JPH1025259A - ヒドロナフタレン誘導体 - Google Patents

ヒドロナフタレン誘導体

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JPH1025259A
JPH1025259A JP17906496A JP17906496A JPH1025259A JP H1025259 A JPH1025259 A JP H1025259A JP 17906496 A JP17906496 A JP 17906496A JP 17906496 A JP17906496 A JP 17906496A JP H1025259 A JPH1025259 A JP H1025259A
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JP
Japan
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iodobenzyl
hydroxy
dimethyldecahydronaphthalen
alkyl
substituted
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Application number
JP17906496A
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English (en)
Inventor
Yoshihide Ueno
能秀 上野
Masami Muraoka
正実 村岡
Naoatsu Negoro
尚温 根来
Naohito Ohashi
尚仁 大橋
C Medina Jurio
ジュリオ・シー・メディナ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TURARIC Inc
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
TURARIC Inc
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＬＤＬ受容体合成を制御し、高脂血症の治療
に有用なデカヒドロフラン誘導体、その医薬的に許容さ
れる塩およびこの化合物を含む医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）に示されるデカヒドロフラン誘
導体またはその医薬的に許容される塩。 【化１】 [式中、Ｒ1およびＲ2は水素、低級アルキル等、Ｒ3は水
素、低級アルキル等、Ｒ4は水素、低級アルカノイル
等、Ｒ5はヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ等、Ｒ
50は水素、あるいはＲ5とＲ50が一緒になって＝Ｏ、お
よびＲ6は水素］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はデカヒドロナフタレ
ン誘導体、この化合物を含む医薬組成物、中でも高脂血
症治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】肝細胞における低密度リポタンパク(low
density lipoprotein;ＬＤＬ)受容体は、血中コレステ
ロール濃度の調節に重要な役割を持っている。すなわ
ち、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ
(ＨＭＧ−ＣoＡ)還元酵素阻害剤による肝細胞における
コレステロール合成阻害が間接的にＬＤＬ受容体の発現
を増加させ、その結果、ＬＤＬ受容体による血中からの
ＬＤＬの取り込みが増加して、血中コレステロールの低
下を導くことが明らかとなっている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵
素阻害剤は、血中コレステロールを低下させることが出
来る薬剤として臨床上高い評価を受けている。しかしな
がら、高い血清コレステロール値を持つ家族性高コレス
テロール血症の患者、あるいは冠動脈疾患をもつ患者に
対し、目標とする低レベルの血清コレステロール値まで
下げるには十分な効果を有していない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素
阻害剤が、コレステロール合成阻害を介する間接的なＬ
ＤＬ受容体の合成促進作用であるのに対し、より直接的
にＬＤＬ受容体の合成を促進することにより、よりシャ
ープな血中ＬＤＬ濃度低下作用が期待できる。ＬＤＬ受
容体の各々の遺伝子の上流には、それぞれＳＲＥ(Ｓter
ol ＲegulatoryＥlement)と呼ばれる配列が存在し、細
胞内遊離コレステロールにより転写調節を受けている
(ゴールドスタイン(Ｇoldstein)、ブラウン(Ｂrown)、
ネイチャー(Ｎature)、第３４３巻、４２５ページ、１
９９０年)。近年、ＬＤＬ受容体遺伝子のＳＲＥに結合
する物質としてＳＲＥＢＰ(ＳＲＥ binding protein)が
同定され(ゴールドスタイン、ブラウンら(Ｇoldstein，
Ｂrown et al.）、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリ(Ｔhe Ｊournal of Ｂiological Ｃhe
mistry)、第２６８巻、１４４９７ページ、１９９３
年)、このＳＲＥＢＰがＬＤＬ受容体遺伝子のＳＲＥに
結合することによりＬＤＬ受容体遺伝子の転写は活性化
されることが報告された(ゴールドスタイン、ブラウン
ら(Ｇoldstein，Ｂrownet al.)、セル(Ｃell)、第７５
巻、１８７ページ、１９９３年およびプロシーディング
・オブ・ザ・ナチュラル・アカデミー・オブ・サイエン
ス(Ｐroceedingof Ｔhe Ｎatural Ａcademy of Ｓcienc
e)、第９０巻、１１６０３ページ、１９９３年)。これ
らの作用を利用し、選択的にＬＤＬ受容体の発現を活性
化することにより、血中コレステロールを低下させる新
しい作用機序の薬剤を開発することができる。本発明
は、直接的にまたは間接的に遺伝子の転写レベルでＬＤ
Ｌ受容体合成を制御し、高脂血症の処置に有用な化合物
を提供する。本発明はさらに前記の症状を処置するため
の治療用組成物に関する。また、ＬＤＬ受容体合成の制
御、血清ＬＤＬコレステロール濃度の低下および動脈硬
化症防止の治療に有用な化合物を提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】すなわち、本発明は式(Ｉ）
【化９】 ［式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素、Ｃ１
〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表
し、Ｒ3 は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
アルキル、または基：
【化１０】 {式中、Ｒ7 が水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ
２〜Ｃ４ハロアルケニルを表し、Ｒ8 が水素、Ｃ１〜Ｃ
４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはハロを表
すか、もしくは、Ｒ7 とＲ8 が一緒になってそれらが結
合する炭素原子と共に置換または非置換Ｃ５〜Ｃ６シク
ロアルケニル、非置換もしくは置換Ｃ５〜Ｃ６シクロア
ルカジエン環、非置換もしくは置換フェニル、または、
非置換もしくは置換ヘテロ環基を形成してもよく、Ｒ9
は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキ
ル、またはハロを表す}を表し、Ｒ4 は水素、Ｃ２〜Ｃ
５アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10アル
ケニル、または基：
【化１１】 {式中、Ａは非置換もしくは置換の２価のＣ２〜Ｃ１２
不飽和炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシメチル、(Ｃ
１〜Ｃ４アルカノイル)オキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アル
キル)オキシメチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４
アルキル)オキシカルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カ
ルバモイル、非置換もしくは置換フェニルカルバモイル
を表す}を表し、Ｒ50は水素を表し、Ｒ5 はヒドロキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ
４アルカノイルアミド、置換アミノ、メルカプトまたは
(Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ)カルボニルオキシ基を表すか、
またはＲ50とＲ5 が一緒になって＝Ｏを表す。１,８a位
間の結合は単結合または二重結合を表す。１,８a位間が
単結合の場合、Ｒ6 は水素を表し、１,８a位間が二重結
合の場合、Ｒ6 は存在しない。]で表されるデカヒドロ
ナフタレン誘導体またはその医薬的に受容し得る塩に関
する。
【０００６】以下、本発明化合物について詳説する。用
語「アルキル」はそれ自身または他の置換基の部分とし
て、別段の指摘がない限り、記述の炭素数を持つ直鎖ま
たは分枝鎖の飽和炭化水素基であって、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブ
チル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルのような直鎖または
分枝鎖の基、および指摘したところではｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、１，５−ジメチル
ヘキシル、１−メチル−４−イソプロピルヘキシルなど
のようなさらに高級な同族体と異性体を含む。
【０００７】また、ハロアルキル、アルカノイル、アル
キルオキシメチル、アルキルオキシカルボニル、アルキ
ルカルバモイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルオ
キシメチル、アルカノイルアミノ、アルコキシカルボニ
ルオキシにおけるアルキル部分も上記と同様の基が挙げ
られる。
【０００８】用語「アルケニル」はビニル、１−プロペ
ニル、アリル、イソプロペニル、多数のブテニル異性
体、および指摘したところでは、１−メチルプロパ−１
−エニル、１−メチルペンタ−１−エニル、１−メチル
ヘキサ−１−エニル、１−メチルヘプタ−１−エニル、
１−メチルオクタ−１−エニル等のさらに高級な同族体
と異性体のような指摘の炭素数を持つ直鎖または分枝鎖
のモノ不飽和炭化水素基を表す。用語「シクロアルケン
環」は指摘の炭素数を持つ二重結合を１つ有する不飽和
環状炭化水素基で、シクロペンテン環およびシクロヘキ
セン環の多数の異性体も含むものを意味する。用語「シ
クロアルカジエン環」は指摘の炭素数を持つ二重結合を
１つ有する不飽和環状炭化水素基の意味で、シクロペン
タジエン環およびシクロヘキサジエン環の多数の異性体
を含む。シクロアルケン環およびシクロアルカジエン環
の置換基としては、Ｒ9 とは別に例えばハロ、ヒドロキ
シ、シアノ、メルカプト、−Ｓ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)、
アミノ、置換アミノ、アセトアミド、カルボキシ、トリ
フルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４
アルコキシ)カルボニルおよびアミノカルボニルから任
意に選ばれ、１個または複数個置換していてもよい。
【０００９】用語「２価のＣ２〜Ｃ１２不飽和炭化水素
基」は、１以上の２重結合を有する２価のＣ２〜Ｃ１２
不飽和炭化水素基を意味し、また、２以上の二重結合が
共役しているもの及び共役していないものを含む。具体
的には例えばブタジエニレン、ヘキサトリエニレン、オ
クタテトラエニレン、デカペンタエニレンなどの共役Ｃ
４〜Ｃ１２不飽和炭化水素基、またはビニレン、１，４
−ペンタジエニレンなどの非共役な２価のＣ２〜Ｃ１２
不飽和炭化水素基が挙げられる。「２価のＣ２〜Ｃ１２
不飽和炭化水素基」の置換基としてはハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シアノ、メルカプト、−Ｓ
(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)、アミノ、置換アミノ、アセトア
ミド、カルボキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルコキシ、(Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ)カルボニルから任意
に選ばれ、任意の位置に任意の個数置換する。置換され
た「２価のＣ２〜Ｃ１２不飽和炭化水素基」としては例
えば、１−メチルビニレン、１−メチルブタジエニレ
ン、１−メチルヘキサトリエニレン、１−メチルオクタ
テトラエニレン、１，３−ジメチルブタジエニレン、
１，３−ジメチルヘキサトリエニレン、１，３−ジメチ
ルオクタテトラエニレン、１，３，７−トリメチルオク
タテトラエニレン等が挙げられる。用語「ハロ」はクロ
ロ、ブロモ、フルオロ、またはヨードを意味する。用語
「置換アミノ」はアミノ基の水素が一つまたは両方が独
立にハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニ
ル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、
または−Ｓ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)で置換されたアミノ基
を意味する。用語「置換フェニル」の置換基としては１
個または複数個置換していてもよく、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ、ヒドロキシ、メルカプト、または−Ｓ(Ｃ１〜Ｃ４
アルキル)、カルボキシ、エステル、非置換または置換
アミノを意し、母核に結合する炭素原子のパラ位には必
ず置換するのが好ましい。また、Ｒ7 とＲ8 が一緒にな
ってそれらが結合する炭素原子とともに置換ベンゼン環
を表す場合、Ｒ9 以外の位置における置換基も上記と同
様の置換基が挙げられる。
【００１０】用語「ヘテロ環」はピロリル、ピロリニ
ル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミ
ダゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピ
リダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾ
リル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フリル、オキ
サジアゾリル、およびトリアゾリルなどの、窒素、酸
素、硫黄原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子と炭素
原子で構成される５〜６員環の不飽和ヘテロ環を意味
し、その置換基としては、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロ
キシ、メルカプト、−Ｓ(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)、カルボ
キシ、アルカノイルオキシ、非置換または置換アミノか
ら独立に１〜２個選ばれる。
【００１１】本発明の化合物は当業者が認識するよう
に、いくつかのキラルな炭素原子を有している。それ
故、本発明化合物はラセミ化合物、ラセミ混合物、個々
のジアステレオマー、および純粋な鏡像異性体であり得
る。全ての不斉型、個々の異性体およびその組み合わせ
は本発明の範囲内である。本発化合物の好適なものは式
(ＩＩ)に示す立体構造を持つ。
【化１２】 [式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素、メチ
ル、またはハロメチルを表し、Ｒ3 は水素、Ｃ１〜Ｃ６
アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または基：
【化１３】 {式中、Ｒ7 が水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ
２〜Ｃ４ハロアルケニルを表し、Ｒ8 が水素、メチル、
ハロメチル、またはハロを表すか、あるいは、Ｒ7 とＲ
8 が一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に置換
もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケン環、置換もし
くは非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルカジエン環、非置換も
しくは置換ベンゼン環、または、非置換もしくは置換ヘ
テロ環を形成してもよく、Ｒ9 は水素、メチル、ハロメ
チル、またはハロを表す}を表す。Ｒ4 は水素、アセチ
ル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10アルケニル、また
は基：
【化１４】 {式中、Ａは非置換もしくは置換の２価のＣ２〜Ｃ１２
不飽和炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシメチル、(Ｃ
１〜Ｃ４アルカノイルオキシ)メチル、(Ｃ１〜Ｃ４アル
キルオキシ)メチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４
アルキル)オキシカルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カ
ルバモイル、非置換もしくは置換フェニルカルバモイル
を表す}を表す。Ｒ5 はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカ
ノイルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミ
ド、置換アミノ、メルカプトまたは(Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシ)カルボニルオキシ基を表す。１,８a位間の結合は
単結合または二重結合を表す。１,８a位間が単結合の場
合、Ｒ6 は水素を表し、１,８a位間が二重結合の場合、
Ｒ6 は存在しない。] 本発明化合物のさらに好適なものは式(ＩＩＩ)に示す立
体構造を持つ。
【化１５】 [式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素、また
はメチルを表し、Ｒ3 はアリル、２−ブテニル、２−メ
チル−２−プロペニル、２−ハロ−２−プロペニル、ま
たは非置換もしくは置換フェニルメチル基を表し、Ｒ4
は水素、アセチル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10ア
ルケニル、または基：
【化１６】 {式中、Ａは非置換もしくは置換の２価の共役Ｃ４〜Ｃ
１２不飽和炭化水素基または非置換もしくは置換のビニ
レンを表し、Ｘはヒドロキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アル
カノイルオキシ)メチル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)オキシ
メチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４アルキルオ
キシ)カルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カルバモイ
ル、非置換または置換フェニルカルバモイルを表す}を
表し、Ｒ5 はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルカノイル
オキシ基を表す。]
【００１２】本発明化合物に含まれる化合物を具体的に
列挙すると以下のようになる。 (１S,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−(４−ブロモベンジル)−
４a−メチルデカヒドロナフタレン−２−オール、(１
Ｓ,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−アリル−４a−メチルデカ
ヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４a
Ｓ,６Ｒ,８aＳ)−１−アリル−６−イソプロペニル−
４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール、
(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨード
ベンジル)−６−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４
aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−１−アリル−６−
イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレ
ン、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチ
ル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカ
ヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４a
Ｓ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−６−アセチル−１−
アリル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン、(１
Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−６
−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメ
チルデカヒドロナフタレン、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６
Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−アセトキシ−５−アリル−８,８a
−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソク
ロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８
aＳ)−６−アセトキシ−５−(４−ヨードベンジル)−
８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−
イソクロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,
８Ｒ,８aＳ)−５−アリル−６−ヒドロキシ−８,８a−
ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロ
トン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソ
クロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,
８aＳ)−５−アリル−６−ヒドロキシ−８,８a−ジメチ
ルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン
酸、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒ
ドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチ
ルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン
酸、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒ
ドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチ
ルデカヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸エチ
ル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒ
ドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチ
ルデカヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸、(１
Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ)−３−
ヒドロキシ−１−メチルプロペニル]−１−(４−ヨード
ベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−
２−オール、(２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８
Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジ
ル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イ
ル]−ブタ−２−エンニトリル、(２Ｚ)−３−[(２Ｒ,４
aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４
−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフ
タレン−２−イル]−ブタ−２−エンニトリル、(２Ｅ,
４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６
−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジ
メチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキサ−２,
４−ジエン酸エチル、(２Ｅ,４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＳ,
５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨ
ードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレ
ン−２−イル]−ヘキサ−２,４−ジエン酸、(２Ｅ,４
