JPH10245376A - モルホリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 α−アミノ酸類の合成の中間体の提供。 【解決手段】 一般式［１］（Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は
それぞれ独立して水素原子またはアルキル基、Ｒ₄ は水
素原子、アルキル基またはアミノ基の保護基、Ｒ ₅ は水
素原子または置換基を有していてもよいアルキル基を示
す。但し、Ｒ₁ およびＲ₂ が共に水素原子の場合、なら
びにＲ₁ およびＲ₂ のいずれか一方が水素原子で、他方
がメチル基の場合を除く。）で示されるモルホリン誘導
体。 【効果】 一般式［１］の化合物を加水分解することに
より簡単に一般式［１４］のα−アミノ酸を得ることが
できる。一般式［１］の化合物は、α−アミノ酸類の効
率のよい中間体として有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はβ−ヒドロキシ−α
−アミノ酸等のα−アミノ酸類の合成の中間体として有
用な新規なモルホリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】アミノ酸は蛋白質の構成成分であり、ま
た生体内に存在する生理活性物質の前駆体として重要な
役割を果たしている。アミノ酸は医薬品、食品（調味
料、栄養強化剤を含む）、食品添加物、飼料添加物等に
用いられるほか、医薬品の合成原料、生物学的活性を有
するペプチドの合成原料としても有用である。例えば、
β−ヒドロキシ−α−アミノ酸としては、セリン、スレ
オニン等がその代表的なものとして知られ、これらは何
れも栄養学的に重要なものである。更に、β−ヒドロキ
シ−α−アミノ酸の一種である式

【０００３】

【化３】

【０００４】で示されるドロキシドーパ（Ｌ−ＤＯＰ
Ｓ）は、神経伝達物質であるノルアドレナリンの合成ア
ミノ酸前駆体であり、パーキンソン病治療薬として有用
である。また式

【０００５】

【化４】

【０００６】で示されるＬ−ドーパは、神経伝達物質と
して重要なカテコールアミン類（ドーパミン、ノルアド
レナリンおよびアドレナリン）の生体内における合成前
駆体である。Ｌ−ドーパはパーキンソン病治療薬として
有用であり、ノルアドレナリンは血圧上昇剤として有用
である。

【０００７】アミノ酸の製造法は大別すると、１）蛋白
質加水分解物から抽出、分離、精製する方法、２）化学
的合成法、３）発酵法がある。代表的なアミノ酸の化学
的合成法としては、ストレッカー法、α−ハロゲン酸の
アミノ化による方法、アシルアミノマロン酸エステル
法、α−ケト酸の還元アミノ化法、エルレンマイヤー法
（アズラクトン合成法）等が知られている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、β−
ヒドロキシ−α−アミノ酸等のα−アミノ酸類の合成の
中間体として有用な新規化合物を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者は、下記一般式
［１］で示されるモルホリン誘導体が、β−ヒドロキシ
−α−アミノ酸等のα−アミノ酸類の効率のよい合成の
中間体となることを見い出し、本発明を完成するに至っ
た。

【００１０】本発明は下記（１）〜（８）に関する。

【００１１】（１）一般式［１］

【００１２】

【化５】

【００１３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ はそれぞれ
独立して水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ₄ は水素
原子、アルキル基またはアミノ基の保護基を示し、Ｒ₅
は水素原子または置換基を有していてもよいアルキル基
を示す。但し、Ｒ₁ およびＲ₂が共に水素原子の場合、
ならびにＲ₁ およびＲ₂ のいずれか一方が水素原子で、
他方がメチル基の場合を除く。）で示されるモルホリン
誘導体。 （２）Ｒ₅ が式

