JPH0967373A - イミダゾピロロキノリンの製造法 - Google Patents
イミダゾピロロキノリンの製造法Info
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- JPH0967373A JPH0967373A JP22804195A JP22804195A JPH0967373A JP H0967373 A JPH0967373 A JP H0967373A JP 22804195 A JP22804195 A JP 22804195A JP 22804195 A JP22804195 A JP 22804195A JP H0967373 A JPH0967373 A JP H0967373A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 イミダゾピロロキノリンを安価にかつ安定的
に製造する方法を提供する。 【解決手段】 ピロロキノリンキノンを含有する溶液に
アンモニアおよびホルムアルデヒドを添加し、該溶液中
のピロロキノリンキノンよりイミダゾピロロキノリンを
生成する。
に製造する方法を提供する。 【解決手段】 ピロロキノリンキノンを含有する溶液に
アンモニアおよびホルムアルデヒドを添加し、該溶液中
のピロロキノリンキノンよりイミダゾピロロキノリンを
生成する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イミダゾピロロキ
ノリンの製造方法に関し、さらに詳細には、ピロロキノ
リンキノンからイミダゾピロロキノリンの製造法に係わ
る。イミダゾピロロキノリン（以下ＩＰＱと略す）は、
別名７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，
３，９−トリカルボン酸であり、化学構造式は、化１の
ごとくである。
ノリンの製造方法に関し、さらに詳細には、ピロロキノ
リンキノンからイミダゾピロロキノリンの製造法に係わ
る。イミダゾピロロキノリン（以下ＩＰＱと略す）は、
別名７，１０−ジヒドロ−７−オキソ−イミダゾ［４，
５，１−ｉｊ］ピロロ［２，３−ｆ］キノリン−１，
３，９−トリカルボン酸であり、化学構造式は、化１の
ごとくである。
【０００２】
【化１】 ＩＰＱは、ピロロキノリンキノン（以下ＰＱＱと記す）
の誘導体であり、今後、医薬品として、開発しうる重要
な物質である。なお、ＰＱＱは、１９７９年にメタノ−
ル資化性細菌のメタノ−ル脱水素酵素の補酵素として見
い出された。
の誘導体であり、今後、医薬品として、開発しうる重要
な物質である。なお、ＰＱＱは、１９７９年にメタノ−
ル資化性細菌のメタノ−ル脱水素酵素の補酵素として見
い出された。
【０００３】
【従来の技術】ＰＱＱは、細菌に限らず、真核生物のカ
ビ、酵母、さらには、哺乳動物にも存在し、補酵素とし
て重要な働きをになっている。また、さらに、近年まで
に細胞の増殖促進作用（特開昭６１−５８５８４号公
報，同６３−２３３７８３号公報）、抗白内障作用（特
開昭６３−４１４２１号公報，同６３−４８２１５号公
報，同６４−２９３１３号公報）、肝臓疾患予防治療作
用（特開昭６３−１９２７１７号公報）、創傷治癒作用
（特開昭６３−１５２３０９号公報）、抗アレルギ−作
用（特開昭６３−１７４９３号公報）、逆転写酵素阻害
作用（特開昭６３−１５６７２４号公報，特開平１−２
９３１３号公報）およびグリオキサラ−ゼＩ阻害作用−
制癌作用（特開昭６３−２１５６２８号公報，特開平１
−２９３１３号公報）など多くの生理活性が明らかにさ
れている。しかしながら、ＰＱＱは、腎毒性を有するこ
とが近年明らかにされ（渡辺ら、Hiroshima J.Med.Sc
i.，第３８巻，１号，頁４９〜５１( １９８９年) ）、
毒性および腎毒性が低く安全なＰＱＱ誘導体の開発が望
まれている。
ビ、酵母、さらには、哺乳動物にも存在し、補酵素とし
て重要な働きをになっている。また、さらに、近年まで
に細胞の増殖促進作用（特開昭６１−５８５８４号公
報，同６３−２３３７８３号公報）、抗白内障作用（特
開昭６３−４１４２１号公報，同６３−４８２１５号公
報，同６４−２９３１３号公報）、肝臓疾患予防治療作
用（特開昭６３−１９２７１７号公報）、創傷治癒作用
（特開昭６３−１５２３０９号公報）、抗アレルギ−作
用（特開昭６３−１７４９３号公報）、逆転写酵素阻害
作用（特開昭６３−１５６７２４号公報，特開平１−２
