JPH10182451A - ウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤 - Google Patents
ウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤Info
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- JPH10182451A JPH10182451A JP35542096A JP35542096A JPH10182451A JP H10182451 A JPH10182451 A JP H10182451A JP 35542096 A JP35542096 A JP 35542096A JP 35542096 A JP35542096 A JP 35542096A JP H10182451 A JPH10182451 A JP H10182451A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ピロリ菌の増殖を抑制又は除菌し、消化性潰
瘍の再発抑制作用に優れた抗潰瘍剤を提供すること。 【解決手段】一般式 【化 １】 〔式中Ｒ1，Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいアリ−
ル基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、又は置換されてもよいアルキル基(Ｒ1、Ｒ2が
直接、あるいは炭素原子、酸素原子、硫黄原子、又は窒
素原子を介して結合していてもよい）を意味し、Ｒ3は
水素原子、置換されてもよいアリ−ル基、アラルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルニケル基、置換され
てもよいアルキル基、水酸基、アルコキシル基、保護さ
れてもよいアミノ基、保護されてもよいアルキルアミノ
基、又は保護されてもよいカルボキシル基を意味し、Ｒ
4は水素原子又はカルボキシル保護基を表わす〕で示さ
れる。
瘍の再発抑制作用に優れた抗潰瘍剤を提供すること。 【解決手段】一般式 【化 １】 〔式中Ｒ1，Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいアリ−
ル基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、又は置換されてもよいアルキル基(Ｒ1、Ｒ2が
直接、あるいは炭素原子、酸素原子、硫黄原子、又は窒
素原子を介して結合していてもよい）を意味し、Ｒ3は
水素原子、置換されてもよいアリ−ル基、アラルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルニケル基、置換され
てもよいアルキル基、水酸基、アルコキシル基、保護さ
れてもよいアミノ基、保護されてもよいアルキルアミノ
基、又は保護されてもよいカルボキシル基を意味し、Ｒ
4は水素原子又はカルボキシル保護基を表わす〕で示さ
れる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アレンカルボン酸
誘導体を含有してなるウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰
瘍剤に関する。
誘導体を含有してなるウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰
瘍剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在最も罹患率の高い病気の一つに消化
性潰瘍があげられる。近年、ヒスタミンＨ2受容体拮抗
剤の登場で大部分の胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性
潰瘍は、外科的処置を要せず、少なくともいったんは治
癒するようになった。しかしながら、この治療薬で治癒
した筈の患者の多数が繰り返し再発することが認めら
れ、その原因が究明された。その結果、再発患者の大多
数の胃にラセン菌の一種であるヘリコバクタ−・ピロリ
（以下、ピロリ菌）が検出され、ピロリ菌と胃潰瘍、胃
炎、胃癌との関係が疫学的に明らかにされた。ピロリ菌
は菌体重量の６％にも及ぶウレア−ゼを保持しており、
胃液中に存在する尿素を分解してアンモニアを産生し、
菌体内及び菌の周辺の酸性環境を中和することにより、