【００１４】

【化６】

【００１５】（式中、Ｒ₆ は水素原子、置換基を有して
いてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい
アリール基を示す）で示される基である前記（１）の化
合物。 （３）Ｒ₆ が３，４−メチレンジオキシフェニル基であ
る前記（２）の化合物。 （４）Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ
₆ が３，４−メチレンジオキシフェニル基である前記
（２）の化合物。 （５）Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ
₄ がメチル基、Ｒ₆ が３，４−メチレンジオキシフェニ
ル基である前記（２）の化合物。 （６）Ｒ₅ が水素原子である前記（１）の化合物。 （７）Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ
₃ が水素原子、Ｒ₅ が水素原子である前記（１）の化合
物。 （８）Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ
₃ 、Ｒ₄ およびＲ₅ がメチル基である前記（１）の化合
物。

【００１６】本明細書において使用する各置換基の定義
は以下の通りである。「アルキル基」とは、炭素数１〜
８の直鎖または分枝鎖のアルキル基であり、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、オクチル、ｔｅｒｔ−オクチル
等が挙げられる。好ましくは炭素数１〜４の直鎖または
分枝鎖のアルキル基であり、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等である。

【００１７】「アリール基」としては、フェニル、ナフ
チルが挙げられ、好ましくはフェニルである。

【００１８】Ｒ₅ またはＲ₆ で示される「置換基を有し
ていてもよいアルキル基」とは、炭素数１〜６のアルキ
ル基に１〜３個の下記より選択される置換基を有してい
てもよいものであり、該置換基としては、ヒドロキシ、
アミノ、ハロゲン原子、アルキルアミノ、シアノ、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカル
ボニル、カルバモイル、アルコキシ、置換基を有してい
てもよいアリール基〔環上に１〜３個の置換基を有して
いてもよく、該置換基としてはヒドロキシ、アミノ、ハ
ロゲン原子、ニトロ、アルキルアミノ、シアノ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボ
ニル、カルバモイル、アルキル、アルコキシ、アシル、
アルキレンジオキシ等が挙げられる〕、置換基を有して
いてもよいメルカプト基〔該置換基としては炭素数１〜
３のアルキル基、例えばベンジル基のようなアラルキル
基等〕が挙げられる。

【００１９】Ｒ₆ で示される「置換基を有していてもよ
いアリール基」とは、アリール基の環上に１〜３個の下
記より選択される置換基を有していてもよいものであ
り、該置換基としては、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン
原子、ニトロ、アルキルアミノ、シアノ、カルボキシ、
アルコキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル、
カルバモイル、アルキル、アルコキシ、アシル、アルキ
レンジオキシ等が挙げられる。

【００２０】「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素であり、好ましくはフッ素、塩素、臭素であ
る。

【００２１】「アルキルアミノ」とは、炭素数１〜６の
アルキルでモノ置換またはジ置換されたアミノであり、
例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミ
ノ等である。

【００２２】「アルコキシカルボニル」とは、アルコキ
シ部分の炭素数が１〜６のアルコキシカルボニルであ
り、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル等である。

【００２３】「アラルキルオキシカルボニル」とは、ア
ラルキル部分の炭素数が７〜１３のアラルキルオキシカ
ルボニルであり、例えば、ベンジルオキシカルボニル、
フェネチルオキシカルボニル、３−フェニルプロピルオ
キシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル等で
ある。

【００２４】「アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖
または分枝鎖のアルコキシであり、例えば、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等
が挙げられる。好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分
枝鎖のアルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシ等である。

【００２５】「アシル」とは、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バ
レリル、イソバレリル、ヘキサノイル等の炭素数１〜６
の直鎖または分枝鎖のアルカノイル、ベンゾイル、ナフ
トイル等の炭素数７〜１１のアリールカルボニル、フェ
ニルアセチル、フェニルプロピオニル等の炭素数８〜１
４のアリールアルカノイルが挙げられる。

【００２６】「アルキレンジオキシ」とは、アリール基
の環上の２つのヒドロキシ基がアルキレンを介して環を
形成する置換基であって、アルキレン部分の炭素数が１
〜４、好ましくは１〜２のものであり、例えば、メチレ
ンジオキシ、エチレンジオキシ等である。

