JPH10265477A - 新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規セフェム化合物の提供 【解決手段】 下記の式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、Ｒ²
はハロゲンまたは水素、Ｒ³は低級アルキル基、水素ま
たはアシル基、Ｒ⁴はカルボキシ基または保護されたカ
ルボキシ基、Ｒ⁵は１個またはそれ以上の置換基を有し
ていてもよい複素環基、ここで、Ｒ²が水素である場
合、Ｒ⁵はピラゾリル基またはトリアゾリル基であっ
て、その各々は１個またはそれ以上の置換基を有してい
てもよい、をそれぞれ意味する。］で表されるセフェム
化合物およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は新規セフェム化合
物およびその塩に関する。より詳しくは、この発明は、
抗菌活性（特にＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球
菌）およびＶＲＥ（バンコマイシン耐性エンテロコッカ
スファエカリス）に対する抗菌活性）を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩、それらの製造方法、それらを
含有する医薬を提供するものであり、医薬の分野で有用
である。

【０００２】

【課題を解決するための手段】目的セフェム化合物は新
規であり、下記の一般式［Ｉ］

【化２】

【０００３】［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護された
アミノ基、Ｒ²はハロゲンまたは水素、Ｒ³は低級アルキ
ル基、水素またはアシル基、Ｒ⁴はカルボキシ基または
保護されたカルボキシ基、Ｒ⁵は１個またはそれ以上の
置換基を有していてもよい複素環基、ここで、Ｒ²が水
素である場合、Ｒ⁵はピラゾリル基またはトリアゾリル
基であって、その各々は１個またはそれ以上の置換基を
有していてもよい、をそれぞれ意味する。］で表すこと
ができる。

【０００４】目的化合物［Ｉ］に関して、下記の点に留
意すべきである。すなわち、目的化合物［Ｉ］はＺ異性
体、Ｅ異性体およびそれらの混合物を含んでいる。Ｚ異
性体は下記の式

【化３】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ前記定義の通り
である。）で表される部分構造を有する一方の幾何異性
体を意味し、Ｅ異性体は下記の式

【０００５】

【化４】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ前記定義の通り
である。）で表される部分構造を有する他方の幾何異性
体を意味し、これらの幾何異性体およびそれらの混合物
のすべてもこの発明の範囲に含まれる。

【０００６】この明細書および請求の範囲において、こ
れらの幾何異性体およびそれらの混合物の部分構造は、
便宜上、下記の式

【化５】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ前記定義の通り
である。）で表される。セファロスポリン核の第三位置
に「ビニル基」が存在するため、目的化合物［Ｉ］は、
Ｅ異性体およびＺ異性体をも含む。

【０００７】この発明のセフェム化合物［Ｉ］は、この
明細書の実施例に示す諸方法、または当該技術分野にお
いて既知の方法によって製造することができる。出発化
合物のいくつかは新規であり、後述の製造例に記載の方
法、または同様の方法によって製造することができる。

【０００８】化合物［Ｉ］の好適な塩は、医薬として許
容される慣用の無毒の単塩または二塩であって、金属
塩、たとえばアルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、
カリウム塩など］およびアルカリ土類金属塩［たとえば
カルシウム塩、マグネシウム塩など］、アンモニウム
塩、有機塩基塩［たとえばトリメチルアミン塩、トリエ
チルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩
など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸
塩など］、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、アミノ酸
との塩［たとえばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グ
ルタミン酸塩など］などを挙げることができる。

【０００９】この明細書の以上および以下の記述におい
て、種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。「低
級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６を意味
する。「保護されたアミノ」の好適な保護基としては、
アル（低級）アルキル、たとえばモノまたはジまたはト
リフェニル（低級）アルキル［たとえばベンジル、フェ
ネチル、１−フェニルエチル、ベンズヒドリル、トリチ
ルなど］、下記のアシルなどを挙げることができる。

【００１０】好適なアシル基としては、カルボン酸、炭
酸、カルバミン酸、スルホン酸などから誘導された脂肪
族アシル、芳香族アシル、アリール脂肪族アシルおよび
複素環脂肪族アシルなどを挙げることができる。

【００１１】このように説明されるアシル基の好適な例
としては、低級アルカノイル［たとえばホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ヘキサノイル、ピバロイルな
ど］、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカ
ノイル［たとえばクロロアセチル、トリフルオロアセチ
ルなど］、低級アルコキシカルボニル［たとえばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、第三級ブトキシカ
ルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニルなど］、モノ（またはジまたはトリ）
ハロ（低級）アルコキシカルボニル［たとえばクロロメ
トキシカルボニル、ジクロロエトキシカルボニル、トリ
クロロエトキシカルボニルなど］、アロイル［たとえば
ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイルな
ど］、フェニル（低級）アルカノイル［たとえばフェニ
ルアセチル、フェニルプロピオニルなど］などのアル
（低級）アルカノイル、アリールオキシカルボニル［た
とえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニ
ルなど］、フェノキシ（低級）アルカノイル［たとえば
フェノキシアセチル、フェノキシプロピオニルなど］な
どのアリールオキシ（低級）アルカノイル、アリールグ
リオキシロイル［たとえばフェニルグリオキシロイル、
ナフチルグリオキシロイルなど］、好適な置換基を有し
ていてもよいアル（低級）アルコキシカルボニルであっ
て、たとえばニトロまたは低級アルコキシを有していて
もよいフェニル（低級）アルコキシカルボニル［たとえ
ばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メト
キシベンジルオキシカルボニルなど］、チエニルアセチ
ル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、テトラゾ
リルアセチル、トリアゾリルアセチル、チアジアゾリル
アセチル、チエニルプロピオニル、チアジアゾリルプロ
ピオニル、低級アルキルスルホニル［たとえばメチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ペンチルスルホニル、ブチルス
ルホニルなど］、アリールスルホニル［たとえばフェニ
ルスルホニル、トリルスルホニル、キシリルスルホニ
ル、ナフチルスルホニルなど］、フェニル（低級）アル
キルスルホニル［たとえばベンジルスルホニル、フェネ
チルスルホニル、ベンズヒドリルスルホニルなど］など
のアル（低級）アルキルスルホニルなどを挙げることが
できる。

