JPH10114757A - レチノイドアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 式（R¹はH 又はC_1-6アルキルを示し；R²
及びR³はH 又はC_1-6アルキル、又はR²及びR³が一緒にな
ってシクロアルキル環を示し；R⁴及びR⁵はH 又はC_1-6ア
ルキルを示し；R⁶はH 、C_1-6アルキル、ニトロなどを示
す）で表される、4H-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジ
メチル-2,5- ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ[b,e]
ジアゼピン-10-イル] 安息香酸などの化合物。 【化１】 【効果】 核内レセプターに結合して生理活性を発現す
る物質（例えばレチノイン酸）に対してアンタゴニスト
として作用し、癌、糖尿病などの疾患の治療のための医
薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規化合物に関す
るものであり、レチノイン酸やレチノイン酸様の生理活
性を有する化合物（レチノイド）のアンタゴニストとし
て作用する新規化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】レチノイン酸（ビタミンＡ酸）はビタミ
ンＡの活性代謝産物であり、発生途上にある未熟な細胞
を特有な機能を有する成熟細胞へと分化させる作用や、
細胞の増殖促進作用や生命維持作用などの極めて重要な
生理活性を有している。これまでに合成された種々のビ
タミンＡ誘導体、例えば、特開昭61-22047号公報や特開
昭61-76440号公報記載の安息香酸誘導体、及びジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of M
edicinal Chemistry, 1988, Vol. 31, No. 11, p.2182)
に記載の化合物なども、同様な生理活性を有することが
明らかにされている。レチノイン酸及びレチノイン酸様
の生物活性を有する上記化合物は「レチノイド」と総称
されている。

【０００３】例えば、オール・トランス(all-trans)・レ
チノイン酸は、細胞核内に存在する核内レセプター・ス
ーパーファミリー (Evans, R.M., Science, 240, p.88
9, 1988) に属するレチノイン酸レセプター（RAR)にリ
ガンドとして結合して、動物細胞の増殖・分化あるいは
細胞死などを制御することが明らかにされている(Petko
vich, M., et al., Nature, 330, pp.444-450, 1987)。
レチノイン酸様の生物活性を有する上記化合物（例え
ば、4-[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-n
aphthalenyl)carbamoyl]benzoic acid: Am80など）も、
レチノイン酸と同様にRAR に結合して生理活性を発揮す
ることが示唆されている（Hashimoto, Y., Cell struc
t. Funct., 16, pp.113-123, 1991; Hashimoto, Y., et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, pp.1300
-1307, 1990を参照）。これらの化合物は、臨床的に
は、ビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、リウマチ、
遅延型アレルギー、骨疾患、及び白血病やある種の癌の
治療や予防に有用であることが見出されている。

【０００４】また、レチノイン酸の生理活性の発現につ
いては、レチノイン酸レセプターX(RXR) の存在が証明
されている。レチノイン酸レセプターX は、レチノイン
酸レセプター(RAR) と二量体を形成し、遺伝子の転写を
惹起ないし抑制して、レチノイン酸の生理活性の発現を
調節していることが明らかにされた(Mangelsdorf, D.J.
et al., Nature, 345, pp.224-229) 。さらに、レチノ
イン酸レセプターX (RXR) は、レチノイン酸レセプター
(RAR) のほか、活性ビタミンD₃の核内レセプターや、脂
肪代謝に関与するといわれる PPAR 及びその他のレセプ
ター類に対して結合して、これらのレセプターに結合す
るビタミンD₃やチロキシンなどの生理活性物質の作用の
発現を制御することが明らかにされている (Mangelsdor
f, D.J.et al., The Retinoids, 2nd Ed., Ravan Pres
s, pp.319-350, 1994)。

