JPH10237050A - レチノイド化合物 - Google Patents

レチノイド化合物

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JPH10237050A
JPH10237050A JP4554797A JP4554797A JPH10237050A JP H10237050 A JPH10237050 A JP H10237050A JP 4554797 A JP4554797 A JP 4554797A JP 4554797 A JP4554797 A JP 4554797A JP H10237050 A JPH10237050 A JP H10237050A
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JP
Japan
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mmol
chch
compound
group
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JP4554797A
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Inventor
Koichi Shudo
紘一 首藤
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IYAKU BUNSHI SEKKEI KENKYUSHO
Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
Original Assignee
IYAKU BUNSHI SEKKEI KENKYUSHO
Institute of Medicinal Molecular Design Inc IMMD
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記の一般式(I): 【化１】 ［式中、X は酸素原子又は硫黄原子を示し；Y は１又は
２個以上のC1-4アルキル基が置換していてもよいC3-9ポ
リエンジイル基（例えば-(CH=CH)k -CH= (k は２又は３
を示す）で表される基を示し；Q は置換基を有すること
もあるシクロヘキセニル基又は置換基を有することもあ
るフェニル基を示す］で表わされる化合物。 【効果】 レチノイン酸様の生物活性を有しており、医
薬の有効成分として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、レチノイン酸様の
生理活性を有する化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミ
ンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞
を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、
細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な
生理作用を有している。これまでに合成された種々のビ
タミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開
昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of M
edicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p.2182)
に記載の化合物なども、同様な生理作用を有することが
明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン酸様
の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称
されている。
【０００３】例えば、オール・トランス(all-trans)・レ
チノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセプター・ス
ーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, p.88
9, 1988) に属するレチノイン酸レセプター（RAR)にリ
ガンドとして結合して、動物細胞の増殖・分化あるいは
細胞死などを制御することが明らかにされている(Petko
vich, M., et al., Nature, 330, pp.444-450, 1987)。
レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例え
ば、4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-n
aphthalenyl)carbamoyl]benzoic acid: Am80など）も、
レチノイン酸と同様にRAR に結合して生理活性を発揮す
ることが示唆されている（Hashimoto, Y., Cell struc
t. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300
-1307, 1990を参照）。
【０００４】これらの化合物は、臨床的には、ビタミン
Ａ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、遅延型アレル
ギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の治療や予防に
有用であることが見出されている。しかしながら、これ
らのレチノイドは多様な生物活性を有しているがゆえ
に、副作用の観点からは必ずしも満足すべき医薬とはい
えない。従って、特徴的な作用を有するレチノイドやそ
の制御分子の創製が切望されていた。
【０００５】従来、レチノイン酸などのレチノイドのカ
ルボキシル基は生物活性に必須の官能基であると考えら
れており、例えば、スルホンアミドやテトラゾールなど
の官能基で置換すると所望の生物活性が失われることが
知られている。一方、チアゾリジン骨格を有するジグリ
タゾンやトログリタゾンなどの化合物が、核内レセプタ
ースーパーファミリーに属する PPAR (peroxisome prol
iferator-activated receptor)のγサブタイプに作用す
ることが示唆されている。しかしながら、レチノイドの
カルボキシル基をチアゾリジン環で置き換えた化合物が
レチノイド様の生物活性を有することは従来全く知られ
ていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、レチ
ノイン酸様の生物活性を有する新規な化合物を提供する
ことにあり、より具体的にいうと、従来のレチノイドと
は異なる新規な骨格を有する化合物であって、特徴的な
レチノイン酸様を有する化合物を提供することが本発明
の目的である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の課題を
解決すべく鋭意努力した結果、下記の一般式で示される
チアゾリジン化合物がレチノイン酸様の生物作用を有す
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち本発明は、下記の一般式(I):
【化２】 （式中、X は酸素原子又は硫黄原子を示し；Y は１又は
２個以上のC1-4アルキル基が置換していてもよいC3-9ポ
リエンジイル基を示し；Q は置換基を有することもある
シクロヘキセニル基又は置換基を有することもあるフェ
ニル基を示す）で表わされる化合物を提供するものであ
る。
【０００９】
【発明の実施の形態】上記一般式(I) において、X は酸
素原子又は硫黄原子を示し、Y は１又は２個以上のC1-4
アルキル基が置換していてもよいC3-9ポリエンジイル基
を示す。本明細書において「ポリエンジイル基」という
用語は-(CH=CH)k -CH= (k は 1〜4 の整数を示す）で表
される基を意味するものとして用いる。それぞれの二重
結合はシス型又はトランス型（E 又はZ と呼ぶ場合もあ
る）のいずれであってもよい。好ましくは、k は 2〜3
の整数を示す。ポリエンジイル基は１又は２個以上のC
1-4アルキル基を置換基として有していてもよい。
【００１０】これらのうち、無置換のポリエンジイル
基、又は１個のメチル基が置換したポリエンジイル基が
好ましい。また、全ての二重結合がトランス結合したポ
リエンジイル基、若しくは二重結合のうちの１個がシス
結合であり、他の全ての二重結合がトランス結合したポ
リエンジイル基が好ましい。より具体的には、ポリエン
ジイル基として、-CH=CH-CH=CH-CH=; -CH=CH-C(CH3)=CH
-CH=; -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH=; 又は -CH=CH-C(CH3)=C
H-CH=CH-CH=; -CH=CH-(cis)CH=CH-CH=; -CH=CH-(cis)C
(CH3)=CH-CH=; -CH=CH-(cis)CH=CH-CH=CH-CH=; 又は -C
H=CH-(cis)C(CH3)=CH-CH=CH-CH=（式中、(cis) と表記
された右側の二重結合はシス結合であり、表記のない二
重結合はすべてトランス結合である）などを用いること
ができる。
【００１１】Q は置換基を有することもあるシクロヘキ
セニル基又は置換基を有することもあるフェニル基を示
す。シクロヘキセニル基としては、例えば、1-シクロヘ
キセニル基、2-シクロヘキセニル基などを用いることが
できるが、Y で示されるポリエンジイル基と共役可能な
二重結合を有するシクロヘキセン-1- イル基が好まし
い。シクロヘキセニル基が置換基を有する場合、置換基
の種類、個数及び置換位置は特に限定されないが、例え
ば、直鎖又は分枝鎖のC1-6アルキル基、好ましくはメチ
ル基が１個ないし４個置換していることが好ましい。よ
り具体的には、2-メチルシクロヘキセン-1- イル基、2,
6-ジメチルシクロヘキセン-1- イル基、6,6-ジメチルシ
クロヘキセン-1- イル基、2,6,6-トリメチルシクロヘキ
セン-1- イル基などを用いることができる。
【００１２】Q が置換基を有するフェニル基を示す場
合、置換基の種類、個数及び置換位置は特に限定されな
いが、例えば、直鎖又は分枝鎖のC1-6アルキル基、好ま
しくはエチル基、イソプロピル基、又はtert- ブチル基