【００１２】このように定義される「保護されたアミノ
基」の好ましい例としては、低級アルカノイルアミノ、
より好ましいものとしてはＣ₁−Ｃ₄アルカノイルアミノ
を、最も好ましいものとしてはホルムアミドを挙げるこ
とができる。

【００１３】好適な「保護されたカルボキシ基」として
は、エステル化されたカルボキシ基などを挙げることが
でき、前記のエステル化されたカルボキシ基のエステル
部分の具体的な例としては、適当な置換基を有していて
もよい低級アルキルエステル［たとえばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三
級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステ
ル、１−シクロプロピルエチルエステルなど］など、た
とえば低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル［たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、１−アセトキシエチルエステル、１−
プロピオニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステルなど］、低級ア
ルカンスルホニル（低級）アルキルエステル［たとえば
２−メシルエチルエステルなど］またはモノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル［たとえば
２−ヨードエチルエステル、２，２，２−トリクロロエ
チルエステルなど］；低級アルケニルエステル［たとえ
ばビニルエステル、アリルエステルなど］；低級アルキ
ニルエステル［たとえばエチニルエステル、プロピニル
エステルなど］；適当な置換基を有していてもよいアル
（低級）アルキルエステル［たとえばベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジ
ルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メ
チルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエス
テルなど］；適当な置換基を有していてもよいアリール
エステル［たとえばフェニルエステル、４−クロロフェ
ニルエステル、トリルエステル、４−第三級ブチルフェ
ニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、
クメニルエステルなど］；などを挙げることができ、好
ましいものとしてはモノまたはジまたはトリフェニル
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルエステルを、最も好ましいものと
してはベンズヒドリルエステルを挙げることができる。

【００１４】好適な「低級アルキル基」としては、直鎖
または分岐状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル、ペンチル、
２−エチルプロピル、ヘキシルなどを挙げることがで
き、好ましい「低級アルキル基」としては（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルを、より好ましいものとしてはメチルまたはエ
チルを挙げることができる。

【００１５】好適な「アシル基」としては、「保護され
たアミノの好適な保護基」について示したものを挙げる
ことができ、好ましいものとしては低級アルカノイル
を、より好ましいものとしては（Ｃ₁−Ｃ₄）アルカノイ
ルを、最も好ましいものとしてはアセチルを挙げること
ができる。好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を挙げることができる。

【００１６】好適な「複素環基」としては飽和または不
飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることがで
き、たとえば窒素原子１ないし４個を有する３ないし８
員（より好ましくは５ないし７員）の不飽和複素単環
基、たとえばアゼピニル（たとえば１Ｈ−アゼピニルな
ど）、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジルおよびそのＮ酸化物、ジヒドロピリジル、
ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリ
ル（たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−
１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリア
ゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テトラゾ
リル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；窒素原子１ない
し４個を有する３ないし８員（より好ましくは５ないし
７員）の飽和複素単環基、たとえばペルヒドロアゼピニ
ル（たとえばペルヒドロ−１Ｈ−アゼピニルなど）、ピ
ロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジ
ニルなど］；

【００１７】窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合
複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、イン
ドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノキサリ
ニル、イミダゾピリジル［たとえばイミダゾ［４，５−
ｃ］ピリジルなど］、テトラヒドロイミダゾピリジル
［たとえば４，５，６，７−テトラヒドロ［４，５−
ｃ］ピリジルなど］など；窒素原子１ないし４個を有す
る飽和縮合複素環基、たとえば７−アザビシクロ［２．
２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．２］ノ
ナニルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１な
いし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５また
は６員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、
イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，
２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾ
リル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；

【００１８】酸素原子１ないし２個および窒素原子１な
いし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５また
は６員）の飽和複素単環基、たとえばモルホリニル、シ
ドノニルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１
ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベン
ズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど、；硫黄
原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する
３ないし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和
複素単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チ
アジアゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、
１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ
リル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチ
アジニルなど；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１
ないし３個を有する３ないし８員（より好ましくは５ま
たは６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニル
など；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３
個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンゾチアゾ
リル、ベンゾチアジアゾリルなど；

【００１９】窒素原子１ないし４個を有する飽和縮合複
素環基、および酸素原子１ないし２個および窒素原子１
ないし３個を有する３ないし８員の飽和複素単環基、酸
素原子１個を有する３ないし８員（より好ましくは５ま
たは６員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；
酸素原子１個および硫黄原子１ないし２個を有する３な
いし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素
単環基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；硫黄原
子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえば
ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；酸素原子１個
および硫黄原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環
基、たとえばベンズオキサチイニルなど；などを挙げる
ことができ、好ましいものとしては、窒素原子１ないし
４個を有する３ないし８員の不飽和複素単環基を、より
好ましいものとしてはピラゾリルまたはトリアゾリルを
挙げることができる。前記の「複素環基」としては、前
記の「低級アルキル基」などの置換基を１個またはそれ
以上（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。

【００２０】化合物［Ｉ］の有用性を示すために、この
発明の代表的化合物［Ｉ］のＭＩＣ（最小阻止濃度）に
関する試験データを以下に示す。 試験方法 試験管内抗菌活性を二倍寒天平板希釈法によって下記の
ように測定した。トリプチカーゼ−ソイブロース（１０
⁶ｃｆｕ／ｍｌ）中の各試験菌株の一夜培養液の一白金
耳を、系列濃度の代表的試験化合物を含むハートインフ
ュージョン寒天培地（ＨＩ寒天培地）に画線し、３７℃
で２０時間インキューベート後、最小阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）をμｇ／ｍｌによって表した。

【００２１】試験化合物 （１） ７β−［（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−
（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸（実
施例２６の化合物） 試験結果

