JPH10197145A

JPH10197145A - 二流体ノズルおよびそれを用いた生体物質含有液凍結乾燥装置

Info

Publication number: JPH10197145A
Application number: JP8350593A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Iijima; 哲生飯島
Original assignee: Nippon Telegraph and Telephone Corp
Current assignee: Nippon Telegraph and Telephone Corp
Priority date: 1996-12-27
Filing date: 1996-12-27
Publication date: 1998-07-31
Anticipated expiration: 2016-12-27
Also published as: JP3594751B2

Abstract

(57)【要約】【課題】液体と気体とを高速で混合して液体を微粒子
化する二流体ノズルにおいて低圧力で所望の微粒子サイ
ズが得られる二流体ノズルとそれを用いた生体物質含有
液凍結乾燥装置を提供する。【解決手段】液体を噴射する第１の噴射孔と気体を噴
射する第２の噴射孔とを有し、第１の噴射孔の外周に第
２の噴射孔が設けられ、第１の噴射孔の少なくとも前方
部分には液体を旋回流とする旋回手段が設けられ、第２
の噴射孔の少なくとも前方部分には気体を旋回流とする
旋回手段が設けられた二流体ノズルおよびそれを用いた
生体物質含有液凍結乾燥装置。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、液体の微粒子化の
ための二流体ノズルとそれを用いた生体物質含有液凍結
乾燥装置に関し、特に低圧力で所望の微粒子サイズが得
られ、生体物質含有液の微粒子化に適した二流体ノズル
と、それを用いた生体物質含有液凍結乾燥装置に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来の他の微粒子化の方法としては、
１）一流体の油圧式噴霧ノズル、２）二流体噴射ノズル
があった。１）は気体を使わないで液体を加圧し、旋回
（螺旋）状通路を通して小口径の噴口から噴出させる方
法、２）は高速気体を使って流体を吹きちぎり、破砕
し、噴口で微粒子化する。しかし、いずれの場合も噴霧
粒子径が０．１ｍｍ程度であり、より小さい微粒子の噴
霧には適用できない。また、生体細胞を含有する液体
や、圧力に敏感な成分や構成物を含有する液体を対象と
する場合には、前者のノズルでは高圧流体故にノズル内
部でシェアストレスを受け、後者は高速気体によって何
回も流体を砕く工程があるので、いずれもダメージが大
きいため使えない。

【０００３】また、最近では３）超音波ノズルも開発さ
れているが、噴霧の到達距離が噴霧粒子の運動量のみに
依存するため、到達距離が小さいうえ、超音波ノズル噴
出口からは原理的に粒子１個づつしか発生させられない
ため、ごく微量のサンプルしか処理できず、量産には適
していない。また、到達距離を大きくするには別途送風
手段を必要とし、装置が大がかりになるという欠点があ
った。これらのノズルに対し、液体噴射口と、液体噴射
口を取り囲む位置に形成された環状の過流室と、渦巻き
状に渦流室に延びて渦流室内に高速旋回流を生成すべく
渦流室に高速気流を導入する複数の旋回導孔と、前記渦
流室の前記流体噴射口の前方に焦点を持つ先細り円錐形
の高速渦流を噴射形成する環状の気体噴射口と、を備
え、数１０ミクロンの微粒子化が可能な二流体ノズルが
特公平４−２１５５１号公報に記載されている。しか
し、この気体を高速旋回流とする二流体ノズルも、微粒
子化する液体が、生体細胞などの圧力に敏感な成分や構
成物を含有する液体を対象とする場合には、圧力による
ダメージが生じ、使える範囲が限定される。

【０００４】一方、生体物質含有液を凍結するための装
置としては、従来より、液体窒素中に気体を利用して滴
下させることによって血液を微粒子化させて凍結させる
装置があった。例えば、佐藤知義による「Ｄｒｏｐｌｅ
ｔＦｒｅｅｚｉｎｇによる赤血球凍結保存の研究」北
海道医学雑誌、第５８巻、第２号、第１４４〜１５３頁
（１９８３）に記述がある。この装置は内径０．４ｍｍ
のポリエチレン製内管とこれを包む内径３ｍｍの外套管
よりなる二重管から構成される。内管から血液を、外套
管から気体を導入し、ベルヌーイの原理を用いて前記内
管出力端部に負圧を発生させて血液を前記内管出力端に
導入し、その下に置かれた液体窒素中に滴下するもので
ある。滴下された血液の粒子サイズは、前記内管の直径
で決まり、滴下速度は、外套管に流す気体の流量で決ま
ってくる。

【０００５】ところが、従来の粒子化して血液を凍結す
る装置では、ベルヌーイの原理を用いた単純な負圧方式
であるため、微粒子化コントロールが不十分である。ま
た粒子サイズが０．７ｍｍ〜２．８ｍｍと大きく、また
０．５ｍｍ以下の粒子の形成は不可能であり、０．５ｍ
ｍのサイズの粒子の場合でもその制御が難しいため、赤
血球などの血液細胞の生存率が著しく悪い（溶血率が高
い）という欠点があった。また凍結させた血液を乾燥さ
せるためには、別の乾燥装置に移す操作が必要であり、
煩雑であるばかりでなく、凍結装置から乾燥装置へ移動
させる間に凍結血液の滅菌性を保つことが困難であっ
た。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は微粒子化対象
の液体の性質や微粒子化の粒径範囲に応じて、広く微粒
子化が可能で、生物細胞を含有する液体にも適用可能な
低圧力で所望の微粒子サイズが得られる二流体ノズル
と、それを用いて連続的な凍結乾燥が可能な生体物質含
有液凍結乾燥装置を提供することを目的としている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の二流体ノズル
は、液体と気体とを高速で混合して液体を微粒子化する
二流体ノズルであって、液体を噴射する第１の噴射孔と
気体を噴射する第２の噴射孔とを有し、第１の噴射孔の
外周に第２の噴射孔が設けられ、これら第１および第２
の噴射孔の少なくとも前方部分には、気体および液体を
それぞれ旋回流とする旋回手段が設けられたことを特徴
とする。また本発明の生体物質含有液凍結乾燥装置は、
生体物質含有液を供給する生体物質含有液供給機構と、
この生体物質含有液供給機構から供給された生体物質含
有液とキャリアガスを混合噴霧する二流体ノズルと、こ
の二流体ノズルから噴霧された生体物質含有液を凍結さ
せる凍結機構と、前記二流体ノズルに洗浄液または気体
を流して前記二流体ノズル内部に付着した生体物質含有
液を洗浄するノズル内部洗浄機構と、凍結した生体物質
含有液を収容・保存する容器と、この容器内の水分を昇
華させる乾燥機構を備え、前記二流体ノズルは、液体と
気体とを高速で混合して液体を微粒子化する二流体ノズ
ルであって、液体を噴射する第１の噴射孔と気体を噴射
する第２の噴射孔とを有し、第１の噴射孔の外周に第２
の噴射孔が設けられ、これら第１および第２の噴射孔の
少なくとも前方部分には、気体および液体をそれぞれ旋
回流とする旋回手段が設けられたことを特徴とする。前
記旋回手段が、キャリアガスおよび生体物質含有液の旋
回流を互いに逆回転方向とするように構成してもよい。
前記第１の噴射孔の先端の噴射口の近傍に各旋回手段が
設けてもよい。前記二流体ノズルは、その近傍に螺旋状
溝または螺旋状フィンが設けられた液体噴射口と、液体
噴射口を取り囲む位置に形成された環状の渦流室と、渦
巻き状に渦流室に延びて渦流室内に高速旋回流を生成す
べく渦流室に高速気流を導入する複数の旋回導孔と、前
記渦流室の前記流体噴射口の前方に焦点を持つ先細り円
錐形の高速渦流を噴射形成する環状の気体噴射口とを備
えるように構成してもよい。前記二流体ノズルに隣接し
て加熱部を設けてもよい。前記二流体ノズル表面を洗浄
するノズル表面洗浄機構を設けてもよい。前記凍結機構
は冷媒を用いた冷却機構を備え、該冷却機構は、凍結さ
れる生体物質含有液と該冷媒とを間接的に接触させる機
構を備えた構成としてもよい。前記生体物質含有液供給
機構は、生体物質含有液を二流体ノズルへ圧入する圧力
印加部を備えた構成としてもよい。前記凍結機構は、前
記容器から排気されたガスを滅菌する滅菌機構、前記容
器から排気されたガスを殺菌する殺菌機構、前記容器か
ら排気されたガスから液体を除去する吸水フィルタ機構
のうち少なくとも１つを有する構成としてもよい。前記
容器は、冷媒と直接または間接的に接する構造体からな
る構成としてもよい。前記容器の内部のすべてまたはそ
の一部にはっ水性のある部材を用いた構成としてもよ
い。前記乾燥機構は、該容器を加熱する加熱手段を備え
た構成としてもよい。前記二流体ノズルを加熱する加熱
用ヒータと、該二流体ノズルの温度を検知する温度セン
サと、該二流体ノズルを一定の温度範囲内に制御する温
度制御部を備えた構成としてもよい。前記二流体ノズル
と、前記加熱用ヒータと、前記温度センサとが同一ハウ
ジング内に収納されてなるノズルアッセンブリを備えた
構成としてもよい。前記ノズルアッセンブリに、前記容
器内に噴霧されたキャリアガスを前記容器外に排気する
排気手段が具備された構成としてもよい。前記ノズルア
ッセンブリと前記容器の一方または両方を上下、左右、
および回転のうちの少なくとも一方向に移動させて、前
記ノズルアッセンブリの容器への挿入および抜脱を行う
ノズル着脱機構を備えた構成としてもよい。前記乾燥機
構は、前記ノズルアッセンブリが抜脱された容器内部を
真空乾燥するような構成としてもよい。真空乾燥時の前
記容器の温度を制御する容器温度制御機構を備えた構成
としてもよい。前記容器温度制御機構は、加熱用ヒータ
と冷却機構の少なくとも一方を備えた構成としてもよ
い。前記温度制御機構は、ペルチエ素子を具備した構成
としてもよい。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の二流体ノズルは、気体噴
射孔のみならず、微粒子化される液体を噴射する液体噴
射孔にも、旋回手段を設けたことを特徴としている。液
体噴射孔に設ける旋回手段としては、螺旋（スパイラ
ル）状溝または螺旋状フィンが好ましい。具体的には、
液体噴射孔の少なくとも前方部分の内壁に螺旋状溝また
は螺旋状フィンを設けてもよいし、内壁に螺旋状溝また
は螺旋状フィンが形成された筒状部材を液体噴射孔の少
なくとも前方部分に嵌合させてもよい。

