JPH10158249A

JPH10158249A - キナゾリノン誘導体

Info

Publication number: JPH10158249A
Application number: JP31634796A
Authority: JP
Inventors: Kenichi Kawamura; 健一河村; Yasuhisa Kuroki; 保久黒木
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory Inc
Priority date: 1996-11-27
Filing date: 1996-11-27
Publication date: 1998-06-16

Abstract

(57)【要約】【課題】医薬、特に血糖降下剤として糖尿病の予防及
び治療に有用なキナゾリノン誘導体を提供する。【解決手段】一般式【化１】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²はハロゲン原子
を、Ｒ³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシル基又は置換基としてモルホリノ基を有することの
ある低級アルキルアミノ基を、Ｘは低級アルキレン基
を、Ｙは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基又は
カルボニル基を示す。〕で表わされるキナゾリノン誘導
体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なキナゾリノン
誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】本発明誘導体は文献未載の新規化合物で
ある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は医薬品として
有用な化合物を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記一
般式（１）で表される新規なキナゾリノン誘導体が提供
される。

【０００５】一般式（１）：

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²はハ
ロゲン原子を、Ｒ³は低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ヒドロキシル基又は置換基としてモルホリノ基を有
することのある低級アルキルアミノ基を、Ｘは低級アル
キレン基を、Ｙは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニ
ル基又はカルボニル基を示す。〕で表わされるキナゾリ
ノン誘導体。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明キナゾリノン誘導体を表わ
す上記一般式（１）において定義される各置換基につき
詳述すれば、次の通りである。

【０００９】即ち、低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。

【００１０】ハロゲン原子としては、弗素原子、臭素原
子及び沃素原子を例示できる。

【００１１】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示でき
る。

【００１２】置換基としてモルホリノ基を有することの
ある低級アルキルアミノ基としては、例えばメチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペ
ンチルアミノ、ヘキシルアミノ、モルホリノメチルアミ
ノ、２−モルホリノエチルアミノ、３−モルホリノプロ
ピルアミノ、４−モルホリノブチルアミノ、５−モルホ
リノペンチルアミノ、６−モルホリノヘキシルアミノ基
等を例示できる。

【００１３】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン基等を例示できる。

【００１４】本発明に係わるキナゾリノン誘導体は、医
薬として、特に血糖降下剤として、糖尿病の予防及び治
療に有用である。

【００１５】医薬として有用な本発明キナゾリノン誘導
体中、好適なものとしては、上記一般式（１）中、Ｒ³
が低級アルキル基で且つＹが硫黄原子、スルフィニル基
もしくはスルホニル基である化合物及びＲ³が低級アル
コキシ基、ヒドロキシル基もしくは置換基としてモルホ
リノ基を有することのある低級アルキルアミノ基で且つ
Ｙがカルボニル基である化合物から選ばれるものを挙げ
ることができ、その中でもＲ²の置換位置が７位である
もの及びＲ¹がメチル基であるものは、特に好ましい。
最も好ましい本発明キナゾリノン誘導体は、上記一般式
（１）中、Ｒ¹がメチル基で、Ｒ²が７位に位置するハロ
ゲン原子で、Ｒ³が低級アルキル基で且つＹが硫黄原
子、スルフィニル基又はスルホニル基であるものを挙げ
ることができる。

【００１６】本発明キナゾリノン誘導体は、各種の方法
により製造することができる。その一つの具体例を以下
に反応工程式を挙げて詳述する。

【００１７】

【化３】

【００１８】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは前記に同じ。Ｒ
^3aは低級アルコキシ基を、Ｚはハロゲン原子をそれぞれ
示す。〕上記において、化合物（２）と化合物（３）との反応
は、脱酸剤の存在下に実施される。該脱酸剤としては、
ピリジン、ピコリン、ルチジン、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジ
ン等のアミン類を好適に用いることができる。之等の脱
酸剤は、溶媒も兼ねるので、通常過剰量用いる。また、
他の不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、石油エーテル等を使用してもよい。
化合物（３）は、化合物（２）に対して等モル量〜過剰
量用いるのがよい。反応は、一般に０℃〜室温付近の温
度で、約０．５〜５０時間程度を要して行なわれる。