９３１３号公報）およびグリオキサラ−ゼＩ阻害作用−
制癌作用（特開昭６３−２１５６２８号公報，特開平１
−２９３１３号公報）など多くの生理活性が明らかにさ
れている。しかしながら、ＰＱＱは、腎毒性を有するこ
とが近年明らかにされ（渡辺ら、Hiroshima J.Med.Sc
i.，第３８巻，１号，頁４９〜５１( １９８９年) ）、
毒性および腎毒性が低く安全なＰＱＱ誘導体の開発が望
まれている。
【０００４】本発明者らは、種々のＰＱＱ誘導体につい
て、腎毒性および急性毒性試験を行なったところ、イミ
ダゾピロロキノリン（ＩＰＱ）がこれらの毒性を大幅に
軽減していることを見出した。しかして、ＩＰＱは、Ｐ
ＱＱとグリシンを反応させて得られる方法が知られてい
るが、反応の収率を向上させるためには、ＰＱＱに対し
て過剰となる量のグリシンを添加する必要があり、より
安価な原料による製造法が期待されていた。
て、腎毒性および急性毒性試験を行なったところ、イミ
ダゾピロロキノリン（ＩＰＱ）がこれらの毒性を大幅に
軽減していることを見出した。しかして、ＩＰＱは、Ｐ
ＱＱとグリシンを反応させて得られる方法が知られてい
るが、反応の収率を向上させるためには、ＰＱＱに対し
て過剰となる量のグリシンを添加する必要があり、より
安価な原料による製造法が期待されていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＩＰＱの
より安価な製造法について種々検討した結果、ＰＱＱを
含有する溶液中に、アンモニアおよびホルムアルデヒド
を添加し酸素存在下で反応させることにより、効率よく
ＩＰＱに転換されることを見いだし、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、ピロロキノリンキノンを含有
する溶液に、アンモニアおよびホルムアルデヒドを添加
し、該溶液中のピロロキノリンキノンよりイミダゾピロ
ロキノリンを生成するイミダゾピロロキノリンの製造法
である。
より安価な製造法について種々検討した結果、ＰＱＱを
含有する溶液中に、アンモニアおよびホルムアルデヒド
を添加し酸素存在下で反応させることにより、効率よく
ＩＰＱに転換されることを見いだし、本発明を完成し
た。すなわち、本発明は、ピロロキノリンキノンを含有
する溶液に、アンモニアおよびホルムアルデヒドを添加
し、該溶液中のピロロキノリンキノンよりイミダゾピロ
ロキノリンを生成するイミダゾピロロキノリンの製造法
である。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明において使用されるＰＱＱ
を含有する溶液としては、 １．メタノ−ルの資化性を有し、かつ、ＰＱＱを菌体外
に生産する能力を有する細菌をメタノ−ルを炭素源とす
る培地中に培養して得られるＰＱＱを含有する培養液、 ２．メタノ−ルの資化性を有し、かつ、ＰＱＱを菌体外
に生産する能力を有する細菌をメタノ−ルを炭素源とす
る培地中に培養して得られるＰＱＱを含有する培養液か
ら酸性処理、塩析処理などの方法により回収して得られ
た、ＰＱＱを含有する粉体を、水または緩衝液に溶解し
て得られる溶液、 ３．高純度のＰＱＱを、水または、緩衝液に溶解して得
られる溶液などがある。
を含有する溶液としては、 １．メタノ−ルの資化性を有し、かつ、ＰＱＱを菌体外
に生産する能力を有する細菌をメタノ−ルを炭素源とす
る培地中に培養して得られるＰＱＱを含有する培養液、 ２．メタノ−ルの資化性を有し、かつ、ＰＱＱを菌体外
に生産する能力を有する細菌をメタノ−ルを炭素源とす
る培地中に培養して得られるＰＱＱを含有する培養液か
ら酸性処理、塩析処理などの方法により回収して得られ
た、ＰＱＱを含有する粉体を、水または緩衝液に溶解し
て得られる溶液、 ３．高純度のＰＱＱを、水または、緩衝液に溶解して得
られる溶液などがある。
【０００７】このようにして得られたＰＱＱを含有する
溶液に、アンモニアおよびホルムアルデヒドを添加し、
該溶液中に含まれるＰＱＱと好気的条件下で反応させ
る。但し、該溶液がＰＱＱを含有する培養液で、十分量
のアンモニアをすでに含有している場合は、ホルムアル
デヒドのみの添加でも良い。このとき添加されるアンモ
ニアとしては、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウムな
どのアンモニウム塩類、アンモニア水、アンモニアガス
などがあげられるが、実用上は、アンモニア水、アンモ
ニウム塩類が用いられる。ホルムアルデヒドとしては、