などのアルキル基が１個ないし３個置換していることが
好ましい。例えば、3-イソプロピルフェニル基、3,5-ジ
イソプロピルフェニル基、3-tert- ブチルフェニル基、
3,5-ジ-tert-ブチルフェニル基などを用いることができ
る。また、フェニル基上には５又は６員のシクロアルキ
ル環が形成されていてもよく、該シクロアルキル環は１
個または２個以上のC1-4アルキル基を有していてもよ
く、例えば、２〜４個のメチル基、好ましくは４個のメ
チル基を有していてもよい。例えば、5,6,7,8-テトラヒ
ドロナフタレン環、5,8-ジメチル-5,6,7,8- テトラヒド
ロナフタレン環、5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8- テト
ラヒドロナフタレン環などが形成されることが好まし
い。
【００１３】本発明の化合物は塩基付加塩を形成する場
合があり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネ
シウム塩、若しくはカルシウム塩などの金属塩、アンモ
ニウム塩、又はトリエチルアミン塩若しくはエタノール
アミン塩などの有機アミン塩などとして存在することが
あるが、このような塩は本発明の範囲に包含される。ま
た、本発明の化合物は、ポリエンジイル基、シクロヘキ
セニル基、及び／又はフェニル基上に置換する置換基の
種類に応じて、１個または２個以上の不斉炭素を有する
場合があるが、これらの不斉炭素に基づく任意の光学異
性体、光学異性体の任意の混合物、ラセミ体、２個以上
の不斉炭素に基づくジアステレオ異性体、ジアステレオ
異性体の任意の混合物などは、いずれも本発明の範囲に
包含される。さらに、ポリエンジイル基に存在する１個
又は２個以上の二重結合のシス又はトランス結合に基づ
く任意の幾何異性体、及び幾何異性体の任意の混合物も
本発明の範囲に包含される。遊離化合物又は塩の形態の
化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本発明の範囲に包
含される。
【００１４】上記一般式(I) で示される本発明の化合物
のうち、好ましい化合物として以下の化合物を挙げるこ
とができるが、本発明の化合物はこれらに限定されるこ
とはない。
【化３】
【００１５】本発明の化合物の製造方法については、上
記の代表的な化合物について実施例に具体的に示されて
いる。例えば、β- イオノンの側鎖を Horner-Emmons反
応で増炭して all-trans型のエステル体、又は 9-cis型
のエステル体を製造した後、エステルを還元してアルコ
ール体に変換し、さらにアルデヒド体に変換して Knoev
enagel反応に付してチアゾリジン環を付加することがで
きる。当業者は、これらの実施例を参照することによ
り、また、必要に応じてこれらの方法に適宜の改変や修
飾を加えることにより、当業者は上記一般式(I) で示さ
れる本発明の化合物に包含される任意の化合物を容易に
製造することが可能である。
【００１６】本発明の化合物はレチノイド様の生物作
用、例えば、細胞分化作用、細胞増殖促進作用、及び生
命維持作用などを有しており、ビタミンＡ欠乏症、上皮
組織の角化症、乾癬、アレルギー疾患、リウマチなどの
免疫性疾患、骨疾患、白血病、又は癌の予防・治療のた
めの医薬の有効成分として用いることができる。本発明
の化合物からなる医薬は、それ自体を投与してもよい
が、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能
な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与する
ことが好ましい。経口投与に適する医薬用組成物として
は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒
剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経
口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、
坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリーム剤、
及び貼付剤等を挙げることができる。
【００１７】上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的
に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬
理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例
えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢
剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ない
し溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射
剤、及び粘着剤等を挙げることができる。
【００１８】本発明の医薬の投与量は特に限定されず、
レチノイン酸などを医薬として用いる場合の投与量に準
じて、またはその投与量を参考にして適宜選択すること
が可能であるが、患者の体重や年齢、疾患の種類や症
状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、
適宜増減することが望ましい。例えば、経口投与の場合
には成人一日あたり 0.01 〜1,000 mg程度の範囲で用い
ることができる。
【００１９】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲は下記の実施例の範囲に限定
されることはない。なお、実施例中の化合物番号は、上
記に好ましい例として具体的に示した化合物の番号に対
応している。
【００２０】例１：(Z)-5-[[(E,E,E)-3-メチル-1-(2,6,
6-トリメチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-1,3,5-ヘキ
サトリエン]-6-イル]-メチレン]-2,4-チアゾリジンジオ
ン (TD-RA)の製造 (E)-トリエチルホスホノクロトネート 100 mlナスフラスコに蒸留したトリエチルホスファイト
23.9 g (0.130 mol,1.5 eq.)を入れ、 125℃に加熱し
て攪拌しながら(E)-エチルブロモクロトネート(75%) 2
5.1 g (0.097 mol)を10分間かけて滴下した。滴下中に
エチルブロマイドの発生が認められた。滴下終了後、１
時間30分反応を継続した後に放冷した。減圧蒸留して
(E)-トリエチルホスホノクロトネート16.6 g (0.066 mo
l, y. 68.0 %) を得た。 bp. 138℃/3 mmHg1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.28(3H, t, J =
7.1 Hz, CO2CH2CH3 ) 、1.32 (6H, t, J = 7.1 Hz, CH3 C
H2O) 、2.74 (2H, ddd, 2J PCH = 22.3 Hz, J = 7.9 H
z, 1.5Hz, PCH2 ) 、4.12 (4H, m, CH 3CH2O) 、4.19 (2
H, q, J= 7.1 Hz, CO2CH2 CH3)、5.95 (1H, ddt, J = 1
5.4 Hz, 5.1 Hz, 1.5 Hz, CH=CHCO2) 、6.86 (1H, td,
J = 15.4 Hz, 7.7 Hz, CH=CHCO2)
【００２１】(E,E,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメチル -
1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリエン酸エ
チルエステル、及び(E,Z,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメ
チル -1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリエ
ン酸エチルエステル（方法その１) 100 ml三頸フラスコ中にNaH(油中 60%) 0.834 g (20.87
8 mmol, 1.0 eq.)を加えてn-ヘキサンで３回洗浄し、ア
ルゴンで置換した。THF 15 ml を加え、室温下に攪拌し
ながら THF 4 ml に溶解した(E)-トリエチル・ホスホノ
クロトネート 5.206 g (20.805 mmol, 1.0 eq.) と追加
の THF 1 ml を20分かけて滴下し、アルミホイル箔で遮
光した。滴下の途中で気体が発生が認められた。１時間
後、THF4 mlに溶解した蒸留後のβ- イオノン 4.001 g
(20.807 mmol)と追加の THF 1 ml を20分かけて反応混
合物に氷冷攪拌下で滴下した。アルミホイル箔で遮光し
て室温で攪拌を続けた。１時間後、 50 ℃に加温して攪
拌を始め、15時間後に反応を止めて放冷した。
【００２２】氷水 100 ml に反応液を滴下し、酢酸エチ
ル 100 ml で三回抽出し、飽和食塩水100 mlで一度洗洗
浄した後、有機相を乾燥して溶媒を留去して焦げ茶色オ
イル5.223 gを得た。フラッシュシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (n-hexane：AcOEt = 10：1)で精製し、
橙色オイルの目的物 0.815 g (2.857 mmol, 収率 13.7
%) を得た。(E):(Z) = 54：46。Ｅ体の 1H-NMR (400 MH
z / CDCl3 / TMS) δ 1.03 (6H, s, CH3)、1.31(3H, t,
J= 7.1 Hz, CO2CH2CH3 ) 、1.48 (2H, m, CH2) 、1.61
(2H, m, CH2) 、1.71 (3H, s, CH3C=C)、2.03 (2H, t,
J = 5.9 Hz, CH2) 、2.04 (3H, s, CH3 C=CHCH=)、4.22
(2H, q, J = 7.1 Hz, CO2CH2 CH3)、5.87 (1H, d, J = 1
5.0 Hz, CH=CHCCH3=) 、6.15 (1H, d, J = 12.8 Hz, =C
HCH=CH) 、6.15 (1H, d, J = 15.8 Hz,CH=CHCCH3=)、6.
