JPH10175880A - 新規血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】新規な血管拡張剤、血管攣縮予防及び治療剤、
降圧剤および末梢循環改善剤の提供が期待される。 【解決手段】一般式（１） 【化１】 〔式中ｍ及びｎは、いずれか一方が１であり、他方が０
を示し、Ｒは炭素数１３の飽和アルキル基、Ｐ₁ は水酸
基又はリン酸基、＞Ａ₁ は＞ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｘ
₁ 又は、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₃ を示す；（Ｘ₁ は、水酸基
あるいは、無機酸基、又は炭素数１から７の有機酸基を
示し、有機酸基中に、ハロゲン原子を含んで良い。）＞
Ａ₂ は＞ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｘ₂ 又は、＞Ｃ＝ＣＨ₂ を示
す；（Ｘ₂ は水酸基あるいは無機酸基、又は炭素数１〜
７の有機酸基を示し、有機酸基はハロゲン原子を含んで
良い。）〕で表される化合物又はその薬理学上許容され
る塩を有効成分とする新規血管拡張剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般式（１）で示される
化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする
新規血管拡張剤に関するものであり、例えば血管攣縮予
防及び治療剤としてもしくは脳血管攣縮予防及び治療
剤、降圧剤、末梢循環改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式（１）で示される化合物は日本特
許公開番号平成５年第１９４５７１号及び平成８年２８
３２９０に記載された公知化合物である。一般式（１）
で示される化合物又はその薬理学上許容される塩は、抗
菌剤、抗腫瘍剤、免疫調節剤及び肝疾患治療剤等の有効
成分として有用である。

【０００３】従来、血管平滑筋に直接作用して血管を拡
張する薬剤として、カルシウムチャネル阻害薬や硝酸薬
等が知られている。これらの薬剤は降圧剤として、ある
いは狭窄した血管を拡張する目的として使用されてい
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの薬剤
の多くは短時間作用型の血管拡張作用を有しており、こ
れに伴う、反射性の頻脈、動悸、頭痛、顔面紅潮等の副
作用が生じてしまうことが知られている。かかる実状に
おいて、上記の点を改良し、緩徐に血管拡張作用を発現
し、効果が長期間持続する新規化合物を提供することは
臨床上極めて重要なことである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】そこで発明者らは、鋭意
研究の結果、一般式（１）で示される化合物又は薬理学
上許容される塩が血管に対して緩徐で持続的な血管拡張
作用を有することを見出した。本発明は上記知見に基づ
き完成されたものである。すなわち、本発明は一般式
（１）

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中ｍ及びｎは、いずれか一方が１であ
り、他方が０を示し、Ｒは炭素数１３の飽和アルキル
基、Ｐ₁ は水酸基又はリン酸基、＞Ａ₁ は＞ＣＨ−ＣＨ
（ＣＨ₃）−Ｘ₁ 又は、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₃ を示す；
（Ｘ₁ は、水酸基あるいは、無機酸基、又は炭素数１か
ら７の有機酸基を示し、有機酸基中に、ハロゲン原子を
含んで良い。）＞Ａ₂ は＞ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｘ₂ 又は、＞
Ｃ＝ＣＨ₂ を示す；（Ｘ₂ は水酸基あるいは無機酸基、
又は炭素数１から７の有機酸基を示し、有機酸基はハロ
ゲン原子を含んで良い。）〕で表される化合物又はその
薬理学上許容される塩を有効成分とする新規血管拡張剤
に関する。

【０００８】更には、本発明は前項化合物において、Ｐ
₁ が水酸基、Ｘ₁ が水酸基または炭素数１〜７のアシル
オキシ基、Ｘ₂ が水酸基または炭素数１〜７のアシルオ
キシ基を示す前項１記載の血管拡張剤に関する。更に
は、本発明は一般式（１）で示される化合物がＮＫ３７
４１８６Ｂ（ｍ＝０、ｎ＝１、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −
が−ＣＨ〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−Ｃ
Ｈ（ＣＨ₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−）、ＮＫ３７４１８６Ｂ３
（ｍ＝１、ｎ＝０、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ
〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ
₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−）又はＮＫ３７４１８６Ｃ３（ｍ＝
１、ｎ＝０、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ
（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ₂ Ｏ
Ｈ）−）である前項記載の血管拡張剤に関する。