【表１】

【００２２】治療のための投与には、この発明の目的化
合物［１］および医薬として許容されるその塩を、前記
化合物を有効成分として、経口投与、非経口投与および
外用に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤
などの医薬として許容される担体と共に含有する慣用の
医薬製剤の形で用いる。前記医薬製剤は、錠剤、顆粒、
粉末剤、カプセル剤などの固形状；または液剤、懸濁
剤、シロップ剤、乳剤、レモナーデ剤などの液状であっ
てもよい。

【００２３】必要ならば、上記製剤に、補助剤、安定化
剤、湿潤剤、その他の常用添加剤、たとえば乳糖、クエ
ン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウ
ム、白土、蔗糖、トウモロコシ澱粉、タルク、ゼラチ
ン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ
脂、エチレングリコールなどを配合してもよい。

【００２４】化合物［１］の用量は、患者の年令および
症状または病気の種類、適用せんとする化合物［１］の
種類などにより変化し、それらにも依存するが、一般的
には、１日当たり１ｍｇ〜約４，０００ｍｇまたはそれ
以上の量を患者一人当たりに投与すればよい。病原細菌
によって感染した病気の処置に当たって、この発明の目
的化合物［１］の平均一回量を約５０ｍｇ、１００ｍ
ｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００
ｍｇとして用いればよい。

【００２５】

【実施例】以下の製造例および実施例は、この発明をさ
らに詳しく説明するために示したものである。 製造例１ アジ化ナトリウム（２．０ｇ）の水（９ｍｌ、３０℃）
中の溶液に、１，４−ジクロロ−２−ブチン（６ｍｌ）
のメタノール（３６ｍｌ）中の溶液を加えた。反応混合
物を３０℃で１日攪拌した。水酸化ナトリウム（７．４
ｇ）のメタノール（１８０ｍｌ）中の溶液を混合物と合
わせ、これを同温で１日攪拌した。溶媒を減圧下で除去
し、１５０ｍｌの水と４５０ｍｌのエーテルを残留物に
加えた。混合物をｐＨ５にし、エーテルで抽出した。合
わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、
０．７２ｇの４−エチニル−１，２，３−トリアゾール
を得た。 IR (KBr) : 3250, 1273, 1225, 827 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 4.43 (1H, s), 8.21 (1H, s) MS (APCI) m/z : 94 (M⁺+1)

【００２６】製造例２ ４−エチニルピラゾール（１１．３ｇ）のＤＭＦ（１１
３ｍｌ）中の混合物に、６０％水素化ナトリウム（４．
９１ｇ）を氷冷下で徐々に加えた。混合物を同温で２０
分間攪拌後、これにヨウ化メチル（７．６４ｍｌ）を氷
冷下で滴下した。同温で３０分間攪拌後、混合物を水と
ＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。分離した有機層を水と食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、真空中で溶媒を留
去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して、４−エチニル−１−メチルピラゾール（１
０．９ｇ）を得た。 IR (KBr) : 2117.5 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.82 (3H, s), 3.96 (1H, s), 7.
60(1H, s), 7.99 (1H, s)

【００２７】製造例３ ４−エチニルピラゾール（５ｇ）のベンゼン（１５０ｍ
ｌ）中の溶液に、チオ安息香酸（１１．５ｍｌ）とＡＩ
ＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）（１．
７８ｇ）を室温で加えた。１０時間環流後、混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルの混合物に注い
だ。分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。真空中で溶液から溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４
−［（Ｅ）−２−（ベンゾイルチオ）ビニル］ピラゾー
ル（２．０２ｇ）を得た。 IR (KBr) : 1670.1, 1608.3, 1579.4 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 6.86 (1H, d, J=16.2Hz), 6.99
(1H, d, J=16.2Hz),7.55-7.97 (7H, m), 12.97 (1H, br
s) さらに４−［２−（ベンゾイルチオ）ビニル］ピラゾー
ル（６．１１ｇ）の（Ｅ，Ｚ）−混合物を得た。 IR (KBr) : 1670.1, 1608.3, 1579.4 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 6.74-7.03 (2H, m), 7.55-8.10
(7H, m),13.09 (1H, br s)

【００２８】製造例４ ４−［（Ｅ）−２−（ベンゾイルチオ）ビニル］−１，
２，３−トリアゾール（０．３８ｇ）を、４−エチニル
−１，２，３−トリアゾール（０．６３ｇ）から製造例
３と同様にして得た。 IR (KBr) : 1664, 1207, 905 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 7.06 (1H, d, J=16.3Hz), 7.52
(1H, d, J=16.3Hz),7.61 (2H, t, J=7.1Hz), 7.72-7.80
(1H, m), 7.98 (2H, d, J=7.1Hz),8.14 (1H, s) MS (APCI) m/z : 232 (M⁺+1)

【００２９】製造例５ ４−エチニル−１−メチルピラゾール（１０．９ｇ）の
ベンゼン（３２７ｍｌ）中の溶液に、チオ安息香酸（１
８．１ｍｌ）とＡＩＢＮ（３．３７ｇ）を室温で加え
た。同温で３０分間攪拌後、混合物を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液と酢酸エチルの混合物に注いだ。分離した有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。真
空中で溶液から溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製して、４−［（Ｚ）−２−
（ベンゾイルチオ）ビニル］−１−メチルピラゾール
（１３．３８ｇ）を得た。 IR (KBr) : 1666.2, 1612.2, 1581.3, 1533.1 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.88 (3H, s), 6.74 (1H, d,J=1
0.5Hz), 6.81 (1H, d, J=10.5Hz), 7.58-7.80 (4H, m),
7.99-8.08 (3H, m) さらに４−［（Ｅ）−２−（ベンゾイルチオ）ビニル］
−１−メチルピラゾール（６．５７ｇ）を得た。 IR (KBr) : 1658.5, 1621.8, 1577.5, 1540.8 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.83 (3H, s), 6.83 (1H, d, J=1
6.2Hz), 6.96 (1H, d,J=16.2Hz), 7.55-7.96 (7H, m)