39 (1H, d, J = 15.8 Hz, =CHCH=CH) 、7.72 (1H, dd,
J = 15.0 Hz,12.1 Hz, =CHCH=CH) Ｚ体の 1H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS) δ 1.03 (6H,
s, CH3)、1.30 (3H, t,J = 7.1 Hz, CO2CH2CH3 ) 、1.4
8 (2H, m, CH2) 、1.61 (2H, m, CH2) 、1.73 (3H, s,
CH3C=C)、2.03 (2H, t, J = 5.9 Hz, CH2) 、2.04 (3H,
s, CH3 C=CHCH=)、4.21(2H, q, J = 7.2 Hz, CO2CH2 C
H3)、5.81 (1H, d, J = 15.0 Hz, CH=CHCCH3=)、6.06
(1H, d, J = 11.7 Hz, =CHCH=CH) 、6.35 (1H, d, J =
15.0 Hz, =CHCH=CH) 、6.72 (1H, d, J = 16.1 Hz, CH=
CHCCH3)、7.79 (1H, dd, J = 15.0 Hz, 12.1 Hz, =CHCH
=CH)
【００２３】(E,E,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメチル -
1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリエン酸エ
チルエステル、及び、(E,Z,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリ
メチル-1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリ
エン酸エチルエステル（方法その２) 20 ml 二頸フラスコ中に(E)-トリエチル・ホスホノクロ
トネート 0.443 g (1.771 mmol, 1.0 eq.)を加え、アル
ゴンで置換した。THF 2 mlを加えて溶解し、 -65℃に冷
却して 1.6 M n-BuLi (1.5 Mとして計算) 1.2 ml (1.8
mmol, 1.0 eq.)を３分間かけて滴下した。２時間後、同
温で反応混合物にβ- イオノン 0.354 g(1.824 mmol)
のTHF 1 ml溶液と追加の THF 1 ml を７分間かけて滴下
した。徐々に温度を室温まで上昇させ、19時間後に反応
液を氷水 50 mlに滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。
有機相を飽和食塩水 100 ml で１回洗浄し、乾燥後に溶
媒を留去して濃赤色液体 0.450 gを得た。フラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane：AcOEt
= 20：1)で精製して黄色オイルの目的物 0.040 g (0.13
9 mol, y. 7.6%) を得た。(E):(Z) = 55：45。
【００２４】(E,E,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメチル -
1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリエン酸エ
チルエステル、及び、(E,Z,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリ
メチル-1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリ
エン酸エチルエステル（方法その３) 30 ml 三頸フラスコをアルゴン置換した後、THF 2 mlを
入れ、ジイソプロピルアミン 0.2 ml (1.56 mmol, 1.0
eq.)を室温で加えた。この溶液に -65℃の冷却下で 1.6
M n-BuLi (1.5 Mとして計算) 1.0 ml (1.56 mmol, 1.0
eq.) を攪拌しながら加え、0 ℃で15分間攪拌してリチ
ウムジイソプロピルアミンを調製した。THF 1 ml に溶
解した(E)-トリエチル・ホスホノクロトネート 0.391 g
(1.561mmol, 1.0 eq.)と追加の THF 1 ml を -78℃で
上記の溶液に４分間かけて滴下した。１時間後、 -70℃
で THF 1 ml に溶解したβ- イオノン 0.300 g (1.560
mmol) と追加の THF 1 ml を５分間かけて上記の混合物
に滴下した。徐々に温度を室温まで上昇させ、18時間後
に反応液を2 N HCl 50 ml に滴下し、酢酸エチルで３回
抽出した。有機相を飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥後に
溶媒を留去して褐色液体 0.600 gを得た。フラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane：AcOEt
= 20：1)で精製し、黄色オイルの目的物 0.041 g (0.14
2 mmol, y. 9.1%)を得た。(E):(Z) = 57：43。
【００２５】(E,E,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメチル -
1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリエン酸エ
チルエステル、及び、(E,Z,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリ
メチル-1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリ
エン酸エチルエステル（方法その４) 300 mlビーカーに 5% HCl 60 ml を入れ、亜鉛末 50 g
を加えて３分間激しく攪拌した。5% HClをデカントした
後、精製水 60 mlで３回、アセトン 40 mlで２回、乾燥
エーテル 40 mlで２回、順次デカントしながら洗浄し
た。得られた亜鉛末を室温下に減圧乾燥し、さらに 70
℃の減圧下で一晩乾燥させた。30 ml 二頸フラスコに上
記の亜鉛末 0.222 g (3.398 mmol, 1.3 eq.)、結晶ヨウ
素 0.002 g(0.009 mmol) を入れ、アルゴン置換した。
この混合物に乾燥ベンゼン 6 ml を加えて 95 ℃で攪拌
しながら、乾燥ベンゼン 1 ml に溶解した(E)-エチル 4
- ブロモクロトネート (75%) 0.872 g (3.386 mmol, 1.
3 eq.)と追加の乾燥ベンゼン1 ml を５分間かけて滴下
した。
【００２６】直ちに、乾燥ベンゼン１mlに溶かしたβ-
イオノン 0.498 g (2.586 mmol) と追加の乾燥ベンゼン
1 ml を５分間かけて上記混合物中に滴下し、６時間反
応を継続した。放冷後の反応液を 5% 酢酸水溶液に滴下
した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩
水 40 mlで１回、水 30 mlで１回、飽和食塩水 30 mlで
１回洗浄した後、乾燥して溶媒を留去し、橙色液体 0.8
71 gを得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (n-hexane：AcOEt = 20：1)で精製して黄色オイ
ルの目的物と夾雑物の混合物 0.345 gを得た。目的生成
物に於いて、(E):(Z) = 66：34。
【００２７】(E,E,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメチル -
1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリエン -1-
オール、及び、(E,Z,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメチル
-1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリエン -
1-オール 30 ml 二頸フラスコに、(E,E,E)-及び(E,Z,E)-5-メチル
-7-(2,6,6-トリメチル-1-シクロ -ヘキセン -1-イル)-
2,4,6-ヘプタトリエン酸エチルエステルの混合物 ((E):
(Z) = 54：46) 0.118 g (0.415 mmol)を入れ、アルゴン
置換した。混合物にTHF 4 mlを加え、 -60℃で攪拌しな
がらジイソブチルアルミニウムヒドリド(1.0 M トルエ
ン溶液) 1.2 ml (1.2 mmol, 3.0 eq.)を３分間かけて滴
下した。５分後に反応液を1 N HCl 50 ml に滴下し、酢
酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食塩水 30 mlで
１回洗浄し、乾燥した後に溶媒を留去して橙色オイル
0.123 gを得た。フラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (n-hexane：AcOEt = 5 ：1)で精製して黄色
オイルのＺ体 0.021 g (0.085 mmol, y. 20.4%) 、黄色
オイルのＥ体 0.020 g (0.082 mmol, y. 19.6%) を得
た。
【００２８】Ｅ体の1H- NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)
δ 1.02 (6H, s,CH3) 、1.46 (2H, m,CH2) 、1.61 (2H,
m, CH2) 、1.70 (3H, s, CH3) 、1.93 (3H, s, CH3)
、2.01(2H, t, J = 6.0 Hz, CH2) 、4.24 (2H, d, J =
5.9 Hz, CH2 OH) 、5.86 (1H,td, J = 15.0 Hz, 5.9 H
z, =CHCH=CH)、6.04 (1H, d, J = 10.3 Hz, =CHCH=C
H)、6.08 (1H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH-CCH3=)、6.17
(1H, d, J = 16.1 Hz, CH=CH-CCH3=)、6.64 (1H, dd, J
= 15.0 Hz, 11.4 Hz, =CHCH=CH) Ｚ体の1H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.02 (6H,s,
CH3) 、1.47 (2H, m, CH2) 、1.63 (2H, m, CH2) 、1.
72 (3H, s, CH3) 、1.93 (3H, s, CH3) 、2.02 (2H, t,
J = 6.0 Hz, CH2) 、4.22 (2H, d, J = 6.2 Hz, CH2 O
H) 、5.80 (1H, td, J = 15.0 Hz, 6.1 Hz, =CHCH=C
H)、5.96 (1H, d, J = 11.3 Hz, =CHCH=CH) 、6.18 (1
H, d, J = 16.1 Hz, CH=CH-CCH3=)、6.59 (1H, d, J =
15.8 Hz, CH=CH-CCH3=)、6.73 (1H, dd, J = 15.0 Hz,
11.4 Hz, =CHCH=CH)
【００２９】(E,E,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメチル -
1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリエナール 30 ml ナスフラスコに、(E,E,E)-5-メチル-7-(2,6,6-ト
リメチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタト
リエン -1-オール 0.248 g (1.005 mmol) を乾燥ジクロ
ルメタン15 ml を加えて溶かし、活性MnO2 (約85%) 1.6
39 g (16.021 mmol, 15.9 eq.)を加えて室温で６時間攪
拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して黄色
オイル 0.163 g (0.668 mmol, y. 66.4%) を得た。1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.04 (6H, s, C
H3)、1.48 (2H, m, CH2) 、1.63 (2H, m, CH2) 、1.73
(3H, s, CH3) 、2.04 (2H, t, J = 6.0 Hz, CH2) 、2.1
0 (3H, s, CH3) 、6.21 (1H, dd, J = 15.0 Hz, 8.1 H
z, =CHCH=CH)、6.21 (1H, d, J = 16.1 Hz, CH=CH-CCH3
=)、6.29 (1H, d, J = 11.7 Hz, =CHCH=CH) 、6.51 (1
H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH-CCH3) 、7.54 (1H, dd, J =
15.0 Hz, 11.7Hz, =CHCH=CH) 、9.61 (1H, d, J = 8.1
Hz, CHO)
【００３０】(Z)-5-[[(E,E,E)-3-メチル-1-(2,6,6-トリ
メチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-1,3,5-ヘキサトリ
エン]-6-イル]-メチレン]-2,4-チアゾリジンジオン (TD
-RA) 10 ml ナスフラスコに(E,E,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリ
メチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリ
エナール 0.026 g (0.104 mmol) 、2,4-チアゾリジンジ
オン 0.013 g (0.114 mmol, 1.1 eq.)を加え、乾燥トル
エン 0.5 ml を加えて溶解した。この溶液にピペリジン
0.008 g (0.095 mmol, 0.9 eq.)及び酢酸 0.006 g (0.