【０００９】一方、気体噴射孔の旋回手段としては、例
えば、特公平４−２１５５１号公報記載されたような旋
回手段、すなわち液体噴射孔の先端の液体噴射口を取り
囲む位置まで渦巻き状に延びて高速旋回流を生成すべく
渦流室に高速気流を導入する複数の旋回導孔が好ましく
用いられる。そして好ましくは、前記液体噴射孔と気体
噴射孔のそれぞれに設けられた旋回手段は互いに逆回転
方向とし、また前記液体噴射孔と気体噴射孔のそれぞれ
に設けられた旋回手段は、上記液体噴射口に隣接されて
設けられる。

【００１０】以下、図面を参照して本発明を詳細に説明
する。図１ないし図３は、本発明の二流体ノズルの一例
を示すものである。この二流体ノズルは、ノズル中子Ａ
とノズル外筒部Ｂとから概略構成されている。ノズル中
子Ａは先端頭部１０１と中間部１０２と基部１０３とか
らなる概略円筒状のものであってその内部には液体が導
かれる空洞が形成されている。

【００１１】基部１０３の後方の液体導入孔１０４の内
壁面にはネジ１０５が形成され、このネジ１０５により
液体供給用のチューブ等が液密に接続されるようになっ
ている。基部１０３の前端部分は円筒状の中間部１０２
につながっており、前記基部１０３の液体導入孔１０４
からつづくやや細径の液体送給孔１０６が形成されてい
る。この中間部１０２の先端は拡径された先端頭部１０
１となっておりこの先端頭部１０１の内部には円柱状の
液体噴射口１０７が形成され、この液体噴射口１０７は
中間部１０２の液体送給孔１０６につながっており、液
体送給孔１０６と液体噴射口１０７で液体噴射孔を構成
している。液体噴射口１０７は、液体送給孔１０６より
も縮径され、その先端部分が外部に開口している。これ
ら液体送給孔１０６および液体噴射口１０７の内面には
旋回手段としての螺旋状溝１０８が形成されている。

【００１２】また先端頭部１０１の外形は切頭円錐状と
なっており、その傾斜外周面には旋回手段となる複数の
気体導溝１１７が図２に示すように形成されている。こ
れらの気体導溝は、互いに直角の角度をもって刻まれて
おり、その先端部分が前記液体噴射口１０３の外周に形
成された環状の渦流室１１０にまで延びている。この渦
流室１１０は先端頭部１０１に形成された気体噴射口１
１１の外方にこれを取り囲むように形成されたもので、
先端頭部１０１の先端部分を円周溝状に切り欠いて作ら
れている。この渦流室１１０の前方は狭い間隙とされた
環状の気体噴射口１１１につづいている。

【００１３】一方ノズル外筒部Ｂは、このノズル中子Ａ
の外周に設けられた略円筒状のものであって、ノズル中
子ＡとはＯリング１０９を介してその基部１１２におい
てねじ結合されている。またこのノズル外筒部Ｂはその
内径がノズル中子Ａの中間部１０２の外径よりも大きく
なっており、これによってノズル中子Ａとの間に円筒状
の気体送給路１１３が形成されている。さらにノズル外
筒部Ｂの中間部分には気体送給孔１１４が穿設されこの
気体送給孔１１４は気体送給路１１３に連通している。
気体送給孔１１４には図示しない気体送給パイプとねじ
結合できるようにねじ１１５が形成されている。

【００１４】ノズル外筒部Ｂの先端１１６部の内側の形
状は、ノズル中子Ａの先端頭部１０１の外形と完全に嵌
合する形状となっており、この嵌合によりノズル中子Ａ
に形成された気体導溝が４個の旋回導孔１１７となり渦
流室１１０および気体噴射口１１１が形成されるように
なっている。このように、本二流体ノズルの気体噴射孔
は、気体送給路１１３、旋回導孔１１７、渦流室１１
０、気体噴射口１１１から構成されている。

【００１５】さらにノズル中子Ａの液体送給孔１０６お
よび液体噴射口１０７の内面に形成された螺旋状溝１０
８の旋回方向と４個の旋回導孔１１７の旋回方向とが互
いに逆回転方向となるようにそれぞれの旋回方向が定め
られている。

【００１６】本実施例においては、旋回手段として液体
噴射孔１０６と液体噴射口１０７に螺旋状溝１０８を形
成した例を示したが、これに代えて螺旋状フィンを形成
してもよい。螺旋状溝または螺旋状の旋回方向は、気体
噴射口１１１の旋回導孔１１７の旋回方向とは逆方向回
転にした方が好ましく、また、螺旋状溝または螺旋状フ
ィンは、少なくとも液体噴射口１０７に接する部位に設
けた方がよいが、その他は特に限定されない。例えば、
全内周にわたって設けられてもよく、一部であっても、
また螺旋状溝（または螺旋状フィン）が軸方向にグレー
ティングがかけられたものでもよい。また流体供給側に
延長して設けられたものであってもよい。また液体送給
孔１０６および液体噴射口１０７は同径としてもよい。

【００１７】また、図２には、４条の旋回導孔１１７を
形成した例を示したが、その数、形状は問わない。例え
ば、各旋回導孔１１７どうしのなす角度を９０℃以外の
角度としてもよいし、各旋回導孔は等間隔としなくとも
よい。また各旋回導孔の孔の形状を先細形状としてもよ
く、大きさの異なる旋回導孔を組み合わせてもよい。あ
るいはこれらのバリエーションの組み合わせであっても
よい。螺旋状溝（または螺旋状フィン）は通常のねじ切
りと同様機械加工等によって容易に実現できるものであ
って、実現容易かつその設計範囲も広い。

【００１８】図４ないし図６に、旋回手段として前記液
体送給孔および液体噴射口に設けた溝または螺旋状の例
を示す。図４は、液体送給孔１０６および液体噴射口１
０７の内壁に螺旋状溝１０８を設けた例を示す。螺旋状
溝１０８は流体の性質によって深さおよびピッチを変え
ればよい。