【０００５】一方、レチノイドに対して拮抗的に作用
し、上記レチノイドの代表的な作用を減弱する化合物が
知られている(Eyrolles, L., et al., Journal of Medi
cinalChemistry, 37(10), pp.1508-1517, 1994)。この
刊行物には、例えば、4-(5H-7,8,9,10- テトラヒドロ-
5,7,7,10,10- ペンタメチルベンゾ[e] ナフト[2,3-b]
[1,4]ジアゼピン-13-イル）安息香酸などの化合物がレ
チノイドのアンタゴニストとして作用することが開示さ
れている。また、本発明者により、4-(13H-10,11,12,13
- テトラヒドロ-10,10,13,13,15-ペンタメチルジナフト
[2,3-b][1,2-e][1,4]ジアゼピン-7- イル）安息香酸な
どの化合物が、レチノイド・アンタゴニストとして見い
出されている（特願平7-255912号明細書）。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題及び課題を解決すべき手
段】本発明の課題は、レチノイン酸などのレチノイドの
アンタゴニストとして作用する化合物を提供することに
ある。本発明者は、下記の一般式で示される化合物が、
レチノイン酸レセプターX (RXR) に結合してレチノイド
の生理活性の発現を顕著に抑制することを見いだした。
また、本発明者は、該化合物が核内レセプター・スーパ
ーファミリーに属する核内レセプターに結合して生理活
性を発現する種々の物質、例えばビタミンD₃やチロキシ
ンなどに対して作用の抑制剤として作用し、これらのレ
セプターが関与する生物活性を制御できることを見いだ
した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたもの
である。

【０００７】すなわち本発明は、下記の式(I) ：

【化２】 （式中、R¹は水素原子又はC_1-6アルキル基を示し；R²及
びR³はそれぞれ独立に水素原子又はC_1-6アルキル基を示
すか、あるいはR²及びR³が一緒になってそれらが結合す
るフェニル環上の炭素原子とともにC_1-4アルキル基を有
することもある５又は６員のシクロアルキル環を示し；
R⁴は水素原子又はC_1-6アルキル基を示し；R⁵は水素原子
又はC_1-6アルキル基を示し；R⁶は水素原子、C_1-6アルキ
ル基、C_1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又はハロ
ゲン原子を示す）で表される化合物及びその塩を提供す
るものである。この発明の好ましい態様として、4H-[5H
-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-
5,11- ジメチルジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] 安
息香酸(HX711) が提供される。

【０００８】また、本発明の別の態様によれば、核内レ
セプター・スーパーファミリーに属する核内レセプター
に結合して生理活性を発現する物質に対してアンタゴニ
ストとして作用する上記化合物；上記化合物からなるレ
チノイドアンタゴニスト；上記化合物を有効成分として
含む医薬；ビタミンＡ過剰症又は癌の治療及び／又は予
防に用いる上記医薬；核内レセプター・スーパーファミ
リーに属する核内レセプターの１又は２以上が関与する
生物作用の異常を伴う疾患の治療及び／又は予防に用い
る上記医薬；該疾患が、糖尿病、動脈硬化症、骨疾患、
リウマチ、及び免疫性疾患からなる群から選ばれる上記
医薬；並びに、核内レセプター・スーパーファミリーに
属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作
用の調節剤として用いる上記医薬が提供される。

【０００９】

【発明の実施の形態】上記一般式(I) において、R¹は水
素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のC_1-6（炭素数１ないし
６の）アルキル基を示す。アルキル基としては、例え
ば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル
基、n-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などを
挙げることができ、好ましくはメチル基を用いることが
できる。R²及びR³は、それぞれ独立に水素原子又は直鎖
若しくは分枝鎖のC_1-6アルキル基を示す。アルキル基と
しては、例えば上記に例示したものを用いることができ
るが、好ましくは、エチル基、イソプロピル基、tert-
ブチル基などを用いることができる。

【００１０】また、R²及びR³が一緒になって、R²及びR³
がそれぞれ結合するフェニル環上の２個の炭素原子とと
もに、５又は６員のシクロアルキル環を形成することが
できる。該シクロアルキル環は１個または２個以上のC
_1-4アルキル基を有していてもよく、例えば、２〜４個
のメチル基、好ましくは４個のメチル基を有していても
よい。例えば、R²及びR³が置換するフェニル環とR²及び
R³とにより、5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン環、5,8-
ジメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン環、又は5,
5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8- テトラヒドロナフタレン
環などが形成されることが好ましい。R²及びR³の置換位
置は特に限定されず、それぞれ独立に任意の位置に置換
することができる。例えば、R²及びR³が置換するフェニ
ル基上において、R⁵の結合する窒素原子に対してR²及び
R³がそれぞれパラ位及びメタ位であることが好ましい。