Ｅ,６Ｅ)−７−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−
６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−
ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−オクタ−
２,４,６−トリエン酸エチル、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−７−
[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ
−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒ
ドロナフタレン−２−イル]−オクタ−２,４,６−トリ
エン酸、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−９−[(２Ｒ,４aＳ,５
Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨー
ドベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン
−２−イル]−デカ−２,４,６,８−テトラエン酸エチ
ル、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−９−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,
６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨード
ベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−
２−イル]−デカ−２,４,６,８−テトラエン酸、４−
{(２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−
６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−
ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ブタ−２
−エノイルアミノ}−安息香酸、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４a
Ｓ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ,３Ｅ)−５−ヒドロキシ−
１−メチルペンタ−１、３−ジエニル]−１−(４−ヨー
ドベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン
−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−
１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−
[(１Ｅ)−１−メチルプロペニル]−デカヒドロナフタレ
ン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)
−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−
[(１Ｚ)−１−メチルプロペニル]−デカヒドロナフタレ
ン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)
−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−
[(１Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル]−デカヒドロ
ナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６
Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメ
チル−６−[(１Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル]−
デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,
４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４
a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチルヘキサ−１−エ
ニル]−デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２
Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジ
ル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｚ)−１−メチルヘキ
サ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オー
ル、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨ
ードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−
メチルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−
２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
Ｚ)−１−メチルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフ
タレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８a
Ｓ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−
６−[(１Ｅ)−１−メチルオクタ−１−エニル]−デカヒ
ドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,
６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジ
メチル−６−[(１Ｚ)−１−メチルオクタ−１−エニル]
−デカヒドロナフタレン−２−オール。
【００１３】上述の通り、本発明は上式で示される化合
物の医薬品として許容される塩を含む。本発明の特定化
合物は多数の無機酸、有機酸、または無機塩基と反応し
て医薬的に許容しうる塩を形成する。酸付加塩を形成す
るために通常用いる酸は、無機酸としては例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機カル
ボン酸としては、例えばギ酸、酢酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン
酸などが挙げられる。スルホン酸としては、例えばメタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシ
ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。塩基付加塩はア
ンモニウム、アルカリ金属やアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基から誘導さ
れるものが含まれる。塩基付加塩を製造するのに有用な
塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ア
ンモニウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カ
ルシウムなどが挙げられる。カリウムおよびナトリウム
は殊に好適である。
【００１４】また、本発明には、無水物または水和物等
の溶媒和物も含まれる。本発明の化合物および前駆体は
当業者に公知の方法を用いて製造される。それ自身が他
の本発明の化合物製造用中間体としても使える本発明の
化合物は、一般に反応式１〜６に示される反応に従って
製造される。
【化１７】 (Ｙは臭素、塩素、ヨウ素等のハロゲンを意味し、Ｒ40
は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル
またはＣ３〜Ｃ10アルケニルを意味し、Ｒ1 、Ｒ2 およ
びＲ3 は前記と同じ意味を示す。) 反応式１の工程Ａに示すように、適当なヘキサヒドロ−
２−ナフタレノン、例えば、ヌートカトン(４,４a,５,
６,７,８−ヘキサヒドロ−６−イソプロペニル−４,４a
−ジメチル−２−ナフタレノン)や４,４a,５,６,７,８
−ヘキサヒドロ−４a−メチル−２−ナフタレノンに適
当なハロゲン化アルキル、ハロゲン化ベンジル、または
ハロゲン化２−プロペニル等のＹ−Ｒ3 で表される化合
物を強塩基とプロトン源の存在下に本反応において不活
性な溶媒もしくは混合溶媒中、還元的にアルキル化して
対応する１−置換オクタヒドロ−２−ナフタレノンを得
る。好適な強塩基は液体アンモニア中のアルカリ金属、
好ましくはリチウムまたはナトリウムである。プロトン
供給源としてはエタノール、より好ましくはｔ−ブタノ
ールなどが挙げられる。一般に好ましい反応温度は−８
５℃から−３０℃である。
【００１５】反応式１の工程Ｂでは２−オン化合物を本
反応において不活性な溶媒もしくは混合溶媒中、ヒドリ
ド還元して対応するαおよびβ−アルコール体とする。
適当なヒドリド還元剤としては水素化ジイソブチルアル
ミニウム(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)、水素化トリ−sec−ブチル
ホウ素カリウム(Ｋ−セレクトライド)、および水素化ア
ルミニウムリチウム(ＬＡＨ)などが挙げられる。一般に
好ましい反応温度は−８５℃から室温である。各工程に
適当な溶媒としては、塩素化炭化水素またはエーテル系
溶媒であり、より好適な溶媒はテトラヒドロフラン(Ｔ
ＨＦ)である。本工程で得られるα−ヒドロキシおよび
β−ヒドロキシ異性体は一般にクロマトグラフィーで分
離されるが、当業者に公知の他の分離技術も使える。以
下に述べる反応では、α−ヒドロキシ異性体について説
明するが、β−ヒドロキシ異性体についても同様の反応
を行うことが出来る。
【化１８】 (Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を示す。） 反応式２はＲ４ がアセチル基である場合の本発明化合
物の合成法を示す。本化合物は他の本発明化合物を合成
するために重要な反応中間体でもある。
【００１６】反応式１で得られたイソプロペニル誘導体
(４)に、本反応において不活性な溶媒もしくは混合溶媒
中、オゾンガスを吹き込んだ後、還元的処理もしくは酸
化的処理によって目的のケトン化合物を得る。本反応に
適当な溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エステ
ル、塩化メチレンが挙げられ、必要に応じてこれらを混
合して用いても良い。還元的処理に使われる還元剤とし
ては、亜鉛(酢酸)、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウ
ム、亜リン酸エステル、ジメチルスルフィド、チオウレ
アなどが挙げられる。一般に好ましい反応温度は−８５
℃から室温である。
【００１７】
【化１９】
【化２０】 (Ｒ70は水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ２〜Ｃ
４ハロアルケニルを表し、Ｒ80は水素、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはハロを表し、Ｒ
1 、Ｒ2 およびＲ9 は前記と同じ意味を示す。) 尚、反応式３に示す様にＲ3 が２−プロペニル類である
場合、反応式２と同様の条件にてオゾン分解を行うと３
位の２−プロペニル基も開裂して、アルデヒドもしくは
ケトンが形成される(工程Ａ)。得られたケト−アルデヒ
ドもしくはジケトンを当業者公知のＷittig反応もしく
はＨorner−Ｅmmonds反応を用いて選択的に増炭するこ
とにより、Ｒ3 が２−プロペニル類である化合物を再生
することが出来る(工程Ｂ)。
【００１８】
【化２１】
【化２２】 (Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を示す。) 反応式４は本発明化合物であり、他の本発明化合物を合
成するために重要な反応中間体でもある化合物の合成法
の例示である。反応式４−１では、反応式２もしくは反
応式３で得られた本発明化合物を当業者に公知のＷitti
g反応、もしくはＨorner−Ｅmmonds反応を用いてアルケ
ンを製造する。Ｗittig反応で用いられるホスホニウム
塩は市販されているか、または、ハロゲン化アルキルと
トリフェニルホスフィンの反応により合成できる。ホス
ホニウム塩をイリドに変換するときに用いられる塩基と
溶媒の種類は、α位水素の酸性度や生成するアルケンの
安定性を考慮して選択される。一般に、安定化イリドの
場合には希アルカリ水溶液やneatのアミンを用いる。一
方、非安定化イリドの場合にはアルキルメタルやメタル
ヒドリドを用いる。中間の準安定化イリドの場合にはメ
タルアルコキシドやアルキルリチウムが繁用される。以
下に、良く用いられる塩基と溶媒の組み合わせを例示す
るが、これらの組み合わせに限定されるものではない。
【００１９】１)安定化イリド：水酸化ナトリウム
(水)、炭酸ナトリウム(水)、ナトリウムエトキシド(エ
タノール)、トリエチルアミン(エタノール、クロロホル