093 mmol, 0.9 eq.)を乾燥トルエン 2 ml に溶解して加
え、 120℃で２時間攪拌した後に放冷し、氷水 25 mlに
反応液を滴下して混合物を酢酸エチルで３回抽出した。
有機相を飽和食塩水 30 mlで１回洗浄して乾燥後に溶媒
を留去して赤色オイル 0.060 gを得た。フラッシュシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane：AcOEt =
4 ：1)で精製し、橙色粗結晶 0.014 g (0.042 mmol, y.
39.9%) を得た。ジクロルメタン及びn-ヘキサンの混合
物から再結晶して赤色パウダーを得た。mp. 202-203 ℃
【００３１】1H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS) δ 1.0
4 (6H, s, CH3)、1.47 (2H, m, CH2)、1.62 (2H, m, CH
2) 、1.72 (3H, s, CH3) 、2.03 (2H, t, J = 6.0 Hz,
CH2)、2.05 (3H, s, CH3) 、6.15 (1H, dd, J = 14.3 H
z, 12.1 Hz, =CHCH=CHCH=)、6.18 (1H, d, J = 16.1 H
z CH=CH-CCH3=)、6.22 (1H, d, J = 11.7 Hz, =CHCH=
CHCH=) 、6.43 (1H, d, J = 15.7 Hz, CH=CH-CCH3=)、
7.11 (1H, dd, J = 14.3 Hz, 11.7 Hz, =CHCH=CHCH=)、
7.47 (1H, d, J = 11.7 Hz, =CHCH=CHCH=)、8.06 (1H,
bs, NH) IR (KBr) 1668 cm-1 (C=O)、1732 cm -1 (C=O)、2890 c
m -1 (CH) HRMASS ; Calcd for C20H25NO2S: 343.1607. Found: 34
3.1617 Anal. Calcd for C20H25NO2S・1/4H2O : C; 69.03, H;
7.39, N; 4.02. Found :C; 69.21, H; 7.48, N; 3.95
【００３２】例２：(Z)-5-[[(E,E,E)-3-メチル-1-(2,6,
6-トリメチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-1,3,5-ヘキ
サトリエン]-6-イル] メチレン]-2-チオキソ -4-チアゾ
リジノン (TT-RA)の製造 10 ml ナスフラスコに(E,E,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリ
メチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリ
エナール 0.030 g (0.121 mmol) 、2-チオキソ-4-チア
ゾリジノン 0.019 g (0.139 mmol, 1.1 eq.)を入れ、乾
燥トルエン 0.5ml を加えて溶解した。この溶液にピペ
リジン 0.008 g (0.088 mmol, 0.7 eq.)及び AcOH 0.00
6 g (0.093 mmol, 0.8 eq.) を乾燥トルエン 2.5 ml に
溶解して加え、120 ℃で40分攪拌した。氷水 30 mlに放
冷した反応液を滴下し、混合物を酢酸エチルで３回抽出
した。有機相を飽和食塩水 30 mlで１回洗浄した後、乾
燥して溶媒を留去し、赤色オイル 0.053 gを得た。フラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexan
e：AcOEt = 5:1)にて精製し、赤色粗結晶 0.011 g (0.0
31 mmol, y. 26.0%) を得た。ジクロルメタン及びn-ヘ
キサンの混合物から再結晶して赤紫色パウダーを得た。
mp. 206-207 ℃
【００３３】1H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.04
(6H, s, CH3)、1.48 (2H, m, CH2) 、1.62 (2H, m, C
H2) 、1.73 (3H, s, CH3) 、2.04 (2H, t, J = 6.0 Hz,
CH2) 、2.04 (3H, s, CH3) 、6.16 (1H, dd, J = 13.9
Hz, 12.5 Hz, =CHCH=CHCH=)、6.20 (1H, d, J = 16.1
Hz, CH=CH-CCH3=)、6.24 (1H, d, J = 12.1 Hz, =CHCH=
CHCH=)、6.47 (1H, d, J = 16.1 Hz, CH=CH-CCH3=)、7.
16 (1H, dd, J = 13.9 Hz,12.1 Hz, =CHCH=CHCH=)、7.3
2 (1H, d, J = 11.7 Hz, =CHCH=CHCH=)、9.20 (1H, bs,
NH) 。 IR (KBr) 1205 cm-1 (S=C)、1689 cm -1 (C=O)、2900 c
m -1 (CH) HRMASS ; Calcd for C20H25NOS2 : 359.1409. Found :
359.1404 Anal. Calcd for C20H25NOS2・1/4H2O C; 65.98, H; 7.
06, N; 3.85. Found : C; 66.04, H; 7.10, N; 3.72
【００３４】例３：(Z)-5-[[(E,Z,E)-3-メチル-1-(2,6,
6-トリメチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-1,3,5-ヘキ
サトリエン]-6-イル]-メチレン]-2,4-チアゾリジンジオ
ン (TD-CRA) の製造 (E,Z,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリメチル -1-シクロヘキ
セン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリエナール 50 ml ナスフラスコに(E,Z,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリ
メチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリ
エナール -1-オール 0.342 g (1.388 mmol) を入れ乾燥
ジクロルメタン 10 mlを加えて溶解した。この溶液に活
性 MnO2(約85%)2.147 g (20.986 mmol, 15.1 eq.)を加
え、室温で５時間30分攪拌した。反応液を濾過した後、
濾液を濃縮して黄色オイル 0.300 g (1.226 mmol, y. 8
8.3%) を得た。1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.05 (6H, s, C
H3)、1.49 (2H, m, CH2) 、1.63 (2H, m, CH2) 、1.76
(3H, s, CH3) 、2.06 (2H, t, J = 6.2 Hz, CH2) 、2.0
8 (3H, s, CH3) 、6.11 (1H, dd, J = 14.8 Hz, 7.9 H
z, =CHCH=CH)、6.21 (1H, d, J = 11.7 Hz, =CHCH=CH)
、6.48 (1H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH-CCH3=)、6.72 (1
H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH-CCH3) 、7.61 (1H, dd, J =
15.0 Hz, 12.1Hz, =CHCH=CH) 、9.59 (1H, d, J = 8.1
Hz, CHO)
【００３５】(Z)-5-[[(E,Z,E)-3-メチル-1-(2,6,6-トリ
メチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-1,3,5-ヘキサトリ
エン]-6-イル]-メチレン] 2,4-チアゾリジンジオン 10 ml ナスフラスコに(E,Z,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリ
メチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリ
エナール 0.048 g (0.198 mmol) 、2,4-チアゾリジンジ
オン 0.027 g (0.229 mmol, 1.6 eq.)を加え、乾燥トル
エン 0.5 ml を加えて溶解した。この溶液にピペリジン
0.009 g (0.101 mmol, 0.5 eq.)と AcOH 0.006 g (0.1
03 mmol, 0.5 eq.) の乾燥トルエン溶液 3.5 ml を加え
て、 120℃で２時間30分攪拌した。反応液を氷水 30 ml
に滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和食