【００１１】R⁴は水素原子又はC_1-6アルキル基を示し、
R⁵は水素原子又はC_1-6アルキル基を示す。これらの置換
基においてC_1-6アルキル基としては上記に例示したもの
を用いることができる。例えば、R⁵として、n-プロピル
基、イソプロピル基、n-ブチル基、tert- ブチル基など
を用いることができる。R⁶は水素原子、C_1-6アルキル
基、C_1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又はハロゲ
ン原子を示す。C_1-6アルキル基としては上記に例示した
ものを用いることができ、C_1-6アルコキシ基としては、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert
- ブトキシ基、好ましくはメトキシ基を用いることがで
きる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、又はヨウ素原子のいずれを用いてもよい。R⁶
の位置は特に限定されず、フェニル環上の任意の位置に
置換することができる。例えば、R⁶が置換するフェニル
基において、R⁴が結合した窒素原子に対してメタ位にニ
トロ基などのR⁶が置換していることが好ましい。

【００１２】本発明の化合物には、酸付加塩または塩基
付加塩が含まれる。酸付加塩としては、塩酸塩若しくは
臭化水素酸塩などの鉱酸塩、又はp-トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、若しくは酒石酸
塩などの有機酸塩を挙げることができる。塩基付加塩は
R¹が水素原子を示す場合に形成され、ナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩、若しくはカルシウム塩など
の金属塩、アンモニウム塩、又はトリエチルアミン塩若
しくはエタノールアミン塩などの有機アミン塩などを用
いることができる。

【００１３】本発明の化合物は、R⁴が結合した窒素原子
に隣接する１個の不斉炭素を有しており、また、置換基
の種類に応じて、さらに１個または２個以上の不斉炭素
を有する場合があるが、このような１個又は２個以上の
不斉炭素に基づく光学的に純粋な形態の任意の異性体、
光学異性体の任意の混合物、及びラセミ体は本発明の範
囲に包含される。また、２個以上の不斉炭素に基づくジ
アステレオ異性体、ジアステレオ異性体の任意の混合物
なども本発明の範囲に包含される。さらに、遊離化合物
又は塩の形態の化合物の任意の水和物又は溶媒和物も本
発明の範囲に包含される。

【００１４】上記一般式(I) で示される本発明の化合物
の好ましい例として、4H-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,
5-ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ
[b,e]ジアゼピン-10-イル] 安息香酸(HX711) 、及びそ
の低級アルキルエステル（例えばメチルエステル）を挙
げることができる。上記 HX711について、代表的な製造
方法を以下のスキームに示すが、本発明の化合物及びそ
の製造方法は、これらのスキームに示されたものに限定
されることはない。なお、本明細書の実施例には、下記
スキームに従う本発明の化合物の製造方法が詳細に説明
されているので、これらの方法に示された出発原料や試
薬、並びに反応条件などを適宜修飾ないし改変すること
により、本発明の範囲に包含される化合物がいずれも製
造可能であることは容易に理解されよう。

【００１５】

【化３】

【００１６】本発明の化合物は、レチノイン酸レセプタ
ー(RAR) とともに二量体を形成するレチノイン酸レセプ
ターX (RXR) に結合し、レチノイン酸などのレチノイド
の生理活性の発現を調節する作用を有している。本発明
の化合物をレチノイドと共存させた場合には、レチノイ
ドの生理活性（代表的なものとして細胞分化作用、細胞
増殖促進作用、及び生命維持作用など）が顕著に抑制さ
れる。従って、本発明の化合物は、生体中のビタミンＡ
の過剰による内因的なビタミンＡ過剰症、あるいは、ビ
タミンＡ欠乏症、上皮組織の角化症、乾癬、アレルギー
疾患、リウマチなどの免疫性疾患、骨疾患、白血病、又
は癌の予防・治療のために投与されるレチノイン酸やレ
チノイン酸様の生物活性を有する化合物（例えば、4-
[(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtha
lenyl)carbamoyl]benzoic acid: Am80など）により惹起
される外因的なビタミンＡ過剰症の治療及び／又は予防
に有用である。