ム、ニトロメタン、ジエチレングリコールジメチルエー
テル)、ピリジン(塩化メチレン、ニトロメタン)、１，
５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノナ−５−エン(ＤＢＮ)
(ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ))、カリウムｔ−ブト
キシド(ＤＭＳＯ)、n−ブチルリチウム(エーテル)； ２)準安定イリド：ナトリウムエトキシド(エタノール、
ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ))、ナトリウムメトキシ
ド(メタノール−エーテル、ＤＭＦ)、カリウムt−ブト
キシド(ＴＨＦ)、n−ブチルリチウム(エーテル)、フェ
ニルリチウム(エーテル)、ＤＢＮ(ＤＭＳＯ)、カリウム
ビス(トリメチルシリル)アミド(ＫＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、
トルエン)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド
(ＮaＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエン)、リチウムビス(トリ
メチルシリル)アミド(ＬiＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエ
ン)； ３)非安定化イリド：ナトリウムアジド(アンモニア)、n
−ブチルリチウム(エーテル、ベンゼン、ＤＭＦ)、カリ
ウム t−ブトキシド(ＴＨＦ)、フェニルリチウム(エー
テル)、水素化ナトリウム(ＤＭＦ)、カリウムビス(トリ
メチルシリル)アミド(ＫＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエ
ン)、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＮaＨ
ＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエン)、リチウムビス(トリメチル
シリル)アミド(ＬiＨＭＤＳ)(ＴＨＦ、トルエン)。 準安定化イリドや非安定化イリドは発生したままの状態
ですぐに合成に供する。Ｈorner−Ｅmmonds反応で用い
られるアルキル亜リン酸ジエステルは、市販されている
か、または、ハロゲン化アルキルと亜リン酸トリアルキ
ルの反応により合成できる。本反応はＷittig反応にお
ける安定化イリドや準安定化イリドの反応に対応する。
本反応は有機溶媒中塩基で処理してカルボアニオンを発
生させ、これを反応式２もしくは反応式３により得られ
るカルボニル誘導体(５)に作用させる。本反応に用いら
れる有機溶媒としてはエタノール、ベンゼン、ＴＨＦ、
１，２−ジメトキシエタン(ＤＭＥ)、ＤＭＳＯなどが挙
げられ、塩基としては水素化ナトリウム、ナトリウムア
ジド、金属アルコキシドなどが挙げられる。本反応はＥ
−異性体を選択的に合成する場合に有効である。いずれ
の反応の場合も、反応温度は−４０℃から溶媒の沸点の
間から選択される。本工程で得られるＥ，Ｚ−オレフィ
ン異性体は一般にクロマトグラフィーで分離されるが、
当業者に公知の他の分離技術も使える。
【００２０】反応式４−２は置換基Ｒ4 のＸがカルボキ
シである本発明化合物を製造する一例を示したものであ
る。本工程では水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムのような適当な塩基を用い、エーテル系溶
媒、アルコール系溶媒、水等の混合溶媒を用いて、加水
分解することにより製造される。反応温度は室温からそ
の混合溶媒の還流温度までの間から選択できる。反応式
４−３から４−５に示される一連の反応は、Ｒ4 置換基
のＡが共役不飽和炭化水素基を意味する本発明化合物の
合成の例示である。まず、反応式４−３では反応式４−
１で得られるα,β−不飽和エステル誘導体(９)を、当
業者公知の方法にて還元し、アリルアルコール誘導体
(１１)とする。このとき用いられる還元剤としてはＤＩ
ＢＡＬ−Ｈもしくは水素化ビス(２−メトキシエトキシ)
アルミニウムナトリウム(ＳＭＥＡＨ、またはＲed−Ａ
l、Ｖitrideとも称される)が好適で、ＤＩＢＡＬ−Ｈに
はジエチルエーテル、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒が、
ＳＭＥＡＨにはベンゼン、トルエンなどが好適である。
好ましい反応温度は−８５℃から室温である。
【００２１】得られたアリルアルコールを酸化してアル
デヒド(１２)を製造する(反応式４−４)。ここで用いら
れる酸化剤として好適なのは活性二酸化マンガンであ
り、好適な溶媒はクロロホルム、塩化メチレン、および
アセトンである。好ましい反応温度は室温から５０℃で
ある。反応式４−５では、例えば、エトキシカルボニル
メチレントリフェニルホスホラン、ホスホノ酢酸トリエ
チル、または４−ホスホノクロトン酸トリエチル等を用
いたＷittig反応もしくはＨorner−Ｅmmonds反応により
共役不飽和炭化水素基を伸張することが出来る。本工程
で得られるＥ，Ｚ−オレフィン異性体は一般にクロマト
グラフィーで分離されるが、当業者に公知の他の分離技
術も使える。上記反応式４−３から４−５の工程を繰り
返すことにより、さらに炭素鎖が伸長された化合物を得
ることができる。
【００２２】
【化２３】 (Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を示し、Ｒ10
はＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換フェニルを
示す。) 反応式５は、一般式(１)においてＸがアルキルカルバモ
イル、非置換また置換フェニルカルバモイルである化合
物の製造方法の一例を示す。ここに例示したような酸ア
ミド誘導体(１４)は、反応式４−２で得られた一般式
(１０)から、当業者公知のカルボン酸とアミンの縮合に
よって製造される。
【００２３】縮合剤としては、一般にペプチド合成に繁
用されるジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、ジ
イイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＰＣ)、Ｎ−エチル
−Ｎ'−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(Ｅ
ＤＣまたはＷＳＣＩとも略される。)およびその塩酸塩
(ＷＳＣＩ・ＨＣl)、ベンゾトリアゾール−１−イル−
トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリ
ン化物塩(ＢＯＰ)、ジフェニルホスホリルアジド(ＤＰ
ＰＡ)などが使用できる。これらの他にも、例えば、カ
ルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシ
カルボニル−１,２−ジヒドロキノリン(ＥＥＤＱ)、ト
リフェニルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホス
フィン−ブロモトリクロロメタン、シアノホスホン酸ジ
エチルなども使用できる。用いられる溶媒は塩化メチレ
ン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ＴＨＦ、
ジオキサンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、酢
酸エステル類、ＤＭＦなどが用いられるこれらを適宜混
合して使用しても良い。反応温度は−２０℃から溶媒の
還流温度であり、より好適なのは室温である。
【００２４】
【化２４】 (Ｒ41は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ10ア
ルキル、Ｃ３〜Ｃ10アルケニル、または基：−Ａ−Ｘ1
{式中、Ａは非置換もしくは置換の２価のＣ２〜Ｃ１２
不飽和炭化水素基を表し、Ｘ1 は(Ｃ１〜Ｃ４アルカノ
イル)オキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)オキシメチ
ル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)オキシ
カルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カルバモイル、非置
換もしくは置換フェニルカルバモイルを表す}を表し、
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記と同じ意味を示す。) 反応式６はＲ5 がアルカノイルオキシ基である化合物の
製造法の例を示す。ヒドロキシ誘導体(１５)を当業者公
知の方法によりアシル化してアルカノイルオキシ誘導体
(１６)を製造することが出来る。すなわち、塩基存在
下、酸ハロゲン化物、もしくは酸無水物を作用させて製
造する。用いられる塩基としては、ピリジン、トリアル
キルアミン類、イミダゾールなどが挙げられ、反応溶媒
としては、ピリジン、塩化メチレンなどのハロゲン化炭
化水素、ＴＨＦなどのエーテル類が挙げられる。反応温
度は−２０℃から溶媒の還流温度で、好ましくは０℃か
ら室温である。このとき、４−ジメチルアミノピリジン
(ＤＭＡＰ)等の反応補助剤を加えても良い。尚、反応式
６においてＲ4 がヒドロキシを有する場合、同様にヒド
ロキシがアシル化された本発明化合物を得ることができ
る。上記以外の本発明化合物も公知物質、公知方法また
は上記方法を組み合わせることによって製造するとがで
きる。
【００２５】前記のように式(Ｉ)の化合物の光学活性ジ
アステレオマーは、この発明の一部をなす。光学活性異
性体は各光学活性前駆体から前記操作で製造しても良
く、また、ラセミ混合物を光学分割しても良い。光学分
割は分割剤の存在下、クロマトグラフィー、反復結晶化
またはこれら当業者に公知の技術の組み合わせで実施す
る。本発明の化合物合成における最初の出発物質として
用いる化合物は公知で、商業的に入手出来ない物も当業
者が普通に用いる標準的操作によって容易に合成され
る。この発明の医薬的に受容しうる塩は式(Ｉ)の化合物
を等モルまたは過剰量の酸または塩基と反応させて製造
する。
【００２６】式(Ｉ)で表される本発明化合物およびその
塩は、これを医薬として用いるにあたり経口的または非
経口的に投与することができる。すなわち通常用いられ
る投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸
濁液等のかたちで経口的に投与することができ、あるい
はその溶液、乳剤、懸濁液等の液剤のかたちにしたもの
を注射のかたちで非経口投与することができる。坐剤の
かたちで直腸投与することもできる。また、前記の適当
な投与剤型は許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、
安定剤などに活性化合物を配合することにより製造する
ことができる。また、注射剤型で用いる場合には許容さ
れる緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもで
きる。投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態
によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり経口の
場合には約１〜１０００mg、好ましくは５〜５００mg
を、注射の場合には０．１〜５００mgを１回または数回
に分けて投与することができる。
【００２７】
【実施例】以下の実施例は本発明の化合物とその製造法
を説明するが本発明を何等限定するものではない。 実施例１ (１Ｓ,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−(４−ブロモベンジル)
−４a−メチルデカヒドロナフタレン−２−オールの製
造
【化２５】 窒素雰囲気下、−７８℃にて液体アンモニア(１５mＬ)
に金属リチウムの小片(４５mg,６.５２mmol)を加えた。
得られた濃青色溶液にＴＨＦ(１０mL)を加え、−７８℃
にてさらに１５分間撹拌した。この溶液に、(Ｓ)−(＋)
−４,４a,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４a−メチル−
２(３Ｈ)−ナフタレノン(２６７mg,１.６３mmol)および
t−ブタノール(０.１５６mL,１.６３mmol)のＴＨＦ(１
０mL)溶液を滴下した。この混合物をさらに１５分間撹
拌後、イソプレン(０.６５mL,６.５２mmol)を加えて過
剰のリチウムをクエンチした。さらに１５分後、臭化４
−ブロモベンジル(１.２２g,４.８９mmol)のＴＨＦ(５m
L)溶液を加え、この混合物を−７８℃にて２時間半撹拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液(１０mL)を加えた
後、冷却浴をはずし、反応混合物をアンモニアガスを蒸
発させながら室温まで放置した。これを酢酸エチル(２
ｘ２０mL)と水(２０mL)に分配し、合わせた有機層を飽
和食塩水(３０mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥、濾別後、減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘ
キサン)にて精製して淡黄色オイルを製造した。窒素雰
囲気下、−７８℃にて、このオイルのＴＨＦ(５mL)溶液
に、Ｋ−セレクトライドのＴＨＦ溶液（１Ｍ溶液，１.