【００１９】図５および図６は、液体送給孔１０６およ
び液体噴射口１０７の内壁に螺旋状溝に変えて螺旋状フ
ィン１１８を設けた例を示す。螺旋状フィン１１８の形
状は、図５の例では断面矩形状、図６の例ではフィンの
先端が鋭利形状となっている。これらの螺旋状フィン１
１８も、流体の性質によって高さおよびピッチを変えれ
ばよい。螺旋状フィン１１８は必ずしも二流体ノズルと
同じ材料から構成しなくてもよいし、その製造方法も機
械加工のみならず、サイズの大きい場合にはインジェク
ション（射出成型）などの手段を用いてもよい。あるい
は、旋回手段として、液体噴射口１０７、あるいは液体
噴射口１０７と液体送給孔１０６の前端部分に嵌合する
形状の筒状部材１１９の内壁に螺旋状溝または螺旋状フ
ィンを形成し、この筒状部材１１９を図７に示すように
液体噴射口１０７に挿入してもよい。

【００２０】上述の構成の二流体ノズルにおいては、旋
回導孔により高速渦流気体を生じさせるとともに、好ま
しくは互いに逆回転方向になる螺旋状溝または螺旋状フ
ィンにより液体渦流を生じさせて渦流室において互いの
相互作用によって流体を噴霧化できる。このとき、前記
渦流室１１０の作用は以下に記す２点にあると考えられ
る。すなわち第１の点は、前記旋回導孔１１７からの流
れを集めることによってより強力な渦流とする効果、第
２の点は、前記渦流室１１０の構造から明らかなよう
に、まずくぼみによって発生する局部的な負圧によって
前述の集中した渦流を引き込むとともに、前記気体噴射
口付近に近づくにつれて気体の導孔が狭くなっているた
め、ベルヌーイの定理より前記気体噴射口１１１付近に
おいてより高速流を発生せしめ、その結果噴射された前
記液体は周辺に集められ、前記渦流気体の粉砕効果を高
める。その結果、同一流体で同一加圧気体圧力でもより
粉砕する効果が大きくなる。

【００２１】上記構成の二流体ノズルは、微粒子化対象
の液体の性質や微粒子化の粒径範囲に応じて、広く微粒
子化が可能な二流体ノズルとなる。とりわけ、生物細胞
を含有する液体にも適用可能な低圧力で所望の微粒子サ
イズが得られる。なお、本発明の二流体ノズルを用いて
液体の微粒子化に用いられる気体は、乾燥した高純度窒
素、乾燥空気、不活性ガス等特に限定されない。しか
し、一般に微生物の領域では、好気性菌や嫌気性菌、好
酸菌や好塩菌などの特定の雰囲気に影響を受けるのもが
あるので、目的に応じて使い分けるのが望ましい。

【００２２】次に上記構成の二流体ノズルを用いた本発
明の生体物質含有液凍結乾燥装置について、図面に基づ
いて説明する。本発明において、生体物質とは、血漿、
血清のほか、糖類や、アルブミン、ポリビニルピロリド
ン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ、ＰＶ
Ｐ）などのバイオポリマ、酸及び塩、浸透圧調整物質、
代謝調整物質などの生体適合物質、およびヒトやその他
の哺乳類などの細胞を含む生物細胞を含有する。生物細
胞としては、赤血球、血小板、各種リンパ球を含む白血
球細胞、骨髄幹細胞、末梢血幹細胞、卵細胞、肝組織な
どの臓器組織、等を含む。

【００２３】図８は、本発明の生体物質含有液凍結乾燥
装置の構成の一例を示す概略図である。図８で、生体物
質含有液を凍結させるための凍結機構１は、生体物質含
有液とキャリアガスを混合噴霧するための二流体ノズル
２と、凍結させた生体物質含有液を収容・保存するため
の容器３と、容器３から排気されるキャリアガスを放出
するためのキャリアガス後処理部４により概略構成され
ており、二流体ノズル２は容器３内部に設けられて構成
されている。前記二流体ノズル２には、噴霧される生体
物質含有液を供給するための生体物質含有液供給機構５
と、キャリアガス供給機構１１と、ノズル内部洗浄機構
６が並列して接続されている。そして前記容器３には該
容器１１３内の水分を昇華させるための乾燥機構７が接
続されている。

【００２４】以下、本発明の生体物質含有液凍結乾燥装
置の一実施例について、図９に基づいてさらに詳しく説
明する。（二流体ノズル）前記二流体ノズル２は、生体物質含有
液とキャリアガスを容器３内部に混合噴霧するためのも
のであり、上述した構成の二流体ノズルが使用される。
生体物質含有液の微粒子化における粒子サイズコントロ
ールは、第１に二流体ノズル２のノズル径を変えること
により行うことができる。すなわち混合・噴霧される生
体物質含有液は、二流体ノズル２のノズル径に依存して
異なる粒子サイズ（血球等の生物細胞が複数集まったク
ラスタサイズ）となって飛散する。例えば、ノズル径
１．２ｍｍの二流体ノズル２を使った場合、キャリアガ
スの圧力と生体物質含有液の流量に依存する関係とな
り、生体物質含有液の流量を１−２０ｃｃ／分項とし、
キャリアガス圧力０．５−６ｋｇ／ｃｍ²の範囲とすれ
ば、平均粒径が数ミクロンから４０ミクロン程度までの
サイズの粒子サイズが得られる。二流体ノズル２のノズ
ル径が大きくなると、粒子サイズは大きくなり、粒子サ
イズと生体物質含有液混合液の処理量の制御が可能であ
る。加えて、この二流体ノズルを使うと該細胞を含む生
体物質含有液を微粒子化することができ、粒子サイズの
分布が狭く、サイズのそろった微粒子化が可能となる。

【００２５】（加熱部）前記二流体ノズル２には、これ
に隣接して、またはその周囲に加熱部８が設けられてい
る。この加熱部８は、必要に応じて一時生体物質含有液
の供給を止めたとき、二流体ノズルが氷結して連続的な
生体物質含有液の再供給が困難となることを防止し、生
体物質含有液を連続して凍結処理させるためのものであ
る。又、生体細胞を構成する脂質は、一般に生体温度以
下（かつ０℃以上）にガラス転移点（Ｔｇ）を有し、Ｔ
ｇ以下ではガラス化するため、少なくとも二流体ノズル
部ではＴｇ以上生体温度以下で微粒子化が行われなけれ
ばならない。また生体温度を越えると細胞が破壊して死
に至ることもあるので、概略生体温度以下が望ましい。
例えば、ヒトの赤血球の場合は、１５℃付近であるた
め、１５℃以上４０℃以下、好ましくは２０℃以上３７
℃以下に制御する必要がある。加熱部８としては、通常
の各種のヒータ、あるいは各種の加熱素子等であればよ
く、二流体ノズル２での氷結を防止できるものであれば
よい。なおキャリアガス排気機構９（後述）付近にも、
ヒーター等の加熱部材を設ければ（図示せず）、氷結に
よる容器内圧の上昇を防止できるのでより好ましい。

【００２６】（洗浄機構）二流体ノズル２に隣接して、
ノズル表面洗浄機構１０が設けられている。これは、必
要に応じて一時生体物質含有液の供給を止めたとき、ま
たは新しいロットの生体物質含有液を処理する際、二流
体ノズル２の表面を洗浄するためのものであり、これに
より二流体ノズルの目詰まり等を防ぎ、生体物質含有液
を連続的に凍結処理することができる。ノズル洗浄部と
しては、ワイプ等の物理的な手法を用いたもの、前記二
流体ノズル全体を移動させ（図示せず）洗浄液を使用し
て洗浄するもの、あるいはそれらの両方を使うものであ
ってもよい。

【００２７】（キャリアガス供給部）前記二流体ノズル
２には、キャリアガス供給部１１が接続されている。キ
ャリアガス供給部１１は、キャリアガスを貯蔵するキャ
リアガスボンベ１２と、キャリアガスをキャリアガスボ
ンベから二流体ノズルへ供給するためのキャリアガス供
給管１３と、キャリアガス供給管１３に設けられたキャ
リアガス供給バルブ１４から構成されている。そして供
給されるキャリアガスの圧力と流量は、減圧弁とフロー
メータ（図示せず）で制御できるようになっている。