【００３０】製造例６ ４−［（Ｅ）−２−（ベンゾイルチオ）ビニル］ピラゾ
ール（４．４５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（２２．３ｍｌ）中の懸濁液に、トリチルクロライド
（６．４６ｇ）とピリジン（１．８８ｍｌ）を氷冷下で
加えた。室温で一夜攪拌後、混合物を水と酢酸エチルの
混合物に注いだ。生じた沈殿物を濾過により集め、ジク
ロロメタンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して、４−［（Ｅ）−２−（ベンゾイルチオ）
ビニル］−１−トリチルピラゾール（９．９ｇ）を得
た。 IR (KBr) : 1670.1, 1619.9 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 6.85 (1H, d, J=15.5Hz), 7.03
(1H, d, J=15.5Hz),7.05-8.01 (22H, m)

【００３１】製造例７ 製造例６と同様にして、４−［（Ｚ）−２−（ベンゾイ
ルチオ）ビニル］−１−トリチルピラゾールを得た。 IR (KBr) : 1670.1, 1608.3 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 6.75 (1H, d, J=10.5Hz), 6.85
(1H, d, J=11.5Hz),7.07-7.97 (22H, m)

【００３２】製造例８ ４−［（Ｅ）−２−（ベンゾイルチオ）ビニル］−１−
トリチル−１，２，３−トリアゾール（０．７８ｇ）を
製造例６と同様にして得た。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 6.98-8.05 (23H, m) MS (APCI) m/z : 474 (M⁺+1)

【００３３】製造例９ ４−［（Ｚ）−２−（ベンゾイルチオ）ビニル］−１−
トリチルピラゾール（５．６７ｇ）のＴＨＦ（１２ｍ
ｌ）とＤＭＦ（３５ｍｌ）中の溶液に、メタノール中の
１．２Ｎナトリウムメトキシド溶液（１０ｍｌ）を−５
℃で滴下した。これに、７β−ホルムアミド−３−メシ
ルオキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チル（５．８６ｇ）の、ＴＨＦ（４７ｍｌ）とＤＭＦ
（１４１ｍｌ）の混合物中の溶液を−６５℃で滴下し
た。同温で３０分間攪拌後、混合物を水とＥｔＯＡｃの
混合物に注いだ。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調
整し分離した有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。真空中で溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製して、７β−ホルム
アミド−３−［（Ｚ）−２−（１−トリチルピラゾール
−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル（６．０３ｇ）を得た。 IR (KBr) : 1781.9, 1691.3, 1629.6 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.74 および 3.97 (2H, ABq, J=1
7.4Hz),5.18 (1H, d, J=4.7Hz), 5.82 (1H, dd, J=9.1H
z, 4.7Hz), 6.34(1H, d, J=10.2Hz), 6.74 (1H, d, J=1
0.2Hz), 6.89 (1H, s), 7.01-7.53 (25H, m), 7.66 (1
H, s), 7.83 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.13(1H, d, J=
9.1Hz)

【００３４】製造例１０ ４−［（Ｅ）-（ベンゾイルチオ）ビニル］−１−トリ
チルピラゾール（４７２．６ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍ
ｌ）中の溶液に、メタノール中の１．２Ｎナトリウムメ
トキシド溶液（０．８３３ｍｌ）を−５℃で滴下した。
これに、７β−ホルムアミド−３−メシルオキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（４８８．
６５ｍｇ）の、ＴＨＦ（１ｍｌ）とＤＭＦ（３ｍｌ）の
混合物中の溶液を−６５℃で滴下した。同温で３０分間
攪拌後、混合物を水とＥｔＯＡｃの混合物に注いだ。混
合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調整し、分離した有機層
を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
真空中で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製して、７β−ホルムアミド−３−
［（Ｅ）−２−（１−トリチルピラゾール−４−イル）
ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（３４２．０ｍｇ）を得た。 IR (KBr) : 1781.9, 1691.3, 1600.6 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.76 および 3.93 (2H, ABq, J=1
7.5Hz),5.20 (1H, d, J=4.7Hz), 5.79 (1H, d, J=9.1H
z, 4.7Hz), 6.75 (1H,d, J=15.4Hz), 6.84 (1H, d, J=1
5.4Hz), 6.88 (1H, s), 7.23-7.56(25H, m), 7.60 (1H,
s), 7.92 (1H, s), 8.17 (1H, s), 9.11 (1H,d, J=9.1
Hz)

【００３５】下記の化合物（製造例１１ないし１３）を
製造例１０と同様にして得た。 製造例１１ ７β−ホルムアミド−３−［（Ｅ）−２−（１−メチル
ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1778, 1693 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.76, 3.93 (2H, ABq, J=17.4H
z), 3.81(3H, s), 5.23 (1H, d, J=4.7Hz), 5.80 (1H,
dd, J=4.7Hz, 8.7Hz),6.76 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.
25-7.58 (10H, m), 7.66 (1H, s),7.85 (1H, s), 8.18
(1H, s), 9.13 (1H, d, J=8.7Hz) MS (APCI) m/z : 533 (M⁺+1)

【００３６】製造例１２ ７β−ホルムアミド−３−［（Ｚ）−２−（１−メチル
ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1781.9, 1699.0, 1604.5, 1540.8 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.74 および 4.02 (2H, ABq, J=1
7.3Hz),3.83 (3H, s), 5.23 (1H, d, J=4.8Hz), 5.82
(1H, dd, J=8.8Hz,4.8Hz), 6.29 (1H, d, J=10.2Hz),
6.69 (1H, d, J=10.2Hz), 6.92(1H, s), 7.25-7.56 (10
H, m), 7.58 (1H, s), 7.83 (1H, s), 8.17(1H, s), 9.
13 (1H, d, J=8.8Hz)