胃内でのピロリ菌の棲息を可能にしている。一方、ピロ
リ菌はサイトトキシンを分泌し、このサイトトキシンが
直接或いはインタ−ロイキン８を介して好中球から活性
酸素を産生させ、最終的に極めて細胞毒性の強いモノク
ロラミンを生成させて、胃粘膜及び十二指腸粘膜に障害
を与える。
性潰瘍があげられる。近年、ヒスタミンＨ2受容体拮抗
剤の登場で大部分の胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化性
潰瘍は、外科的処置を要せず、少なくともいったんは治
癒するようになった。しかしながら、この治療薬で治癒
した筈の患者の多数が繰り返し再発することが認めら
れ、その原因が究明された。その結果、再発患者の大多
数の胃にラセン菌の一種であるヘリコバクタ−・ピロリ
（以下、ピロリ菌）が検出され、ピロリ菌と胃潰瘍、胃
炎、胃癌との関係が疫学的に明らかにされた。ピロリ菌
は菌体重量の６％にも及ぶウレア−ゼを保持しており、
胃液中に存在する尿素を分解してアンモニアを産生し、
菌体内及び菌の周辺の酸性環境を中和することにより、
胃内でのピロリ菌の棲息を可能にしている。一方、ピロ
リ菌はサイトトキシンを分泌し、このサイトトキシンが
直接或いはインタ−ロイキン８を介して好中球から活性
酸素を産生させ、最終的に極めて細胞毒性の強いモノク
ロラミンを生成させて、胃粘膜及び十二指腸粘膜に障害
を与える。
【０００３】従って、消化性潰瘍を治癒させ、再発を起
こさせないためには、単に胃酸の過剰分泌を抑制するだ
けでなく、ウレア−ゼ活性を強力に阻害し、ピロリ菌の
棲息を不可能にすることが必要である。現在ウレア−ゼ
活性を有する抗潰瘍剤としてプロトンポンプ阻害剤であ
るオメプラゾ−ル及び化学構造の類似した数種の治療剤
が知られている。しかし、これらのプロトンポンプ阻害
剤は化学構造に由来して弱塩基性を示すため、塩酸分泌
細胞に特異的に必要以上長期間貯留される。従ってこれ
らの治療剤は細胞からの酸分泌を長期に亘って阻害し続
け、骨代謝等にも副作用を及ぼすことが懸念され、実際
臨床的には急性期の潰瘍のみにその使用が承認されてい
る。このことは、これらのプロトンポンプ阻害剤にウレ
ア−ゼ阻害活性があったとしても、ピロリ菌のウレア−
ゼを阻害して、ピロリ菌の増殖を抑制し、或いは除菌す
る目的にはほとんど使用出来ないことを意味している。
こさせないためには、単に胃酸の過剰分泌を抑制するだ
けでなく、ウレア−ゼ活性を強力に阻害し、ピロリ菌の
棲息を不可能にすることが必要である。現在ウレア−ゼ
活性を有する抗潰瘍剤としてプロトンポンプ阻害剤であ
るオメプラゾ−ル及び化学構造の類似した数種の治療剤
が知られている。しかし、これらのプロトンポンプ阻害
剤は化学構造に由来して弱塩基性を示すため、塩酸分泌
細胞に特異的に必要以上長期間貯留される。従ってこれ
らの治療剤は細胞からの酸分泌を長期に亘って阻害し続
け、骨代謝等にも副作用を及ぼすことが懸念され、実際
臨床的には急性期の潰瘍のみにその使用が承認されてい
る。このことは、これらのプロトンポンプ阻害剤にウレ
ア−ゼ阻害活性があったとしても、ピロリ菌のウレア−
ゼを阻害して、ピロリ菌の増殖を抑制し、或いは除菌す
る目的にはほとんど使用出来ないことを意味している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者らは、
鋭意研究を行った結果、これまでのプロトンポンプ阻害
剤とは化学構造的に全く異なるアレンカルボン酸誘導体
が強力な抗潰瘍作用とともに強いウレア−ゼ阻害活性を
有することを見出し、本発明を完成したものであり、従
って本発明の目的はピロリ菌の増殖を抑制し、又は除菌
し、消化性潰瘍の再発抑制作用にすぐれた抗潰瘍剤を提
供することである。
鋭意研究を行った結果、これまでのプロトンポンプ阻害
剤とは化学構造的に全く異なるアレンカルボン酸誘導体
が強力な抗潰瘍作用とともに強いウレア−ゼ阻害活性を
有することを見出し、本発明を完成したものであり、従
って本発明の目的はピロリ菌の増殖を抑制し、又は除菌
し、消化性潰瘍の再発抑制作用にすぐれた抗潰瘍剤を提
供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【化 １】
【０００６】〔式中Ｒ1，Ｒ2は、水素原子、置換されて
もよいアリ−ル基、アラルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、又は置換されてもよいアルキル基
(Ｒ1、Ｒ2が直接、あるいは炭素原子、酸素原子、硫黄