【００２８】（生体物質含有液供給機構）生体物質含有
液供給機構５は、供給する生体物質含有液を充填するた
めの生体物質含有液充填容器１５と、生体物質含有液充
填容器１５から前記二流体ノズル２へ生体物質含有液を
供給するための生体物質含有液供給管１６と、生体物質
含有液供給管に設けられた生体物質含有液供給バルブ１
７とから構成されている。また本実施例においてノズル
内部洗浄機構６は洗浄液溜め１８からなり、生体物質含
有液供給機構５と一体化されており、生体物質含有液充
填容器１５と洗浄液溜め１８には、圧力印加部１９が接
続されている。この圧力印加部１９は必要に応じて生体
物質含有液と洗浄液の一方または両方の圧力と流量を制
御するためのものである。生体物質含有液の洗浄液の一
方または両方の圧力と流量を制御する方法としては、例
えば、通常５ｋｇ／ｃｍ²以下、好ましくは３ｋｇ／ｃ
ｍ²以下の圧力となるように制御することが好ましく、
その手段は自動、半自動、手動のいずれでもよい。同
様に、該キャリアガスと該液体の圧力と流量もそれぞれ
独立に、またはある相関をもった適当な値で供給され
る。

【００２９】前記ノズル内部洗浄機構６は、二流体ノズ
ル２内部及び生体物質含有液供給管１６の洗浄を行うた
めのもので、生体物質含有液の供給を止め、洗浄液溜め
１８から洗浄液を供給し、例えば該容器４と同様な構成
の洗浄用容器（図示せず）に噴射することによって行う
ことができるようになっている。また、ノズル内部洗浄
機構６としては、洗浄液に代えて、気体を流す構成とし
てもよい。この場合の気体としては、キャリアガスと同
種あるいは異種の乾燥ガスなどが用いられる。特に大量
の生体物質含有液の凍結乾を連続的に行う場合、例え
ば、大きな容器に大量の生体物質含有液を噴霧して凍結
乾燥を行う場合、多数の容器に生体物質含有液を分注し
て凍結乾燥を行う場合、あるいは組成の異なる生体物質
含有液を連続して凍結乾燥を行う場合には、二流体ノズ
ル２内部あるいは生体物質含有液供給管１６内部を適宜
洗浄することが必要であり、このノズル内部洗浄機構が
不可欠なものとなる。

【００３０】（容器）容器３は、容器３内部を密閉可能
とする容器蓋２０を備えており、密閉状態で二流体ノズ
ル２の先端が容器内に設置されるようになっている。容
器３の構成としては、冷媒２１に直接接触された容器自
体の内部に、飛散噴霧された生体物質含有液が蓄積され
るような構成であってもよいし、また容器３内壁部に密
着してプラスティック等のフレキシブルな素材からなる
フレキシブル容器（図示せず）が配置されて、このフレ
キシブル容器内部に飛散噴霧された生体物質含有液が蓄
積され、該フレキシブル容器は冷媒と間接的に接触する
ような構成であってもよい。後者の場合、該容器内壁に
接して配置されるフレキシブル容器としては通常使用さ
れている輸血用プラスティックバッグ素材を好適に用い
ることができる。このような輸血用プラスティックバッ
グを使用することは、凍結及び／または乾燥処理の後、
外気に触れることなく取り出して、別の保存容器（図示
せず）に貯蔵できる等、乾燥・保存の一連の製造に適す
るばかりでなく、大量・低価格化にも通じる。

【００３１】容器３は金属性であっても、他の素材であ
ってもよく、要は熱伝導のよい材料で構成されたもので
あればよいが、容器３や容器３の内部に設けられる部材
のすべてまたはその一部、特にノズル面や蓋の部分に
は、液体に対するはっ水性、または超はっ水性を持つ材
料の使用が望ましい。はっ水性、または超はっ水性材料
とは、水に対する接触角１１０度以上、または１４０度
を越える物質をいい、例えばフッ素系材料やシリコン系
材料、及びそれらの複合体で構成される。

【００３２】（冷却機構）前記凍結機構は、冷媒２１を
用いた冷却機構２２を備えており、容器３を冷媒２１に
より冷却できるようになっている。冷却機構２２として
は、液体窒素、液体ヘリウム、液体二酸化炭素、または
他の冷媒を保持またはフローを利用したものであって、
混合噴霧された生体物質含有液を、容器３を介して急速
に冷却可能な機構であればよいが、冷媒２１としては液
体窒素等が好ましく使用される。液体窒素は、−１９６
℃付近の極低温であるので、これを冷媒２１に用いるこ
とにより混合噴霧された生体物質含有液を容器３を介し
て効果的に冷却することができる。また生体物質含有液
の凍結処理後、昇華過程を高効率で行なうためには、該
容器３を加熱するための手段（図示せず）を設けられて
いてもよい。その加熱手段は通常のものでよい。

【００３３】（キャリアガス後処理部）前記容器蓋２０
を貫通して設けられたキャリアガス排気機構９を介し
て、容器３内部とキャリアガス後処理部４がバルブ２３
により開閉可能に接続されている。キャリアガス後処理
部４は、キャリアガスフィルタ２４，２５から構成さ
れ、バルブ２３を解放したときにキャリアガスが容器３
内から、キャリアガス排気機構９、キャリアガスフィル
タ２４、キャリアガスフィルタ２５の順に通過して、含
有していた液体や雑菌などが除去された後、キャリアガ
ス放出端２６から排出されるようになっている。キャリ
アガスフィルタ２４は、５０ｍＯｓＭ（ミリオズモル）
以下の浸透圧の水溶液または水、及び／または消毒液中
をバブリングさせる構造体で構成してもよい。該水溶液
及び／または消毒液は、凍結用容器に捕らえられなかっ
た生体物質含有液を溶解または溶血させ、及び／または
滅菌消毒することを意図するものである。具体的には、
該消毒液としては例えば、次亜塩素酸ソーダなどが使用
される。キャリアガスフィルタ２５は、消毒用フィルタ
またはエアフィルタとしてもよい。

【００３４】（乾燥機構）前記容器の蓋を貫通して設け
られた脱気管２７を介して、容器３内部と真空ポンプ２
８がバルブ２９により開閉可能に接続されており、バル
ブ２９を開いて、真空ポンプ２８を作動させれば、容器
３内部で飛散噴霧された生体物質含有液を乾燥できるよ
うになっている。

【００３５】次に本発明の装置を用いて、細胞を含む血
液成分（以下血液と略記する）を凍結乾燥する方法につ
いて説明する。凍結される血液は、以下に述べる前処理
を経て使用することが好ましい。まず採血された血液か
ら遠心分離等の方法によってたとえばヘマトクリット値
５５〜９０％の濃厚赤血球を得る。ついで濃厚赤血球と
前処理液とを適当量混合（混和）する。前処理液の例と
しては、例えば、先願の特願平７−３２７１８号に記載
されている通り、糖類、バイオポリマー、又は酸若しく
は酸の塩のうち少なくとも１種類を含有してなる溶液で
よい。濃厚赤血球と前処理液の混合の手段としては、常
法でよく、例えばかくはん、振とう等がある。また、混
合の手段も当該血液を前処理液に注入する方法でも、そ
の逆の方法であってもよい。好ましくは、該血液中に前
処理液を混和しながら加える。

【００３６】前記前処理液に含まれる糖類の例として
は、マンノース、キシロース、グルコース、トレハロー
ス、スクロース、マルトースから選ばれた糖類を少なく
とも一種類以上含むものが挙げられる。また前記前処理
液に含まれるバイオポリマーの例としては、デキストラ
ン、リン酸エステル塩、ポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）、アルブミンから選ばれたバイオポリマーを少なく
とも１種類以上含むものが挙げられる。また、前記前処
理液に含まれる酸若しくは酸の塩の例としては、フィチ
ン酸（別名、イノシトールヘキサりん酸：ＩＨＰ）、ピ
ロりん酸塩、アデノシン三りん酸（ＡＴＰ）、２，３−
ジホスホグリセリン（２，３−ＤＰＧ）、から選ばれた
物質を少なくとも一種類以上含むものが挙げられる。前
処理液のｐＨについては、４から９の間に制御する。好
ましくは７．０〜８．０の間とする。例えばりん酸水素
二ナトリウム（Ｎａ₂ＨＰＯ₄）とりん酸二水素カリウム
（ＫＨ₂ＰＯ₄）からなる緩衝液に生理的電解質物質を加
えたりん酸バッファに、前記糖類、バイオポリマー、酸
若しくは酸の塩のいずれか１種類以上を添加して、最終
的に、そのｐＨが４から９の間、好ましくは７．０〜
８．０の間にくるようにする。