４２mL,１.４２mmol)を加え、室温まで昇温後、２時間
撹拌した。反応溶液を氷冷し、メタノール(１.５mL)、
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１.５１mL,７.５６mmo
l)、および３０％過酸化水素水(０.５８mL,５.６７mmo
l)を順に加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温にて
２時間撹拌後、酢酸エチル(５０mL)および飽和食塩水
(２０mL)に分配した。有機層をさらに飽和食塩水(１０m
L)にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾別後、減
圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン)にて精製
して標題化合物の淡黄色オイル(２０５mg,３７％)を製
造した。ＩＲ(neat)：３４１２,２９２７,２８６０,１
４８８,１０１２cm-1。前記実施例１と同様の方法によ
り実施例２、３、および４の化合物を製造した。
【００２８】実施例２ (１Ｓ,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−アリル−４a−メチルデ
カヒドロナフタレン−２−オールの製造
【化２６】 金属リチウム(４４.７mg,６.４４mmol)、(Ｓ)−(＋)−
４,４a,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−４a−メチル−２
(３Ｈ)−ナフタレノン(２６５mg,１.６１mmol)、沃化ア
リル(０.４４mL,４.８３mmol)より、標記化合物の淡黄
色オイル(５８.３mg,１７％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３３８８,２９７４,２９２６,２８６１,１
４４５,９０９cm-1。 実施例３ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−アリル−６
−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタ
レン−２−オールの製造
【化２７】 金属リチウム(３８.０mg,５.５０mmol)、(＋)−ヌート
カトン(３００mg,１.３７mmol)、沃化アリル(０.３７５
mL,４.１１mmol)より、標記化合物の淡黄色オイル(２３
８mg,６８％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３３９６,２９２２,１６４１,１４４５,１
３８２,９１１,８８６cm-1。
【００２９】実施例４ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨード
ベンジル)−６−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−オールの製造
【化２８】 金属リチウム(１２７mg,１８.３mmol)、(＋)−ヌートカ
トン(１.００g,４.５８mmol)、臭化４−ヨードベンジル
(４.０８g,１３.７mmol)より、標記化合物の淡黄色オイ
ル(４３５mg,２２％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４３７,２９２４,１６４２,１４８４,１
４４５,１３８３,１００７,８８７cm-1。 実施例５ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−
１−(４−ヨードベンジル）−４,４a−ジメチルデカヒ
ドロナフタレン−２−オールの製造
【化２９】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨード
ベンジル)−６−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−オール(４３５mg,０.９９２m
mol)の塩化メチレン−メタノール(５：１,３０mL)溶液
にオゾンガスを−７８℃にて溶液が青色を帯びるまで吹
き込んだ。反応溶液に同温度にて窒素ガスを吹き込んで
過剰のオゾンガスを除去した。チオウレア(１５１mg,
１.９８mmol)を加え、室温まで昇温後、１.５時間撹拌
した。反応液を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル
(３０mL)および水(２０mL)に分配した。有機層を飽和食
塩水(２０mL)にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾
別後減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(２５mmｘ２２０mm,酢酸エ
チル／ヘキサン)にて精製して標記化合物の黄色発泡オ
イル(３８２mg,８７％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４７２,２９２８,１７０５,１４８４,１
３５３,１００７,７３２cm-1。
【００３０】実施例６ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ
−６−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−
ジメチルデカヒドロナフタレンの製造
【化３０】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−
１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒド
ロナフタレン−２−オール(２１０mg,０.４７７mmol)の
ピリジン(２mL)溶液に、無水酢酸(２mL)およびＤＭＡＰ
(触媒量)を加え、この混合物を室温にて１５時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチル(３０mL)にて希釈し、１Ｍ塩酸
(３ｘ１０mL)および飽和食塩水(１０mL)にて洗浄、硫酸
マグネシウムにて乾燥、濾別後、減圧濃縮した。得られ
た残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(１５mmｘ２３０mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製
し、標記化合物の発泡シッロプ(１４６mg,６３％)を製
造した。 ＩＲ(neat)：２９３７,１７３３,１７０８,１２４５,１
００７,７５５cm-1。 実施例７ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ
−１−アリル−６−イソプロペニル−４,４a−ジメチル
デカヒドロナフタレンの製造
【化３１】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−アリル−６
−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタ
レン−２−オール(１４８mg，０.５６４mmol)のピリジ
ン(２mL)溶液にＤＭＡＰ(触媒量)および無水酢酸(２mL)
を加え、室温にて１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル(３０mL)および１Ｎ塩酸(１０mL)に分配し、有機層を
１Ｎ塩酸(２ｘ１０mL)及び飽和食塩水(１０mL)にて洗
浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後減圧濃縮した。
得られたオイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(１０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)
にて精製し、標記化合物の淡黄色オイル(１３７mg,８０
％)を製造した。 １Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ０.７６(s,３Ｈ),０.７６
(d,Ｊ＝６.２７Ｈz,３Ｈ),０.９３(t,Ｊ＝１２.７Ｈｚ,
１Ｈ),１.０５−１.３０＆１.３２−１.６０(m,６Ｈ),
１.６２−１.９３(m,５Ｈ),１.７１(s,３Ｈ),２.０２−
２.３８(m,２Ｈ),２.０５(s,３Ｈ),４.６８(s,２Ｈ),
４.８９−５.１０(m,３Ｈ),５.６３−５.８６(m,1Ｈ)。
【００３１】実施例８ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ
−６−アセチル−１−アリル−４,４a−ジメチルデカヒ
ドロナフタレンの製造
【化３２】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ
−１−アリル−６−イソプロペニル−４,４a−ジメチル
デカヒドロナフタレン(１２０mg,０.３９４mmol)の塩化
メチレン−メタノール(５：１,１２mL)溶液にオゾンガ
スを−７８℃にて溶液が青色を帯びるまで吹き込んだ。
反応溶液に同温度にて窒素ガスを吹き込んで過剰のオゾ
ンガスを除去した。チオウレア(１２０mg,１.５８mmol)
を加え、室温まで昇温後、１.５時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮後、得られた残渣を酢酸エチル(３０mL)およ
び水(２０mL)に分配した。有機層を飽和食塩水(２０mL)
にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後減圧濃縮
して淡黄色オイル(４６mg)を得た。メチルトリフェニル
フォスフォニウムブロミド(１０６mg,０.２９７mmol)の
ＴＨＦ(２.０mL)懸濁液に０.５ＭのＫＨＭＤＳトルエン
溶液(０.５９mL,０.２９７mmol)を室温にて加え、１５
分間撹拌後、得られた黄色混合物を−７８℃まで冷却し
た。このイリド溶液に先の淡黄色オイルのＴＨＦ(１.０
mL)溶液を加え、−７８℃にて１時間撹拌した。１時間
おきに上記と同当量数のイリド溶液を２回加え、さらに
１時間ずつ撹拌した。水(２.０mL)を加え、ドライアイ
ス−アセトン浴を除去して室温まで昇温した。反応混合
物を酢酸エチル(２０mL)および飽和食塩水(１０mL)に分
配し、有機層を飽和食塩水(１０mL)にて再洗浄、硫酸マ
グネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。得られた残渣
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１
０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製して標
記化合物の淡黄色オイル(１９.５mg,２４％)を製造し
た。 ＩＲ(neat)：２９３３,１７３４,１７１０,１３７５,１
２４７,１２１７,１０３２cm-1。
【００３２】実施例９ (２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６
−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジ
メチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ブタ−２−
エンニトリルおよび(２Ｚ)−３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６
Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベ
ンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２
−イル]−ブタ−２−エンニトリルの製造
【化３３】 水素化ナトリウム(６０％油分散，４５.６mg,１.１４mm
ol)のＴＨＦ(２.０mL)懸濁液にシアノメチルホスホン酸
ジエチル(０.１８４mL,１.１４mmol)を加え、水素ガス
の発生がなくなるまで室温にて撹拌した。このイリド溶
液に(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチ
ル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカ
ヒドロナフタレン−２−オール(５０mg,０.０１１４mmo
l)のＴＨＦ(１.０mL)溶液を加え、１.５時間加熱還流し
た。反応液を酢酸エチル(３０mL)および０.５Ｍ塩酸(２
０mL)に分配し、有機層を飽和食塩水(２０mL)にて洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。得
られた残渣オイルを分取シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー(ＰＴＬＣ)(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm，２枚、
酢酸エチル／ヘキサン、５重展開)にて精製し、標記化
合物をそれぞれオイル(３４.１mg,６５％,７.７mg,１５
％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４９２,２９２５,２２１７,１６２０,１
４８４,１４４４,１３８４,１２１４,１０４３,１００
７,９２８,８１５,７５６cm-1。 ＩＲ(neat)：３４８７,２９２７,２２１６,１６１９,１
４８４,１４４１,１３８５,１２１０,１０４６,１００
５,８４６,８１５,７５９cm-1。
【００３３】実施例９と同様の方法により実施例１０、
１１、および１２の化合物を製造した。 実施例１０ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロ
キシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチ
ルおよび３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６
−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジ
メチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸
エチルの製造
【化３４】 水素化ナトリウム(６０％油分散,９０.８mg,２.２７mmo
l)、トリエチルホスホノアセテート(０.４５mL,２.２７
mmol)、および(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６
−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメ
チルデカヒドロナフタレン−２−オール(１００mg,０.
０２２７mmol)より標記化合物をそれぞれオイル(５１.
９mg,５１％,８.２mg,７％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３５０４,２９２７,１７１２,１６９８,１
６３９,１４８４,１２１９,１１５０,１０４５,１００
７,７５６cm-1。 ＩＲ(neat)：３４９５,２９２４,１７００,１６３５,１
４８４,１２２２,１１５０,１０５１,１００７,７５７c
m-1。
【００３４】実施例１１ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−アセト
キシ−５−アリル−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタ
レン−２−イル]−イソクロトン酸エチルおよび３−
[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−５−アリル−６
−ヒドロキシ−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン
−２−イル]−イソクロトン酸エチルの製造
【化３５】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ
−６−アセチル−１−アリル−４,４a−ジメチルデカヒ
ドロナフタレン(１９mg,０.０６２mmol)、水素化ナトリ
ウム(６０％油分散,２４.８mg,０.６２mmol)、およびト
リエチルホスホノアセテート(０.１２３mL,０.６２mmo
l)より標記化合物(７.２mg,３１％；２.０mg,１０％)を
製造した。 ＩＲ(neat)：２９３１,１７３７,１７１５,１６４１,１
２４６,１２１７,１１４９,１０４５cm-1。 ＩＲ(neat)：３４８８,２９２１,１７１４,１６３８,１
２１８,１１４２,１０３９cm-1。 実施例１２ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−アセト
キシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチ
ルおよび３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６
−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジ
メチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロト
ン酸エチルの製造
【化３６】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ
−６−アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−
ジメチルデカヒドロナフタレン(２０mg,０.０４１５mmo
l)、水素化ナトリウム(６０％油分散,１６.６mg,０.４
１５mmol)、およびトリエチルホスホノアセテート(０.