原子又は窒素原子を介して結合してもよい）を意味し、
Ｒ3は水素原子、置換されてもよいアリ−ル基、アラル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換
されてもよいアルキル基、水酸基、アルコキシル基、保
護されてもよいアミノ基、保護されてもよいアルキルア
ミノ基、又は保護されてもよいカルボキシル基を意味
し、Ｒ4は水素原子又はカルボキシル保護基を表わす〕
で示されるアレンカルボン酸誘導体を含有してなるウレ
ア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤であり、この化合物Ｉ
がピロリ菌の増殖を抑制又は除菌し、消化性潰瘍の優れ
た再発抑制作用を示すことを見出した。
もよいアリ−ル基、アラルキル基、シクロアルキル基、
シクロアルケニル基、又は置換されてもよいアルキル基
(Ｒ1、Ｒ2が直接、あるいは炭素原子、酸素原子、硫黄
原子又は窒素原子を介して結合してもよい）を意味し、
Ｒ3は水素原子、置換されてもよいアリ−ル基、アラル
キル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、置換
されてもよいアルキル基、水酸基、アルコキシル基、保
護されてもよいアミノ基、保護されてもよいアルキルア
ミノ基、又は保護されてもよいカルボキシル基を意味
し、Ｒ4は水素原子又はカルボキシル保護基を表わす〕
で示されるアレンカルボン酸誘導体を含有してなるウレ
ア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤であり、この化合物Ｉ
がピロリ菌の増殖を抑制又は除菌し、消化性潰瘍の優れ
た再発抑制作用を示すことを見出した。
【０００７】そして、式
【化 ２】
【０００８】式
【化 ３】
【０００９】式
【化 ４】
【００１０】及び、式
【化 ５】
【００１１】で示されるアレンカルボン酸誘導体を含有
してなるウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤は、ピロ
リ菌の増殖を抑制又は除菌し、消化性潰瘍の優れた再発
抑制作用を示した。
してなるウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤は、ピロ
リ菌の増殖を抑制又は除菌し、消化性潰瘍の優れた再発
抑制作用を示した。
【００１２】この試験結果及び合成例は次の実施例で示
す。
す。
【００１３】
【実施例】以下本発明の試験例及び合成例を挙げる。
【００１４】試験例１ （水浸拘束ストレス潰瘍に対す
る効果） 本試験に使用したアレン誘導体（化合物II）は４置換ア
レンで、この形は２置換アレンおよび３置換アレンが不
安定であるのと対照的に光や酸素に安定であり、取り扱
いが容易である（図１）。化合物IIの水浸拘束ストレス
潰瘍に対する抗潰瘍作用は濃度依存的であり、陽性対象
であるシメチジンよりも強く、現在最も作用が強力なＨ
2受容体拮抗剤であるファモチジンとほぼ同程度であっ
た。
る効果） 本試験に使用したアレン誘導体（化合物II）は４置換ア
レンで、この形は２置換アレンおよび３置換アレンが不
安定であるのと対照的に光や酸素に安定であり、取り扱
いが容易である（図１）。化合物IIの水浸拘束ストレス
潰瘍に対する抗潰瘍作用は濃度依存的であり、陽性対象
であるシメチジンよりも強く、現在最も作用が強力なＨ
2受容体拮抗剤であるファモチジンとほぼ同程度であっ
た。
【００１５】方法：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ雄性ラット（体
重２６０ｇ前後）を２４時間絶食後東大薬作型ストレス
ケ−ジに入れ、２２℃の水槽内に剣状突起の高さまで浸
しストレスを負荷する。被験薬物（化合物II）は、スト
レスを負荷する１０分前に経口投与する。７時間後スト
レスケ−ジから取り出し、エ−テル致死せしめ胃を摘出
しホルマリン処理を行う。処理後、大湾部に沿って切開
し、腺胃部に発生している潰瘍面積（ｍｍ2）を測定
し、１匹当たりの潰瘍の総和を潰瘍係数とし、これらの
結果をもとに阻害率を計算した（図２）。
重２６０ｇ前後）を２４時間絶食後東大薬作型ストレス
ケ−ジに入れ、２２℃の水槽内に剣状突起の高さまで浸
しストレスを負荷する。被験薬物（化合物II）は、スト
レスを負荷する１０分前に経口投与する。７時間後スト
レスケ−ジから取り出し、エ−テル致死せしめ胃を摘出
しホルマリン処理を行う。処理後、大湾部に沿って切開