【００２７】Ｒ₄ で示される「アミノ基の保護基」は、
通常この分野で使用されるものであればいずれであって
もよく、アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピ
オニル、ブチリルおよびピバロイルのような炭素数１〜
６のアルカノイル、ベンゾイルおよびナフトイルのよう
な炭素数７〜１１のアリールカルボニル）、アルコキシ
カルボニル（アルコキシ部分の炭素数が１〜６であり、
例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ア
ミルオキシカルボニル等）、アラルキルオキシカルボニ
ル（アラルキル部分の炭素数が７〜１３であり、例え
ば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカル
ボニル等）、アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピル等）、トリアルキルシリル（それ
ぞれのアルキル部分の炭素数が１〜４であり、例えば、
トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
等）、アルキルジアリールシリル（例えば、ｔｅｒｔ−
ブチルジフェニルシリル等）、トリメチルシリルエチ
ル、ハロアルキルカルボニル（アルキル部分の炭素数が
１〜６であり、例えば、トリフルオロアセチル等）、ア
リールスルホニル（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−
トルエンスルホニル）、９−フルオレニルメチルオキシ
カルボニル、アルコキシアルキル（アルコキシ部分の炭
素数が１〜４、アルキル部分の炭素数が１〜３であり、
例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、ブトキシメ
チル等）等が挙げられる。

【００２８】本発明の一般式［１］で示されるモルホリ
ン誘導体は以下に説明する製造方法によって製造するこ
とができる。尚、以下の製造方法において、「カルボキ
シ保護基」および「ヒドロキシ保護基」の定義は以下の
通りである。

【００２９】「カルボキシ保護基」は、カルボキシ基と
エステルを形成し得る、アルキル（例えば、メチル、エ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ベンジル、フェナシル、ト
リクロロエチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ジフェニルメチル等である。カルボキシ保護基
は通常この分野で用いられるものであれば、いかなるも
のでも使用し得る。

【００３０】「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基と
シリルエーテル、アルキルエーテルまたはエステルを形
成して、反応から水酸基を保護するものであり、シリル
エーテル系保護基（例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリル）、アルキルエーテル系保護基（例えば、ｐ−
メトキシフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
ｔｅｒｔ−ブチル、トリチル、メトキシメチル、２−メ
トキシエトシメチル、ベンジルオキシメチル、テトラヒ
ドロピラニル）、エステル系保護基（例えば、アセチ
ル、ベンゾイル等のアシル）等が挙げられる。ヒドロキ
シ保護基は通常この分野で用いられるものであれば、い
かなるものでも使用し得る。

【００３１】

【化７】

【００３２】

【化８】

【００３３】（式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 、Ｒ₄ 、Ｒ₅ お
よびＲ₆ は前記と同義であり、Ｒ₇ はヒドロキシ保護基
を示し、Ｒ₈ はカルボキシ保護基を示し、Ｈａｌはハロ
ゲン原子を示す）

【００３４】反応（Ａ） 一般式［２］で示されるカルボニル化合物にシアン化水
素を付加することにより一般式［３］で示されるシアノ
ヒドリン化合物を得る。シアノヒドリンの合成は公知の
手法を用いて行うことができる。好適には、一般式
［２］で示されるカルボニル化合物の亜硫酸水素ナトリ
ウム付加物にシアン化ナトリウムを反応させることによ
り行う。

【００３５】反応（Ｂ） 一般式［３］で示されるシアノヒドリン化合物を加水分
解することにより一般式［４］で示されるα−ヒドロキ
シカルボン酸を得る。加水分解は、メタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、水ま
たはそれらの混合物等の溶媒中、塩酸、硫酸等の酸、ま
たは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在
下、２０℃〜１００℃の適当な温度で行うことができ
る。また、一般式［４］で示されるα−ヒドロキシカル
ボン酸は、公知の方法（例えば、Wheeler O.H.ら、J. A
m. Chem. Soc., 78, 63-64 (1956)）によって得ること
ができる。