【００３７】こうして前処理された血液を、血液充填容
器１５に充填する。ついで、キャリアガスと血液を各々
バルブ１４，１７の操作により二流体ノズル２へ供給
し、容器３内へ混合噴霧する。ここでキャリアガスの圧
力と流量は減圧弁とフローメータ（図示せず）で制御
し、血液の供給圧力と流量も同様に圧力印加部１９によ
って制御する。圧力印加部１９によりキャリアガスと血
液の圧力と流量はそれぞれ独立に、またはある相関をも
った適当な値で供給される。こうして容器３内へ混合噴
霧された血液は、微粒子状、好ましくは数１０ミクロン
径の微粒子状となって、容器３の内壁に付着し瞬間急激
に凍結される。

【００３８】前記噴霧された微粒子状液体のうち、キャ
リアガスはキャリアガス排気機構９を経てキャリアガス
フィルタ２４、２５へと導かれ、凍結用容器に捕らえら
れなかった血液が溶血され、かつ／または滅菌消毒され
た後、大気中に排気される。容器内での微粒子化及び凍
結処理の後、キャリアガス及び血液供給のためのバルブ
１４、１７とキャリアガス排気のためのバルブ２３を閉
じる。ついで容器３を冷却機構２２と分離する。ついで
脱気管２７のバルブ２９を開き、真空ポンプ２８によっ
て脱気する。このとき、凍結された血液は氷点下にあ
り、特に冷媒に液体窒素を用いた場合には初期には極低
温にあるので、いわゆる昇華過程で脱水化される。また
必要に応じて昇華の効率を高めるため、容器３をヒータ
等（図示せず）で加熱してもよい。

【００３９】以上の手順で血液の凍結及び乾燥が終了
し、凍結乾燥血液を得ることができる。こうして得られ
た凍結乾燥血液は、例えば一般の冷蔵庫（温度５℃）で
保存すれば良く、使用時に、例えば前記前処理液と同様
の組成の戻し液で戻し、生理食塩水などで洗浄後、実際
の輸血に供することができる。以上、本発明の生体物質
含有液凍結乾燥装置について、血液成分の凍結乾燥を例
にとって説明したが、その他の生体物質含有液、例え
ば、リンパ液や、組織液や、あるいは組織の一部を含む
液体などについても同様にして凍結乾燥を行うことがで
きる。

【００４０】図１０ないし図１３は、本発明の生体物質
含有液凍結乾燥装置の別の好適な実施態様を示すもので
ある。図１０ないし図１３に示した装置は、二流体ノズ
ル２での氷結を防止するための前記加熱部８（加熱用ヒ
ータ３１）に、該加熱用ヒータ３１の温度を検知するた
めの温度センサ３２および該加熱用ヒータ３１の温度を
所定の温度範囲内に制御するための温度制御部３３が接
続され、かつ二流体ノズル２と、加熱用ヒータ３１と、
温度センサ３２とが同一のハウジング３４内に収納され
てノズルアッセンブリ３５を形成した装置の一例を示し
ており、図１０はノズルアッセンブリ３５の斜視図、図
１１はノズルアッセンブリ３５の断面図、図１２はこの
ノズルアッセンブリ３５を備えた装置の側面図である。

【００４１】ハウジング３４は、上下に開口した略円筒
体で、好ましくは金属製のものである。ハウジング３４
の底部（先端部）は略円錐状となっており、ハウジング
３４の中間部には複数の通気孔３６…が穿設され、ハウ
ジング３４の上方開口部には、Ｏリング３７を挟んで該
上方開口部にキャップ３８が嵌合され、ハウジング内部
に空間部４１が形成されている。ハウジング３４の底部
中央には、二流体ノズル２がその先端を下方に向けて嵌
合されている。またキャップ３８には、５つの孔が穿孔
され、各々キャリアガス供給管１３と生体物質含有液供
給管１６、排気機構（排気管）９、センサ導線３９、ヒ
ータ導線４０が挿通されている。このうち前記キャリア
ガス供給管１３と生体物質含有液供給管１６はさらに下
方まで延びて二流体ノズル２の基端側に接続されてお
り、センサ導線３９は後述する温度センサ３２に、ヒー
タ導線４０は加熱ヒータ３１に各々接続されている。

【００４２】図１０および図１１に示した例でも、図９
に示した例と同様に、キャリアガス供給管１３の他方の
端はキャリアガスボンベに、生体物質含有液供給管１６
の他方の端は生体物質含有液充填容器および／または洗
浄液溜めに、また排気管９はキャリアガス後処理部に接
続されている（図示せず）。ハウジング３４に穿設され
た通気孔３６…は、噴霧後のキャリアガスを容器外へ排
気するために容器内部からハウジング内部の空間部４１
へ導くためのものである。すなわち、通気孔３６…と排
気管９によりハウジング３４内外が連通しており、排気
管９は排気機構（図示せず）に接続されているので、図
１１で矢印で示すように、通気孔３６…、ハウジング内
部空間部４１、排気管９を経て、噴霧したキャリアガス
を容器３外に排気させる排気路４２が形成されている。
この排気路４２を設けることにより、小さな密閉容器中
への噴霧が可能となる。大きな容器中に噴霧する場合に
は通気孔３６…または排気管９の数を増やしても良い。

【００４３】加熱用ヒータ３１は、二流体ノズル２の外
周面と、ハウジング内部空間部４１に面した生体物質含
有液供給管１６の外周面にコイル状に巻着されつつ上方
に延びて、ヒータ導線４０を介して温度制御部３３に接
続されている。加熱用ヒータ３１は、極低温に冷やされ
た容器に対向している二流体ノズル２の氷結防止を主た
る目的としているので、図１１に示すように二流体ノズ
ル２の周囲に密に巻着されることが好ましいが、前述し
たように細胞を構成する脂質のガラス転移点Ｔｇを考慮
するとＴｇ以上で生体細胞温度以下、好ましくは２０〜
３７℃の範囲に制御する必要がある。また、加熱用ヒー
タ３１をその上方の生体物質含有液供給管１６の周囲に
巻着することで、排気路４２の加熱も実現し、排気路４
２の氷結防止を兼ねることができる。

【００４４】前記温度センサ３２は二流体ノズル２の先
端付近に位置するように設けられるとともに、センサ導
線３９を介して温度制御部３３に接続され、二流体ノズ
ル２の先端の温度を検知して温度制御部３３に信号を送
るようになっている。温度制御部３３は、温度センサ３
２からの信号を受け、所定の設定温度との差を検出し
て、所定の温度範囲、通常は０℃以上かつ４０℃以下、
好ましくは生体細胞を構成する脂質のＴｇ以上生体細胞
の温度以下、例えばヒトの赤血球の場合には２０℃以上
３７℃以下に入るように加熱用ヒータ３１に供給する電
流を制御する。その制御方式はいずれの方法でもよく、
たとえばＰＩＤ制御であっても良い。こうして二流体ノ
ズル２が適当な温度を保持するように制御され、生体物
質含有液の二流体ノズル２中での凍結を防止できるよう
になっている。

【００４５】容器３は、容器固定具４６で固定される。
一方、ハウジング３４は、アーム４３に支持されてお
り、このアーム４３は回転支柱４４、モータ４５などに
接続されていて（図１２参照）、モータ４５を駆動させ
て、回転支柱４４およびアーム４３を介してノズルアッ
センブリ３５を上下、左右、回転の少なくともいずれか
一方向に移動させることができるようになっていて、ノ
ズルアッセンブリ３５の容器３への挿入および抜脱を行
うようになっている。ここでノズルアッセンブリ３５
は、容器固定具４６の上方から、アーム４３の下降に伴
って、パッキング（Ｏリング）４７を挟んで、容器３上
方開口部に挿入される構造となっており、生体物質含有
液とキャリアガスの混合噴霧時には、パッキング４７に
よって容器３内の密閉が保たれる。このため生体物質含
有液噴霧のため同伴したキャリアガスは、生体物質含有
液凍結の後、前記排気路４２、すなわち通気孔３６…、
ハウジング内部空間部４１、排気管９を通って排気され
るという流体の流れが実現される。その間二流体ノズル
２は常に一定の温度範囲に保って制御されているため、
凍結することなく安定な噴霧動作を提供できる。