【０００９】更には、本発明は上記に示される化合物又
はその薬理学上許容される塩を有効成分とする血管攣縮
予防及び治療剤、脳血管攣縮予防及び治療剤、降圧剤、
末梢循環改善剤に関する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明において、一般式（１）で
表される化合物は薬理学上許容される塩であっても良
く、かかる塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウムあるいはアンモニウムなどの塩が挙げられる。本発
明で、無機酸基とは無機酸の酸基から１または１以上の
水素を除いた基を示し、例えば硫酸基、リン酸基、ピロ
リン酸基、があげられる。

【００１１】有機酸基とは有機酸の酸基から１または１
以上の水素を除いた基を示し例えば炭素数１〜７のアシ
ルオキシ基が挙げられ、それらは置換基を有していても
よく、例えばアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、イソバレリルオキシ基などの直
鎖状または分枝状の置換または無置換アルキルカルボニ
ルオキシ基やベンゾイルオキシ基、ｐ−メトキシベンゾ
イルオキシ基などの置換または無置換アリールカルボニ
ルオキシ基などが挙げられるが、特に実用としては、ア
セチルオキシ基、プロピオニルオキシ基が好ましい。ハ
ロゲン置換基の場合、特にフッ素原子、クロル原子が好
ましい。

【００１２】本発明において好ましい化合物は、一般式
（１）において、Ｐ₁ が水酸基または炭素数１〜７のア
シルオキシ基、Ｘ₂ が水酸基または炭素数１〜７のアシ
ルオキシ基を示す場合が好ましい。

【００１３】更に本発明において特に好ましい化合物
は、一般式（１）で示される化合物がＮＫ３７４１８６
Ｂ（ｍ＝０、ｎ＝１、Ｐ₁が水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ
〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ
₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−）、ＮＫ３７４１８６Ｂ３（ｍ＝
１、ｎ＝０、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ
（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ₂ ＯＣ
ＯＣＨ₃ ）−）又はＮＫ３７４１８６Ｃ３（ｍ＝１、ｎ
＝０、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ₂ＯＨ）
−）である場合が特に好ましい。

【００１４】本発明において、一般式（１）で示される
化合物は日本特許公開番号平成５年第１９４５７１号及
び平成８年第２８３２９０号に記載された方法にて製
造、入手することができる。すなわち、ＮＫ３７４１８
６類を生産する能力を有するＮＫ３７４１８６株（微工
研菌寄第１２２８５号および微工研条寄第３８７０号）
を培養し、培養物中に生理活性物質を生産蓄積し、これ
を採取することにより、更にはこれらＮＫ３７４１８６
類を原料として合成的に誘導し一般式（１）で示される
化合物が得られる。

【００１５】一般式（１）で示される化合物又は薬理学
上許容される塩が血管拡張剤として用いられる場合は、
注射剤、点滴剤、顆粒剤、錠剤、細粒剤、散剤、カプセ
ル剤、坐剤、点眼剤、貼付剤、軟膏剤、スプレ−剤等の
製剤形態で、経口、又は非経口的（全身投与、局所投
与）に投与し得る。

【００１６】製剤化の際、一般式（１）で示される化合
物又は薬理学上許容される塩に悪影響を与えない限り、
医薬用に用いられる種々の補助剤、すなわち、担体やそ
の他の助剤、例えば安定剤、防腐剤、無痛化剤、乳化剤
等が必要に応じて使用されうる。製剤において、一般式
（１）で示される化合物又は薬理学上許容される塩の含
量は製剤形態等により広範囲に変えることが可能であ
り、一般には一般式（１）で示される化合物又は薬理上
許容される塩を０．０１〜１００％（重量）、好ましく
は０．１〜７０％（重量）含有し、残りは通常医薬用に
使用される担体その他の補助剤からなる。