【００３６】反応（Ｃ） 一般式［４］で示されるα−ヒドロキシカルボン酸のヒ
ドロキシ基を常法に従って保護することにより一般式
［５］で示される化合物を得る。例えば、一般式［４］
で示される化合物を、無溶媒または塩化メチレン、クロ
ロホルム等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の塩基の存在下、無水酢酸等の酸無水物と反応させ
ることによりアシル基で保護された化合物を得る。

【００３７】反応（Ｄ） 一般式［５］で示される化合物を、一般式［６］で示さ
れるアミノ酸誘導体との縮合反応に付すことにより、一
般式［７］で示される化合物を得る。縮合反応はそれ自
体公知の方法により行われ、縮合剤を用いる方法、酸ア
ジド法、活性エステル法、混合酸無水物法等により行う
ことができる。例えば、一般式［５］の化合物を、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール等のイミダゾール誘
導体を用いて反応性誘導体に変換した後、一般式［６］
のアミノ酸誘導体と反応させて一般式［７］の化合物を
得る。あるいは、一般式［５］のカルボキシ基を酸クロ
ライド等の酸ハライドに変換した後、一般式［６］のア
ミノ酸誘導体と反応させて一般式［７］の化合物を得
る。あるいは、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、水等の溶媒中、Ｎ，Ｎ’−
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤
の存在下で、一般式［５］の化合物と一般式［６］のア
ミノ酸誘導体を縮合させて一般式［７］の化合物を得
る。ＤＣＣを用いて反応を行う場合、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
等を添加してもよい。

【００３８】反応（Ｅ） 一般式［７］で示される化合物を、常法に従ってカルボ
キシ保護基とヒドロキシ保護基の脱保護反応に付すこと
により一般式［８］の化合物を得る。例えば、一般式
［７］で示される化合物をメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール等のアルコール類、水またはそれ
らの混合物等の溶媒中、塩酸、硫酸等の酸、または水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下、加水
分解することにより一般式［８］の化合物を得る。

【００３９】反応（Ｆ） 一般式［８］で示される化合物を、分子内縮合反応に付
すことにより、一般式［９］で示されるモルホリン誘導
体を得る。縮合反応は公知のエステル形成反応を用いる
ことができる。例えば、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン等の不活性溶媒中、０℃〜４０℃の適当な温度
で、一般式［８］の化合物をＮ，Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾール等のイミダゾール誘導体を用いて反応性誘導体
に変換し分子内でエステル結合させることにより、一般
式［９］のモルホリン誘導体を得る。

【００４０】反応（Ｇ） 反応（Ｇ）は、一般式［１］においてＲ₅ が置換基を有
していてもよいアルキル基である化合物を製造する方法
である。Ｒ₄ がアミノ基の保護基の場合、一般式［９］
で示されるモルホリン誘導体を、アセトン、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、
水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基の存在下、０℃〜４０℃
の適当な温度で、一般式［１０］で示されるハライド化
合物と反応させることにより一般式［１］においてＲ₅
が置換基を有していてもよいアルキル基であるモルホリ
ン誘導体を得る。Ｒ₄ が水素原子の場合は、一般式
［９］の化合物のモルホリン環の窒素原子を、常法に従
ってアミノ基の保護基で保護した後、前記と同様にして
一般式［１０］の化合物と反応させることにより一般式
［１］においてＲ₅ が置換基を有していてもよいアルキ
ル基である化合物を得る。

【００４１】反応（Ｈ） 反応（Ｈ）は、一般式［１］においてＲ₅ が−ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｒ₆ である化合物を製造する方法である。Ｒ₄ がア
ミノ基の保護基の場合、一般式［９］で示されるモルホ
リン誘導体を、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、リチウムジイソ
プロピルアミド（ＬＤＡ）等の塩基の存在下、一般式
［１１］で示されるアルデヒド誘導体と−８０℃〜−２
０℃、好ましくは−８０℃〜−５０℃の適当な温度で反
応させることにより、一般式［１２］で示されるモルホ
リン誘導体を得る。Ｒ₄ が水素原子の場合は、一般式
［９］の化合物のモルホリン環の窒素原子を、常法に従
ってアミノ基の保護基で保護した後、前記と同様にして
一般式［１１］の化合物と反応させることにより一般式
［１２］の化合物を得る。