【００１９】次に、得られる化合物（４）を環化反応さ
せることにより化合物（１ａ）を収得できる。該環化反
応は、化合物（４）に不活性溶媒中、塩基の存在下、ハ
ロゲン化トリアルキルシランを作用させることにより行
なわれる。ここで、不活性溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香族炭化水素乃
至脂肪族炭化水素類やジエチルエーテル等のエーテル
類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，
２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類を使用で
きる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジン等の３級アミンを好ましく使用
し得る。また、ハロゲン化トリアルキルシランとして
は、例えばクロロトリメチルシラン、クロロトリエチル
シラン、クロロエチルジメチルシラン、クロロジメチル
プロピルシラン、ブチルクロロジメチルシラン、クロロ
トリプロピルシラン、トリブチルクロロシラン、クロロ
エチルメチルプロピルシラン等のクロロトリアルキルシ
ランを好適に使用できる。上記ハロゲン化トリアルキル
シラン及び塩基の使用量は、特に限定されないが、一般
に１〜過剰当量、好ましくは３〜２０当量程度とするの
がよく、反応は通常０〜１００℃で、約０．５〜２０時
間程度で完了する。

【００２０】また、本環化反応は、メタノール、エタノ
ール、プロパノール等の不活性溶媒中、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等のアルカリで処理することによって
も実施できる。この場合、通常過剰量のアルカリを用
い、還流温度付近にて約４〜１２時間を要して行なわれ
る。

【００２１】

【化４】

【００２２】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3a及びＸは前記に同
じ。〕化合物（１ａ）は、加水分解反応により化合物（１ｂ）
に変換される。該反応は、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウ
ム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ金属水酸
化物水溶液で処理することにより実施される。反応は０
℃〜室温の温度条件で、約１〜２０時間を要して行なわ
れる。

【００２３】

【化５】

【００２４】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3a及びＸは前記に同
じ。Ｒ^3bは置換基としてモルホリノ基を有することのあ
る低級アルキルアミノ基を示す。〕上記化合物（１ａ）の化合物（１ｃ）への変換反応は、
メタノール、ジクロロメタン、エタノール、１，２−ジ
クロロエタン等の不活性溶媒中、過剰量のアミン（５）
と、還流温度付近の温度条件で、約２〜１２時間処理す
ることにより実施される。

【００２５】

【化６】

【００２６】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及びＺは前記に同
じ。Ｒ^3cは低級アルキル基基を、Ｅはハロゲン原子をそ
れぞれ示す。〕上記反応工程式−４において、化合物（２）と化合物
（６）との反応は、反応工程式−１における化合物
（２）と化合物（３）との反応と同様にして実施でき
る。

【００２７】次に、得られる化合物（７）とチオール
（８）との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジクロロ
メタン、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中、化合物
（７）とチオール（８）とを炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等のアルカリの存在下に反応させるか、あるいはチ
オール（８）を水酸化ナトリウム水溶液で処理してチオ
ラートとし、これに化合物（７）を反応させることによ
り実施される。前者の場合、チオール（８）及びアルカ
リの使用量は、それぞれ化合物（７）に対し等モル〜少
過剰モル量とするのがよく、また後者の場合も、チオー
ル（８）の使用量は、化合物（７）に対し等モル〜少過
剰モル量とするのがよい。反応は、いずれの場合も０℃
〜室温付近の温度にて約１〜２０時間で完了し、かくし
て化合物（９）が得られる。

【００２８】尚、化合物（９）は、化合物（２）と化合
物（１０）とを反応させることによっても製造すること
ができる。該反応も、反応工程式−１における化合物
（２）と化合物（３）との反応と同様にして実施でき
る。

【００２９】上記で得られる化合物（９）は、これを環
化反応させることによって、化合物（１ｄ）に変換でき
る。該環化反応は、上記反応式−１における環化反応と
同様にして行ない得る。

【００３０】

【化７】

【００３１】〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ^3c及びＸは前記に同
じ。ｐは１又は２を示す。〕化合物（１ｄ）の酸化反応は、酢酸、ジクロロメタン、
四塩化炭素等の不活性溶媒中、酸化剤として過酸化水素
水、ｍ−クロロ過安息香酸、過沃素酸ナトリウム等を用
いて行なわれる。

【００３２】ここで、ｐ＝１の化合物を製造する場合、
上記酸化剤の使用量は１〜少過剰当量とし、０℃〜室温
程度の温度にて約１５分〜２時間反応させればよい。

【００３３】一方、ｐ＝２の化合物を製造する場合、上
記酸化剤の使用量は２〜過剰当量とし、更に必要に応じ
てタングステン酸ナトリウム等の触媒を添加して、室温
〜還流温度程度にて約１５分〜２時間反応を行なうのが
よい。尚、ｐ＝２の化合物は、上記ｐ＝１の化合物を再
度酸化することによっても製造することができる。その
場合の反応条件は、上記した２通りの条件のいずれでも
よい。