ホルムアルデヒド水溶液、ホルムアルデヒドガスなどが
あげられるが、実用上は、ホルムアルデヒド水溶液（ホ
ルマリン）が用いられる。
溶液に、アンモニアおよびホルムアルデヒドを添加し、
該溶液中に含まれるＰＱＱと好気的条件下で反応させ
る。但し、該溶液がＰＱＱを含有する培養液で、十分量
のアンモニアをすでに含有している場合は、ホルムアル
デヒドのみの添加でも良い。このとき添加されるアンモ
ニアとしては、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウムな
どのアンモニウム塩類、アンモニア水、アンモニアガス
などがあげられるが、実用上は、アンモニア水、アンモ
ニウム塩類が用いられる。ホルムアルデヒドとしては、
ホルムアルデヒド水溶液、ホルムアルデヒドガスなどが
あげられるが、実用上は、ホルムアルデヒド水溶液（ホ
ルマリン）が用いられる。
【０００８】これらの化合物の添加量は、化学理論量以
上であればよく、特に制限はないが、実用上は、アンモ
ニアとしては該溶液中に含有されているＰＱＱに対して
１〜１０００モル倍が好ましく、特に５〜１００モル倍
が好ましい。ホルムアルデヒドとしては、該溶液中に含
有されているＰＱＱに対して１〜３０００モル倍が好ま
しく、特に３０〜１０００モル倍が好ましい。反応液の
ｐＨは、３〜１０の範囲が好ましく、ｐＨ４〜８が特に
好ましい。また、反応の進行とともに、ｐＨが低下する
ので、該反応液のｐＨを保つため、アンモニア、苛性カ
リ、苛性ソーダ等を添加して、該反応液のｐＨを調節す
る必要がある。温度は、１５℃から８０℃が好ましく、
実用上特に２５〜５０℃が好ましい。また、該反応液中
の溶存酸素濃度には特に制限はないが、反応を短時間で
終了させるためには、０．５〜１ｐｐｍ以上が好まし
い。そのために空気あるいは酸素またはその混合ガスな
どを通気し、撹拌したり、さらに、反応槽の圧力を高め
るなどの手段が使用される。このような条件で反応させ
ることによりＰＱＱからＩＰＱが生成する。
上であればよく、特に制限はないが、実用上は、アンモ
ニアとしては該溶液中に含有されているＰＱＱに対して
１〜１０００モル倍が好ましく、特に５〜１００モル倍
が好ましい。ホルムアルデヒドとしては、該溶液中に含
有されているＰＱＱに対して１〜３０００モル倍が好ま
しく、特に３０〜１０００モル倍が好ましい。反応液の
ｐＨは、３〜１０の範囲が好ましく、ｐＨ４〜８が特に
好ましい。また、反応の進行とともに、ｐＨが低下する
ので、該反応液のｐＨを保つため、アンモニア、苛性カ
リ、苛性ソーダ等を添加して、該反応液のｐＨを調節す
る必要がある。温度は、１５℃から８０℃が好ましく、
実用上特に２５〜５０℃が好ましい。また、該反応液中
の溶存酸素濃度には特に制限はないが、反応を短時間で
終了させるためには、０．５〜１ｐｐｍ以上が好まし
い。そのために空気あるいは酸素またはその混合ガスな
どを通気し、撹拌したり、さらに、反応槽の圧力を高め
るなどの手段が使用される。このような条件で反応させ
ることによりＰＱＱからＩＰＱが生成する。
【０００９】このようにして得られた反応生成液は、Ｐ
ＱＱを含有する溶液としてＰＱＱを含有する培養液など
を用いた場合、菌体、ホルムアルデヒドにより変性され
たタンパク質などの固形物が含まれているので、濾過も
しくは遠心分離などの通常の固液分離手段によって、固
形分を除去し、上澄液を得る。ｐＨ３〜５などの低ｐＨ
でＩＰＱを生成させた場合、生成したＩＰＱが反応液中
で沈澱物として存在している場合もあるので、反応液の
ｐＨを中性以上にし、生成したＩＰＱを一旦溶解した
後、上澄液を得る必要がある。得られた上澄液からＩＰ
Ｑが分離・回収される。上澄液からのＩＰＱの分離、精
製には種々の方法が用いられる。例えば沈澱法、洗浄
法、限外濾過法、抽出法およびＩＰＱを吸着する樹脂担
体を用いる方法等が挙げられる。これらの方法を単独あ
るいは組み合わせてＩＰＱを分離、精製することができ
る。
ＱＱを含有する溶液としてＰＱＱを含有する培養液など
を用いた場合、菌体、ホルムアルデヒドにより変性され
たタンパク質などの固形物が含まれているので、濾過も
しくは遠心分離などの通常の固液分離手段によって、固
形分を除去し、上澄液を得る。ｐＨ３〜５などの低ｐＨ
でＩＰＱを生成させた場合、生成したＩＰＱが反応液中
で沈澱物として存在している場合もあるので、反応液の
ｐＨを中性以上にし、生成したＩＰＱを一旦溶解した
後、上澄液を得る必要がある。得られた上澄液からＩＰ