【００４６】図１２は、一連の操作で複数の容器３に分
注して同時に真空乾燥を行うことのできる装置の一例を
示している。図１２に示す装置は、冷媒槽４８と蓋４９
からなるチャンバ５０と、チャンバ５０の内部に取り付
けられた容器固定具４６、ノズルアッセンブリ３５、ノ
ズルアッセンブリの着脱を行うノズル着脱機構５１、真
空乾燥時の容器の温度を制御する容器温度制御機構５３
から概略構成されている。容器固定具４６は、図１３に
示すように、複数の容器取付孔５２…が穿孔された板状
のもので、チャンバ５０内部中央付近に水平に取り付け
られている。容器取付孔５２…には、ネジ部が形成され
ていて、容器がこのネジ部との螺合により、少なくとも
容器３先端が冷媒２１に浸るような位置に取り付けられ
るようになっている。このように容器固定具４６に複数
の容器取付孔５２…が形成されているので、複数の容器
（図示せず）の取り付けが可能になっている。容器取付
孔５２…の個数は任意の数に設定でき、その配置も同一
円周上に限られず、直線上、曲線上に配置した構成であ
っても良い。

【００４７】ノズル着脱機構５１は、アーム４３、回転
支柱４４、モータ４５から構成されている。ノズルアッ
センブリ３５は、上述のごとく、アーム４３で支持され
るとともに、アーム４３は回転支柱４４、モータ４５に
よって上下移動、左右移動、回転が可能になっていて、
ノズルアッセンブリ３５の所定の容器上への位置決め、
挿入、抜脱、隣の容器上へ位置決めの動作を連続して繰
り返すように構成されている。図１３に示した例では、
容器３…は容器取付具４６上に同一円周上に配置されて
いるので、アーム４３の上下移動および回転により、連
続してノズルアッセンブリ３５の挿入、抜脱を行うこと
ができる。さらに図１２に示した装置には図示しない乾
燥機構が接続されていて、チャンバ５０内部全体の真空
乾燥ができるようになっている。あるいは、噴霧・凍結
終了後、前記ノズルアッセンブリ３５をはずした個々の
容器３に、チューブが挿通された蓋（図示せず）をはめ
るキャッピング機構（図示せず）を設けて、このチュー
ブに乾燥機構を接続して、容器３内部を真空乾燥できる
ように構成しても良い。

【００４８】真空乾燥時に容器３の温度を制御するため
の、容器温度制御機構５３としては、凍結時に用いた液
体窒素などの冷媒をそのまま用いることもできるが、好
ましくはペルチエ素子などを用いて温度を制御する方法
であっても良い。この温度制御は真空乾燥時の昇華過程
の実行と効率を決めるパラメータであり、一般に昇華が
行われる温度範囲であれば温度が高いほど効率はよいの
で必要に応じてヒータ等の加熱手段と併用して用いられ
ても良い。ペルチエ素子にはこれに電流を供給する手段
が接続されている（図示せず）。

【００４９】次に図１０ないし図１２に示すノズルアッ
センブリ３５の使用方法について説明する。まず容器３
を冷媒２１に浸るようにして取り付け、モータ４５を駆
動して、回転支柱４４とアーム４３を動かしてノズルア
ッセンブリ３５を位置決めして挿入する。上述の方法で
前処理され、シリンジ、血液パック等の生体物質含有液
充填容器に充填された生体物質含有液は、生体物質含有
液供給管１６を介して、またキャリアガスはボンベなど
の供給部からキャリアガス供給管１３を介して、二流体
ノズル２に供給し、容器３内に噴霧する。

【００５０】容器３は噴霧の間は冷媒２１によって、０
℃以下に、好ましくは液体窒素を用いて−１９６℃に冷
却されており、噴霧される生体物質含有液は０〜４０℃
の温度から、−１９６℃へと超急冷速度による瞬間凍結
が実現する。同時に排気管９に取り付けられたバルブ
（図示せず）を開くと、噴霧された流体（生体物質含有
液）の一部であるキャリアガスは、図１１において矢印
に示すように容器３内部から、ハウジング３４に形成さ
れた通気孔３６…、ハウジング内部空間部４１、排気管
９を経て排気される。噴霧終了後、アーム４３の上方移
動により、ノズルアッセンブリ３５を容器から抜き、つ
いでアーム４３と回転支柱４４を回転させて、隣接する
容器の上方で位置決めした後、アーム４３を下降させて
容器にノズルアッセンブリ３５を挿入し、同様の操作を
繰り返す。こうして各容器中への噴霧が断続的に実行さ
れる。最後の容器への噴霧が終了し、ノズルアッセンブ
リ３５を最後の容器から抜いた後、乾燥機構を作動させ
バルブを開くことによって、各容器を取り付けたままチ
ャンバ内を一斉に真空乾燥する。

【００５１】あるいは、キャッピング機構を備えた装置
の場合は、このキャッピング機構を作動させてチューブ
が挿通された蓋を容器上方の開口部にはめ、このチュー
ブに乾燥機構７を接続して、容器内部を真空乾燥しても
よい。真空乾燥時にも必要に応じて、凍結時の冷媒２１
を用いて０℃以下で温度制御するかあるいは、ペルチエ
素子などを用いて温度を制御する。一般に昇華が行われ
る温度範囲であれば温度が高いほど効率はよいので必要
に応じてヒータ等の加熱手段と併用しても良い。

【００５２】

【実施例】以下、本発明を詳しく説明する。図１ないし
図３に示した構成の二流体ノズル（液体噴射口径１．５
ｍｍ、螺旋状溝ピッチ２ｍｍ、螺旋状溝深さ０．８ｍ
ｍ）を作製した。この二流体ノズルを用い、気体は乾燥
した高純度窒素を用いて、気体圧力を変化させて、ヘマ
トクリット４０％から６０％の赤血球浮遊液の微粒子化
を行った。生成した微粒子の粒径の計測をレーザ光散乱
を用いた粒度分布測定装置を用いて行った。この測定原
理は公知のものであり、微粒子化した粒子にレーザ光を
あて、粒子から散乱した散乱パターンをディテクタで検
出し、このパターンに合う粒度分布関数（ロージン・ラ
ムラー関数、等）を求め、その最適パラメータを計算で
求めた。平均粒径と加圧気体圧力の関係は、図１４にお
いて大きく略四片形で囲んだａ領域（ａ１領域、ａ２領
域、ａ３領域）の範囲となった。

【００５３】一方、比較例として特公平４−２１５５１
号公報記載の二流体ノズル（噴射口の口径１．２ｍｍ）
を使用し、同様の実験を行った。液体には水およびヘマ
トクリット４０％から６０％の赤血球浮遊液を用いた。
気体圧力と平均粒径の関係を示すと、図１４において、
水ではｂ領域（右上がり斜線で示した領域）、ヘマトク
リット４０％から６０％の赤血球浮遊液ではｃ領域（縦
線で示した領域）となった。ｃ領域における加圧気体圧
力３ｋｇ／ｃｍ²以上の場合は室温で微粒子化したあと
すぐに容器に回収した（凍結乾燥せず）が、赤血球細胞
膜が壊れて中のヘモグロビンが出てしまう、いわゆる溶
血が多く、回収率が低下したことから、生体細胞を有す
る液を対象とした場合には不適当であることかわかっ
た。従って、上記赤血球浮遊液の場合、加圧気体圧力が
０．８−３ｋｇ／ｃｍ²の範囲で平均粒径１５ミクロン
程度の微粒子化が可能であった。しかも、噴射口の口径
を大きくすれば微粒子粒径は大きくできることから、前
記従来の二流体ノズルを用いても、０．８−３ｋｇ／ｃ
ｍ²の範囲の気体加圧圧力の条件で１５ミクロン程度以
上の平均粒径の微粒子化が可能であることがわかった。

【００５４】図１４において、ａ領域は本発明の実施例
の二流体ノズルを用いたヘマトクリット４０％から６０
％の赤血球浮遊液の微粒子化で得られた範囲、ｃ領域は
従来の二流体ノズルを用いたヘマトクリット４０％から
６０％の赤血球浮遊液の微粒子化で得られた範囲を示す
が、これらを比較すると、ａ１領域（右下がり斜線で示
した範囲）とａ２領域（交差斜線で示した範囲）が、本
発明の実施例の二流体ノズル（液体噴射口の口径１．５
ｍｍのもの）で初めて達成できた微粒子化の範囲であ
る。