０８２mL,０.４１５mmol)より標記化合物(３.６mg,１７
％；８.６mg,４１％)を製造した。 ＩＲ(neat)：２９３０,１７３４,１７１４,１６４１,１
２４４,１１４６,１０４３,１００８,７５６cm-1。
【００３５】実施例１３ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−５−アリル
−６−ヒドロキシ−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタ
レン−２−イル]−イソクロトン酸の製造
【化３７】 ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−アセト
キシ−５−アリル−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタ
レン−２−イル]−イソクロトン酸エチル(５.６mg,０.
０１４９mmol)のエタノール(１mL)溶液に５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液(０.２mL)を加え、１時間加熱還流し
た。反応液を室温まで放冷後、濃塩酸(５滴)を加え、減
圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(５mL)を加え、
不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を
ＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mmｘ０.２５mm,酢酸エチル
／ヘキサン,二重展開)にて精製し、標記化合物を無色オ
イル(３.５mg,７５％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４０１,２９２５,１６９０,１６３９,１
２５１,７５７cm-1。 実施例１３と同様の方法により実施例１４および１５の
化合物を製造した。 実施例１４ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロ
キシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸の製
造
【化３８】 ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロ
キシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチ
ル(１９.５mg,０.０３８２mmol)より標記化合物(１２.
１mg,６６％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４３３,２９２６,１６８８,１６３８,１
２５１,１２２９,１００６,７５７cm-1。
【００３６】実施例１５ ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロ
キシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸の製造
【化３９】 ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロ
キシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸エチル(１
４.０mg,０.０２７４mmol)より標記化合物(７.０mg,５
３％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４１５,２９２４,１６８６,１６２９,１
２４６,１１８１,１００７,７５８cm-1。 実施例１６ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ)−３
−ヒドロキシ−１−メチルプロペニル]−１−(４−ヨー
ドベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン
−２−オールの製造
【化４０】 ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロ
キシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸エチ
ル(６０mg,０.１１８mmol)のＴＨＦ(２.０mL)溶液に１.
０２ＭのＤＩＢＡＬトルエン溶液(０.３４７mL,０.３５
４mmol)を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液(１０mL)を加えた後、エーテ
ル(２０mL)および水(２０mL)に分配した。水層をエーテ
ル(２ｘ１０mL)にて抽出した。合わせた有機層を硫酸マ
グネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。得られた残渣
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１
０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標
記化合物を無色オイル(４３.５mg,７９％)として製造し
た。 ＩＲ(neat)：３３８４,２９２３,１７００,１４８４,１
３８２,１２１５,１００７,７５７cm-1。
【００３７】実施例１７ (２Ｅ,４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキ
サ−２,４−ジエン酸エチルの製造
【化４１】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ)−３
−ヒドロキシ−１−メチルプロペニル]−１−(４−ヨー
ドベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン
−２−オール(４１.０mg,０.０８７５mmol)の塩化メチ
レン(３.０mL)溶液に活性二酸化マンガン(７６.１mg,
０.８７５mmol)を加え、この懸濁液を室温にて２時間強
撹拌した。固体をセライト・パッドを通じて濾過し、濾
液を減圧濃縮して粗アルデヒドを製造した。水素化ナト
リウム(６０％油分散、１０.５mg,０.２６３mmol)をＴ
ＨＦ(１.０mL)に懸濁し、トリエチルホスホノアセテー
ト(０.０５２mL,０.２６３mmol)を加え、水素ガスの発
生がなくなるまで室温にて撹拌した。このイリド溶液に
粗アルデヒドのＴＨＦ(１.０mL)溶液を加え、室温にて
３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(１５mL)および水
(５mL)に分配し、有機層を飽和食塩水(１０mL)にて洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。得
られた残渣オイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(１０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサ
ン)およびＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm,２
枚、酢酸エチル／ヘキサン、２重展開)にて精製し、標
記化合物を無色オイル(３２.１mg,６８％)として製造し
た。 ＩＲ(neat)：３４９４,２９２６,１６９８,１６３０,１
４８４,１３０７,１２７９,１１３５,１００７,７３３c
m-1。
【００３８】実施例１８ (２Ｅ,４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキ
サ−２,４−ジエン酸の製造
【化４２】 (２Ｅ,４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキ
サ−２,４−ジエン酸エチル(１０.３mg,０.１８６mmol)
のエタノール(２.０mL)溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液(０.２mL)を加え、室温にて３時間撹拌後、１時間
加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、１Ｍ塩酸(１.
０mL)を加え、酢酸エチル(５mL)および食塩水(１０mL)
に分配した。水層を酢酸エチル(１０mL)にて抽出後、有
機層を合わせて硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃
縮した。得られた残渣をＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mm
ｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサン)にて精製し、標記化
合物を白色結晶(６.９mg,７１％)として製造した。 ＩＲ(neat)：２９２５,１６８１,１６２８,１２８３,７
７６cm-1。 実施例１６、１７、および１８と同様の方法にて実施例
１９の化合物を製造した。 実施例１９ (２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−７−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,
８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−
８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−
オクタ−２,４,６−トリエン酸の製造
【化４３】 (２Ｅ,４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキ
サ−２,４−ジエン酸エチル(３７mg,０.０６９２mmol)
より、標記化合物(８.４mg,２２％)を製造した。 ＩＲ(neat)：３４２５,２９１９,１６７８,１６０８,１
３０２,１２６１,１００８,９０３,７３２cm-1。
【００３９】実施例２０ (２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−９−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,
８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジ
ル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イ
ル]−デカ−２,４,６,８−テトラエン酸の製造
【化４４】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ)−３
−ヒドロキシ−１−メチルプロペニル]−１−(４−ヨー
ドベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン
−２−オール(１８.０mg,０.０３８４mmoL)の塩化メチ
レン(５.０mL)溶液に活性二酸化マンガン(１００mg,１.
１５mmol)を加え、この懸濁液を室温にて２時間強撹拌
した。固体をセライト・パッドを通じて濾過し、濾液を
減圧濃縮して粗アルデヒドを製造した。水素化ナトリウ
ム(６０％油分散、4.６mg,０.１１５mmol)をＴＨＦ(２.
０mL)に懸濁し、トリエチル ４−ホスホノクロトネート
(０.０２５mL,０.１１５mmol)を加え、水素ガスの発生
がなくなるまで室温にて撹拌した。このイリド溶液に粗
アルデヒドのＴＨＦ(１.０mL)溶液を加え、室温にて３
時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(１５mL)および水
(５mL)に分配し、有機層を飽和食塩水(１０mL)にて洗
浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃縮した。得
られた残渣オイルをフラッシュシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(１０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサ
ン)およびＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm,２
枚、酢酸エチル／ヘキサン、２重展開)にて精製しトリ
エンエステルを製造した。このトリエンエステルのＴＨ
Ｆ(２.０mL)溶液に１.０２ＭのＤＩＢＡＬトルエン溶液
(０.０９６mL,０.０９８mmol)を加え、氷冷下にて２時
間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(３.
０mL)を加えた後、エーテル(１０mL)および水(５mL)に
分配した。水層をエーテル(２ｘ１０mL)にて抽出し、合
わせた有機層を硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃
縮した。得られた残渣をＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mm
ｘ０.５mm、酢酸エチル／ヘキサン、２重展開)にて精製
しトリエンアルコールを製造した。このアルコールの塩
化メチレン(１.０mL)溶液に活性二酸化マンガン(３０m
g,０.３４８mmol)を加え、この懸濁液を室温にて２時間
強撹拌した。固体をセライト・パッドを通じて濾過し、
濾液を減圧濃縮して粗トリエンアルデヒドを製造した。
水素化ナトリウム(６０％油分散、１.４mg,０.０３４８
mmol)をＴＨＦ(１.０mL)に懸濁し、トリエチルホスホノ
アセテート(０.００６９mL,０.０３４８mmol)を加え、
水素ガスの発生がなくなるまで室温にて撹拌した。この
イリド溶液に粗アルデヒドのＴＨＦ(１.０mL)溶液を加
え、室温にて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(１
０mL)および水(３mL)に分配し、有機層を飽和食塩水(５
mL)にて洗浄、硫酸マグネシウム乾燥、濾別後、減圧濃
縮した。得られた残渣をＰＴＬＣ(２００mmｘ２００mm
ｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサン、２重展開)にて精製
しテトラエンエステルを製造した。このエステルのエタ
ノール(１.０mL)溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
(０.２mL)を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温
まで放冷後、１Ｍ塩酸にて酸性化後、酢酸エチル(５mL)
および食塩水(３mL)に分配した。水層を酢酸エチル(５m
L)にて抽出後、有機層を合わせて硫酸マグネシウム乾
燥、濾別後、減圧濃縮した。得られた残渣をＰＴＬＣ
(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサ
ン、３重展開)にて精製し、標記化合物を黄色オイル
(１.６mg,７.５％)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４３３,２９２４,１６８１,１６１６,１
５８９,１２６７,１１４２,１００６cm-1。
【００４０】実施例２１ ４−{(２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８a
Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ブタ
−２−エノイルアミノ}−安息香酸の製造
【化４５】 ３−[(２Ｒ,４aＲ,５Ｓ,６Ｓ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロ
キシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン酸(１０
mg,０.０２０７mmol)の塩化メチレン−ＤＭＦ(４：１、
２.５mL)溶液にp−アミノ安息香酸メチル(６.３mg,０.
