは適当に保護もしくは置換されたラパマイシンを、アルキル−、アラルキル−または所望により置換されていてもよいアリール−クロロホルメートまたはカルボナートと反応させることによって形成することができる。アルキル基は炭素数１〜６（例えば、１〜４）であることが好ましく、例えば、メチルが挙げられる。アリール基は炭素数６〜１０であることが好ましく、例えば、フェニルが挙げられる。アラルキル基は炭素数７〜１２であることが好ましい。本発明は、２９−デメトキシラパマイシン［米国特許第4,375,464号、ＣＡ命名法では３２−デメトキシラパマイシン］；１位、３位および／または５位の二重結合が還元されているラパマイシン誘導体［米国特許第5,023,262号］；２９ −デスメチルラパマイシン［米国特許第5,093,339号、ＣＡ命名法では３２−デスメチルラパマイシン］；７,２９−ビスデスメチルラパマイシン［米国特許第5 ,093,338号、ＣＡ命名法では７,３２−デスメチルラパマイシン］；および１５ −ヒドロキシラパマイシン［米国特許第5,102,876号］などの他のラパマイシンの類似カルバメートも包含するが、これらに限定されない。上で引用した米国特許の開示内容は、出典を示すことによって、本明細書の一部をなす。本発明の代表的な化合物の免疫抑制活性は、リンパ球増殖（ＬＡＦ）の阻害を測定するインビトロでの標準的な薬理学的試験法および２つのインビボでの標準的な薬理学的試験法によって評価された。ピンチ皮膚移植片を用いた試験法では、試験化合物の免疫抑制活性だけでなく、試験化合物が移植体拒絶反応を阻害または治療する能力についても測定される。アジュバント関節炎の標準的な薬理学的試験法では、試験化合物が免疫媒介性炎症を阻害する能力が測定される。アジュバント関節炎の試験法は、慢性関節リューマチについての標準的な薬理学的試験法である。これらの標準的な薬理学的試験法の手順を以下に示す。共分裂促進剤（comitogen）で誘発する胸腺細胞増殖法（ＬＡＦ）を、代表的な化合物の免疫抑制効果に関するインビトロ測定法として用いた。簡単に説明すると、正常ＢＡＬＢ/ｃマウスの胸腺由来の細胞を、ＰＨＡおよびＩＬ−１と共に７２時間培養し、最後の６時間だけ、トリチウム標識チミジンをパルスする。細胞を、様々な濃度のラパマイシン、シクロスポリンＡまたは試験化合物の存在下または非存在下で培養する。細胞を採集し、取り込まれた放射活性を測定する。リンパ球増殖の阻害を非薬物処理対照からの１分間あたりのカウント数の変化率（％）として評価する。評価した各化合物に対して、ラパマイシンも比較のために評価した。各試験化合物およびラパマイシンについてＩＣ₅₀を求めた。本発明の代表的な化合物に対する比較物として評価した場合、ラパマイシンはＩＣ₅₀ が０.４〜１.０ｎＭであった。得られた結果は、ＩＣ₅₀および０.１μＭでのＴ細胞増殖の阻害率（％）として与えられる。本発明の代表的な化合物について得られた結果は、ラパマイシンと比較した比としても表した。正の比は免疫抑制活性を示す。１より高い比は、試験化合物がラパマイシンより高い程度で胸腺細胞増殖を阻害したことを示す。比の計算を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、雄Ｃ₃Ｈ（Ｈ-２Ｋ）レシピエントに移植された、雄ＢＡＬＢ/ｃドナーの皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計されたインビボでの試験法でも評価した。この方法は、ビリンガム・アール・イー（ Billingham R.E.）およびメダワォー・ピー・ビー(Medawar P.B.)、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J．Exp．Biol.）28：385-402（19 51）から採用したものである。簡単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフトを同種異系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系移植片を同じ領域の対照として用いた。レシピエントを様々な濃度の試験化合物で腹腔内または経口的に処理した。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレシピエントは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎日モニターし、観察結果は移植片が乾燥して黒ずんだ痴皮を形成するまで記録した。この日を拒絶反応が現れた日として見なした。薬物処理群における平均の移植片生存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群と比較した。得られた結果を以下の表に示す。結果は平均の生存期間（日数）として表す。非処理（対照）の皮膚ピンチグラフトは、通常６〜７日以内に拒絶反応を起こす。化合物は、４ｍｇ/ｋｇの投与量を用いて、試験した。アジュバント関節炎の標準的な薬理学的試験法では、試験化合物が免疫媒介炎症を予防し、慢性関節リウマチを阻害または治療する能力を測定する。以下、用いた試験法を簡単に説明する。一群のラット（雄の同系交配ヴィスター・ルイス（Wistar Lewis）ラット）を試験すべき化合物で（抗原付与の１時間前に）前処理し、次いでフロイント完全アジュバント（ＦＣＡ）を右後足に注射し、関節炎を誘発させる。次いで、これらのラットに対して、合計７回の投与を、第０日〜第１４日まで、月曜、水曜、金曜というスケジュールで経口的に行う。第１６日、第２３日および第３０日に両方の後足を測定する。第１６日から第０日まで、足の容積（ｍＬ）の差を求め、対照からの変化率（％）を得る。左後足（注射していない足）の炎症をＴ細胞媒介性炎症によって起こさせ、上記の表に記録する (対照からの変化率(％))。他方、右後足の炎症は、非特異的な炎症によって起こさせる。化合物は、５ｍｇ/ｋｇの投与量で試験した。結果は、第１６日目における注射していない足の対照に対する変化率（％）として表す。変化率が負の大きな値であるほど、化合物はより有効である。ラパマイシンは、対照に対して −９０％の変化を与えたが、このことは、ラパマイシンで処理したラットが、対照ラットに比べて、９０％少ない免疫誘発性炎症を示したことを表す。これらの標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、試験した特定の化合物を製造する方法を説明した後で示す。これらの標準的な薬理学的試験法の結果は、本発明の化合物について、インビトロおよびインビボの両方における免疫抑制活性を示している。ＬＡＦ試験法で得られた結果は、Ｔ細胞増殖の抑制を示し、それゆえ本発明の化合物の免疫抑制活性を示している。本発明の化合物が免疫抑制薬として有用であるというさらなる証拠は、皮膚移植片およびアジュバント関節炎による標準的な薬理学的試験法で得られた結果によって示された。さらに、皮膚移植片による試験法で得られた結果は、本発明の化合物が移植時の拒絶反応を治療または阻害する能力を示している。さらに、アジュバント関節炎による標準的な薬理学的試験法で得られた結果は、本発明の化合物が慢性関節リウマチを治療または阻害する能力を示している。これらの標準的な薬理学的試験法の結果に基いて、上記化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸および皮膚の同種異系移植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時の拒絶反応の治療または阻害；宿主対移植片疾患の治療または阻害；狼瘡、慢性関節リウマチ、糖尿病、重症筋無力症および多発性硬化症などの自己免疫疾患；ならびに、乾癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患、肺炎（喘息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎など）および眼ブドウ膜炎などの炎症の疾患の治療または阻害に有用である。