し、腺胃部に発生している潰瘍面積（ｍｍ2）を測定
し、１匹当たりの潰瘍の総和を潰瘍係数とし、これらの
結果をもとに阻害率を計算した（図２）。
【００１６】陽性対照としてシメチジン及びファモチジ
ンを使用した。 結果：化合物IIの阻害率は用量依存的であり、つまり
１、３、１０及び３０mg/kgの各用量で４０％、５２
％、８７％及び９４％であった。陽性対照であるシメチ
ジンの阻害率は３０mg/kgで７４％であり、ファモチジ
ンは３、１０及び３０mg/kgの各用量で５９、７７及び
８０％であった（図３）。
ンを使用した。 結果：化合物IIの阻害率は用量依存的であり、つまり
１、３、１０及び３０mg/kgの各用量で４０％、５２
％、８７％及び９４％であった。陽性対照であるシメチ
ジンの阻害率は３０mg/kgで７４％であり、ファモチジ
ンは３、１０及び３０mg/kgの各用量で５９、７７及び
８０％であった（図３）。
【００１７】試験例２ （エタノ−ル潰瘍に対する効
果） 方法：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴラット（２６０ｇ前後）を２
４時間絶食後被験薬物（化合物II）を経口投与し、１時
間後、９９．５％エタノ−ル１mlを経口投与し、さらに
１時間放置する。１時間後エ−テル致死せしめ胃を摘出
しホルマリン処理を行う。処理後、大湾部に沿って切開
し、腺胃部に発生している潰瘍面積（ｍm2）を測定し、
１匹当たりの潰瘍の総和を潰瘍係数とし、これらの結果
をもとに阻害率を計算した（図４）。
果） 方法：Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴラット（２６０ｇ前後）を２
４時間絶食後被験薬物（化合物II）を経口投与し、１時
間後、９９．５％エタノ−ル１mlを経口投与し、さらに
１時間放置する。１時間後エ−テル致死せしめ胃を摘出
しホルマリン処理を行う。処理後、大湾部に沿って切開
し、腺胃部に発生している潰瘍面積（ｍm2）を測定し、
１匹当たりの潰瘍の総和を潰瘍係数とし、これらの結果
をもとに阻害率を計算した（図４）。
【００１８】陽性対照としてシメチジン及びファモチジ
ンを使用した。 結果：アレン誘導体１のエタノ−ル潰瘍に対する阻害率
は体重１、３及び１０mg/kgの各用量で最も強く５６、
８２、及び８５％であった。陽性対照のシメチジンは３
０mg/kgの用量で７１％であり、ファモチジンは３及び
１０mg/kgの各用量でそれぞれ６３及び９２％であった
（図５）。
ンを使用した。 結果：アレン誘導体１のエタノ−ル潰瘍に対する阻害率
は体重１、３及び１０mg/kgの各用量で最も強く５６、
８２、及び８５％であった。陽性対照のシメチジンは３
０mg/kgの用量で７１％であり、ファモチジンは３及び
１０mg/kgの各用量でそれぞれ６３及び９２％であった
（図５）。
【００１９】試験例３ （抗ウレア−ゼ活性） ４種類のアレン誘導体と陽性対照としてアセトヒドロキ
サム酸及びオメプラゾ−ルを使用して、抗ウレア−ゼ活
性を測定した結果、アレン誘導体（化合物IIー化合物
Ｖ）はいずれも強い抗ウレア−ゼ活性を示した。 方法：尿素窒素Ｂテストワコ−を用い、酵素としてナタ
マメ(Jack Bean)由来ウレア−ゼを使用し、ウレア−ゼ
に対する阻害作用をウレア−ゼ・インドフェノ−ル法を
用いて検討した（図６）。
サム酸及びオメプラゾ−ルを使用して、抗ウレア−ゼ活
性を測定した結果、アレン誘導体（化合物IIー化合物
Ｖ）はいずれも強い抗ウレア−ゼ活性を示した。 方法：尿素窒素Ｂテストワコ−を用い、酵素としてナタ
マメ(Jack Bean)由来ウレア−ゼを使用し、ウレア−ゼ
に対する阻害作用をウレア−ゼ・インドフェノ−ル法を
用いて検討した（図６）。
【００２０】結果：アレン誘導体のウレア−ゼ阻害作用
は、１０~4から１０~7Ｍの範囲において濃度依存的に阻
害作用を示した。さらに、化合物II−化合物Ｖは同程度
の阻害作用を示し、アセトヒドロキサム酸およびオメプ
ラゾ−ルよりも強力であった。抗ウレア−ゼ活性のＩＣ
50（５０％阻害を示す濃度）を計算したところアレン誘
導体は陽性対照の約１０倍の強力な阻害作用を示した。
また、アセトヒドロキサム酸およびオメプラゾ−ルのＩ
Ｃ５０を文献的に調べた結果、本試験の結果とほぼ同程
度であることを確認した（図７）。
は、１０~4から１０~7Ｍの範囲において濃度依存的に阻
害作用を示した。さらに、化合物II−化合物Ｖは同程度
の阻害作用を示し、アセトヒドロキサム酸およびオメプ
ラゾ−ルよりも強力であった。抗ウレア−ゼ活性のＩＣ