【００４２】

【化９】

【００４３】本発明の一般式［１］で示されるモルホリ
ン誘導体を加水分解することにより、一般式［１４］で
示されるα−アミノ酸に変換することができる。加水分
解は常法に従って行うことができる。例えば、一般式
［１］で示されるモルホリン誘導体を、メタノール、エ
タノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、
水またはそれらの混合物等の溶媒中、塩酸、硫酸等の
酸、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基
の存在下、２０℃〜１００℃の適当な温度にて加水分解
する。加水分解の工程で回収される一般式［４］のα−
ヒドロキシカルボン酸は、前記の反応（Ｃ）で再び利用
することができる。一般式［１２］で示されるモルホリ
ン誘導体を、前記と同様に加水分解することにより、一
般式［１５］で示されるβ−ヒドロキシ−α−アミノ酸
に変換することができる。

【００４４】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例で製造した化合物の構造を以下に示す。

【００４５】

【化１０】

【００４６】

【化１１】

【００４７】実施例１ ６−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２，５−ジオン
（７）の合成 ａ）２−アセトキシ−３，３−ジメチルブタン酸（４） 窒素気流下、公知の方法（Wheeler O.H.ら、J. Am. Che
m. Soc., 78, 63-64(1956)) により製造した２−ヒド
ロキシ−３，３−ジメチルブタン酸（３）（４．６２
ｇ、３５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍｌ）に溶か
し、トリエチルアミン（１０．７３ｍｌ、７７ｍｍｏ
ｌ）を加えて氷冷した。ここに無水酢酸（７．７ｍｌ、
７７ｍｍｏｌ）を滴下し、一晩攪拌した。溶媒を留去
し、１０％塩酸で酸性とした後エーテルで抽出した。エ
ーテル層を乾燥後、濃縮し、残留物をｎ−ヘキサンで再
結晶して２−アセトキシ−３，３−ジメチルブタン酸
（４）を得た。無色針状晶、融点６９．１〜７０．１
℃。収量、５．３９６ｇ（８８．６％）。

【００４８】ｂ）Ｎ−カルボキシメチル−２−ヒドロキ
シ−３，３−ジメチルブタンアミド（６） 窒素気流下、２−アセトキシ−３，３−ジメチルブタン
酸（４）（６．００ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）をアセトニ
トリル（４０ｍｌ）に溶かし、氷冷した。ＣＤＩ（Ｎ，
Ｎ−カルボニルジイミダゾール；６．２０ｇ、３８．３
ｍｍｏｌ）を４分割して加えた後１時間攪拌した。グリ
シンエチルエステル塩酸塩（７．２０ｇ、５１．８ｍｍ
ｏｌ）を加え、一晩攪拌した。溶媒を留去した後１０％
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒層を
乾燥後、溶媒を留去すると油状の残留物（中間体のエス
テル体５；７．４１ｇ、７８．７％）が得られた。間も
なく結晶化したが、未精製のままつぎの工程に用いた。
上記で得た粗製のエステル体（５）に４Ｎ ＮａＯＨ
（１５ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍ
ｌ）を加え、８０℃にて３０分間加熱した。冷後メタノ
ールを留去し、濃塩酸で酸性とし、析出する結晶を濾
取、水洗、乾燥した。収量、４．２６ｇ。エタノール／
エーテルから再結晶すると、Ｎ−カルボキシメチル−２
−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド（６）が
無色針状晶として得られた。融点２０１．５〜２０２．
５℃。