【００３７】製造例１３ ７β−ホルムアミド−３−［（Ｅ）−２−（１−トリチ
ル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビニルチ
オ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1786, 1699, 1221 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.78, 4.00 (2H, ABq, J=17.7H
z), 5.22(1H, d, J=4.9Hz), 5.84 (1H, dd, J=8.8Hz,
4.9Hz), 6.78 (1H, d,J=15.5Hz), 6.89 (1H, s), 7.21
(1H, d, J=15.5Hz), 7.03-7.54(25H, m), 7.99 (1H,
s), 8.16 (1H, s), 9.16 (1H, d, J=8.8Hz)

【００３８】製造例１４ ７β−ホルムアミド−３−［（Ｅ）−２−（１−トリチ
ルピラゾール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチル（９．９８ｇ）のＭ
ｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の懸濁液に、濃塩酸（８．１ｍ
ｌ）を室温で加えた。同温で４時間攪拌後、混合物を５
℃に冷却した。生じた沈殿物を濾去し、溶液を水（２０
０ｍｌ）で希釈した。氷冷下で混合物をＮａＨＣＯ３水
溶液でｐＨ５．５に調整し、生じた沈殿物を濾過により
集めて、７β−アミノ−３−（Ｅ）−２−（ピラゾール
−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル（７．１６ｇ）を得た。 IR (KBr) : 1774.2, 1702.8, 1612.2 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.37 および 3.90 (2H, ABq, J=1
7.6Hz),4.85 (1H, d, J=4.9Hz), 5.07 (1H, d, J=4.9H
z), 6.76 (2H, s),6.87 (1H, s), 7.21-7.56 (10H, m),
7.81 (2H, br s)

【００３９】下記の化合物（製造例１５ないし１８）を
製造例１４と同様にして得た。 製造例１５ ７β-アミノ−３−［（Ｅ）−２−（１−メチルピラゾ
ール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1770, 1738, 1219 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.70, 3.90 (2H, ABq, J=17.6H
z), 3.80(3H, s), 4.85 (1H, d, J=4.9Hz), 5.07 (1H,
d, J=4.9Hz), 6.72(2H, s), 6.87 (1H, s), 7.25-7.56
(10H, m), 7.64 (1H, s), 7.83(1H, s) MS (APCI) m/z : 505 (M⁺+1)

【００４０】製造例１６ ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（ピラゾール−４−
イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル IR (KBr) : 1770.3, 1722.1, 1608.3 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.40 (2H, br s), 3.69 および
4.04 (2H,ABq, J=17.6Hz), 4.84 (1H, d, J=5.0Hz), 5.
06 (1H, d, J=5.0Hz),6.31 (1H, d, J=10.2Hz), 6.68
(1H, d, J=10.2Hz), 6.90 (1H, s),7.26-7.54 (10H,
m), 7.73 (2H, br s), 13.04 (1H, br s)

【００４１】製造例１７ ７β−アミノ−３−［（Ｚ）−２−（１−メチルピラゾ
ール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1770.3, 1726.0 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.39 (2H, br s), 3.66 および
3.99 (2H,ABq, J=17.6Hz), 3.83 (3H, s), 4.84 (1H,
d, J=5.0Hz), 5.07 (1H,d, J=5.0Hz), 6.27 (1H, d, J=
10.2Hz), 6.63 (1H, d, J=10.2Hz),6.89 (1H, s), 7.26
-7.54 (12H, m), 7.56 (1H, s), 7.80 (1H, s)

【００４２】製造例１８ ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（１，２，３−トリ
アゾール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1772, 1701, 1541 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.71, 3.98 (2H, ABq, J=17.7H
z), 4.88(1H, d, J=5.0Hz), 5.11 (1H, d, J=5.0Hz),
6.75 (1H, d,J=15.5Hz), 6.88 (1H, s), 7.18 (1H, d,
J=15.5Hz), 7.24-7.53 3(11H, m), 8.03 (1H, br s) MS (FAB) m/z : 491 (M⁺)

【００４３】実施例１ ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−
イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチル（１．３ｇ）、１，３−ビス（トリメチ
ルシリル）ウレア（１．０８ｇ）とＮ，Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド（１．９６ｍｌ）のＴＨＦ
（３５．１ｍｌ）中の溶液に、（Ｚ）−２−（２−ホル
ムアミド−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノアセチルクロライド（１．０７ｇ）を氷
冷下で加えた。同温で１時間攪拌後、混合物を水とＥｔ
ＯＡｃの混合物に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液
でｐＨ７に調整し、有機層を分離した。有機溶媒を水と
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空中で
溶媒を留去して、７β−［（Ｚ）−２−（２−ホルムア
ミド−５−クロロチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（ピラ
ゾール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル（１．６６ｇ）を得た。 IR (KBr) : 1776.1, 1733.7, 1689.3, 1600.6 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.23 (3H, s), 3.80 および 3.96
(2H,ABq, J=17.5Hz), 5.31 (1H, d, J=4.7Hz), 5.92
(1H, dd, J=8.4Hz,4.7Hz), 6.75 (1H, d, J=15.3Hz),
6.84 (1H, d, J=15.3Hz), 6.90(1H, s), 7.23-7.58 (11
H, m), 7.82 (1H, s), 8.57 (1H, s), 10.01(1H, d, J=
8.4Hz)

【００４４】下記の化合物（実施例２ないし７）を実施
例１と同様にして得た。 実施例２ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アセトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1776.1, 1766.5, 1708.6, 1691.3, 1666.2
cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.18 (3H, s), 3.79 および 4.05
(2H,ABq, J=17.3Hz), 5.30 (1H, d, J=4.7Hz), 5.90
(1H, dd, J=8.1Hz,4.7Hz), 6.34 (1H, d, J=10.2Hz),
6.75 (1H, d, J=10.2Hz), 6.94(1H, s), 7.14 (1H, s),
7.28-7.57 (12H, m), 7.75 (2H, br s),9.96 (1H, d,
J=8.1Hz), 13.05 (1H, br s)