50（５０％阻害を示す濃度）を計算したところアレン誘
導体は陽性対照の約１０倍の強力な阻害作用を示した。
また、アセトヒドロキサム酸およびオメプラゾ−ルのＩ
Ｃ５０を文献的に調べた結果、本試験の結果とほぼ同程
度であることを確認した（図７）。
【００２１】試験例４ （アレン誘導体の製法） 本発明のアレンカルボン酸誘導体は、図８の化学反応
（１）により容易に製することができる他、Ａ．Ｏjida
らの方法（J.Org.Chem,59,3115(1994)）やＫ.Ｆujiらの
活性ＢＨＴエステルを用いる方法（反応と合成の進歩シ
ンポジウム要旨集p255(1995)京都）などによっても製す
ることが出来る。
（１）により容易に製することができる他、Ａ．Ｏjida
らの方法（J.Org.Chem,59,3115(1994)）やＫ.Ｆujiらの
活性ＢＨＴエステルを用いる方法（反応と合成の進歩シ
ンポジウム要旨集p255(1995)京都）などによっても製す
ることが出来る。
【００２２】合成例１α-メチル-γ,γ,-ジフェニルアレンカルボン酸エチル
エステル（化合物II) の製法 （α-カルボエトキシエチリデン）-トリフェニルホスホ
ラン（3.15g,8.70mmol)を蒸留ジクロロメタン（20ml）
に溶解し、室温でトリエチルアミン（0.6ml,4.35mmol）
を滴下し、窒素雰囲気下撹拌した。１０分後、ジフェニ
ル酢酸クロライド（1.00g,4.35mmol）を蒸留ジクロロメ
タン（5ml)に溶解したものを反応溶液に窒素雰囲気下室
温で滴下し、１時間撹拌した。次いで、溶媒をロ−タリ
−エバポレ−タ−で減圧留去し、エ−テル（50ml×3 ）
で抽出し、合わせたエ−テル層を飽和食塩水（50ml）で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。綿栓ろ過
後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フ法（n-ヘキサン：酢酸エチル＝8：1）にて精製し、白
色結晶の標記化合物（0.6ｇ，収率59％、mp61-62℃）を
得た。
エステル（化合物II) の製法 （α-カルボエトキシエチリデン）-トリフェニルホスホ
ラン（3.15g,8.70mmol)を蒸留ジクロロメタン（20ml）
に溶解し、室温でトリエチルアミン（0.6ml,4.35mmol）
を滴下し、窒素雰囲気下撹拌した。１０分後、ジフェニ
ル酢酸クロライド（1.00g,4.35mmol）を蒸留ジクロロメ
タン（5ml)に溶解したものを反応溶液に窒素雰囲気下室
温で滴下し、１時間撹拌した。次いで、溶媒をロ−タリ
−エバポレ−タ−で減圧留去し、エ−テル（50ml×3 ）
で抽出し、合わせたエ−テル層を飽和食塩水（50ml）で
洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。綿栓ろ過
後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フ法（n-ヘキサン：酢酸エチル＝8：1）にて精製し、白
色結晶の標記化合物（0.6ｇ，収率59％、mp61-62℃）を
得た。
【００２３】1ＨＮＭＲ（200ＭHz，CDCl3）δ1.29(3Ｈ,
t,J=7 Hz）,2.05(3Ｈ,s),4.22(2Ｈ,ｑ,J=7.1 Hz),7.30-
7.42(10Ｈ,ｍ)
t,J=7 Hz）,2.05(3Ｈ,s),4.22(2Ｈ,ｑ,J=7.1 Hz),7.30-
7.42(10Ｈ,ｍ)
【００２４】合成例２α,γ-ジメチル-γ-フェニルアレンカルボン酸エチルエ
ステル(化合物III）の製法 （α-カルボエトキシエチリデン）−トリフェニルホス
ホラン（3.62g,10mmol）を蒸留ジクロロメタン(20ml)に
溶解し、室温でトリエチルアミン(4.2ml,30mmol）を滴
下し、窒素雰囲気下撹拌した。１０分後、α-メチルフ
ェニル酢酸クロライド（1.68g,4.35mmol)を反応溶液に
窒素雰囲気下室温で滴下し、1.5 時間撹拌した。次い
で、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去し、エ
−テル（50ml×３）で抽出し、合わせたエ−テル層を飽
和食塩水（50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱
水した。綿栓ろ過後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ法（n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：