Ｑが分離・回収される。上澄液からのＩＰＱの分離、精
製には種々の方法が用いられる。例えば沈澱法、洗浄
法、限外濾過法、抽出法およびＩＰＱを吸着する樹脂担
体を用いる方法等が挙げられる。これらの方法を単独あ
るいは組み合わせてＩＰＱを分離、精製することができ
る。
【００１０】ＩＰＱを分離精製する方法についてさらに
具体的に説明する。沈澱法としては、たとえば、塩酸、
硫酸および硝酸などの無機酸ならびにトリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸
などの有機酸などにより反応生成液を酸性としてＩＰＱ
を沈澱させる酸性沈澱法、反応生成液に塩化ナトリウム
および塩化カリウムなどのアルカリ金属塩、塩化カルシ
ウムおよび塩化マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩
を添加してＩＰＱを沈澱させる塩析法または反応生成液
と、たとえば、アセトンなどのＩＰＱの溶解度の低い溶
媒とを混合し沈澱させる溶媒沈澱法などがある。これら
の沈澱法においては、液温を低くする程、ＩＰＱの回収
率は向上する。前記の沈澱法によって得られたＩＰＱの
粉体、または、ＩＰＱを含む沈澱物を、たとえば、アセ
トン、ジエチルエーテルおよび酸性の水のようなＩＰＱ
を溶かしにくい溶剤で洗浄する洗浄法を適用することに
より、ＩＰＱの純度をさらに向上させることができる。
具体的に説明する。沈澱法としては、たとえば、塩酸、
硫酸および硝酸などの無機酸ならびにトリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸
などの有機酸などにより反応生成液を酸性としてＩＰＱ
を沈澱させる酸性沈澱法、反応生成液に塩化ナトリウム
および塩化カリウムなどのアルカリ金属塩、塩化カルシ
ウムおよび塩化マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩
を添加してＩＰＱを沈澱させる塩析法または反応生成液
と、たとえば、アセトンなどのＩＰＱの溶解度の低い溶
媒とを混合し沈澱させる溶媒沈澱法などがある。これら
の沈澱法においては、液温を低くする程、ＩＰＱの回収
率は向上する。前記の沈澱法によって得られたＩＰＱの
粉体、または、ＩＰＱを含む沈澱物を、たとえば、アセ
トン、ジエチルエーテルおよび酸性の水のようなＩＰＱ
を溶かしにくい溶剤で洗浄する洗浄法を適用することに
より、ＩＰＱの純度をさらに向上させることができる。
【００１１】ＰＱＱを含有する溶液として発酵法により
得られた培養液を用いる場合には、培養液中の高分子の
夾雑物を除くため限外濾過法を利用することができる。
限外濾過法として、セファデックスＧ−１０（商品名、
ファルマシア株式会社製）およびトヨパールＨＷシリー
ズ（商品名、東ソー株式会社製）などのゲル濾過用樹脂
担体を用いる方法あるいは各種限外濾過膜や限外濾過中
空糸を用いる方法などを適用することができる。抽出法
に用いる抽出剤として、水および有機溶媒等が使用され
る。有機溶剤としては、水との相溶性が小さい有機溶剤
が好ましく、たとえば、ｎ−ブタノールのような炭素数
４個以上の脂肪族アルコールが好適に使用される。
得られた培養液を用いる場合には、培養液中の高分子の
夾雑物を除くため限外濾過法を利用することができる。
限外濾過法として、セファデックスＧ−１０（商品名、
ファルマシア株式会社製）およびトヨパールＨＷシリー
ズ（商品名、東ソー株式会社製）などのゲル濾過用樹脂
担体を用いる方法あるいは各種限外濾過膜や限外濾過中
空糸を用いる方法などを適用することができる。抽出法
に用いる抽出剤として、水および有機溶媒等が使用され
る。有機溶剤としては、水との相溶性が小さい有機溶剤
が好ましく、たとえば、ｎ−ブタノールのような炭素数
４個以上の脂肪族アルコールが好適に使用される。
【００１２】ＩＰＱを吸着する樹脂担体を用いた方法で
は、ＩＰＱを吸着・脱離することのできる樹脂担体であ
れば特に制限なく利用できる。この樹脂担体の代表例と
して、陰イオン交換樹脂担体では、多糖系担体のＤＥＡ
Ｅ−セファデックスＡ−２５（商品名、ファルマシア株
式会社製）、親水性ポリマー系樹脂のＤＥＡＥ−トヨパ
ール６５０（商品名、東ソー株式会社製）およびアンバ
ーリストＡ−２１（商品名、ローム・アンド・ハース株
式会社製）などがある。また、吸着・分離型樹脂担体で
は、疎水性ポリマー系樹脂のダイヤイオンＨＰシリーズ