【００１７】また、本発明の化合物は、レチノイドの生
理活性発現を調節する作用を有しているので、それ自体
を単独で、又は他のレチノイドや制ガン剤と組み合わせ
て投与することにより、白血病などの癌を治療すること
が可能である。さらに、本発明の化合物は、細胞の核内
に存在する核内レセプター・スーパーファミリー (Evan
s, R.M., Science, 240, p.889, 1988) に属するレセプ
ターに結合して生理活性を発現する物質、例えば、ステ
ロイド化合物、ビタミンD₃などのビタミンＤ化合物、又
はチロキシンなどの作用を抑制することができるので、
これらの物質の生理活性発現の調節に用いることもでき
る。

【００１８】このような核内レセプターとして、例え
ば、活性ビタミンD₃の核内レセプター、脂肪代謝に関与
する PPAR 、チロキシンレセプター、及びCOUPなどが知
られているが（以上のレセプターについて、Mangelsdor
f, D.J. and Evans, R. M., Cell, 83, pp.841-850, 19
95を参照のこと) 、これらのレセプターは、いずれも、
レチノイン酸レセプターX (RXR) に結合して上記生理活
性物質の作用を発現させることが明らかにされている。
本発明の化合物は、レチノイン酸レセプターX (RXR) に
結合してこれらの核内レセプターが関与する生物作用を
制御する作用を有している。例えば、核内レセプター・
スーパーファミリーに属する核内レセプターの１又は２
以上が関与する生物作用の異常を伴う疾患、例えば、糖
尿病、動脈硬化症、骨疾患、リウマチ、又は免疫性疾患
などの疾患を予防及び／又は治療することが可能であ
る。

【００１９】本発明の化合物は、それ自体を医薬として
投与してもよいが、一般的には、当業者に周知の方法に
よって経口用あるいは非経口用の医薬組成物を製造して
投与することが好ましい。経口投与に適する医薬用組成
物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることがで
き、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、
注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、経皮吸収剤、及び貼付剤等を挙げることができ
る。上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容し
うる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、
製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦
形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コー
ティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補
助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘
着剤等を挙げることができる。

【００２０】本発明の医薬の投与量は特に限定されず、
予防または治療の目的、治療対象となるレチノイド過剰
症、糖尿病、癌などの疾患の症状や患者の年齢などの諸
条件に応じて、適宜の投与量が容易に選択できる。例え
ば、経口投与の場合には成人一日あたり 0.01 〜1,000
mg程度の範囲で用いることができる。以下、本発明を実
施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は
下記の実施例に限定されることはない。

【００２１】

【実施例】

例１：原料化合物［メチル 4-[5H-5- メチル-7,8-(2,5-
ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,e] ジアゼピン-1
0-イル] ベンゾエート］の製造 上記の製造スキームにおいて原料化合物として用いるメ
チル 4-[5H-5- メチル-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサ
ノ) ジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート
（スキーム中の化合物１）を以下のようにして合成し
た。6-ブロモ-1,2,3,4- テトラヒドロ-1,1,4,4- テトラ
メチルナフタレン 2.30 g(8.61 mmol), o- ニトロアニ
リン 4.30 g (31.2 mmol), K₂CO₃ 4.30 g (31.2 mmol),
CuI 347 mg にキシレン 40 mlを加え、24時間加熱環流
した。減圧下にキシレンを留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=1:50)で精
製した。ヘキサンより再結晶して目的物を得た(2.33 g,
84%) 。¹ H-NMR CDCl₃ 9.49(s, 1H), 8.20(dd, 1H, 8.4Hz, 1.5H
z), 7.33(d, 2H, 8.4Hz), 7.20(dd, 1H, 8.8Hz, 1.1H
z), 7.18(d, 1H, 2.2Hz), 7.04(dd, 1H, 8.4Hz, 2.2H
z), 6.73(m, 1H), 1.71(s, 4H), 1.30(s, 6H), 1.28(s,
6H)