1）にて精製し、黄色油状の標記化合物（1.08g,収率50
％）を得た。
ステル(化合物III）の製法 （α-カルボエトキシエチリデン）−トリフェニルホス
ホラン（3.62g,10mmol）を蒸留ジクロロメタン(20ml)に
溶解し、室温でトリエチルアミン(4.2ml,30mmol）を滴
下し、窒素雰囲気下撹拌した。１０分後、α-メチルフ
ェニル酢酸クロライド（1.68g,4.35mmol)を反応溶液に
窒素雰囲気下室温で滴下し、1.5 時間撹拌した。次い
で、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去し、エ
−テル（50ml×３）で抽出し、合わせたエ−テル層を飽
和食塩水（50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱
水した。綿栓ろ過後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ法（n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：
1）にて精製し、黄色油状の標記化合物（1.08g,収率50
％）を得た。
【００２５】1ＨＮＭＲ（200ＭHz，CDCl3）δ1.25(3Ｈ,
t,J=7.1 Hz）,1.96(3Ｈ,s),2.16(3Ｈ,s),4.21(2Ｈ,ｑ,J
=7Hz),7.21-7.36(5Ｈ,ｍ);ＭＳ(EIMS)216(Ｍ+)
t,J=7.1 Hz）,1.96(3Ｈ,s),2.16(3Ｈ,s),4.21(2Ｈ,ｑ,J
=7Hz),7.21-7.36(5Ｈ,ｍ);ＭＳ(EIMS)216(Ｍ+)
【００２６】合成例３α-メチル-γ-シクロペンチル-γ-フェニルアレンカル
ボン酸エチルエステ ル（化合物IＶ）の製法 （α-カルボエトキシエチリデン）−トリフェニルホス
ホラン（3.25g,9.3mmol）を蒸留ジクロロメタン(30ml)
に溶解し、室温でトリエチルアミン(1.3ml,9.3mmol）を
滴下し、窒素雰囲気下撹拌した。１０分後、α-シクロ
ペンチルフェニル酢酸クロライド（2.00g,9.3mmol）を
反応溶液に窒素雰囲気下室温で滴下し、２時間撹拌し
た。次いで、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留
去し、エ−テル（50ml×３）で抽出し、合わせたエ−テ
ル層を飽和食塩水（50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水した。綿栓ろ過後、溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフ法（ベンゼン：n-ヘキサン
＝1：1)にて精製し、黄色油状の標記化合物（0.91g,収
率36％）を得た。
ボン酸エチルエステ ル（化合物IＶ）の製法 （α-カルボエトキシエチリデン）−トリフェニルホス
ホラン（3.25g,9.3mmol）を蒸留ジクロロメタン(30ml)
に溶解し、室温でトリエチルアミン(1.3ml,9.3mmol）を
滴下し、窒素雰囲気下撹拌した。１０分後、α-シクロ
ペンチルフェニル酢酸クロライド（2.00g,9.3mmol）を
反応溶液に窒素雰囲気下室温で滴下し、２時間撹拌し
た。次いで、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留
去し、エ−テル（50ml×３）で抽出し、合わせたエ−テ
ル層を飽和食塩水（50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水した。綿栓ろ過後、溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフ法（ベンゼン：n-ヘキサン
＝1：1)にて精製し、黄色油状の標記化合物（0.91g,収
率36％）を得た。
【００２７】13ＣＮＭＲ(100ＭHz，CDCl3）δ14.30,15.
12,24.80,32.10,32.37,39.93,98.98,113.70,126.97,12
7.24,128.47,135.86,167.88,210.50
12,24.80,32.10,32.37,39.93,98.98,113.70,126.97,12
7.24,128.47,135.86,167.88,210.50
【００２８】合成例４γ-フルオレニル-α-メチルアレンカルボン酸エチルエ