塩水30 ml で１回洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して赤色
オイル 0.083 gを得た。フラッシュシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー (n-hexane : AcOEt = 4 : 1) にて精
製し、赤色オイルの 9-Z体 0.017 g、赤色粗結晶の9-E
体 0.018 g (0.054 mmol, y. 27.0%) を得た。9-Z 体を
ジクロルメタン及びn-ヘキサンの混合物から再結晶して
橙色パウダー 0.008 g (0.023 mmol, y. 11.8%) を得
た。mp. 195-196 ℃
【００３６】1H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.05
(6H, s, CH3)、1.49 (2H, m, CH2) 、1.63 (2H, m, C
H2) 、1.76 (3H, s, CH3) 、2.05 (2H, m, CH2) 、2.05
(3H, s,CH3) 、6.08 (1H, dd, J = 14.7 Hz, 11.7 Hz,
=CHCH=CHCH=)、6.13 (1H, d, J= 11.7 Hz, =CHCH=CHCH
=)、6.41 (1H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH-CCH3=)、6.68
(1H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH-CCH3=)、7.20 (1H, dd, J
= 14.3 Hz, 12.1 Hz, =CHCH=CHCH=)、7.46 (1H, d, J
= 12.1 Hz, =CHCH=CHCH=)、8.11 (1H, bs, NH) IR (KBr) 1680 cm-1 (C=O)、1730 cm -1 (C=O)、2900 c
m -1 (CH) HRMASS ; Calcd for C20H25NO2S : 343.1607. Found :
343.1623 Anal. Calcd for C20H25NO2S: C; 69.94, H; 7.34, N;
4.08. Found: C; 70.20,H; 7.60, N; 3.79
【００３７】例４：(Z)-5-[[(E,Z,E)-3-メチル-1-(2,6,
6-トリメチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-1,3,5-ヘキ
サトリエン]-6-イル] メチレン]-2-チオキソ -4-チアゾ
リジノン (TT-CRA) の製造 10 ml ナスフラスコに(E,Z,E)-5-メチル-7-(2,6,6-トリ
メチル -1-シクロヘキセン -1-イル)-2,4,6-ヘプタトリ
エナール 0.102 g (0.418 mmol) 、2-チオキソ-4-チア
ゾリジノン 0.061 g (0.459 mmol, 1.1 eq.)を入れ、乾
燥トルエン 2 ml を加えて溶解した。この溶液にピペリ
ジン 0.007 g (0.087 mmol, 0.2 eq.)とAcOH 0.005 g
(0.005 mmol, 0.2 eq.) を乾燥トルエン 2 ml に溶解し
て加え、60℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷水 30
mlに滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を飽和
食塩水 30 mlで１回洗浄した後、乾燥して溶媒を留去し
て濃赤色オイル 0.164 gを得た。フラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(n-hexane : AcOEt = 5 :1)
で精製して濃赤色オイルの 9-Z体 0.050 g、濃赤色粗結
晶の 9-E体 0.031 g (0.086 mmol, y. 20.6%) を得た。
9-Z 体をジクロルメタンとn-ヘキサンの混合物から再結
晶して黒色パウダー 0.030 g (0.082 mmol,y. 19.6%)
を得た。mp. 131-132 ℃
【００３８】1H-NMR (400MHz / CDCl3 / TMS) δ 1.05
(6H, s, CH3)、1.48 (2H, m, CH2) 、1.64 (2H, m, C
H2) 、1.76 (3H, s, CH3) 、2.05 (3H, s, CH3) 、2.06
(2H, t,J = 6.6 Hz, CH2) 、6.10 (1H, dd, J = 14.3
Hz, 11.7 Hz, =CHCH=CHCH=)、6.14 (1H, d, J = 13.2 H
z, =CHCH=CH-CH=) 、6.48 (1H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH
-CCH3=)、6.70 (1H, d, J = 15.8 Hz, CH=CH-CCH3=)、
7.24 (1H, dd, J = 14.3 Hz, 11.7 Hz, =CHCH=CHCH=)、
7.31 (1H, d, J = 11.7 Hz, =CHCH=CHCH=)、9.24 (1H,
bs, NH) IR (KBr) 1210 cm-1 (S=C)、1680 cm -1 (C=O)、2940 c
m -1 (CH) HRMASS ; Calcd for C20H25NOS2 : 359.1409. Found :
359.1374
【００３９】例５：(Z)-5-[[(E,E)-1-[3,5- ビス(1,1-
ジメチルエチル) フェニル]-1,3-ブタジエン -5-イル]
メチレン]-2,4-チアゾリジンジオン (TD55) の製造 3,5-ビス(1,1- ジメチルエチル) ベンズアルデヒド 1000 ml ナスフラスコに3,5-ビス(1,1- ジメチルエチ
ル) トルエン 20.3 g (0.099 mol) を取り、AcOH 200 m
l を加えて溶解し、沸騰水浴上で加熱攪拌した。この溶
液に、Ce(NH4)2(NO3)6 217.5 g (0.397 mol, 4.0 eq.)
を温水 200 ml に溶解した溶液を攪拌しながら20分かけ
て滴下した。１時間後、反応液を放冷して水 200 ml で
希釈し、ジクロルメタンで３回抽出した。有機相を2 N
NaOHで２回、水 200 ml で１回、飽和食塩水 200 ml で
１回洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して黄色液体 33.1 g
を得た。オープンシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(n-hexane : CH2Cl2 = 2 : 1)で精製し、黄色液体 12.
8 g (0.059 mol, y. 59.1%)を得た。n-ヘキサンから結
晶化して昇華性の白色針状晶を得た。mp. 85-86 ℃1H-N
MR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.37 (18H, s, CH3) 、
7.71 (1H, t, J = 1.8 Hz, ArH) 、7.73 (2H, d, J =
1.8 Hz, ArH) 、10.01 (1H, s, CHO)。IR (KBr) 1682 c
m-1 (C=O)、2930 cm -1 (CH)
【００４０】(E,E)-5-[3,5- ビス(1,1- ジメチルエチ
ル) フェニル]-2,4-ペンタジエン酸エチルエステル（方
法その１) 30 ml 二頸フラスコにNaH （油中 60%) 0.037 g (0.928
mmol, 1.0 eq.) を加え、n-ヘキサンで三回洗浄してア
ルゴン置換した。 THF 2 ml を加え、室温にて攪拌しな
がら THF 1 ml に溶解した(E)-トリエチル・ホスホノク
ロトネート 0.230 g (0.921 mmol, 1.0 eq.)と追加の T
HF 1 ml を７分かけて滴下した。滴下の途中で気体の発
生が認められた。１時間後、この反応液にTHF 1 mlに溶
解した3,5-ビス(1,1- ジメチルエチル) ベンズアルデヒ
ド 0.200 g (0.916 mmol) と追加の THF 1 ml を氷冷下
で攪拌しながら12分かけて滴下し、その後、室温で１時
間反応を継続した。この混合物を 50 ℃で攪拌し、３時
間30分後に 70 ℃に昇温して攪拌した後に放冷した。反
応混合物を氷水 50 mlに滴下し、酢酸エチルで３回抽出
した。有機相を飽和食塩水 30 mlで１回洗浄し、乾燥後
に溶媒を留去して焦げ茶色液体 0.266 gを得た。フラッ
シュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane :
CH2Cl2 = 1 : 1)で精製し、透明オイルの目的物 0.041
g (0.129 mmol, y. 14.1%) を得た。(E) 体のみ得られ
た。n-ヘキサンから結晶化して透明プリズム晶を得た。
mp. 71℃1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.32(3H, t, J =