【００２２】NaH (60% in oil) 246 mg (6.16 mmol, 1.
5 eq) をn-ヘキサンで洗い、乾燥させた。上記化合物
1.33 g (4.10 mmol) を 30 mlのDMF に溶解して加え、
室温で30分間攪拌した。この混合物に CH₃I 0.51 ml
(8.20 mmol) を加えて３時間攪拌した。反応液を氷水に
あけてジクロルメタンで抽出し、有機相を水、飽和食塩
水で洗浄して乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘ
キサン=1:40)で精製し、目的物を得た (1.39 g, 100%)
。¹ H-NMR CDCl₃ 7.81(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.53(m, 1
H), 7.34(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 7.19(m, 1H), 7.14
(d, 1H, 8.4Hz), 6.67(d, 1H, 2.6Hz), 6.61(dd,1H, 8.
4Hz, 2.6Hz), 3.29(s, 3H), 1.63(s, 4H), 1.23(s, 6
H), 1.18(s, 6H)

【００２３】上記化合物 1.41 g (4.17 mmol) を水 20
ml及びエタノール40 ml に懸濁し、濃塩酸 6.0 ml を加
えた。この混合物に鉄粉 2.2 gを加えて30分間加熱還流
した。反応液を濾過して固形の鉄粉を除き、濾液を酢酸
エチルで抽出した。有機相を水、飽和食塩水で洗浄して
乾燥し、溶媒を減圧留去して目的物を得た (1.25 g,99
%)。¹ H-NMR CDCl₃ 7.11(d, 1H, 8.8Hz), 7.06(m, 2H), 6.81
(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.75(m, 1H), 6.61(d, 1H,
2.6Hz), 6.44(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.82(brs,2H),
3.18(s, 3H), 1.65(s, 4H), 1.23(s, 6H), 1.23(s, 6H)

【００２４】上記化合物 1.25 g (4.06 mmol) を乾燥ベ
ンゼン 25 mlに溶解し、ピリジン 0.5 ml を加えた。テ
レフタル酸モノメチルエステルクロライド 966 mg (4.8
7 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液に氷水
及び希塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、有機相を乾燥
後に溶媒を減圧留去して粗生成物 2.10 g を得た。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:n-ヘキサン=
1:20)で精製して目的物を得た(1.72 g, 90%) 。¹ H-NMR CDCl₃ 8.57(dd, 1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 8.45(s, 1
H), 7.99(d, 2H, 8.8Hz), 7.45(d, 2H, 8.8Hz), 7.32
(m, 1H), 7.18-7.26(m, 2H), 6.68(d, 1H, 2.6Hz),6.60
(dd, 1H, 8.4Hz, 2.6Hz), 3.93(s, 3H), 3.31(s, 3H),
1.64(s, 4H), 1.24(s, 6H), 1.16(s, 6H)

【００２５】上記化合物 1.72 g (3.65 mmol) にポリリ
ン酸 15.8 g を加えて 110℃で２時間40分攪拌した。反
応液に水を加えてジクロルメタンで抽出し、有機相を飽
和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去して得られる残渣
を乾燥した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(AcOEt:n-ヘキサン=1:30)で精製してメチル 4-[5H-5-メ
チル-7,8-(2,5-ジメチル-2,5- ヘキサノ) ジベンゾ[b,
e] ジアゼピン-10-イル] ベンゾエートを得た (1.41 g,
86%)。m.p.238 ℃¹ H-NMR CDCl₃ 8.07(d, 2H, 8.8Hz), 7.88(d, 2H, 8.4H
z), 7.31(dd, 1H, 7.7Hz,1.8Hz), 7.15(m, 1H), 7.09
(m, 1H), 6.98(dd, 1H, 6.6Hz, 1.8Hz), 6.92(s, 1H),
6.87(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.26(s, 3H), 1.63(m, 4
H), 1.32(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.04(s,
3H)Anal. Calc. for C₃₀H₃₂N₂O₂ C:79.61, H:7.13, N:
6.19; Found C:79.56, H:7.27, N:6.12