【００４５】実施例３ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1781.9, 1726.0, 1666.2, 1606.4 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.75 および 4.00 (2H, ABq, J=1
7.3Hz),3.84 (3H, s), 5.26 (1H, d, J=4.7Hz), 5.85
(1H, dd, J=8.2Hz,4.7Hz), 6.32 (1H, d, J=10.2Hz),
6.72 (1H, d, J=10.2Hz), 6.78(1H, s), 6.93 (1H, s),
7.24-7.56 (12H, m), 7.73 (2H, br s),9.68 (1H, d,
J=8.2Hz), 13.05 (1H, br s)

【００４６】実施例４ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アセトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1778.0, 1766.5, 1666.2, 1612.2 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.17 (3H, s), 3.79 および 3.94
(2H,ABq, J=17.3Hz), 5.30 (1H, d, J=4.7Hz), 5.87
(1H, dd, J=8.1Hz,4.7Hz), 6.76 (1H, d, J=15.5Hz),
6.84 (1H, d, J=15.5Hz), 7.14(1H, s), 7.26-7.59 (11
H, m), 7.83 (1H, s), 9.92 (1H, d,J=8.1Hz), 12.92
(1H, br s)

【００４７】実施例５ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1781.9, 1666.2, 1612.2 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.76 および 3.90 (2H, ABq, J=1
7.3Hz),3.85 (3H, s), 5.26 (1H, d, J=4.6Hz), 5.81
(1H, dd, J=8.3Hz,4.6Hz), 6.76 (1H, d, J=15.4Hz),
6.81 (1H, s), 6.84 (1H, d,J=15.5Hz), 6.89 (1H, s),
7.26-7.59 (12H, m), 7.82 (1H, s),9.66 (1H, d, J=
8.3Hz)

【００４８】実施例６ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−アセトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル IR (KBr) : 1772.3, 1714.4, 1699.0, 1683.6, 1616.
1, 1558.2 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.17 (3H, s), 3.77 および 4.02
(2H,ABq, J=17.3Hz), 3.83 (3H, s), 5.30 (1H, d, J=
4.7Hz), 5.89 (1H,dd, J=8.1Hz, 4.7Hz), 6.30 (1H, d,
J=10.2Hz), 6.70 (1H, d,J=10.2Hz), 6.92 (1H, s),
7.13 (1H, s), 7.28-7.57 (12H, m),7.58 (1H, s), 7.8
3 (1H, s), 9.93 (1H, d, J=8.1Hz)

【００４９】実施例７ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル IR (KBr) : 1780.0, 1677.8, 1612.2, 1537.0 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.73 および 4.00 (2H, ABq, J=1
7.6Hz),3.83 (3H, s), 3.86 (3H, s), 5.26 (1H, d, J=
4.7Hz), 5.84 (1H,dd, J=8.2Hz, 4.7Hz), 6.29 (1H, d,
J=10.2Hz), 6.70 (1H, d,J=10.2Hz), 6.80 (1H, s),
6.92 (1H, s), 7.28-7.58 (13H, m),7.83 (1H, s), 9.6
8 (1H, d, J=8.2Hz)

【００５０】実施例８ ７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２−（１，２，３−トリ
アゾール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル（０．８４ｇ）とモノ
（トリメチルシリル）アセトアミド（ＭＳＡ、０．９１
ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液に、
（Ｚ）−２−アセトキシイミノ−２−（５−クロロ−２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセチルクロラ
イド（０．５９ｇ）を０℃で加えた。３．５時間後、氷
冷水と酢酸エチルを混合物に加え、これをｐＨ７にし、
酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水と食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を
除去して、０．８４ｇの７β−［（Ｚ）−２−アセトキ
シイミノ−２−（５−クロロ−２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−
（１，２，３−トリアゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得
た。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.23 (3H, s), 3.83, 4.06 (2H,
ABq,J=17.9Hz), 5.34 (1H, d, J=4.9Hz), 5.98 (1H, d
d, J=4.9Hz,8.4Hz), 6.81 (1H, d, J=15.3Hz), 6.91 (1
H, s), 7.18-7.56 (11H,m), 8.57 (1H, s), 10.08 (1H,
d, J=8.4Hz), 13.01 (1H, br s)

【００５１】実施例９ ７β−［（Ｚ）−２−アセトキシイミノ−２−（５−ク
ロロ−２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［（Ｅ）−２−（１−メチルピラゾール
−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルを実施例８と同様にして得た。 NMR (DMSO-d₆,δ) : 2.23 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.
8-3.9(2H, m), 5.31 (1H, d, J=4.5Hz), 5.93 (1H, dd,
J=4.5Hz, 8.4Hz),6.76 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.3-
7.6 (10H, m), 7.65 (1H, s),7.85 (1H, s), 8.57 (1H,
s), 10.04 (1H, d, J=8.4Hz)

【００５２】実施例１０ ２−［（Ｚ）−エトキシイミノ］−２−（２−アミノ−
５−クロロチアゾール−４−イル）酢酸（０．９９ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９．９ｍｌ）中の溶
液に、炭酸カリウム粉末（０．５４ｇ）とメタンスルホ
ニルクロライド（０．６ｍｌ）を０℃で段階的に加え
た。他方では、室温で７β−アミノ−３−［（Ｅ）−２
−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチル（３．０ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍｌ）中の懸濁液
をＮ−（トリメチルシリル）アセトアミド（３．０９
ｇ）で少しずつ処理した。両方の反応混合物を０℃で合
わせ、３時間攪拌した。水を加えて反応を停止させ、酢
酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水と食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除
去して、５．０ｇの７β−［２−（Ｚ）−エトキシイミ
ノ−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−［（Ｅ）−２−（ピラゾール
−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルを得た。