【００５５】一見してわかるように、噴射口の口径を大
きくしても加圧気体圧力が０．１から３ｋｇ／ｃｍ
²と、従来の二流体ノズルに比べて微粒子化の実現可能
性が広がる（ａ１領域）。さらに噴射口の口径を大きく
しても加圧気体圧力が０．１から０．８ｋｇ／ｃｍ²と
低い範囲（ａ２領域）で、微粒子化が可能である。この
ように、本発明の実施例の二流体ノズルでは大きさが異
なる各生物細胞に応じた微粒子化が可能であることがわ
かる。ちなみに、生物細胞の代表的なサイズ（直径）は
人の赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）は７−８ミクロ
ン、リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）が１１−１５ミ
クロン、単球（ｍｏｎｏｃｙｔｅ）が１５−２０ミクロ
ン、マウスの卵細胞（ｏｏｃｙｔｅ）は約５０ミクロン
程度である。さらに従来の二流体ノズルでは、水の微粒
子化においてもｂ領域の範囲までしか粒子サイズを下げ
られないのに対し、ａ１領域はｂ領域の粒子サイズの下
限を下回る範囲を含み、しかもその範囲は低い気体圧力
で実現していることから、低圧力で粒子サイズが小さい
微粒子化が可能であるという本発明の実施例の二流体ノ
ズルの特性が確かめられた。

【００５６】また、当然のこととして噴射口の口径を大
きくすれば、従来の二流体ノズルで実現可能な範囲の微
粒子化もできる（ａ３領域（ａ領域からａ１領域とａ２
領域を除いた範囲））が、その場合も、同じ気体圧力で
より平均粒径の小さい微粒子が得られる。例えば、ヘマ
トクリット値４０％から６０％の赤血球浮遊液を用いた
場合、加圧気体圧力１ｋｇ／ｃｍ２の場合、液体噴射口
近傍に旋回手段を有していない従来型の二流体ノズル
（液体噴射口径１．２ｍｍ）を使用した場合には、平均
粒径３０μｍであったが、本発明の二流体ノズル（液体
噴射口径１．５ｍｍ、螺旋状溝ピッチ２ｍｍ、螺旋状溝
深さ０．８ｍｍ）を使用した場合には、平均粒径が２０
−３０％低下することが確かめられた。ここで、螺旋状
溝の深さまたは螺旋状フィンの高さは、微粒子化する目
的、流体の性質、含有物の種類によって、種々の値をと
り得る設計パラメータである。

【００５７】本発明の実施例の二流体ノズルが従来のも
のと比べて特に微粒子化の効果が顕著であるのは、気体
の旋回流と液体の渦流とが逆回転方向となっているた
め、同じ加圧気体圧力では液体シェアする力が効果的に
作用して液体の粉砕効果が大きいためであると考えられ
る。また、同一粒径を発生する場合は、より小さい加圧
気体圧力で微粒子化が可能となる。これは、生物細胞を
対象とする場合にはとくに有効である。以上述べたよう
に、図１４のａ１領域は、従来の二流体ノズルでは微粒
子化が不可能な領域であり、本発明の二流体ノズルの有
用、有効性が発揮される範囲である。また、ａ２領域も
従来の二流体ノズルでは微粒子化が不可能な領域であ
り、とくに低加圧気体圧力の条件で微粒子化が可能とな
り、この二流体ノズルの有用、有効性が発揮される範囲
である。したがってａ１領域とａ２領域は生体細胞を含
有する液、とくにソフトハンドエリングが必要な卵細胞
や壊れやすい細胞の微粒子化に最適である。さらに、本
二流体ノズルは、従来の二流体ノズルでも達成可能なａ
３領域での微粒子化も可能であるので、微粒子化におけ
る広い範囲での条件設定が可能である。

【００５８】

【発明の効果】本発明の二流体ノズルにあっては、液体
噴射孔にも旋回手段が設けられ、液体を旋回流として噴
射できるために、従来と同一の気体圧力、液体流量の条
件であっても、サイズの小さい微粒子が得られ、また逆
に従来と同一の粒子サイズを得るためにより低い気体圧
力やより小さい液体流量で微粒子化が実現可能である。
このように本発明の二流体ノズルは微粒子化の条件が広
いので、微粒子化する液体が、生体細胞含有液などの圧
力に敏感な成分や構成物を含有する液体であっても、緩
やかな条件で微粒子化を行うことが可能である。

【００５９】また本発明の生体物質含有液凍結乾燥装置
によれば、凍結乾燥生体物質含有液の滅菌性を維持しな
がら、一貫かつ連続的に生体物質含有液を凍結乾燥でき
る生体物質含有液凍結乾燥装置を得ることができるとと
もに、前記構成の二流体ノズルにより、目的とする生体
物質の性質、粒径に合わせた条件で微粒子化を行うの
で、凍結乾燥中の生体物質の破壊、活性の低下を防止で
きる。

【００６０】また二流体ノズルに加熱部を設けることに
より、二流体ノズルの氷結を防止できるので、生体物質
含有液の連続的な凍結乾燥が容易となる。また二流体ノ
ズル内部または生体物質含有液供給管を洗浄するノズル
内部洗浄機構や、ノズル表面をノズル表面洗浄機構を設
けることにより、ノズルや管の目詰まりを防ぎ、生体物
質含有液の連続的な凍結乾燥が容易となる。また、生体
物質含有液の凍結乾燥容器が乾燥後は保存容器ともなる
ため、簡便でかつ滅菌構造をとり得る。また容器を加熱
する機構を備えた乾燥機構を用いれば、昇華過程を高効
率で行うことができる。

【００６１】また、本発明の生体物質含有液凍結乾燥製
造装置においては、前記二流体ノズルを加熱する加熱用
ヒータと、該二流体ノズルの温度を検知する温度センサ
と、該二流体ノズルを一定の温度範囲内に制御する温度
制御部を備えることにより、二流体ノズルを０℃〜４０
℃、好ましくは２０〜３７℃の安定な温度範囲下に保持
することができ、連続または断続的な噴霧による製造が
容易となる。さらに、前記二流体ノズルと、前記加熱用
ヒータと、前記温度センサとが同一ハウジング内に収納
されてなるノズルアッセンブリを構成することにより、
容器への二流体ノズル、加熱用ヒータ、温度センサの着
脱を簡便かつ迅速に行うことができ、生体物質含有液の
凍結乾燥を連続的、効率的に行うことができる。前記ノ
ズルアッセンブリに、前記容器内に噴霧されたキャリア
ガスを前記容器外に排気する排気機構を具備することに
より、小さな密閉容器中への噴霧が可能となる。

【００６２】前記ノズルアッセンブリと前記容器の一方
または両方を上下、左右、および回転のうちの少なくと
も一方向に移動させて、前記ノズルアッセンブリの容器
への挿入および抜脱を行うノズル着脱機構を構成するこ
とにより、複数の容器内への生体物質含有液の凍結乾燥
を効率的に行うことができる。前記乾燥機構を、前記ノ
ズルアッセンブリが抜脱された容器内部を真空乾燥する
ように構成することにより、複数の容器について、凍結
と乾燥を連続して行うことができ、複数の容器内への生
体物質含有液の凍結乾燥を効率的に行うことができる。
また、真空乾燥時の前記容器の温度を制御する容器温度
制御機構、特に加熱用ヒータと冷却機構の少なくとも一
方を備えた容器温度制御機構を設けることにより、昇華
の効率を上げることができる。

【００６３】本発明の二流体ノズルは、一般の液体の微
粒子化に広く用いることができるが、圧力に敏感な成分
や構成物を含有する液体の微粒子化に好適に用いること
ができる。したがって生物細胞などの生体物質の含有液
の凍結乾燥などに適用することができる。加えて、本発
明の凍結乾燥製造装置を用いれば、生体物質含有液の混
合噴霧において、精密な粒子サイズコントロールが可能
であるので、例えば得られた凍結乾燥血液は、溶血率が
低く、輸血用血液の材料として適したものとなる。した
がって例えば、自分の血液を保存しておいて必要なとき
に輸血する、いわゆる自己血輸血や、まれな血液型をも
つ人が万一の場合に備えて貯血するまれ血、又は一般の
輸血用血液、及びこれらの血液成分などの、長期保存に
利用することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の二流体ノズルの一例を示す軸方向の
断面図である。