【００１７】一般式（１）で示される化合物又は薬理学
上許容される塩の投与量は症状等により異なるが、成人
１人１日当たり０．０１〜８００ｍｇ程度である。連投
を必要とする場合には１日当たり使用量をおさえること
が好ましい。

【００１８】

【実施例】一般式（１）で示される化合物又は薬理学上
許容される塩の血管拡張剤としての作用を以下の実施例
で示す。

【００１９】実験方法 ビ−グル犬（９〜１５ｋｇ）から脳底動脈を取り出し、
２〜３ｍｍ幅の内皮除去輪状標本とした。この標本をＫ
ｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含む１０ｍｌのオ
ルガンバス中に、１ｇの張力下で懸垂させ、９５％酸
素、５％二酸化炭素ガスを通気させた。標本の収縮反応
をＦＤピックアップにて等尺性に記録した。１〜１．５
時間の平衡下の後、以下の実験を行った。

【００２０】実施例１．血管弛緩作用 血管を持続的に収縮させるため、トロンボキサンＡ２誘
導体Ｕ４６６１９（１０^-7 Ｍ）を添加した。Ｕ４６６
１９による収縮が安定した後、一般式（１）で示される
化合物又は薬理学上許容される塩を添加した。添加１時
間後及び３時間後における収縮力を最大収縮力に対する
百分率（％）で示した。結果を表１に示す。

【００２１】

【表１】 表１ ＮＫ３７４１８６Ｂ、ＮＫ３７４１８６Ｂ３又はＮＫ３７４１８６Ｃ３の 血管弛緩作用。 ──────────────────────────── サンプル 濃度 収縮力（％） （−ｌｏｇＭ） １時間後 ３時間後 ──────────────────────────── コントロ─ル ９１．１ ８３．０ （０．１％ ＤＭＳＯ） ＮＫ３７４１８６Ｂ ６ ９４．６ ８７．１ ５ ８８．５ ６３．７ ４ ８３．０ ５４．３ ＮＫ３７４１８６Ｂ３ ６ ８６．５ ６１．１ ５ ６６．１ ２７．９ ４ ６８．６ １３．５ ＮＫ３７４１８６Ｃ３ ４ ９５．３ ７４．８ ────────────────────────────

【００２２】表１のごとく、ＮＫ３７４１８６Ｂ、ＮＫ
３７４１８６Ｂ３又はＮＫ３７４１８６Ｃ３は緩徐で持
続的な血管弛緩作用を示した。

【００２３】実施例２．血管収縮抑制作用 血管にＵ４６６１９（１０^-8 Ｍ）又はセロトニン（１
０^-7 Ｍ）を添加し発生する収縮力（初期収縮力）を測
定した。血管を洗浄し４５分後、血管に一般式（１）で
示される化合物又は薬理学上許容される塩を添加した。
３時間の平衡下の後、再び同濃度のＵ４６６１９又はセ
ロトニンを添加し血管を収縮させた。この時、発生する
収縮力を初期収縮力に対する百分率（％）で表した。さ
らに、収縮の回復をみるため血管を洗浄し、１時間後、
同濃度のＵ４６６１９又はセロトニンを添加し血管を収
縮させた。発生する収縮力を初期収縮力に対する百分率
（％）で表した。結果を表２に示す。