【００４９】ｃ）６−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−
２，５−ジオン（７） 窒素気流下、Ｎ−カルボキシメチル−２−ヒドロキシ−
３，３−ジメチルブタンアミド（６）（３７８ｍｇ、
２．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５
ｍｌ）に懸濁し、ついでＣＤＩ（３４０ｍｇ、２．１ｍ
ｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。酢酸エチルおよ
び１０％塩酸を加えて抽出し、短時間乾燥後、溶媒を留
去すると結晶性残留物が得られた。収量、２４０ｍｇ
（７０％）。酢酸エチルより再結晶すると６−ｔｅｒｔ
−ブチルモルホリン−２，５−ジオン（７）が無色針状
晶として得られた。融点１８４．４〜１８５．１℃。

【００５０】ｄ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３，４−
トリメチルモルホリン−２，５−ジオン（７’） 窒素気流下、６−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２，５
−ジオン（７）（３７８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）（２ｍｌ）に溶かし、氷水
で冷却した。水素化ナトリウム（１００ｍｇ，４ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化メチル（０．５ｍｌ）を加えて室温で
２時間攪拌した。１０％塩酸と酢酸エチルを加えて抽出
し、有機層を乾燥後、溶媒を留去した。残留した油状物
質を分取液体クロマトグラフィーで精製し、主分画より
結晶性物質が得られたので、これをエーテル／ヘキサン
より再結晶し、６−ｔｅｒｔ−ブチル−３，３，４−ト
リメチルモルホリン−２，５−ジオン（７’）を無色針
状晶として得た。収量、１０７ｍｇ（５０％）。

【００５１】実施例２ ６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルモルホリン−２，５
−ジオン（１０）の合成 ａ）Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチル−２−ヒドロキ
シ−３，３−ジメチルブタンアミド（９） 窒素気流下、公知の方法（Wheeler O.H.ら、J. Am. Che
m. Soc., 78, 63-64(1956)) により製造した２−アセ
トキシ−３，３−ジメチルブタン酸（４）（３．６３３
ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）
に溶かし、氷冷した。ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ−カルボニルジイ
ミダゾール；３．５２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を４分割
して加えた後１時間攪拌した。サルコシンメチルエステ
ル塩酸塩（２．８６１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）とＤＢＵ
（ジアザビシクロウンデセン、３．４ｍｌ、２２．８ｍ
ｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。溶媒を留去した後、１
０％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機溶媒
層を乾燥後、溶媒を留去し、油状の残留物をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶媒：エーテ
ル）で精製した。主分画の溶媒を留去すると結晶性残留
物が得られるのでエーテル／ｎ−ヘキサンから再結晶し
た。白色針状晶、融点５０．５〜５１．２℃。これは、
中間体のエステル体（８）であった。収量、２．５３７
ｇ（４７．３％）。 エステル体（８）（２．５３７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）に
４Ｎ ＮａＯＨを過剰量加え、８０℃にて３０分間加熱
した。冷後、濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を乾燥後、減圧留去した。カルボン酸９は固
形化したが未精製のまま次の工程に用いた。収量、２．
０１６ｇ（＞１００％）。

【００５２】ｂ）６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルモ
ルホリン−２，５−ジオン（１０） 窒素気流下、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチル−２−
ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタンアミド（９）
（２．０１６ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶か
し、０℃に冷却した。ＣＤＩ（１．７６６ｇ、１０．９
ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。ＴＨＦを留
去後、１０％塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有
機層を乾燥した。酢酸エチル留去後の残留物をシリカゲ
ルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、更に
主分画を酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−メチルモルホリン−２，５−ジオン
（１０）を得た。微黄色針状晶、融点６３．１〜６４．
９℃。収量、０．７５２ｇ（３９．２％）。