【００５３】実施例１１ ７β−［（Ｚ）−２−（２−ホルムアミド−５−クロロ
チアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノアセト
アミド］−３−［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イ
ル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチル（１．６４ｇ）のＭｅＯＨ（１６．４ｍ
ｌ）中の懸濁液に、室温で濃塩酸（１．３３ｍｌ）を加
えた。同温で３時間攪拌後、混合物を水とＥｔＯＡｃの
混合物に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ
６．５に調整し、有機層を分離した。溶媒を水と食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、真空中で溶媒を留去し
て、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イル）
ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチル（１．２３ｇ）を得た。 IR (KBr) : 1774.2, 1729.8, 1718.3, 1614.1 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.74 および 3.89 (2H, ABq, J=1
7.4Hz),5.22 (1H, d, J=4.8Hz), 5.86 (1H, dd, J=8.7H
z, 4.8Hz), 6.73(1H, d, J=15.5Hz), 6.82 (1H, d, J=1
5.5Hz), 6.88 (1H, s), 7.25-7.47 (14H, m), 9.43 (1
H, d, J=8.7Hz), 12.9 (1H, br s)

【００５４】下記の化合物（実施例１２ないし１４）を
実施例１１と同様にして得た。 実施例１２ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1781.9, 1708.6, 1666.2, 1606.4 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.74 および 4.00 (2H, ABq, J=1
7.7Hz),5.25 (1H, d, J=4.7Hz), 5.86 (1H, dd, J=8.2H
z, 4.7Hz), 6.32(1H, d, J=10.2Hz), 6.70 (1H, s), 6.
74 (1H, d, J=10.2Hz), 6.92(1H, s), 7.14 (2H, br
s), 7.28-7.56 (10H, m), 7.67 (1H, br s),7.83 (1H,
br s), 9.53 (1H, d, J=8.2Hz), 11.33 (1H, s), 13.05
(1H, br s)

【００５５】実施例１３ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル IR (KBr) : 1778.0, 1766.5, 1666.2, 1631.5 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.75 および 3.89 (2H, ABq, J=1
7.3Hz),5.26 (1H, d, J=4.6Hz), 5.83 (1H, dd, J=8.3H
z, 4.6Hz), 6.71(1H, s), 6.76 (1H, d, J=15.5Hz), 6.
83 (1H, d, J=15.5Hz), 6.89(1H, s), 7.12 (2H, br
s), 7.25-7.59 (10H, m), 7.77 (2H, m),9.50 (1H, d,
J=8.3Hz), 11.32 (1H, s), 12.93 (1H, br s)

【００５６】実施例１４ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル IR (KBr) : 1778.0, 1700.9, 1672.0, 1612.2, 1535.1
cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.72 および 3.98 (2H, ABq, J=1
7.2Hz),3.88 (3H, s), 5.26 (1H, d, J=4.7Hz), 5.86
(1H, dd, J=8.3Hz,4.7Hz), 6.28 (1H, d, J=10.2Hz),
6.69 (1H, d, J=10.2Hz), 6.70(1H, s), 6.92 (1H, s),
7.11 (2H, br s), 7.28-7.56 (10H, m),7.58 (1H, s),
7.83 (1H, s), 9.50 (1H, d, J=8.3Hz), 11.31 (1H,
s)

【００５７】実施例１５ ７β−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ア
ミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−（１，２，３−トリアゾール
−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル

【００５８】実施例１６ ７β−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ア
ミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−（１−メチルピラゾール−４
−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.80 (3H, s), 3.7-3.9 (2H, m),
5.22(1H, d, J=4.7Hz), 5.87 (1H, dd, J=4.7Hz, 8.6H
z), 6.74 (2H, s),6.88 (1H, s), 7.3-7.6 (12H, m),
7.65 (1H, s), 7.84 (1H, s), s),9.46 (1H, d, J=8.6H
z) MS (FAB) m/z : 708.0 (M⁺)

【００５９】実施例１７ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−５−クロロチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル（１．２ｇ）の、アニソール（１．２ｍｌ）とジ
クロロメタン（３．６ｍｌ）の混合物中の懸濁液に、ト
リフルオロ酢酸（２．４ｍｌ）を氷冷下で滴下した。同
温で４５分間攪拌後、混合物をイソプロピルエーテルに
氷冷下で加えた。生じた沈殿物を濾過により集めた。沈
殿物を水に懸濁し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ６．４に
調整し、ＨＰ２０カラムクロマトグラフィーに付した。
目的化合物を２０％イソプロピルアルコールで溶離し、
イソプロピルアルコールの除去により真空中で溶媒を留
去した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３．５に調整し、
生じた沈殿物を濾過により集め、７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）−２
−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−［（Ｅ）−２
−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（１２７ｍｇ）を得た。 IR (KBr) : 1760.7, 1656.6, 1608.3 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.62 および 3.83 (2H, ABq, J=1
7.4Hz), ,5.15 (1H, d, J=4.8Hz), 5.74 (1H, dd, J=
8.6Hz, 4.8Hz), 6.70(1H, d, J=15.5Hz), 6.79 (1H, d,
J=15.5Hz), 7.27 (2H, br s),7.79 (2H, s), 9.38 (1
H, d, J=8.6Hz), 11.69 (1H, br s)

【００６０】下記の化合物（実施例１８ないし２６）を
実施例１７と同様にして得た。 実施例１８ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸 IR (KBr) : 1760.7, 1672.0, 1633.4 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.64 および 3.96 (2H, ABq, J=1
7.2Hz),5.19 (1H, d, J=4.7Hz), 5.77 (1H, dd, J=8.2H
z, 4.7Hz), 6.29(1H, d, J=10.2Hz), 6.67 (1H, s), 6.
71 (1H, d, J=10.2Hz), 7.13(2H, br s), 7.81 (2H,
s), 9.49 (1H, d, J=8.2Hz), 11.31 (1H, brs)

【００６１】実施例１９ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸 IR (KBr) : 1758.8, 1672.0, 1612.2 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.64 および 3.96 (2H, ABq, J=1
7.2Hz),3.83 (3H, s), 5.20 (1H, d, J=4.7Hz), 5.75
(1H, dd, J=8.1Hz,4.7Hz), 6.28 (1H, d, J=10.2Hz),
6.72 (1H, d, J=10.2Hz), 6.76(1H, s), 7.23 (2H, br
s), 7.81 (2H, s), 9.63 (1H, d, J=8.1Hz),13.29 (1H,
br s)