（商品名、三菱化学株式会社製）およびアンバーライト
ＸＡＤシリーズ（商品名、ローム・アンド・ハース株式
会社製）などの他にシリカ、オクタデシルシリカおよび
アルミナなどがある。疎水性クロマトグラフィ用樹脂担
体では、ブチル−トヨパール６５０およびフェニル−ト
ヨパール６５０（東ソー株式会社製）などがある。ＩＰ
Ｑの同定には、元素分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外
吸収スペクトルおよび質量分析などの手段が用いられ
る。また、ＩＰＱの定量には、高速液体クロマトグラフ
ィーにより行うことが出来る。
は、ＩＰＱを吸着・脱離することのできる樹脂担体であ
れば特に制限なく利用できる。この樹脂担体の代表例と
して、陰イオン交換樹脂担体では、多糖系担体のＤＥＡ
Ｅ−セファデックスＡ−２５（商品名、ファルマシア株
式会社製）、親水性ポリマー系樹脂のＤＥＡＥ−トヨパ
ール６５０（商品名、東ソー株式会社製）およびアンバ
ーリストＡ−２１（商品名、ローム・アンド・ハース株
式会社製）などがある。また、吸着・分離型樹脂担体で
は、疎水性ポリマー系樹脂のダイヤイオンＨＰシリーズ
（商品名、三菱化学株式会社製）およびアンバーライト
ＸＡＤシリーズ（商品名、ローム・アンド・ハース株式
会社製）などの他にシリカ、オクタデシルシリカおよび
アルミナなどがある。疎水性クロマトグラフィ用樹脂担
体では、ブチル−トヨパール６５０およびフェニル−ト
ヨパール６５０（東ソー株式会社製）などがある。ＩＰ
Ｑの同定には、元素分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外
吸収スペクトルおよび質量分析などの手段が用いられ
る。また、ＩＰＱの定量には、高速液体クロマトグラフ
ィーにより行うことが出来る。
【００１３】［ＰＱＱおよびＩＰＱの急性毒性および腎
毒性試験］ （１）マウスに対する急性毒性試験 １）ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（チャ−ルズリ
バ−株式会社製）に、ＰＱＱ・Ｎａ2 およびＩＰＱをマ
ウス１ｋｇ当り２０、４０、８０、１６０および２００
ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５℃で飼育
した。なお、一群は８匹とした。その結果、ＰＱＱ・Ｎ
ａ2 ２０ｍｇ／ｋｇ投与および４０ｍｇ／ｋｇ投与では
マウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ投与で５匹、１６
０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８匹全部死亡した。
ＰＱＱ・Ｎａ2 のＬＤ50は約７０ｍｇ／ｋｇマウスであ
った。一方、ＩＰＱ投与の場合は全てのマウスが死亡し
なかった。 ２）ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（チャ−ルズリ
バ−株式会社製）に、ＩＰＱをマウス１ｋｇ当り０．１
ｇ、０．２ｇ、０．４ｇ、０．８ｇあるいは１．２ｇの
それぞれを腹腔投与し、１４日間、２５℃で飼育した。
なお、一群は８匹とした。ＩＰＱ０．１〜０．４ｇ投与
ではすべてのマウスが死亡せず、０．８ｇでは２匹、
１．２ｇでは６匹が死亡した。ＬＤ50は約１．０ｇ／ｋ
ｇマウスであった。 ３）ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（チャ−ルズリ
バ−株式会社製）に、ＩＰＱをマウス１ｋｇ当り１．０
ｇ、１．５ｇあるいは２．０ｇをそれぞれ経口投与し、
１４日間、２５℃で飼育した。一群は８匹とした。すべ
てのマウスは死亡しなかった。１）〜３）の結果より、
ＩＰＱはＰＱＱに比べて毒性が著しく低下していた。
毒性試験］ （１）マウスに対する急性毒性試験 １）ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（チャ−ルズリ
バ−株式会社製）に、ＰＱＱ・Ｎａ2 およびＩＰＱをマ
ウス１ｋｇ当り２０、４０、８０、１６０および２００
ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５℃で飼育
した。なお、一群は８匹とした。その結果、ＰＱＱ・Ｎ
ａ2 ２０ｍｇ／ｋｇ投与および４０ｍｇ／ｋｇ投与では
マウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ投与で５匹、１６