０４１５mmol)、ＨＯＢｔ(１２.７mg,０.０８２８mmo
l)、およびＷＳＣ(８.０mg,０.０４１５mmol)を順に加
え、この混合物を室温にて８時間撹拌した。１Ｍ塩酸
(２.０mL)を加えた後、反応混合物を酢酸エチル(２０m
L)および水(１０mL)に分配した。有機層を飽和重曹水
(１０mL)にて洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別
後、減圧濃縮した。得られた残渣オイルをＰＴＬＣ(２
００mmｘ２００mmｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサン)に
て精製し、標記化合物を無色オイル(７.８mg,６３％)と
して製造した。 ＩＲ(neat)：３４２０,２９２６,１７９０,１６２７,１
０７５,９００,７４４cm-1。
【００４１】実施例２２ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨード
ベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチ
ルプロペニル]−デカヒドロナフタレン−２−オールお
よび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨ
ードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｚ)−１−
メチルプロペニル]−デカヒドロナフタレン−２−オー
ルの製造
【化４６】 臭化エチルトリフェニルフォスフォニウム(１６９mg,
０.０４５４mmol)のＴＨＦ(２.０mL)懸濁液に０.５Ｍの
ＫＨＭＤＳトルエン溶液(０.９１mL,０.０４５４mmol)
を加え、室温にて３０分間撹拌した。得られたイリド溶
液に(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチ
ル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカ
ヒドロナフタレン−２−オール(２０.０mg,０.００４５
４mmol)を加え、室温にて３時間撹拌した。水(５.０mL)
を加えた後、反応混合物を酢酸エチル(１５mL)および飽
和食塩水(１０mL)に分配した。有機層を硫酸マグネシウ
ムにて乾燥、濾別後、減圧濃縮して得られた黄色オイル
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１
０mmｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)およびＰＴＬＣ
(２００mmｘ２００mmｘ０.５mm,酢酸エチル／ヘキサン,
２重展開)にて精製し、標記化合物をＥ,Ｚ−混合物の無
色オイル(２０.５mg,定量的)として製造した。 ＩＲ(neat)：３４４６,２９２５,２８５１,１４８４,１
４４１,１３８０,１２１５,１００７,８１５,７５８cm
-1。
【００４２】実施例２３ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨード
ベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチ
ルペンタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−
オールおよび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル]−デカヒドロナフ
タレン−２−オールの製造
【化４７】 臭化n−ブチルトリフェニルフォスフォニウム(１８１m
g,０.０４５４mmol)のＴＨＦ(２.０mL)懸濁液に０.５Ｍ
のＫＨＭＤＳトルエン溶液(０.９１mL,０.０４５４mmo
l)を加え、室温にて３０分間撹拌した。得られたイリド
溶液に(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセ
チル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデ
カヒドロナフタレン−２−オール(２０.０mg,０.００４
５４mmol)を加え、３時間加熱還流した。水(５.０mL)を
加えた後、反応混合物を酢酸エチル(１５mL)および飽和
食塩水(１０mL)に分配した。有機層を硫酸マグネシウム
にて乾燥、濾別後、減圧濃縮して得られた黄色オイルを
フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１０m
mｘ１８０mm,酢酸エチル／ヘキサン)およびＰＴＬＣ(２
００mmｘ２００mmｘ０.５mm,２枚,酢酸エチル／ヘキサ
ン,４重展開)にて精製し、標記化合物をそれぞれ無色オ
イル(４.０mg,１８％,７.１mg,３３％)として製造し
た。 ＩＲ(neat)：３４３１,２９５４,２９２５,２８５７,１
４８４,１００８cm-1。 ＩＲ(neat)：３４２４,２９５４,２９２７,２８５９,１
４８４,１００７cm-1。
【００４３】実施例２３と同様の方法にて実施例２４、
２５、および２６の化合物を製造した。 実施例２４ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨード
ベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチ
ルヘキサ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−
オールおよび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
Ｚ)−１−メチルヘキサ−１−エニル]−デカヒドロナフ
タレン−２−オールの製造
【化４８】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−
１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒド
ロナフタレン−２−オール(２０.０mg,０.００４５４mm
ol)および臭化n−ペンチルトリフェニルフォスフォニウ
ム(１８８mg,０.０４５４mmol)より標記化合物をそれぞ
れ無色オイル(３.３mg,１５％,８.０mg,３６％)として
製造した。 ＩＲ(neat)：３４３７,２９５３,２９２４,２８５５,１
４８４,１００７cm-1。 ＩＲ(neat)：３４２５,２９５３,２９２５,２８５５,１
４８４,１００７cm-1。 実施例２５ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨード
ベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチ
ルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−
オールおよび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
Ｚ)−１−メチルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフ
タレン−２−オールの製造
【化４９】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−
１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒド
ロナフタレン−２−オール(４０.０mg,０.００９０８mm
ol)および臭化n−ヘキシルトリフェニルフォスフォニウ
ム(３８８mg,０.０９０８mmol)より標記化合物をそれぞ
れ無色オイル(９.９mg,２１％,１１.３mg,２４％)とし
て製造した。 ＩＲ(neat)：３４３６,２９２４,２８５５,１４８４,１
００７cm-1。 ＩＲ(neat)：３４２６,２９２５,２８５４,１４８４,１
００７cm-1。
【００４４】実施例２６ (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨード
ベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチ
ルオクタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−
オールおよび(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
Ｚ)−１−メチルオクタ−１−エニル]−デカヒドロナフ
タレン−２−オールの製造
【化５０】 (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチル−
１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒド
ロナフタレン−２−オール(４０.０mg,０.００９０８mm
ol)および臭化n−ヘプチルトリフェニルフォスフォニウ
ム(４０１mg,０.０９０８mmol)より標記化合物をそれぞ
れ無色オイル(１０.０mg,２１％,１３.２mg,２８％)と
して製造した。 ＩＲ(neat)：３４２１,２９２４,２８５４,１４８４,１
００８cm-1。 ＩＲ(neat)：３４２７,２９２５,２８５３,１４８４,１
００７cm-1。
【００４５】
【発明の効果】本発明化合物(Ｉ)は、ＬＤＬ受容体遺伝
子の発現(mＲＮＡ量)を増加させることによりＬＤＬ受
容体の量を増加させ、血清コレステロールを低下させる
ことが出来る。従って、高脂血症治療薬として使用する
ことが出来る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 Ａ６１Ｋ 31/275 Ｃ０７Ｃ 13/48 9734−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 13/48 13/50 9734−4Ｈ 13/50 35/00 9155−4Ｈ 35/00 43/115 7419−4Ｈ 43/115 43/162 7419−4Ｈ 43/162 211/41 8828−4Ｈ 211/41 235/38 9547−4Ｈ 235/38 255/36 9357−4Ｈ 255/36 321/22 7419−4Ｈ 321/22 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 村岡 正実 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 根来 尚温 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 大橋 尚仁 大阪府大阪市此花区春日出中３丁目１番98 号 住友製薬株式会社内 (72)発明者 ジュリオ・シー・メディナ アメリカ合衆国94080カリフォルニア州サ ウス・サン・フランシスコ、トゥー・コー ポレイト・ドライブ（番地の表示なし） テュラリク インコーポレイテッド内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬
    的に受容し得る塩。 【化１】 [式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素、Ｃ１
    〜Ｃ４アルキル、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表
    す。Ｒ3 は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロ
    アルキル、または基： 【化２】 {式中、Ｒ7 が水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
    〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ
    ２〜Ｃ４ハロアルケニルを表し、Ｒ8 が水素、Ｃ１〜Ｃ
    ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはハロを表
    すか、あるいは、Ｒ7 とＲ8 が一緒になってそれらが結
    合する炭素原子と共に置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ６シ
    クロアルケン環、非置換もしくは置換Ｃ５〜Ｃ６シクロ
    アルカジエン環、非置換もしくは置換ベンゼン環、また
    は、非置換もしくは置換ヘテロ環を形成してもよく、Ｒ
    9 は水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキ
    ル、またはハロを表す}を表す。Ｒ4 は水素、Ｃ１〜Ｃ
    ４アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10アル
    ケニル、または基： 【化３】 {式中、Ａは非置換もしくは置換の２価のＣ２〜Ｃ１２
    不飽和炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシメチル、(Ｃ
    １〜Ｃ４アルカノイル)オキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アル
    キル)オキシメチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４
    アルキル)オキシカルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カ
    ルバモイル、非置換もしくは置換フェニルカルバモイル
    を表す}を表す。Ｒ50は水素を表し、Ｒ5 はヒドロキ
    シ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ
    ４アルカノイルアミド、置換アミノ、メルカプトまたは
    (Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ)カルボニルオキシ基を表すか、
    またはＲ50とＲ5 が一緒になって＝Ｏを表す。１,８a位
    間の結合は単結合または二重結合を表す。１,８a位間が
    単結合の場合、Ｒ6 は水素を表し、１,８a位間が二重結
    合の場合、Ｒ6 は存在しない。]
  2. 【請求項２】 式(ＩＩ)で示される請求項１の化合物ま
    たはその医薬的に受容し得る塩。 【化４】 [式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素、メチ
    ル、またはハロメチルを表し、Ｒ3 は水素、Ｃ１〜Ｃ６
    アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、または基： 【化５】 {式中、Ｒ7 が水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１
    〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、またはＣ
    ２〜Ｃ４ハロアルケニルを表し、Ｒ8 が水素、メチル、
    ハロメチル、またはハロを表すか、あるいは、Ｒ7 とＲ
    8 が一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に置換
    もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルケン環、置換もし
    くは非置換Ｃ５〜Ｃ６シクロアルカジエン環、非置換も
    しくは置換ベンゼン環、または、非置換もしくは置換ヘ
    テロ環を形成してもよく、Ｒ9 は水素、メチル、ハロメ
    チル、またはハロを表す}を表す。Ｒ4 は水素、アセチ
    ル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10アルケニル、また
    は基： 【化６】 {式中、Ａは非置換もしくは置換の２価のＣ２〜Ｃ１２
    不飽和炭化水素基を表し、Ｘはヒドロキシメチル、(Ｃ
    １〜Ｃ４アルカノイル)オキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アル
    キルオキシ)メチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４