ステル（化合物Ｖ）の製法 （α-カルボエトキシエチリデン)−トリフェニルホスホ
ラン(3.17g，8.75mmol）を蒸留ジクロロメタン(20ml）
に溶解し、室温でトリエチルアミン（1.2ml，8.75mmo
l）を滴下し、窒素雰囲気下撹拌した。１０分後、ジフ
ェニレン酢酸クロライド（2.00g，8.75mmol）を反応溶
液に窒素雰囲気下室温で滴下し、１時間撹拌した。次い
で、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去し、エ
−テル（50ml×３）で抽出し、合わせたエ−テル層を飽
和食塩水（50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱
水した。綿栓ろ過後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ法（ベンゼン：n-ヘキサン＝2：1)
にて精製し、黄色結晶の標記化合物（0.9g,収率38％,mp
69-72℃）を得た。
ステル（化合物Ｖ）の製法 （α-カルボエトキシエチリデン)−トリフェニルホスホ
ラン(3.17g，8.75mmol）を蒸留ジクロロメタン(20ml）
に溶解し、室温でトリエチルアミン（1.2ml，8.75mmo
l）を滴下し、窒素雰囲気下撹拌した。１０分後、ジフ
ェニレン酢酸クロライド（2.00g，8.75mmol）を反応溶
液に窒素雰囲気下室温で滴下し、１時間撹拌した。次い
で、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去し、エ
−テル（50ml×３）で抽出し、合わせたエ−テル層を飽
和食塩水（50ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱
水した。綿栓ろ過後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフ法（ベンゼン：n-ヘキサン＝2：1)
にて精製し、黄色結晶の標記化合物（0.9g,収率38％,mp
69-72℃）を得た。
【００２９】1ＨＮＭＲ（200ＭHz，CDCl3）δ1.20(3Ｈ,
t,J=7Hz），2.16(3Ｈ,s),4.21(2Ｈ,q，J=7Hz),7.31(2
Ｈ,ddd,J=1,7Hz),7.39(2Ｈ,dd,J=1,7Hz),7.56(2Ｈ,dd,J
=1.5,7Hz),7.75(2Ｈ,dd,J=1.5,7Hz);ＭＳ(EIMS)276(Ｍ
+）
t,J=7Hz），2.16(3Ｈ,s),4.21(2Ｈ,q，J=7Hz),7.31(2
Ｈ,ddd,J=1,7Hz),7.39(2Ｈ,dd,J=1,7Hz),7.56(2Ｈ,dd,J
=1.5,7Hz),7.75(2Ｈ,dd,J=1.5,7Hz);ＭＳ(EIMS)276(Ｍ
+）
【図１】陽性コントロ−ル化合物の化学構造式を示す図
である。
である。
【図２】水浸拘束ストレス潰瘍実験方法を示す図であ
る。
る。
【図３】化合物II及び陽性コントロ−ル化合物（シメチ
ジン、ファモチジン）のラット水浸拘束ストレス潰瘍に
対する効果（２２℃、７時間）を示す図である。
ジン、ファモチジン）のラット水浸拘束ストレス潰瘍に
対する効果（２２℃、７時間）を示す図である。
【図４】エタノ−ル潰瘍実験方法を示す図である。
【図５】化合物II及び陽性コントロ−ル化合物（シメチ
ジン、ファモチジン）のラットエタノ−ル潰瘍に対する
効果を示す図である。
ジン、ファモチジン）のラットエタノ−ル潰瘍に対する
効果を示す図である。
【図６】ウレア−ゼ阻害活性測定法を示す図である。
【図７】化合物II〜化合物Ｖのウレア−ゼ阻害活性を示
す図である。
す図である。
【図８】アレン誘導体の製法を示す図である。
【手続補正書】
【提出日】平成９年３月５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式
【化 ６】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】そして、式
【化 ７】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】式
【化 ８】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００９】式
【化 ９】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】及び、式