０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８匹全部死亡した。
ＰＱＱ・Ｎａ2 のＬＤ50は約７０ｍｇ／ｋｇマウスであ
った。一方、ＩＰＱ投与の場合は全てのマウスが死亡し
なかった。 ２）ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（チャ−ルズリ
バ−株式会社製）に、ＩＰＱをマウス１ｋｇ当り０．１
ｇ、０．２ｇ、０．４ｇ、０．８ｇあるいは１．２ｇの
それぞれを腹腔投与し、１４日間、２５℃で飼育した。
なお、一群は８匹とした。ＩＰＱ０．１〜０．４ｇ投与
ではすべてのマウスが死亡せず、０．８ｇでは２匹、
１．２ｇでは６匹が死亡した。ＬＤ50は約１．０ｇ／ｋ
ｇマウスであった。 ３）ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（チャ−ルズリ
バ−株式会社製）に、ＩＰＱをマウス１ｋｇ当り１．０
ｇ、１．５ｇあるいは２．０ｇをそれぞれ経口投与し、
１４日間、２５℃で飼育した。一群は８匹とした。すべ
てのマウスは死亡しなかった。１）〜３）の結果より、
ＩＰＱはＰＱＱに比べて毒性が著しく低下していた。
【００１４】（２）マウスに対する腎毒性 １）尿検査による腎毒性 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・Ｎａ2 およびＩＰ
Ｑを腹腔投与し、マウスを飼育した。毎日、マウスの尿
を採取し、臨床検査試薬（商品名：ウリステックスＩ
Ｉ、マイルス・三共株式会社製）を用いてグルコ−ス濃
度を調べた。表１に示すように、ＰＱＱ・Ｎａ2 を投与
したマウスの尿からは糖が検出されたが、ＩＰＱを投与
したマウスの尿からは糖が検出されなかった。すなわ
ち、ＰＱＱは腎毒性が認められたが、ＩＰＱでは腎毒性
が認められなかった。
Ｑを腹腔投与し、マウスを飼育した。毎日、マウスの尿
を採取し、臨床検査試薬（商品名：ウリステックスＩ
Ｉ、マイルス・三共株式会社製）を用いてグルコ−ス濃
度を調べた。表１に示すように、ＰＱＱ・Ｎａ2 を投与
したマウスの尿からは糖が検出されたが、ＩＰＱを投与
したマウスの尿からは糖が検出されなかった。すなわ
ち、ＰＱＱは腎毒性が認められたが、ＩＰＱでは腎毒性
が認められなかった。
【００１５】
【表１】表１
【００１６】２）血液検査による腎毒性 イ．急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・Ｎａ2 および
ＩＰＱを腹腔投与し、マウスを飼育した。投与１日後に
絶食（水は与える）し、さらに18時間後に採血して血清
を得た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素およびクレア
チニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品名：富士ド
ライケムスライド、富士写真フィルム株式会社製）を用
いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示した。
結果を表２に示す。
ＩＰＱを腹腔投与し、マウスを飼育した。投与１日後に
絶食（水は与える）し、さらに18時間後に採血して血清
を得た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素およびクレア
チニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品名：富士ド
ライケムスライド、富士写真フィルム株式会社製）を用
いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示した。
結果を表２に示す。
【００１７】ＰＱＱ・Ｎａ2 投与では、グルコ−スの大
幅な減少、尿素態窒素およびクレアチニンの大幅な増加
がみられ、腎毒性が認められた。これに対してＩＰＱの
投与では、グルコ−ス、尿素態窒素およびクレアチニン
のそれぞれの含有量は「無投与」の場合と大差なかっ
た。
幅な減少、尿素態窒素およびクレアチニンの大幅な増加
がみられ、腎毒性が認められた。これに対してＩＰＱの
投与では、グルコ−ス、尿素態窒素およびクレアチニン
のそれぞれの含有量は「無投与」の場合と大差なかっ
た。
【００１８】
【表２】表２
【００１９】ロ．急性毒性試験と同様にして、ＩＰＱを