得られた活性プロフィールゆえに、本発明の化合物は、抗腫瘍・抗真菌活性および抗増殖活性をも有すると考えられる。それゆえ、本発明の化合物は、充実性腫瘍、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、真菌感染症、および、再狭窄やアテローム性動脈硬化症などの過増殖性血管病を治療するのにも有用である。上記の疾患状態を治療または阻害するために投与する場合、本発明の化合物は、哺乳動物に対して、経口的、非経口的、鼻腔内、気管支内、経皮的、局所的、膣内または直腸内に投与することができる。本発明の化合物は、免疫抑制薬や抗炎症薬として用いる場合、１種またはそれ以上の他の免疫調節薬と併用して投与することができる。このような他の免疫調節薬としては、アザチオプリン、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロン)、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポリンＡ、ＦＫ−５０６、ＯＫＴ−３およびＡＴＧなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物を、免疫抑制を誘発したり、炎症状態を治療したりするこのような他の薬物または薬剤と併用することによって、所望の効果を達成するのに必要とされる上記薬剤の各々の量は、より少なくなる。このような組合せ治療の基礎は、ステプコフスキー（Stepkowski）によって確立されたが、その結果は、治療量以下のラパマイシンおよびシクロスポリンＡを組み合わせて用いることによって、心臓同種異系移植片の生存期間が有意に延長されることを示した[トランスプランテーション・プロシーディングズ(Transplantation Proc.) 23：507(1991)]。本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共に、処方することができる。医薬用担体は、固形または液状のいずれでもよい。経口用に処方する場合には、ＰＨＯＳＡＬＰＧ-５０（１,２- プロピレングリコールを含むリン脂質濃縮液［エイ・ナッターマン・アンド・キエ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（A．Nattermann ＆ Cie．GmbH)］中の０.０１％トゥイーン（Tween）８０が許容される経口処方物を与えることが見い出されている。固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体（例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有する)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導体、レシチンならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成物用の液状担体は、ハロゲン化炭素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与することもできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態でも、経口的に投与することができる。本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への吸入または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶液または部分的な水溶液に処方すればよく、次いで、エアロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介して全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。このような担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤、ならびに密閉用具などの数多くの形態をとりうる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤であればよい。有効成分を含有する鉱油または親水ワセリン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当でありうる。例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を含有する貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有するマトリックスのように、様々な密閉用具を用いて、有効成分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献で知られている。さらに、本発明の化合物は、医薬上許容される賦形剤が、真菌感染した領域に投与すればよい活性化合物を０.１〜５％、好ましくは２％の割合で含有するように処方することによって、液剤、クリーム剤またはローション剤として用いてもよい。用量に対する必要条件は、用いた特定の組成物、投与の経路、発現した症状の重篤度、および治療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基いて、活性化合物の計画的な一日量は、０.１μｇ/ｋｇ〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.００１〜２５ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは０.０１〜５ｍｇ/ｋｇである。一般に、治療は、上記化合物の適量より少ない量から開始する。その後、このような状況下で至適な効果に達するまで用量を増大させる。経口的、非経口的、鼻腔内または気管支内への投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の患者による経験に基いて、投与する医師が決定する。好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位投与形態である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位投与量に細分される。単位投与形態は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、前充填シリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる。従って、本発明は、式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体からなる医薬組成物を提供する。以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の調製および生物学的活性を示す。実施例１４２−Ｏ−（４−ニトロ−フェノキシカルボニル）ラパマイシンドライアイス／アセトン浴で−７８℃に冷却した４０ｍｌの塩化メチレン中における５.１５ｇ（５.６３３ミリモル）のラパマイシンの溶液に、乾燥ピリジン０.７ｍｌおよび塩化メチレン１０ｍｌに溶解した１.７０ｇ（８.４５０ミリモル）のｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを添加した。この反応混合物を室温に加温し、窒素下で一晩撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、エーテルと水とに分配させた。有機相を０.