7.1 Hz, CO2CH2CH3 ) 、1.34 (18H, s, CH3)、4.23(2H,
q, J = 7.0 Hz, CO2CH2 CH3)、5.99 (1H, d, J = 15.4 H
z, CH=CHCO2Et) 、6.87 (1H, dd, J = 15.6 Hz, 10.4 H
z, ArCH=CH-) 、6.91 (1H, d, J = 15.4 Hz, ArCH=CH-)
、7.31 (2H, d, J = 1.8 Hz, ArH) 、7.40(1H, t, J =
1.8 Hz, ArH) 、7.46 (1H, dd, J = 15.2 Hz, 10.1 H
z, CH=CHCO2Et) IR (KBr) 1698 cm-1 (C=O)、2920 cm -1 (CH) Anal. Calcd for C21H20O2 : C; 80.21, H; 9.62. Foun
d : C; 79.93, H; 9.47
【００４１】(E,E)-5-[3,5- ビス(1,1- ジメチルエチ
ル) フェニル]- 2,4- ペンタジエン酸エチルエステル
（方法その２) 300 ml三頸フラスコに(E)-トリエチル・ホスホノクロト
ネート 12.6 g (50.194 mmol, 2.0 eq.)を入れ、アルゴ
ン置換した。THF 30 ml を加えて溶解し、溶液を -78℃
に冷却して1.6 M n-BuLi (1.5 M として計算) 33.5 ml
(50.3 mmol, 2.0 eq.)を７分間かけて滴下した。１時間
後、同温で THF 10 mlに溶解した3,5-ビス(1,1- ジメチ
ルエチル) ベンズアルデヒド 5.5 g (25.144 mmol)と追
加のTHFを11分間かけて滴下した。５時間反応を継続し
て徐々に温度をあげ、内温が-7℃になった時点で反応液
を氷水 500 ml に滴下し、酢酸エチル 300 ml で３回抽
出した。有機相を飽和食塩水 300 ml で１回洗浄し、脱
水後に溶媒を留去して赤色液体 18.3 g を得た。オープ
ンシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane: CH
2Cl2 = 1 : 1)で精製して黄色オイル 4.4 g (13.989 mm
ol, y. 55.6%)を得た。(E) 体のみ得られた。
【００４２】(E,E)-5-[3,5- ビス(1,1- ジメチルエチ
ル) フェニル]-2,4-ペンタジエン -1-オール 200 ml三頸フラスコをアルゴン置換した後、(E,E)-5-
[3,5- ビス(1,1- ジメチルエチル) フェニル]-2,4-ペン
タジエン酸エチルエステル 4.202 g (13.362 mmol)を T
HF 30 mlに溶解して加え、 -78℃で攪拌しながらジイソ
ブチルアルミニウムヒドリド (1.0 M トルエン溶液) 4
0.0 ml (40.0 mmol, 3.0 eq.)を13分間かけて滴下し
た。11分後に反応液を1 N HCl 300 mlに滴下し、酢酸エ
チル300 mlで３回抽出した。有機相を飽和食塩水 300 m
l で１回洗浄し、乾燥した後に溶媒を留去して黄色オイ
ル 3.585 g (13.160 mmol, y. 98.5%)を得た。1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.34 (18H, s, C
H3) 、4.26 (2H, d, J = 7.3 Hz, CH2 OH) 、5.97 (1H,
td, J = 15.0 Hz,5.9 Hz, CH=CHCH2OH) 、6.43 (1H, d
d, J = 15.0 Hz, 10.3 Hz, CH=CHCH2OH) 、6.60 (1H,
d, J = 15.8 Hz, ArCH=CH-) 、6.79 (1H, dd, J = 15.6
Hz, 10.4 Hz, ArCH=CH-) 、7.25 (2H, d, J =1.8 Hz,
ArH) 、7.33 (1H, t, J = 1.8 Hz, ArH)
【００４３】(E,E)-5-[3,5- ビス(1,1- ジメチルエチ
ル) フェニル]-2,4-ペンタジエナール 300 mlナスフラスコに、(E,E)-5-[3,5- ビス(1,1- ジメ
チルエチル) フェニル]-2,4-ペンタジエン -1-オール
3.504 g (12.863 mmol)を乾燥ジクロルメタン 100 ml
に溶解して加え、活性 MnO2(約85%) 13.6 g (132.7 mmo
l, 10.4 eq.)を加えて室温で２時間30分攪拌した。反応
液を濾過した後、濾液を濃縮して黄色オイル 3.395 g
(12.516 mmol, y. 97.7%)を得た。1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.35 (18H, s, C
H3) 、6.28 (1H, dd, J =15.2 Hz,7.9 Hz, CH=CHCHO)
、7.00 (1H, dd, J = 15.4 Hz, 9.5 Hz, ArCH=CH-)、
7.06 (1H, d, J = 15.4 Hz, ArCH=CH-) 、7.28 (1H, d
d, J = 15.2 Hz, 9.7 Hz, CH=CHCHO)、7.35 (2H, d, J
= 1.8 Hz, ArH) 、7.44 (1H, t, J = 1.8 Hz, ArH) 、
9.62 (1H, d, J = 7.7 Hz, CHO)
【００４４】(Z)-5-[[(E,E)-1-[3,5- ビス(1,1- ジメチ
ルエチル) フェニル]-1,3-ブタジエン-5-イル] メチレ
ン]-2,4-チアゾリジンジオン 100 mlナスフラスコに(E,E)-5-[3,5- ビス(1,1- ジメチ
ルエチル) フェニル]-2,4-ペンタジエナール 1.033 g
(3.819 mmol) 、2,4-チアゾリジンジオン 0.494g (4.21
4 mmol, 1.1 eq.)を入れ、乾燥トルエン 10 mlを加え、
さらに、ピペリジン 0.097 g (1.143 mmol, 0.3 eq.)と
AcOH 0.069 g (1.150 mmol, 0.3 eq.)を乾燥トルエン
10 mlに溶解して加えた。この混合物を 120℃で２時間
攪拌した後、反応液を氷水 300 ml に滴下して酢酸エチ
ル200 mlで３回抽出した。有機相を飽和食塩水 200 ml
で１回洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して橙色粗結晶 3.6
31gを得た。酢酸エチルとn-ヘキサンの混合物から再結
晶して淡橙色鱗状晶 0.607g (1.642 mmol, y. 43.0%)
を得た。mp. 254-255 ℃
【００４５】1H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.34
(18H, s, CH3) 、6.28 (1H, dd, J =14.2 Hz, 11.7 Hz,
CH=CHCH=CHCH=)、6.91 (1H, dd, J = 13.9 Hz, 11.7 H
z, CH=CHCH=CHCH=)、6.92 (1H, dd, J = 14.3 Hz, 12.1
Hz, CH=CHCH=CHCH=)、6.95 (1H, d, J = 15.4 Hz, CH=
CHCH=CHCH=)、7.31 (2H, d, J = 1.5 Hz, ArH) 、7.40
(1H, t, J = 1.7 Hz, ArH) 、7.47 (1H, d, J=11.7 H
z), 8.33 (1H, bs, NH) IR (KBr) 1682 cm-1 (C=O)、1730 cm -1 (C=O)、2910 c
m -1 (CH) HRMASS; Calcd for C22H27NO2S : 369.1764. Found : 3
69.1779 Anal. Calcd for C22H27NO2S : C; 71.51, H; 7.36, N;
3.79. Found : C; 71.47, H; 7.44, N; 4.06
【００４６】例６：(Z)-5-[[(E,E)-1-[3,5- ビス(1,1-
ジメチルエチル) フェニル]-1,3-ブタジエン -5-イル]
メチレン]-2-チオキソ -4-チアゾリジノン (TT55) の製
造 100 mlナスフラスコに(E,E)-5-[3,5- ビス(1,1- ジメチ
ルエチル) フェニル]-2,4-ペンタジエナール 1.005 g
(3.718 mmol) 、2-チオキソ -4-チアゾリジノン0.545 g
(4.093 mmol, 1.1 eq.)を入れ、乾燥トルエン 10 mlを
加えた。この溶液に、ピペリジン 0.095 g (1.110 mmo
l, 0.3 eq.)とAcOH 0.068 g (1.123 mmol, 0.3 eq.)を
乾燥トルエン 10 mlに溶解して加え、120 ℃で２時間攪
拌した。反応混合物を氷水 300 ml に滴下して酢酸エチ
ル200 mlで３回抽出した。有機相を飽和食塩水 200 ml
で１回洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して赤橙色粗結晶1.