【００５３】実施例３ ６−ｔｅｒｔ−ブチルモルホリン−２，５−ジオン誘導
体とピペロナールの反応（化合物１１の合成） 窒素気流下、−７８℃でＬＤＡ（リチウムジイソプロピ
ルアミド）〔ＴＨＦ（８ｍｌ）、ジイソプロピルアミン
（０．６２ｍｌ、４．４ｍｍｏｌ）、１．６Ｍｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（２．５ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）〕の溶液に６−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−メチルモルホリン−２，５−ジオ
ン（１０）（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、
−７８℃で１５分間攪拌した。次にピペロナール（１７
８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えて−７８℃で３０分
間攪拌した。１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで
抽出、有機層を乾燥後留去した。分取液体クロマトグラ
フィー（溶媒：エーテル）で精製、さらに主分画を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶して化合物１１を得た。無
色針状晶、融点１７８．６〜１７９．６℃。収量、１４
０ｍｇ（３８．７％）。

【００５４】

【発明の効果】本発明の一般式［１］で示されるモルホ
リン誘導体は、α−アミノ酸類の効率のよい中間体とし
て有用である。一般式［１］のモルホリン誘導体を加水
分解することにより簡単にα−アミノ酸を得ることがで
きる。本発明のモルホリン誘導体を用いれば、アミノ酸
のα位への置換基の導入を簡単に行うことができる。

【００５５】特に本発明の一般式［１２］で示されるモ
ルホリン誘導体は、β−ヒドロキシ−α−アミノ酸類の
効率のよい中間体として有用である。一般式［１２］の
モルホリン誘導体は、一般式［９］の化合物と一般式
［１１］のアルデヒド誘導体から良好な収率で合成する
ことができる。一般式［１２］のモルホリン誘導体を加
水分解することにより簡単にβ−ヒドロキシ−α−アミ
ノ酸を得ることができる。本発明の一般式［１］のモル
ホリン誘導体は結晶性が良好であることから、α−アミ
ノ酸、特に、例えばセリン、スレオニン等のβ−ヒドロ
キシ−α−アミノ酸類の安定な合成原料となり得る。

【００５６】また、一般式［１］の化合物を加水分解す
る工程で回収される一般式［４］のα−ヒドロキシカル
ボン酸は、一般式［１］の化合物の製造工程で再利用す
ることができる。よって本発明の中間体を用いることに
よりα−アミノ酸を低コストで製造することができる。

【００５７】本発明の一般式［１］の化合物から製造さ
れ得るα−アミノ酸類としてはパーキンソン病治療薬と
して有用なＬ−ドーパ、ドロキシドーパ（Ｌ−ＤＯＰ
Ｓ）等もある。本発明の化合物はこれらのα−アミノ酸
類の効率のよい合成中間体として使用され得る。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式［１］ 【化１】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ はそれぞれ独立して水素
   原子またはアルキル基を示し、Ｒ₄ は水素原子、アルキ
   ル基またはアミノ基の保護基を示し、Ｒ₅ は水素原子ま
   たは置換基を有していてもよいアルキル基を示す。但
   し、Ｒ₁ およびＲ₂が共に水素原子の場合、ならびにＲ
   ₁ およびＲ₂ のいずれか一方が水素原子で、他方がメチ
   ル基の場合を除く。）で示されるモルホリン誘導体。
2. 【請求項２】 Ｒ₅ が式 【化２】 （式中、Ｒ₆ は水素原子、置換基を有していてもよいア
   ルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を
   示す）で示される基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₆ が３，４−メチレンジオキシフェニ
   ル基である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がｔｅｒｔ−ブチ
   ル基、Ｒ₆ が３，４−メチレンジオキシフェニル基であ
   る請求項２記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がｔｅｒｔ−ブチ
   ル基、Ｒ₄ がメチル基、Ｒ₆ が３，４−メチレンジオキ
   シフェニル基である請求項２記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ₅ が水素原子である請求項１記載の化
   合物。
7. 【請求項７】 Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がｔｅｒｔ−ブチ
   ル基、Ｒ₃ が水素原子、Ｒ₅ が水素原子である請求項１
   記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₁ が水素原子、Ｒ₂ がｔｅｒｔ−ブチ
   ル基、Ｒ₃ 、Ｒ₄ およびＲ₅ がメチル基である請求項１
   記載の化合物。