１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇあるいは６００ｍ
ｇ／ｋｇ腹腔投与し、マウスを１日飼育した。その後、
絶食（水は与える）し、さらに18時間後に採血して血清
を得た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素およびクレア
チニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品名：富士ド
ライケムスライド、富士写真フィルム株式会社製）を用
いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示した。
結果を表３に示す。ＩＰＱのいずれの投与量でも、グル
コ−ス、尿素態窒素およびクレアチニンのそれぞれの蓄
積量は「無投与」の場合と大差はなかった。
１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇあるいは６００ｍ
ｇ／ｋｇ腹腔投与し、マウスを１日飼育した。その後、
絶食（水は与える）し、さらに18時間後に採血して血清
を得た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素およびクレア
チニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品名：富士ド
ライケムスライド、富士写真フィルム株式会社製）を用
いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示した。
結果を表３に示す。ＩＰＱのいずれの投与量でも、グル
コ−ス、尿素態窒素およびクレアチニンのそれぞれの蓄
積量は「無投与」の場合と大差はなかった。
【００２０】
【表３】表３ １）〜２）の結果より、ＰＱＱは腎毒性が認められた
が、ＩＰＱは腎毒性が認められなかった。
が、ＩＰＱは腎毒性が認められなかった。
【００２１】（３）ラットに対する腎毒性 Wistarラット 雄、５週齢（チャ−ルズリバ−株式会社
製）に、ＰＱＱ・Ｎａ 2 およびＩＰＱをラット１ｋｇ当
り４０ｍｇそれぞれ腹腔投与し、７日間、２５℃で飼育
した。なお、一群は５匹とした。その結果ＰＱＱ・Ｎａ
2 では３日目に１匹、５日目に２匹死亡したが、ＩＰＱ
投与では死亡ラットはみられなかった。ＰＱＱ・Ｎａ2
のラットに対する急性毒性は約４０ｍｇ／ｋｇラットで
あった。投与前（０日目）、投与後１日目、３日目、５
日目および７日目に血液（血清）および尿を採取した。
血清中の尿素対窒素、クレアチニン、グルタミン酸オキ
サル酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）およびグルタミ
ン酸ピリビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）を、富士
ドライケムスライトを用いて測定した。また、尿中のグ
ルコース濃度をウリステックスＩＩを用いて測定した。
結果を表４に示す。ＰＱＱ投与により、血清中の尿素態
窒素、クレアチニン、およびＧＯＴまた尿中のグルコー
ス濃度が増加した。その量は、特に投与１〜３日目が高
く、その後低下する傾向が見られた。一方、ＩＰＱ投与
では全期間を通じて、何ら変化はみられなかった。つま
り、ラットに対してＰＱＱは腎毒性を示したがＩＰＱは
毒性を示さなかった。
製）に、ＰＱＱ・Ｎａ 2 およびＩＰＱをラット１ｋｇ当
り４０ｍｇそれぞれ腹腔投与し、７日間、２５℃で飼育
した。なお、一群は５匹とした。その結果ＰＱＱ・Ｎａ
2 では３日目に１匹、５日目に２匹死亡したが、ＩＰＱ
投与では死亡ラットはみられなかった。ＰＱＱ・Ｎａ2
のラットに対する急性毒性は約４０ｍｇ／ｋｇラットで
あった。投与前（０日目）、投与後１日目、３日目、５
日目および７日目に血液（血清）および尿を採取した。
血清中の尿素対窒素、クレアチニン、グルタミン酸オキ
サル酢酸トランスアミナーゼ（ＧＯＴ）およびグルタミ
ン酸ピリビン酸トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）を、富士
ドライケムスライトを用いて測定した。また、尿中のグ
ルコース濃度をウリステックスＩＩを用いて測定した。
結果を表４に示す。ＰＱＱ投与により、血清中の尿素態
窒素、クレアチニン、およびＧＯＴまた尿中のグルコー
ス濃度が増加した。その量は、特に投与１〜３日目が高