【００２６】例２：4H-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-
ジメチル-2,5- ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ[b,
e] ジアゼピン-10-イル] 安息香酸(HX711) の製造 例１で製造したメチル 4-[5H-5- メチル-7,8-(2,5-ジメ
チル-2,5- ヘキサノ)ジベンゾ[b,e] ジアゼピン-10-イ
ル] ベンゾエート 206.9 mg (0.46 mmol) を 5ml の CH
₃OH、15 ml の CH₂Cl₂ に溶解し、95% NaBH₃CN 289 mg
(4.6 mmol, 10eq)、TFA 0.1 mlを加え、室温で 20 分間
攪拌した。NaBH₃CN 216 mg (3.4 mmol) 、TFA 0.5 mlを
追加して１時間30分攪拌した。NaBH₃CN 138 mg (2.2 mm
ol) を追加し、２時間45分攪拌した後、反応混合物にCH
₂Cl₂を加え、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機相をNa
₂SO₄で乾燥し、溶媒を留去してメチル 4-[5H-10,11- ジ
ヒドロ-7,8-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-5-メチルジ
ベンゾ [b,e]ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート（化合
物２）を得た (187.9 mg, 90%)。¹ H-NMR (CDCl₃) 7.97(d,2H, 8.4Hz), 7.40(d,2H, 8.1H
z), 6.93(s,1H), 6.89(s,1H), 6.86 (dd,1H, 7.7Hz, 1.
5Hz), 6.75 (m,1H), 6.70 (m,1H), 6.59 (dd,1H,7.3Hz,
1.8Hz), 5.63(s,1H), 4.38(brs,1H), 3.90(s,3H), 2.9
6(s,3H), 1.64(s,4H), 1.25(s,3H), 1.23(s,3H), 1.20
(s,3H), 1.15(s,3H)

【００２７】メチル 4-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-
ジメチル -2,5-ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ [b,
e]ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート NaH 12 mg (0.29 mmol, 3 eq) をヘキサンで洗い、DMF
1 mlに懸濁した。メチル 4-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-
(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-5-メチルジベンゾ [b,
e]ジアゼピン-10-イル] ベンゾエート 43.7 mg (0.096
mmol) を 4 ml のDMFに溶解して上記懸濁液に加え、室
温で 10 分間攪拌した。その後、CH₃I 0.03 ml (0.48 m
mol, 5 eq)を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物
を水にあけて CH₂Cl₂ で抽出し、水洗後、有機相を乾燥
して溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー (酢酸エチル：n-ヘキサン=1:40-1:20) で精
製して、11 mg (24%) の本発明化合物（化合物３：R¹=
メチル, R⁴= メチルの化合物）を得た。¹ H-NMR (CDCl₃) 7.86(d,2H, 8.4Hz), 7.22(d,2H, 8.1H
z), 6.97(s,1H), 6.92(dd,1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 6.90(s,
1H), 6.87(td,1H, 15.3Hz, 1.5Hz), 6.80(td,1H,15.3H
z, 1.5Hz), 6.72(dd,1H, 8.1Hz, 1.5Hz), 3.87(s,3H),
3.04(s,3H), 2.98(s,3H), 1.63(m,4H), 1.26(s,3H), 1.
23(s,3H), 1.21(s,3H), 1.14(s,3H)

【００２８】上記エステル体 10.2 mg (0.022 mmol) を
EtOH 3 ml及び2N NaOH 1 mlの混合物に懸濁して１時間
加熱還流した。その後、反応液を2N HClで酸性にして C
H₂Cl₂ で抽出し、有機相を水及び飽和食塩水で洗浄して
乾燥した後、溶媒を留去して4-[5H-10,11-ジヒドロ-7,8
-(2,5-ジメチル -2,5-ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベン
ゾ [b,e]ジアゼピン-10-イル] 安息香酸(HX711, 9.2 m
g, 92%)。EtOH-H₂Oより再結晶して精製体を得た。 3.9 mg、mp230 ℃¹ H-NMR (CDCl₃) 7.91(d,2H, 8.4Hz), 7.25(d,2H, 8.4H
z), 6.99(s,1H), 6.91(m,1H), 6.90(s,1H), 6.86(dd,1
H, 7.3Hz, 1.5Hz), 6.79(td,1H, 14.8Hz, 1.5Hz),6.73
(dd,1H, 7.3Hz, 1.5Hz), 3.01(s,3H), 2.99(s,3H), 1.6
3(m,4H), 1.26(s,3H), 1.23(s,3H), 1.22(s,3H), 1.16
(s,3H) Anal. Calc. for C₃₀H₃₄N₂O₂ C:79.26, H:7.54, N:6.1
6; Found C:79.10, H:7.48, N:5.92