【００３４】本発明誘導体は、これに常法に従って適当
な酸性化合物を付加反応させることにより、医薬的に許
容される酸付加塩とすることができ、之等は遊離形態の
本発明誘導体と同様の薬理活性を有し、同様の医薬用途
に有用であり、従って本発明は之等の塩をも包含する。
上記酸付加塩を形成し得る酸性化合物としては、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュウ酸、フマル
酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸を例示できる。

【００３５】また、本発明誘導体の内、カルボキシル基
を有するもの（Ｙがカルボニル基で且つＲ³がヒドロキ
シル基である化合物）は、これを常法に従いアルカリ金
属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土
類金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等、そ
の他銅塩等とすることができ、之等の塩もまた本発明の
範疇に含まれる。

【００３６】上記それぞれの工程により得られる目的化
合物は、通常の分離、精製手段により容易に単離、精製
することができる。該手段としては、一般に用いられる
各種の手段、例えば吸着クロマトグラフィー、プレパラ
ティブ薄層クロマトグラフィー、再結晶、溶媒抽出等を
例示できる。

【００３７】尚、本発明誘導体中、Ｙがスルフィニル基
のものは、硫黄原子を中心とする光学異性体が存在し、
この場合、本発明は、光学活性体及びラセミ体の両者を
包含する。

【００３８】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明誘導体の製造例を実施例として挙げる。

【００３９】

【実施例１】メチル３−〔７−クロロ−３−メチル
−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕プロピオネー
トの製造コハク酸モノメチル１３．２１ｇをジクロロメタン５０
ｍｌに溶かし、ＤＭＦ５ｍｌ及び塩化チオニル１１．８
９ｇを加え、１時間還流した。この反応液を２−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−５−クロロアニリン１８．４６
ｇのジクロロメタン１５０ｍｌ及びピリジン５０ｍｌ溶
液中に氷冷下に滴下し、室温で３時間撹拌した。反応終
了後、塩酸を加えて酸性とし、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
し、残渣をジクロロメタン−ジエチルエーテルより再結
晶して、無色結晶１９．４ｇを得た。

【００４０】上記で得られた結晶１７．９２ｇをジクロ
ロメタン２００ｍｌ及びトリエチルアミン７２．８６ｇ
に溶かし、クロロトリメチルシラン２８．６８ｇを加
え、９時間還流した。反応混合液を氷冷１Ｎ塩酸中に加
え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、更にシリカゲルで脱色後、濾過した。
濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン−ジエチルエーテル
−ｎ−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶
１４．３６ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を
第１表に記載する。

【００４１】

【実施例２及び３】実施例１と同様にして、第１表に示
す各化合物を得た。

【００４２】

【実施例４】３−〔７−クロロ−３−メチル−４（３
Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕プロピオン酸の製造実施例１で得られた化合物２．８１ｇをメタノール３０
ｍｌ及びジクロロメタン２０ｍｌに溶かし、２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液５ｍｌを加え、室温で１５．５時間撹
拌した。反応液に３Ｎ塩酸５ｍｌを加え、析出した結晶
を濾取し、水及びメタノールで順次洗浄して、目的化合
物の無色結晶２．３０ｇを得た。得られた化合物の構造
及び融点を第１表に記載する。

【００４３】

【実施例５】Ｎ−エチル−３−〔７−クロロ−３−メ
チル−４（３Ｈ）−キナゾリノン−２−イル〕プロピオ
ンアミドの製造実施例１で得られた化合物２．８１ｇをメタノール５０
ｍｌに溶かし、７０％エチルアミン８ｍｌを３０分間を
要して滴下し、４０℃で１時間攪拌し、更に７０％エチ
ルアミン３２ｍｌを滴下し、５０℃で６時間攪拌した。
反応液を放冷し、析出物を濾取し、メタノール及びジエ
チルエーテルで順次洗浄して、目的化合物の無色結晶
１．４７ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第
１表に記載する。

【００４４】

【実施例６〜１０】実施例５と同様にして、第１表に示
す各化合物を得た。

【００４５】

【実施例１１】７−クロロ−（３−メチル−２−（３
−エチルチオプロピル）−４（３Ｈ）−キナゾリノンの
製造４−ブロモ酪酸エチル１９．５ｇをＤＭＦ１００ｍｌに
溶かし、エタンチオール６．８ｇ及び無水炭酸カリウム
１３．８ｇを加え、室温で６時間撹拌した。反応混合液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を集めて水、
５％塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮して、淡黄色油状の４−エチ
ルチオ酪酸エチル１７ｇを得た。