887g を得た。酢酸エチルとn-ヘキサンの混合物から再
結晶して橙色針状晶 0.376 g(0.974 mmol, y. 26.2%)
を得た。また、ジクロルメタンとn-ヘキサンの混合物か
ら再結晶して橙色パウダーを得た。mp. 226-228 ℃1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.35 (18H, s, C
H3) 、6.29 (1H, dd, J =14.3 Hz, 12.1 Hz, CH=CHCH=C
HCH=)、6.93 (1H, dd, J = 15.8 Hz, 12.6 Hz, CH=CHCH
=CHCH=)、6.95 (1H, dd, J = 18.5 Hz, 12.3 Hz, CH=CH
CH=CHCH=)、6.98 (1H, d, J = 15.3 Hz, CH=CHCH=CHCH
=)、7.31 (1H, d, J = 11.0 Hz, CH=CHCH=CHCH=)、7.32
(2H, d, J = 1.8 Hz, ArH) 、7.42 (1H, t, J = 1.8H
z, ArH)、9.14(1H, bs, NH) IR (KBr) 1210 cm-1 (S=C)、1688 cm -1 (C=O)、2920 c
m -1 (CH) HRMASS ; Calcd for C22H27NOS2 : 385.1535. Found :
385.1537
【００４７】例７：(Z)-5-[[(E,E)-1-(5,6,7,8- テトラ
ヒドロ -5,5,8,8-テトラメチルナフタレン -2-イル)-1,
3-ブタジエン -5-イル] メチレン]-2,4-チアゾリジンジ
オン (TD80) の製造 1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1,4,4,6- ペンタメチルナフタ
レン 300 mlナスフラスコに2,5-ジクロロ -2,5-ジメチルヘキ
サン 20.8 g (0.115 mol) を乾燥トルエン 100 ml に溶
解して加え、氷冷下攪拌しながら AlCl3 1.181g (8.106
mmol) を５分間かけて加えた。１時間後に反応を停止
し、反応液を氷水 500 ml に滴下してエーテル 500 ml
で３回抽出した。有機相を水 300 ml で１回、1 N 炭酸
ナトリウム水溶液 300 ml で１回、飽和食塩水 300 ml
で１回洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して黄色液体 26.1
g を得た。減圧蒸留して昇華性の透明粗結晶 16.5 g
(0.081 mol, y. 70.8%) を得た。メタノールより再結晶
して白色針状晶を得た。mp. 33-34 ℃。1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.26 (6H, s, C
H3)、1.27 (6H, s, CH3) 、1.67 (4H, s, CH2) 、2.30
(3H, s, CH3) 、6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArH) 、7.1
1 (1H, s, ArH) 、7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArH)
【００４８】5,6,7,8-テトラヒドロ -5,5,8,8-テトラメ
チル -2-ナフタレンカルボアルデヒド 1000 ml ナスフラスコに1,2,3,4-テトラヒドロ-1,1,4,
4,6- ペンタメチルナフタレン 16.2 g (0.080 mol) を
入れ、AcOH 200 ml を加えて溶解した。Ce(NH4)2(NO3)6
175.6 g (0.320 mol, 4.0 eq.) を温水 200 ml に溶解
し、沸騰水浴上で攪拌しながら上記の溶液に50分かけて
滴下し攪拌を続けた。滴下終了後から１時間後に反応を
停止し、放冷した反応混合物に水 200 ml を加えて希釈
し、ジクロルメタンで抽出した。有機相を2 N NaOHで２
回洗浄した後、水 200 ml で１回、飽和食塩水 200 ml
で１回洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して黄色液体 20.8
g を得た。オープンシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー (n-hexane : CH2Cl2 = 1: 1)にて精製し、淡黄白色
粗結晶 13.6 g (0.062 mol, y. 76.9%) を得た。n-ヘキ
サンから再結晶して白色板状晶を得た。mp.52-53℃。1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.31 (6H, s, C
H3)、1.33 (6H, s, CH3) 、1.72 (4H, s, CH2) 、7.46
(1H, d, J = 8.1 Hz, ArH) 、7.63 (1H, dd, J = 8.1 H
z, 1.8 Hz, ArH)、7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz, ArH) 、
9.95 (1H, s, CHO)
【００４９】(E,E)-5-(5,6,7,8- テトラヒドロ -5,5,8,
8-テトラメチルナフタレン -2-イル)-2,4-ペンタジエン
酸エチルエステル 300 ml三頸フラスコに(E)-トリエチル・ホスホノクロト
ネート 12.591 g (50.339 mmol, 2.0 eq.)を入れ、アル
ゴン置換した。 THF 30 mlを加えて溶解し、 -78℃で
1.6 M n-BuLi (1.5 Mとして計算) 33.5 ml (50.3 mmol,
2.0 eq.)を20分間かけて滴下した。３時間後に同温で
5,6,7,8-テトラヒドロ -5,5,8,8-テトラメチル -2-ナフ
タレンカルアルデヒド 5.549 g (25.169 mmol)を THF 1
0 mlに溶解して13分間かけて滴下した。17時間反応を継
続して徐々に温度をあげ、内温が7℃の時点で反応液を
氷水 500 ml に滴下して酢酸エチルで３回抽出した。有
機相を飽和食塩水 300 ml で１回洗浄し、乾燥後に溶媒
を留去して赤橙色粗結晶 12.242 g を得た。オープンシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane : CH2Cl
2 = 1 : 1)で精製し、白色粗結晶 5.382 g (17.226 mmo
l, y. 68.4%)を得た。(E) 体のみ得られた。白色プリズ
ム (n-hexane) mp. 81-82 ℃1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.28 (6H, s, C
H3)、1.30 (6H, s, CH3) 、1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz,
CO2CH 2CH3 ) 、1.69 (4H, s, CH2) 、4.23 (2H, q, J=
7.1 Hz, CO 2CH2CH3) 、5.97 (1H, d, J = 15.0 Hz, CH=
CHCO2Et) 、6.82 (1H, dd, J = 15.4 Hz, 9.9 Hz, ArCH
=CH-)、6.88 (1H, d, J = 15.8 Hz, ArCH=CH-) 、7.26
(1H, dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, ArH)、7.30 (1H, d, J
= 8.4 Hz, ArH) 、7.36 (1H, d, J = 1.5 Hz, ArH) 、
7.44 (1H, dd, J = 15.4 Hz, 9.9 Hz, CH=CHCO2Et) Anal. Calcd for C21H28O2: C; 80.73, H; 9.03, Found
: C; 80.92, H; 8.93
【００５０】(E,E)-5-(5,6,7,8- テトラヒドロ -5,5,8,
8-テトラメチルナフタレン -2-イル)-2,4-ペンタジエン
-1-オール 200 ml三頸フラスコに(E,E)-5-(5,6,7,8- テトラヒドロ
-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン -2-イル)-2,4-ペン
タジエン酸エチルエステル 4.9496 g (15.841mmol) を
入れ、アルゴンで置換した。 THF 30 mlを加えて溶解
し、 -78℃で攪拌しながら、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリド (1.0 M トルエン溶液) 47.5 ml(47.5 mmol,
3.0 eq.)を15分間かけて滴下した。23分後に反応を停止
し、反応液を1 N HCl 300 mlに滴下して酢酸エチル300
mlで３回抽出した。有機相を飽和食塩水 300 ml で１回
洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して淡黄白色粗結晶 4.252
g (15.665 mmol, y. 98.9%)を得た。1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.27 (6H, s, C
H3)、1.29 (6H, s, CH3) 、1.68 (4H, s,CH2)、4.24 (2
H, d, J = 5.9 Hz, CH2 OH) 、5.94 (1H, td, J = 15.0
Hz, 6.0 Hz, CH=CHCH2OH)、6.41 (1H, dd, J = 15.4 H
z, 10.6 Hz, CH=CHCH2OH) 、6.53 (1H, d, J = 15.8 H
z, ArCH=CH-) 、6.73 (1H, dd, J = 15.6 Hz, 10.4 Hz,
ArCH=CH-) 、7.20 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.0 Hz, Ar
H)、7.26 (1H, d,J = 8.4 Hz,ArH)、7.29 (1H, d, J =
1.8 Hz, ArH)
【００５１】(E,E)-5-(5,6,7,8- テトラヒドロ -5,5,8,
8-テトラメチルナフタレン -2-イル)-2,4-ペンタジエナ
ール 300 mlナスフラスコに(E,E)-5-(5,6,7,8- テトラヒドロ
-5,5,8,8- テトラメチルナフタレン -2-イル)-2,4-ペン
タジエン -1-オール 4.178 g (15.391 mmol)を乾燥メチ
レンクロライド 100 ml に溶解して加え、活性 MnO2(約
85%) 15.7 g (153.9 mmol, 10.0 eq.)を加えて室温で５
時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮して黄色オ
イル 3.799 g (14.100 mmol, y. 91.6%)を得た。n-ヘキ
サンより結晶化して黄色板状晶を得た。mp.82-83℃。1 H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.29 (6H, s, C
H3)、1.31 (6H, s, CH3) 、1.70 (4H, s, CH2) 、6.26
(1H, dd, J = 15.0 Hz, 8.1 Hz, CH=CHCHO)、6.95 (1H,
dd, J = 15.6 Hz, 9.0 Hz, ArCH=CH-)、7.00 (1H, d,
J = 14.7 Hz, ArCH=CH-) 、7.26 (1H, dd, J = 15.4 H
z, 8.8 Hz, CH=CHCHO)、7.30 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 1.