１ＮＨＣｌで（３回）、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で（２回）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、淡黄色の固形物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０％次いで５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）によって精製し、５.４１ｇ（８８％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８.３および７.５（ｄおよびｄ，芳香族−Ｈ，４Ｈ )，４.５（ｍ，４２Ｃ−Ｈ，１Ｈ）。ＭＳ（−）ＦＡＢｍ／ｚ：１０７８(Ｍ^-)，５９０（サザンフラグメント）。実施例２（イミノ−フェニル−メチル）カルバミン酸によるラパマイシンの４２−エステル５ｍｌのＤＭＦ中における１.００２４ｇ（０.９２８７ミリモル）の４２−Ｏ −（４−ニトロ−フェノキシカルボニル）ラパマイシンの溶液に、０.２２３１ｇ（１.８５７４ミリモル）のベンゾアミジンを添加した。この反応混合物をＮ₂ 下、室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、何回かにわけてＨ₂Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％次いで８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって精製し、０.１０３２ｇ（１０％）の表題化合物を淡黄色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９.０５（ｍ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ），７.９８−７.４８（ｍ，芳香族−Ｈ，５Ｈ），４.４８（ｍ，４２Ｃ−Ｈ，１Ｈ）。ＭＳ（−）ＦＡＢｍ／ｚ：１０５９(Ｍ^-)，５９０（サザンフラグメント），４６７（ノーザンフラグメント）。標準的な薬理学的試験法で得た結果：ＬＡＦＩＣ₅₀：２.５０ｎＭＬＡＦ比：０.４７皮膚移植片の生存期間：９.８±０.８対照に対するアジュバント関節炎の変化率（％）:−９１％実施例３（イミノ−ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸によるラパマイシンの４２−エステル０.５８５ｇ（３.７ミリモル）の２−アミジノピリジン塩酸塩に１当量の０. １Ｍ水酸化ナトリウム／メタノールを添加した後、溶媒を真空中で除去した。２０ｍｌのＤＭＦ中におけるこの遊離塩基の溶液に、４.０ｇ（３.７ミリモル）の４２−Ｏ−（４−ニトロ−フェノキシカルボニル）ラパマイシンを添加した。この反応混合物を、窒素下、室温で６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、何回かにわけてＨ₂Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、粗製の生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１酢酸エチル：ヘキサン、次いで１００％酢酸エチルで溶出）によって精製し、０.４７ｇ（１２％）の表題化合物を灰色がかった白色の固形物として得た。 ¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９.０５（ｍ，Ｎ−Ｈ，２Ｈ），８.６８−８.７２（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８.２８−８.２４（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８.０− ７.９４（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７.６６−７.６２（ｍ，Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），４.４（ｍ，４２Ｃ−Ｈ，１Ｈ）。ＭＳ（−）ＦＡＢｍ／ｚ：１０６０(Ｍ^-)，５９０（サザンフラグメント），４６８(ノーザンフラグメント)。標準的な薬理学的試験法で得た結果：ＬＡＦＩＣ₅₀：０.６０および０.５５ｎＭＬＡＦ比：１.５０および０.７８皮膚移植片の生存期間：１１.７±１.０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ //(Ｃ０７Ｄ 498/18 311:00 273:00 221:00） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．構造：Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵またはＡｒ；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵ 、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＡｒ；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニルまたはＡｒ；Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘタリール（hetaryl）(ここで、前記のものは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯ₂Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい)；ただし、ＲおよびＲ¹は両方ともが水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｒ¹が水素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。３．（イミノ−フェニル−メチル）カルバミン酸によるラパマイシンの４２− エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。４．（イミノ−ピリジン−２−イル）メチル）カルバミン酸によるラパマイシンの４２−エステルである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。５．治療を必要とする哺乳動物における移植時の拒絶反応または宿主対移植片疾患を治療する方法であって、該哺乳動物に、抗拒絶反応有効量の構造Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＮ、 −ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵またはＡｒ；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵ 、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＡｒ；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニルまたはＡｒ；Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘタリール（hetaryl）(ここで、前記のものは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯ₂Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい)；ただし、ＲおよびＲ¹は両方ともが水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。６．