【図２】図１で示した二流体ノズルをＸ−Ｘ’方向に
切断した一部断面図である。

【図３】図１で示した二流体ノズルの先端部分を拡大
した断面図である。

【図４】液体噴射孔および液体噴射口に設けた螺旋状
溝の一例を示す断面図である。

【図５】液体噴射孔および液体噴射口に設けた螺旋状
フィンの一例を示す断面図である。

【図６】液体噴射孔および液体噴射口に設けた螺旋状
フィンの別の例を示す断面図である。

【図７】螺旋状フィンが形成された筒状部材を液体噴
射口に挿入した例を示す断面図である。

【図８】本発明の生体物質含有液凍結乾燥装置の構成
を示すための概略図である。

【図９】本発明の生体物質含有液凍結乾燥装置の一実
施例を示す構成図である。

【図１０】本発明の生体物質含有液凍結乾燥装置に用
いられるノズルアッセンブリの一例を示す斜視図であ
る。

【図１１】図１０に示したノズルアッセンブリを容器
に挿入した様子を示す一部断面図である。

【図１２】本発明の生体物質含有液凍結乾燥装置の一
実施例を示すもので、容器およびノズルアッセンブリの
位置関係を示す側面図である。

【図１３】本発明の生体物質含有液凍結乾燥装置の一
実施例を示すもので、容器固定具の平面図である。

【図１４】実施例の結果を示すグラフである。

【符号の説明】

１…凍結機構、２…二流体ノズル、３…容器、４…キャ
リアガス後処理部、５…生物細胞含有液供給機構、６…
ノズル内部洗浄機構、７…乾燥機構、８…加熱部、９…
排気機構（排気管）、１０…ノズル表面洗浄機構、１１
…キャリアガス供給部、１９…圧力印加部、２１…冷
媒、２２…冷却機構、２４…キャリアガスフィルタ、２
５…キャリアガスフィルタ、３１…加熱用ヒータ、３２
…温度センサ、３３…温度制御部、３４…ハウジング、
３５…ノズルアッセンブリ、３６…通気孔、５１…ノズ
ル着脱機構、５３…容器温度制御機構１０６…液体送給孔、１０７…液体噴射口、１０８…螺
旋状溝、１１０…渦流室、１１１…気体噴射口、１１７
…旋回導孔、１１８…螺旋状フィン

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】液体と気体とを高速で混合して液体を微
粒子化する二流体ノズルであって、液体を噴射する第１の噴射孔と気体を噴射する第２の噴
射孔とを有し、第１の噴射孔の外周に第２の噴射孔が設けられ、これら
第１および第２の噴射孔の少なくとも前方部分には、気
体および液体をそれぞれ旋回流とする旋回手段が設けら
れたことを特徴とする二流体ノズル。
【請求項２】前記旋回手段が、気体および液体の旋回
流を互いに逆回転方向とする請求項１記載の二流体ノズ
ル。
【請求項３】前記第１の噴射孔の先端の噴射口の近傍
に各旋回手段が設けられていることを特徴とする請求項
１または２記載の二流体ノズル。
【請求項４】前記二流体ノズルは、その近傍に螺旋状
溝または螺旋状フィンが設けられた液体噴射口と、該液
体噴射口を取り囲む位置に形成された環状の渦流室と、
渦巻き状に渦流室に延びて渦流室内に高速旋回流を生成
すべく渦流室に高速気流を導入する複数の旋回導孔と、
前記渦流室の前記流体噴射口の前方に焦点を持つ先細り
円錐形の高速渦流を噴射形成する環状の気体噴射口とを
備えたことを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１
項記載の二流体ノズル。
【請求項５】生体物質含有液の凍結及び乾燥を行う生
体物質含有液凍結乾燥装置において、生体物質含有液を供給する生体物質含有液供給機構と、
この生体物質含有液供給機構から供給された生体物質含
有液とキャリアガスを高速で混合して生体物質含有液を
微粒子化する二流体ノズルと、この微粒子化された生体
物質含有液を凍結させる凍結機構と、前記二流体ノズル
に洗浄液または気体を流して前記二流体ノズル内部に付
着した生体物質含有液を洗浄するノズル内部洗浄機構
と、凍結した生体物質含有液を収容・保存する容器と、
この容器内の水分を昇華させる乾燥機構を備え、前記二流体ノズルは、生体物質含有液を噴射する第１の
噴射孔とキャリアガスを噴射する第２の噴射孔とを有
し、第１の噴射孔の外周に第２の噴射孔が設けられ、こ
れら第１および第２の噴射孔の少なくとも前方部分に
は、キャリアガスおよび生体物質含有液をそれぞれ旋回
流とする旋回手段が設けられたことを特徴とする生体物
質含有液凍結乾燥装置。
【請求項６】前記旋回手段が、キャリアガスおよび生
体物質含有液の旋回流を互いに逆回転方向とする請求項
５記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項７】前記第１の噴射孔の先端の噴射口の近傍
に各旋回手段が設けられていることを特徴とする請求項
５または６記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項８】前記二流体ノズルは、その近傍に螺旋状
溝または螺旋状フィンが設けられた液体噴射口と、液体
噴射口を取り囲む位置に形成された環状の渦流室と、渦
巻き状に渦流室に延びて渦流室内に高速旋回流を生成す
べく渦流室に高速気流を導入する複数の旋回導孔と、前
記渦流室の前記流体噴射口の前方に焦点を持つ先細り円
錐形の高速渦流を噴射形成する環状の気体噴射口とを備
えたことを特徴とする請求項５ないし７のいずれか１項
記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項９】前記二流体ノズルに隣接して加熱部を設
けたことを特徴とする請求項５ないし８のいずれか１項
記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項１０】前記二流体ノズル表面を洗浄するノズ
ル表面洗浄機構を設けたことを特徴とする請求項５ない
し９のいずれか１項記載の生体物質含有液凍結乾燥装
置。
【請求項１１】前記凍結機構は冷媒を用いた冷却機構
を備え、該冷却機構は、凍結される生体物質含有液と該
冷媒とを間接的に接触させる機構を備えたことを特徴と
する請求項５ないし１０のいずれか１項記載の生体物質
含有液凍結乾燥装置。
【請求項１２】前記生体物質含有液供給機構は、生体
物質含有液を二流体ノズルへ圧入する圧力印加部を備え
たことを特徴とする請求項５ないし１１のいずれか１項
記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項１３】前記凍結機構は、前記容器から排気さ
れたガスを滅菌する滅菌機構、前記容器から排気された
ガスを殺菌する殺菌機構、前記容器から排気されたガス
から液体を除去する吸水フィルタ機構のうち少なくとも
１つを有することを特徴とする請求項５ないし１２のい
ずれか１項記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項１４】前記容器は、冷媒と直接または間接的
に接する構造体からなることを特徴とする請求項５ない
し１３のいずれか１項記載の生体物質含有液凍結乾燥装
置。
【請求項１５】前記容器の内部のすべてまたはその一
部にはっ水性のある部材を用いたことを特徴とする請求
項５ないし１４のいずれか１項記載の生体物質含有液凍
結乾燥装置。
【請求項１６】前記乾燥機構は、該容器を加熱する加
熱手段を備えたことを特徴とする請求項５ないし１５の
いずれか１項記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項１７】前記二流体ノズルを加熱する加熱用ヒ
ータと、該二流体ノズルの温度を検知する温度センサ
と、該二流体ノズルを一定の温度範囲内に制御する温度
制御部を備えたことを特徴とする請求項５ないし１６の
いずれか１項記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項１８】前記二流体ノズルと、前記加熱用ヒー
タと、前記温度センサとが同一ハウジング内に収納され
てなるノズルアッセンブリを備えたことを特徴とする請
求項１７記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項１９】前記ノズルアッセンブリに、前記容器
内に噴霧されたキャリアガスを前記容器外に排気する排
気手段が具備されたことを特徴とする請求項１８記載の
生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項２０】前記ノズルアッセンブリと前記容器の
一方または両方を上下、左右、および回転のうちの少な
くとも一方向に移動させて、前記ノズルアッセンブリの
容器への挿入および抜脱を行うノズル着脱機構を備えた
ことを特徴とする請求項１８または１９記載の生体物質
含有液凍結乾燥装置。
【請求項２１】前記乾燥機構は、前記ノズルアッセン
ブリが抜脱された容器内部を真空乾燥するように構成さ
れたことを特徴とする請求項１８ないし２０のいずれか
１項記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項２２】真空乾燥時の前記容器の温度を制御す
る容器温度制御機構を備えたことを特徴とする請求項５
ないし２１のいずれか１項記載の生体物質含有液凍結乾
燥装置。
【請求項２３】前記容器温度制御機構は、加熱用ヒー
タと冷却機構の少なくとも一方を備えたことを特徴とす
る請求項２２記載の生体物質含有液凍結乾燥装置。
【請求項２４】前記温度制御機構は、ペルチエ素子を
具備したことを特徴とする請求項２２ないし２３記載の
生体物質含有液凍結乾燥装置。