8 Hz, ArH)、7.33 (1H, d, J = 8.1 Hz, ArH) 、7.29
(1H, d, J = 1.5Hz, ArH) 、9.61 (1H, d, J = 8.1 Hz,
CHO)
【００５２】(Z)-5-[[(E,E)-1-(5,6,7,8- テトラヒドロ
-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン -2-イル)-1,3-ブタ
ジエン -5-イル] メチレン]-2,4-チアゾリジンジオン 100 mlナスフラスコに(E,E)-5-(5,6,7,8- テトラヒドロ
-5,5,8,8-テトラメチルナフタレン -2-イル)-2,4-ペン
タジエナール 0.984 g (3.651 mmol) 、2,4-チアゾリジ
ンジオン 0.470 g (4.014 mmol, 1.1 eq.)を入れ、乾燥
トルエン 10 mlを加えた。この溶液にピペリジン 0.093
g (0.920 mmol, 0.3 eq.)と AcOH 0.066 g (1.067 mmo
l, 0.3 eq.) を乾燥トルエン 10 mlに溶解して加え、 1
20℃で３時間攪拌した。反応液を氷水 300 ml に滴下
し、酢酸エチル200 mlで３回抽出した。有機相を飽和食
塩水 200 ml で１回洗浄し、乾燥後に溶媒を留去して橙
色粗結晶 2.232 gを得た。酢酸エチル及びn-ヘキサンの
混合物から再結晶して淡橙色パウダー 0.657 g (1.843
mmol, y. 50.5%) を得た。さらに、酢酸エチルから再結
晶して橙色コットン晶を得た。mp.220-222℃。
【００５３】1H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.28
(6H, s, CH3)、1.30 (6H, s, CH3) 、1.69 (4H, s, C
H2) 、6.25 (1H, dd, J = 13.4 Hz, 11.9 Hz, CH=CHCH=
CHCH=)、6.84 (1H, dd, J = 14.8 Hz, 10.4 Hz, CH=CHC
H=CH=)、6.89(1H, dd, J = 13.7Hz, 9.7 Hz, CH=CHCH=C
H=)、6.89 (1H, d, J = 14.3 Hz, CH=CHCH=CHCH=)、7.2
6(1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.7 Hz, ArH)、7.31 (1H, d, J
= 8.1 Hz, ArH) 、7.37(1H, d, J = 1.8 Hz, ArH) 、
7.46 (1H, d, J = 11.7 Hz, CH=CHCH=CHCH=)、8.29 (1
H, bs, NH) IR (KBr) 1678 cm-1 (C=O)、1739 cm -1 (C=O)、2920 c
m -1 (CH)
【００５４】例８：(Z)-5-[[(E,E)-1-(5,6,7,8- テトラ
ヒドロ -5,5,8,8-テトラメチルナフタレン -2-イル)-1,
3-ブタジエン -5-イル] メチレン]-2-チオキソ -4-チア
ゾリジノンの製造 100 mlナスフラスコに(E,E)-5-(5,6,7,8- テトラヒドロ
-5,5,8,8- テトラメチルナフタレン -2-イル)-2,4-ペン
タジエナール 0.958 g (3.557 mmol) 、2-チオキソ -4-
チアゾリジノン 0.522 g (3.920 mmol, 1.1 eq.)を入
れ、乾燥トルエン10 mlを加えた。この溶液に、ピペリ
ジン 0.091 g (1.073 mmol, 0.3 eq.)と AcOH 0.064 g
(1.072 mmol, 0.3 eq.) を乾燥トルエン 10 mlに溶解し
て加え、120 ℃で３時間攪拌した。反応液を氷水 300 m
l に滴下し、酢酸エチル200 mlで３回抽出した。有機相
を飽和食塩水 200 ml で１回洗浄し、乾燥後に溶媒を留
去して赤色泡状オイル（アモルファス) 1.642 g を得
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane :
AcOEt= 3:1 → AcOEt) で精製し、赤橙色粗結晶 0.970
gを得た。酢酸エチル及びn-ヘキサンの混合物から再結
晶して橙色パウダー 0.262 g (0.704 mmol, y. 19.8%)
を得た。さらに酢酸エチルから再結晶して橙色パウダー
晶を得た。mp.227-229℃。
【００５５】1H-NMR (400 MHz / CDCl3 / TMS)δ 1.28
(6H, s, CH3)、1.30 (6H, s, CH3) 、1.69 (4H, s, C
H2) 、6.26 (1H, dd, J = 13.4 Hz, 11.9 Hz, CH=CHCH=
CHCH=)、6.87(1H, dd, J = 16.1 Hz, 9.9 Hz, CH=CHCH=
CHCH=)、6.91(1H, dd, J = 17.2Hz, 9.2 Hz, CH=CHCH=C
HCH=)、6.93 (1H, d, J = 15.8 Hz, CH=CHCH=CHCH=)、
7.27 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.8 Hz, ArH)、7.30 (1H,
d, J = 11.7 Hz, CH=CHCH=CHCH=)、7.31 (1H, d, J =
8.4 Hz, ArH) 、7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz, ArH) 、9.0
4 (1H, bs, NH) IR (KBr) 1195 cm-1 (C=S)、1712 cm -1 (C=O)、2950 c
m -1 (CH)
【００５６】試験例１ レチノイドの細胞分化誘導作用に対する本発明の化合物
の作用を検討した。特開昭61-76440号公報に記載された
方法に準じて、前骨髄球性白血病細胞株HL-60に対する
上記レチノイドの細胞分化誘導能を測定した。顆粒球系
細胞への分化の程度は、核の形態観察及びニトロブルー
テトラゾリウム(NBT) の還元能を測定することにより判
定した。本方法はレチノイドの細胞分化誘導活性をよく
反映するものとして周知の方法である。結果を以下の表
１に示す（表中、NBT 陽性率は生細胞中に対する分化細
胞の割合をパーセントで示した値である）。
【００５７】
【表１】
【００５８】試験例２ レチノイドはインターロイキン１α (IL-1α) によって
誘導されるインターロイキン６ (IL-6) の産生を抑制す
ることが知られている。マウス骨芽系線維芽細胞 MC3T3
-E1 細胞を用いて、本発明の化合物の存在下におけるIL
-6産生の抑制効果を測定した。MC3T3-E1細胞懸濁液 0.5
mL (1.2×105 細胞/mL)を 24-ウェルプレートの各ウェ
ルにまき、CO2 インキュベーター中、37℃で 24 時間イ
ンキュベートした。培地を 5% FBS(DCC 処理) を含む R
PMI1640(フェノールレッドを含有せず）で交換し、24時
間後、マウスIL-1α及び／又は試験化合物（エタノール
溶液）を培地に加えた。対照の細胞には同量のエタノー
ルのみを添加した。細胞を24時間インキュベートし、IL
-6の濃度を市販の ELISAキット（アマシャム社）で測定
した。陽性対照としてオールトランス・レチノイン酸及
び9-シス・レチノイン酸を用いた。図１に示された結果
から、本発明の化合物がレチノイン酸と同様にIL-6の産
生を抑制していることが明らかである。
【００５９】
【発明の効果】本発明の化合物は、レチノイン酸様の生
物活性を有しており、医薬の有効成分として有用であ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の化合物のインターロイキン６産生抑
制作用を示した図である。図中、 atRA 及び9cRAはそれ
ぞれオールトランス・レチノイン酸及び9-シス・レチノ
イン酸を示し、TD-RA などの化合物名は明細書中に好ま
しい化合物として構造式が記載された化合物の名称に対
応している。縦軸はコントロールを100%とした場合のイ
ンターロイキン６産生量(%) を示す。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式(I): 【化１】 （式中、X は酸素原子又は硫黄原子を示し；Y は１又は
    ２個以上のC1-4アルキル基が置換していてもよいC3-9ポ
    リエンジイル基を示し；Q は置換基を有することもある
    シクロヘキセニル基又は置換基を有することもあるフェ
    ニル基を示す）で表わされる化合物。
  2. 【請求項２】 Y が-(CH=CH)k -CH= (k は２又は３を示
    す）で表される基であり；Q が１個若しくは２個以上の
    C1-6アルキル基を有する1-シクロヘキセニル基、又は１
    個若しくは２個以上のC1-6アルキル基を有するフェニル
    基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の化合物を含む医
    薬。
  4. 【請求項４】 請求項１又は２に記載の化合物を含むレ
    チノイド作用剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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