【化 １０】
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式 【化 １】 〔式中Ｒ1，Ｒ2は、水素原子、置換されてもよいアリ−
ル基、アラルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケ
ニル基、又は置換されてもよいアルキル基（Ｒ1、Ｒ2が
直接、あるいは炭素原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素
原子を介して結合してもよい）を意味し、Ｒ3は水素原
子、置換されてもよいアリ−ル基、アラルキル基、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、置換されてもよい
アルキル基、水酸基、アルコキシル基、保護されてもよ
いアミノ基、保護されてもよいアルキルアミノ基、又は
保護されてもよいカルボキシル基を意味し、Ｒ4は水素
原子又はカルボキシル保護基を表わす〕で示されるアレ
ンカルボン酸誘導体を含有してなるウレア−ゼ阻害活性
を有する抗潰瘍剤。 - 【請求項２】 式 【化 ２】 で示される請求項１記載のアレンカルボン酸誘導体を含
有してなるウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤。 - 【請求項３】 式 【化 ３】 で示される請求項１記載のアレンカルボン酸誘導体を含
有してなるウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤。 - 【請求項４】 式 【化 ４】 で示される請求項１記載のアレンカルボン酸誘導体を含
有してなるウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤。 - 【請求項５】 式 【化 ５】 で示される請求項１記載のアレンカルボン酸誘導体を含
有してなるウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35542096A JPH10182451A (ja) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | ウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35542096A JPH10182451A (ja) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | ウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10182451A true JPH10182451A (ja) | 1998-07-07 |
Family
ID=18443850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35542096A Pending JPH10182451A (ja) | 1996-12-24 | 1996-12-24 | ウレア−ゼ阻害活性を有する抗潰瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10182451A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003063886A1 (fr) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Nisshin Pharma Inc. | Inhibiteur d'adhesion d'helicobacter pylori |
-
1996
- 1996-12-24 JP JP35542096A patent/JPH10182451A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003063886A1 (fr) * | 2002-01-28 | 2003-08-07 | Nisshin Pharma Inc. | Inhibiteur d'adhesion d'helicobacter pylori |
| KR100702885B1 (ko) * | 2002-01-28 | 2007-04-04 | 닛신 파마 가부시키가이샤 | 헬리코박터 파이로리 접착 저해제 |
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