【００４６】上記で得られた化合物１７ｇをメタノール
５０ｍｌに溶かし、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２００
ｍｌを加え、室温で１晩撹拌した。氷冷下、反応液に濃
塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層
を集めて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧濃縮して、無色油状の４−エチルチオ酪酸
１２．８ｇを得た。

【００４７】上記で得られた化合物１２．８ｇをジクロ
ロメタン１００ｍｌに溶かし、ＤＭＦ２ｇ及び塩化チオ
ニル１０．２ｇを加え、１時間還流した。この反応液
を、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）−５−クロロアニ
リン１５．９ｇのジクロロメタン１００ｍｌ及びピリジ
ン５０ｍｌ溶液中に、氷冷下に１時間を要して滴下し、
室温で２時間撹拌した。反応終了後、氷水を加え、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を水、５％塩酸及び飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残渣の粗結晶をジイソプロピルエーテルで
洗浄して、無色結晶２３ｇを得た。

【００４８】上記で得られた結晶２３ｇをジクロロメタ
ン３５０ｍｌ及びトリエチルアミン８８ｇに溶かし、ク
ロロトリメチルシラン３１ｇを加え、１晩還流した。反
応混合液を氷水中に注ぎ込み、ジクロロメタンで抽出
し、有機層を水、５％塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液・・・
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精製し、更にｎ
−ヘキサンより再結晶して、目的化合物の無色結晶１
７．８ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第１
表に記載する。

【００４９】

【実施例１２〜１８】実施例１１と同様にして、第１表
に示す構造及び融点の各化合物を得た。

【００５０】

【実施例１９】７−クロロ−３−メチル−２−（３−
エチルスルフィニルプロピル）−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノンの製造実施例１１で得られた化合物２．５ｇの酢酸３０ｍｌ溶
液中に、３０％過酸化水素水１．０ｇを室温で滴下し、
室温で６時間撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈
し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をジエチ
ルエーテルより再結晶して、目的化合物の無色結晶２．
４ｇを得た。得られた化合物の構造及び融点を第１表に
記載する。

【００５１】

【実施例２０〜２６】実施例１９と同様にして、第１表
に示す構造及び融点の各化合物を得た。

【００５２】

【実施例２７】７−クロロ−３−メチル−２−（３−
エチルスルホニルプロピル）−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ンの製造実施例１１で得られた化合物２．５ｇの酢酸３０ｍｌ溶
液中に、３０％過酸化水素水２．３ｇを室温で滴下し、
タングステン酸ナトリウムを微量加え、室温で７時間撹
拌した。反応後、析出した結晶を濾取して水洗し、ジク
ロロメタンに溶かした。この溶液を水及び飽和食塩水で
順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をジエチルエーテルより再結晶して、目的化
合物の淡黄色結晶２．５ｇを得た。得られた化合物の構
造及び融点を第１表に記載する。

【００５３】

【実施例２８〜３４】実施例２７と同様にして、第１表
に示す構造及び融点の化合物を得た。

【００５４】

【表１】

【００５５】

【表２】

【００５６】

【表３】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ¹は低級アルキル基を、Ｒ²はハロゲン原子
を、Ｒ³は低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシル基又は置換基としてモルホリノ基を有することの
ある低級アルキルアミノ基を、Ｘは低級アルキレン基
を、Ｙは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基又は
カルボニル基を示す。〕で表わされるキナゾリノン誘導
体。
【請求項２】請求項１に記載の一般式中、Ｒ³が低級ア
ルキル基で且つＹが硫黄原子、スルフィニル基もしくは
スルホニル基である化合物及びＲ³が低級アルコキシ
基、ヒドロキシル基もしくは置換基としてモルホリノ基
を有することのある低級アルキルアミノ基で且つＹがカ
ルボニル基である化合物から選ばれる請求項１に記載の
キナゾリノン誘導体。
【請求項３】Ｒ²の置換位置が７位である請求項２に記
載のキナゾリノン誘導体。
【請求項４】Ｒ¹がメチル基である請求項３に記載のキ
ナゾリノン誘導体。
【請求項５】Ｒ³が低級アルキル基で且つＹが硫黄原
子、スルフィニル基又はスルホニル基である請求項４に
記載のキナゾリノン誘導体。