治療を必要とする哺乳動物における真菌感染症を治療する方法であって、該哺乳動物に、抗真菌有効量の構造：Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵またはＡｒ；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＣＮ、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＳＯ₂Ｒ⁵ 、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＡｒ；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニルまたはＡｒ；Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘタリール（hetaryl）(ここで、前記のものは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯ₂Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい)；ただし、ＲおよびＲ¹は両方ともが水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。７．治療を必要とする哺乳動物における慢性関節リウマチを治療する方法であって、該哺乳動物に、抗関節炎有効量の構造：Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵またはＡｒ；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵ 、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＡｒ；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニルまたはＡｒ；Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘタリール（hetaryl）(ここで、前記のものは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯ₂Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい)；ただし、ＲおよびＲ¹は両方ともが水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。８．治療を必要とする哺乳動物における再狭窄を治療する方法であって、該哺乳動物に、抗増殖有効量の構造：Ｒ²およひＲ³は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵またはＡｒ；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵ 、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＡｒ；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニルまたはＡｒ；Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘタリール（hetaryl）(ここで、前記のものは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯ₂Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい)；ただし、ＲおよびＲ¹は両方ともが水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。９．治療を必要とする哺乳動物における肺炎を治療する方法であって、該哺乳動物に、抗炎症有効量の構造：Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵またはＡｒ；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵ 、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＡｒ；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニルまたはＡｒ；Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘタリール（hetaryl）(ここで、前記のものは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯ₂Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい)；ただし、ＲおよびＲ¹は両方ともが水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方法。１０．構造：Ｒ²およびＲ³は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、−ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＳＯ₃Ｒ⁵、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵またはＡｒ；Ｒ⁴は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、−ＣＦ₃、−ＮＲ⁵Ｒ⁶、−ＣＯ₂Ｒ⁵、−ＣＯＲ⁵、ＣＯＮＲ⁵ Ｒ⁶、−ＮＯ₂、ハロゲン、−ＯＲ⁵、−ＳＲ⁵、−ＣＮ、−ＳＯ₂Ｒ⁵、−ＳＯ₂ＮＲ⁵Ｒ⁶またはＡｒ；Ｒ⁵およびＲ⁶は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニルまたはＡｒ；Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはヘタリール（hetaryl）(ここで、前記のものは、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数７〜１０のアリールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数２〜７のカルボアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アルキル基１個あたりの炭素数が１〜６のジアルキルアミノ、炭素数３〜１２のジアルキルアミノアルキル、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯ₂Ｈから選択される基でモノ−、ジ−またはトリ−置換されていてもよい)；ただし、ＲおよびＲ¹は両方ともが水素であることはない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬用担体からなる医薬組成物。１１．上記の式Ｉで示される本発明のラパマイシン化合物を製造する方法であって、（ａ）３１−Ｏ−（アルキル−、アラルキル−またはアリール−オキシカルボニル）−４２−ＯＨ保護化ラパマイシン；３１−ＯＲ¹−４２−Ｏ−（アルキル −、アラルキル−またはアリール−オキシカルボニル）ラパマイシン（ここで、Ｒ¹は上記と同意義）あるいは３１，４２−ビス−［Ｏ−（アルキル−、アラルキル−またはアリール−オキシカルボニル）］ラパマイシンから選択されるラパマイシンのカルボナート誘導体を、（ｂ）式II：［式中、Ｒ⁴は上記と同意義、Ｒ^2'およびＲ^3'は、各々独立して、Ｒ²に関する上記と同意義］で示される化合物と反応させて、式Ｉで示される対応の化合物またはその保護化誘導体を得ること、および、必要なら、（ｃ）存在する保護基を除去すること、からなる方法。