【００２４】 表２ ＮＫ３７４１８６Ｂ、ＮＫ３７４１８６Ｂ３又はＮＫ３７４１８６Ｃ３の 収縮抑制作用及び洗浄後の収縮回復性。 ────────────────────────────────── サンプル 濃度 収縮力（％） （−ｌｏｇＭ） 添加３時間後 洗浄後１時間後 ─────────────────────────────────── １．Ｕ４６６１９収縮に対する効果 コントロ─ル １００．７ １０５．３ （０．１％ ＤＭＳＯ） ＮＫ３７４１８６Ｂ ４ ６９．６ ７３．８ ＮＫ３７４１８６Ｂ３ ５ ７１．７ ７５．６ ４ ４５．１ ３７．５ ２．セロトニン収縮に対する効果 コントロ─ル １２４．１ １５５．０ （生理食塩水） ＮＫ３７４１８６Ｂ ４ ８０．９ ８９．８ ＮＫ３７４１８６Ｂ３ ５ ５５．６ ６７．５ ４ ４２．９ ４０．９ ───────────────────────────────────

【００２５】表２のごとく、ＮＫ３７４１８６Ｂ、ＮＫ
３７４１８６Ｂ３又はＮＫ３７４１８６Ｃ３は、Ｕ４６
６１９及びセロトニンによる収縮を抑制し、この抑制効
果は血管洗浄後においても認められ、持続的であった。

【００２６】

【発明の効果】上記の通り、一般式（１）で示される化
合物又は薬理学上許容される塩は緩徐な血管拡張作用を
有し、かつこの作用は持続的であることから、血管拡張
剤として有用であり、例えば血管攣縮予防及び治療剤、
降圧剤、末梢循環改善剤として応用されると考えられ
る。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 〔式中ｍ及びｎは、いずれか一方が１であり、他方が０
   を示し、Ｒは炭素数１３の飽和アルキル基、Ｐ₁ は水酸
   基又はリン酸基、＞Ａ₁ は＞ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−Ｘ
   ₁ 又は、＞Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ₃ を示す；（Ｘ₁ は、水酸基
   あるいは、無機酸基、又は炭素数１から７の有機酸基を
   示し、有機酸基中に、ハロゲン原子を含んで良い。）＞
   Ａ₂ は＞ＣＨ−ＣＨ₂ −Ｘ₂ 又は、＞Ｃ＝ＣＨ₂ を示
   す；（Ｘ₂ は水酸基あるいは無機酸基、又は炭素数１か
   ら７の有機酸基を示し、有機酸基はハロゲン原子を含ん
   で良い。）〕で表される化合物又はその薬理学上許容さ
   れる塩を有効成分とする新規血管拡張剤。
2. 【請求項２】Ｐ₁ が水酸基、Ｘ₁ が水酸基または炭素数
   １〜７のアシルオキシ基、Ｘ₂ が水酸基または炭素数１
   〜７のアシルオキシ基を示す請求項１記載の血管拡張
   剤。
3. 【請求項３】一般式（１）で示される化合物がＮＫ３７
   ４１８６Ｂ（ｍ＝０、ｎ＝１、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −
   が−ＣＨ〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−Ｃ
   Ｈ（ＣＨ₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−）、ＮＫ３７４１８６Ｂ３
   （ｍ＝１、ｎ＝０、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ
   〔ＣＨ（ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ
   ₂ ＯＣＯＣＨ₃ ）−）又はＮＫ３７４１８６Ｃ３（ｍ＝
   １、ｎ＝０、Ｐ₁ が水酸基、−Ａ₁ −が−ＣＨ〔ＣＨ
   （ＣＨ₃ ）−ＯＨ〕−、−Ａ₂ −が−ＣＨ（ＣＨ₂ Ｏ
   Ｈ）−）である請求項１記載の血管拡張剤。
4. 【請求項４】請求項１に記載の化合物を有効成分とする
   血管攣縮予防及び治療剤。
5. 【請求項５】請求項１に記載の化合物を有効成分とする
   脳血管攣縮予防及び治療剤。
6. 【請求項６】請求項１に記載の化合物を有効成分とする
   降圧剤。
7. 【請求項７】請求項１に記載の化合物を有効成分とする
   末梢循環改善剤。