【００２９】例３：本発明の化合物のレチノイド・アン
タゴニスト作用 Eyrollesら (Eyrolles et al., Journal of Medicinal
Chemistry, 37, 1508-1517, 1994) の方法に従って、レ
チノイド〔Am80：4-[(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフタレニル）カルバモイル] 安息香
酸〕の細胞分化誘導作用に対する例２の化合物 (HX711)
のアンタゴニスト作用を検討した。前骨髄球性白血病細
胞株HL-60 に対するAm80の細胞分化誘導能を例２の化合
物の存在下及び非存在下で測定し、顆粒球系細胞への分
化の程度を核の形態観察及びニトロブルーテトラゾリウ
ム(NBT) の還元能を測定することにより判定した。結果
を表１に示す。表中、Am80の濃度は濃度(M) の対数値で
示してあり、0 は HX711無添加（Am80のみ）の結果を示
し、1.1 ×10^-7, 3.3 ×10^-7, 及び1.0 ×10^-6は、それ
ぞれAm80に添加した HX711の濃度(M) を示す。なお。細
胞分化の程度は全細胞数に対する分化細胞の割合(%) で
示した。

【００３０】

【表１】 ──────────────────────── Am80濃度 0 1.1×10^-7 3.3×10^-7 1.0×10^-6 ──────────────────────── -9.50 30.0% 11.0% 2.5% 1.0% -9.00 64.0 48.0 15.0 5.0 -8.50 72.0 69.0 40.0 15.0 -8.00 71.0 71.0 43.0 19.0 ────────────────────────

【００３１】

【発明の効果】本発明の化合物は、レチノイン酸などの
レチノイドに対して拮抗的に作用する性質を有してお
り、ビタミンＡ過剰症、癌、糖尿病などの疾患の予防や
治療に用いる医薬の有効成分として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＤ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＤ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式： 【化１】 （式中、R¹は水素原子又はC_1-6アルキル基を示し；R²及
   びR³はそれぞれ独立に水素原子又はC_1-6アルキル基を示
   すか、あるいはR²及びR³が一緒になってそれらが結合す
   るフェニル環上の炭素原子とともにC_1-4アルキル基を有
   することもある５又は６員のシクロアルキル環を示し；
   R⁴は水素原子又はC_1-6アルキル基を示し；R⁵は水素原子
   又はC_1-6アルキル基を示し；R⁶は水素原子、C_1-6アルキ
   ル基、C_1-6アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、又はハロ
   ゲン原子を示す）で表される化合物及びその塩。
2. 【請求項２】 4H-[5H-10,11- ジヒドロ-7,8-(2,5-ジメ
   チル-2,5- ヘキサノ)-5,11- ジメチルジベンゾ[b,e] ジ
   アゼピン-10-イル] 安息香酸(HX711) である請求項１に
   記載の化合物。
3. 【請求項３】 核内レセプター・スーパーファミリーに
   属する核内レセプターに結合して生理活性を発現する物
   質に対してアンタゴニストとして作用する請求項１又は
   ２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 請求項１又は２に記載の化合物からなる
   レチノイドアンタゴニスト。
5. 【請求項５】 請求項１又は２に記載の化合物を有効成
   分として含む医薬。
6. 【請求項６】 ビタミンＡ過剰症又は癌の治療及び／又
   は予防に用いる請求項５に記載の医薬。
7. 【請求項７】 核内レセプター・スーパーファミリーに
   属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作
   用の異常を伴う疾患の治療及び／又は予防に用いる請求
   項５に記載の医薬。
8. 【請求項８】 該疾患が、糖尿病、動脈硬化症、骨疾
   患、リウマチ、及び免疫性疾患からなる群から選ばれる
   請求項７に記載の医薬。
9. 【請求項９】 核内レセプター・スーパーファミリーに
   属する核内レセプターの１又は２以上が関与する生物作
   用の調節剤として用いる請求項７又は８に記載の医薬。