【００６２】実施例２０ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸 IR (KBr) : 1772.3, 1751.0, 1718.3, 1683.6, 1670.1
cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.65 および 3.84 (2H, ABq, J=1
7.2Hz),5.19 (1H, d, J=4.6Hz), 5.72 (1H, dd, J=8.1H
z, 4.6Hz), 6.68(1H, s), 6.72 (1H, d, J=15.4Hz), 6.
81 (1H, d, J=15.4Hz), 7.12(2H, br s), 7.81 (2H,
s), 9.45 (1H, d, J=8.1Hz), 11.30 (1H,s), 13.09 (1
H, br s)

【００６３】実施例２１ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニルチオ］
−３−セフェム−４−カルボン酸 IR (KBr) : 1766.5, 1716.3, 1654.6, 1635.3 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.65 および 3.85 (2H, ABq, J=1
7.3Hz),3.83 (3H, s), 5.18 (1H, d, J=4.6Hz), 5.71
(1H, dd, J=8.1Hz,4.6Hz), 6.72 (1H, d, J=16.2Hz),
6.77 (1H, s), 6.82 (1H, d,J=16.2Hz), 7.21 (2H, br
s), 7.81 (2H, s), 9.60 (1H, d, J=8.1Hz)

【００６４】実施例２２ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR (KBr) : 1758.8, 1673.9, 1602.6, 1567.8 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.61 および 3.95 (2H, ABq, J=1
7.3Hz),3.85 (3H, s), 5.20 (1H, d, J=4.8Hz), 5.77
(1H, dd, J=8.2Hz,4.8Hz), 6.26 (1H, d, J=10.2Hz),
6.65 (1H, d, J=10.2Hz), 6.67(1H, s), 7.12 (2H, br
s), 7.61 (1H, s), 7.89 (1H, s), 9.49(1H, d, J=8.2H
z), 11.31 (1H, s)

【００６５】実施例２３ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（Ｚ）−２−（１−メチルピラゾール−４−イル）ビ
ニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR (KBr) : 1776.1, 1675.8, 1537.0 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.62 および 3.96 (2H, ABq, J=1
7.2Hz),3.83 (3H, s), 3.85 (1H, s), 5.20 (1H, d, J=
4.7Hz), 5.76 (1H,dd, J=8.2Hz, 4.8Hz), 6.25 (1H, d,
J=10.2Hz), 6.65 (1H, d,J=10.2Hz), 6.76 (1H, s),
7.22 (2H, br s), 7.61 (1H, s), 7.90(1H, s), 9.62
(1H, d, J=8.1Hz)

【００６６】実施例２４ ７β−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ア
ミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−（１，２，３−トリアゾール
−４−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 IR (KBr) : 3302, 1768, 1668, 1616 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.56, 3.89 (2H, ABq, J=17.3H
z), 5.17(1H, d, J=4.8Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.8Hz,
8.5Hz), 6.69, 7.15(2H, ABq, J=15.6Hz), 7.30 (2H, b
r s), 7.99 (1H, s), 9.45 (1H,d, J=8.5Hz) MS (FAB) m/z : 528.9 (M⁺), 531.0 (M⁺+2)

【００６７】実施例２５ ７β−［（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ア
ミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［（Ｅ）−２−（１−メチルピラゾール−４
−イル）ビニルチオ］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR (KBr) : 1759, 1614, 1543 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 3.43, 3.75 (2H, ABq, J=17.1H
z), 3.79(3H, s), 5.07 (1H, d, J=4.8Hz), 5.66 (1H,
dd, J=4.8Hz, 8.6Hz),6.54 (1H, d, J=15.4Hz), 6.66
(1H, d, J=15.4Hz), 7.31 (2H, brs), 7.58 (1H, s),
7.77 (1H, s), 9.37 (1H, d, J=8.6Hz), 11.73(1H, br
s) MS (FAB) m/z : 541.7 (M⁺), 579.7 (K 塩)

【００６８】実施例２６ ７β−［（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−アミ
ノ−５−クロロチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−［（Ｅ）−２−（ピラゾール−４−イル）ビニル
チオ］−３−セフェム−４−カルボン酸 IR (KBr) : 3400, 1765, 1670, 1610 cm^-1 NMR (DMSO-d₆,δ) : 1.24 (3H, t, J=7.0Hz), 3.39,
3.73(2H, ABq, J=17.2Hz), 4.11 (2H, q, J=7.0Hz), 5.
05 (1H, d,J=4.8Hz), 5.60 (1H, dd, J=4.8Hz, 8.5Hz),
6.54, 6.66 (2H, ABq,J=15.4Hz), 7.39 (2H, br s),
7.72 (1H, s), 9.48 (1H, d, J=8.5Hz) MS (FAB) m/z : 593.9 (K 塩)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｒ¹はアミノ基または保護されたアミノ基、 Ｒ²はハロゲンまたは水素、 Ｒ³は低級アルキル基、水素またはアシル基、 Ｒ⁴はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、 Ｒ⁵は１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい
   複素環基、 ここで、Ｒ²が水素である場合、Ｒ⁵はピラゾリル基また
   はトリアゾリル基であって、その各々は１個またはそれ
   以上の置換基を有していてもよい、をそれぞれ意味す
   る。］で表されるセフェム化合物およびその塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹がアミノ基、 Ｒ³が低級アルキル基、水素または低級アルカノイル
   基、 Ｒ⁴がカルボキシ基、 Ｒ⁵がピラゾリル基またはトリアゾリル基であって、そ
   の各々は１個またはそれ以上の置換基を有していてもよ
   い、である請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ²がハロゲン、 Ｒ³が低級アルキル基または水素、 Ｒ⁵が１ないし３個の低級アルキルを有していてもよい
   ピラゾリル基、である請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ²がハロゲン、 Ｒ³が低級アルキル基または水素、 Ｒ⁵が１ないし３個の低級アルキルを有していてもよい
   トリアゾリル基、である請求項２に記載の化合物。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物または医薬とし
   て許容されるその塩を有効成分として含有する医薬。