    アルキル)オキシカルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カ
    ルバモイル、非置換もしくは置換フェニルカルバモイル
    を表す}を表す。Ｒ5 はヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルカ
    ノイルオキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミ
    ド、置換アミノ、メルカプトまたは(Ｃ１〜Ｃ４アルコ
    キシ)カルボニルオキシ基を表す。１,８a位間の結合は
    単結合または二重結合を表す。１,８a位間が単結合の場
    合、Ｒ6 は水素を表し、１，８ａ位間が二重結合の場
    合、Ｒ6 は存在しない。］
  3. 【請求項３】 式（ＩＩＩ)で示される請求項１の化合
    物またはその医薬的に受容し得る塩。 【化７】 [式中、Ｒ1 およびＲ2 はそれぞれ独立して水素、また
    はメチルを表し、Ｒ3 はアリル、２−ブテニル、２−メ
    チル−２−プロペニル、２−ハロ−２−プロペニル、ま
    たは非置換もしくは置換フェニルメチル基を表し、Ｒ4
    は水素、アセチル、Ｃ３〜Ｃ10アルキル、Ｃ３〜Ｃ10ア
    ルケニル、または基： 【化８】 {式中、Ａは非置換もしくは置換の２価の共役Ｃ４〜Ｃ
    １２不飽和炭化水素基または非置換もしくは置換のビニ
    レンを表し、Ｘはヒドロキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アル
    カノイル)オキシメチル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)オキシ
    メチル、シアノ、カルボキシ、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)オ
    キシカルボニル、(Ｃ１〜Ｃ４アルキル)カルバモイル、
    非置換または置換フェニルカルバモイルを表す}を表
    し、Ｒ5 はヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルカノイルオ
    キシ基を表す。]
  4. 【請求項４】 請求項１の化合物またはその医薬的に受
    容し得る塩であって、以下の化合物群から選ばれたも
    の。 (１Ｓ,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−(４−ブロモベンジル)
    −４a−メチルデカヒドロナフタレン−２−オール、(１
    Ｓ,２Ｒ,４aＳ,８aＳ)−１−アリル−４a−メチルデカ
    ヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４a
    Ｓ,６Ｒ,８aＳ)−１−アリル−６−イソプロペニル−
    ４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−オール、
    (１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨード
    ベンジル)−６−イソプロペニル−４,４a−ジメチルデ
    カヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４
    aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−１−アリル−６−
    イソプロペニル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレ
    ン、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−アセチ
    ル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチルデカ
    ヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４a
    Ｓ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−６−アセチル−１−
    アリル−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン、(１
    Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−２−アセトキシ−６
    −アセチル−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメ
    チルデカヒドロナフタレン、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６
    Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−アセトキシ−５−アリル−８,８a
    −ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソク
    ロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８
    aＳ)−６−アセトキシ−５−(４−ヨードベンジル)−
    ８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−
    イソクロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,
    ８Ｒ,８aＳ)−５−アリル−６−ヒドロキシ−８,８a−
    ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロ
    トン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８a
    Ｓ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,
    ８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソ
    クロトン酸エチル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,
    ８aＳ)−５−アリル−６−ヒドロキシ−８,８a−ジメチ
    ルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン
    酸、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒ
    ドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチ
    ルデカヒドロナフタレン−２−イル]−イソクロトン
    酸、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒ
    ドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチ
    ルデカヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸エチ
    ル、３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒ
    ドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチ
    ルデカヒドロナフタレン−２−イル]−クロトン酸、(１
    Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ)−３−
    ヒドロキシ−１−メチルプロペニル]−１−(４−ヨード
    ベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン−
    ２−オール、(２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８
    Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジ
    ル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イ
    ル]−ブタ−２−エンニトリル、(２Ｚ)−３−[(２Ｒ,４
    aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４
    −ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフ
    タレン−２−イル]−ブタ−２−エンニトリル、(２Ｅ,
    ４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６
    −ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジ
    メチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ヘキサ−２,
    ４−ジエン酸エチル、(２Ｅ,４Ｅ)−５−[(２Ｒ,４aＳ,
    ５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨ
    ードベンジル）−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレ
    ン−２−イル]−ヘキサ−２,４−ジエン酸、(２Ｅ,４
    Ｅ,６Ｅ)−７−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−
    ６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−
    ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−オクタ−
    ２,４,６−トリエン酸エチル、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−７−
    [(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ
    −５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒ
    ドロナフタレン−２−イル]−オクタ−２,４,６−トリ
    エン酸、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−９−[(２Ｒ,４aＳ,５
    Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨー
    ドベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン
    −２−イル]−デカ−２,４,６,８−テトラエン酸エチ
    ル、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ,８Ｅ)−９−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,
    ６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−６−ヒドロキシ−５−(４−ヨード
    ベンジル)−８,８a−ジメチルデカヒドロナフタレン−
    ２−イル]−デカ−２,４,６,８−テトラエン酸、４−
    {(２Ｅ)−３−[(２Ｒ,４aＳ,５Ｓ,６Ｒ,８Ｒ,８aＳ)−
    ６−ヒドロキシ−５−(４−ヨードベンジル)−８,８a−
    ジメチルデカヒドロナフタレン−２−イル]−ブタ−２
    −エノイルアミノ}−安息香酸、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４a
    Ｓ,６Ｒ,８aＳ)−６−[(１Ｅ,３Ｅ)−５−ヒドロキシ−
    １−メチルペンタ−１、３−ジエニル]−１−(４−ヨー
    ドベンジル)−４,４a−ジメチルデカヒドロナフタレン
    −２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−
    １−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−
    [(１Ｅ)−１−メチルプロペニル]−デカヒドロナフタレ
    ン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)
    −１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−
    [(１Ｚ)−１−メチルプロペニル]−デカヒドロナフタレ
    ン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)
    −１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−
    [(１Ｅ)−１−メチルペンタ−１−エニル]−デカヒドロ
    ナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６
    Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメ
    チル−６−[(１Ｚ)−１−メチルペンタ−１−エニル]−
    デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,
    ４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４
    a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−メチルヘキサ−１−エ
    ニル]−デカヒドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２
    Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジ
    ル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｚ)−１−メチルヘキ
    サ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−２−オー
    ル、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨ
    ードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１Ｅ)−１−
    メチルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフタレン−
    ２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８aＳ)−１
    −(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−６−[(１
    Ｚ)−１−メチルヘプタ−１−エニル]−デカヒドロナフ
    タレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,６Ｒ,８a
    Ｓ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジメチル−
    ６−[(１Ｅ)−１−メチルオクタ−１−エニル]−デカヒ
    ドロナフタレン−２−オール、(１Ｓ,２Ｒ,４Ｒ,４aＳ,
    ６Ｒ,８aＳ)−１−(４−ヨードベンジル)−４,４a−ジ
    メチル−６−[(１Ｚ)−１−メチルオクタ−１−エニル]
    −デカヒドロナフタレン−２−オール。
JP17906496A 1996-07-09 1996-07-09 ヒドロナフタレン誘導体 Pending JPH1025259A (ja)

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