く、その後低下する傾向が見られた。一方、ＩＰＱ投与
では全期間を通じて、何ら変化はみられなかった。つま
り、ラットに対してＰＱＱは腎毒性を示したがＩＰＱは
毒性を示さなかった。
【００２２】
【表４】表４
【００２３】
【実施例】本発明を実施例によりさらに具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ ２００ｍｌ容のビーカーにＰＱＱ１００ｍｇおよび蒸留
水８０ｍｌを入れ、溶液のｐＨを水酸化ナトリウムを加
えｐＨ７．０とし、ＰＱＱを溶解した。このビーカー
に、３７％ホルムアルデヒド水溶液１０ｍｌおよび塩化
アンモニウム５００ｍｇを加え溶解し、溶液のpHを水酸
化ナトリウムを加えｐＨ７．０とし、さらに蒸留水を加
え全量を１００ｍｌとした。この溶液を撹拌子を用いて
撹拌しながら、室温で２４時間反応させたところ、溶液
中にＩＰＱが３０．９ｍｇ生成した。この溶液のｐＨを
１．０としＩＰＱを沈殿させ、沈殿したＩＰＱを濾別
し、更にこの濾別したＩＰＱをｐＨ１．０の塩酸酸性の
水で２回洗浄した後、乾燥重量で２７．５ｍｇのＩＰＱ
を得た。次にこのＩＰＱの元素分析値、ＩＲスペクト
ル、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび可視・紫外部スペク
トルを示す。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例１ ２００ｍｌ容のビーカーにＰＱＱ１００ｍｇおよび蒸留
水８０ｍｌを入れ、溶液のｐＨを水酸化ナトリウムを加
えｐＨ７．０とし、ＰＱＱを溶解した。このビーカー
に、３７％ホルムアルデヒド水溶液１０ｍｌおよび塩化
アンモニウム５００ｍｇを加え溶解し、溶液のpHを水酸
化ナトリウムを加えｐＨ７．０とし、さらに蒸留水を加
え全量を１００ｍｌとした。この溶液を撹拌子を用いて
撹拌しながら、室温で２４時間反応させたところ、溶液
中にＩＰＱが３０．９ｍｇ生成した。この溶液のｐＨを
１．０としＩＰＱを沈殿させ、沈殿したＩＰＱを濾別
し、更にこの濾別したＩＰＱをｐＨ１．０の塩酸酸性の
水で２回洗浄した後、乾燥重量で２７．５ｍｇのＩＰＱ
を得た。次にこのＩＰＱの元素分析値、ＩＲスペクト
ル、 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルおよび可視・紫外部スペク
トルを示す。
【００２４】 １）元素分析値：Ｃ15Ｈ7 Ｎ3 Ｏ7 （ＭＷ ３４１．２４） 理論値（％）：Ｃ５２．８０ Ｈ２．０７ Ｎ１２．３１ 実測値（％）：Ｃ５２．５１ Ｈ２．３２ Ｎ１２．１０ ２）ＩＲスペクトル（νmax 値, ｃｍ-1）：（ＫＢｒ） ２９５０br,s，２４００br,s，１５８５s ，１２０
０s ，１１７０vs，８７５m ，７３５m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値，ｐｐｍ）: （ＤＭＳＯ−ｄ6 内部標準：ＴＭＳ） ７．２２（d,1H,pyrrole ring C-H ,J=2.2Hz），８．２
７（s,1H,pyridine ring C-H ），９．２１（s,1H,imi
dazole ring C-H ） １３．１６（brs,1H,pyrrole ring N-H ） ４）可視・紫外部スペクトル（λmax 値，ｎｍ）： （１０ｍＭ リン酸カリウム緩衝液 ｐＨ７．０） ２５１，２７６，４２３
０s ，１１７０vs，８７５m ，７３５m ３） 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル (δ値，ｐｐｍ）: （ＤＭＳＯ−ｄ6 内部標準：ＴＭＳ） ７．２２（d,1H,pyrrole ring C-H ,J=2.2Hz），８．２
７（s,1H,pyridine ring C-H ），９．２１（s,1H,imi
dazole ring C-H ） １３．１６（brs,1H,pyrrole ring N-H ） ４）可視・紫外部スペクトル（λmax 値，ｎｍ）： （１０ｍＭ リン酸カリウム緩衝液 ｐＨ７．０） ２５１，２７６，４２３
【００２５】実施例２ 純水１ｌあたりに、(NH4)2SO4 ３．０ｇ、KH2PO4 １．
４ｇ、Na2HPO4 ２．１ｇ、MgSO4 ・7H2O ０．２ｇ、Ca
Cl2 ・2H2O ３０ｍｇ、FeC6H5O7・XH2O３０ｍｇ、MnCl
2 ・4H2O ５ｍｇ、ZnSO4 ・7H2O ５ｍｇ、CuSO4 ・5H
2O ０．５ｍｇおよびメタノ−ル８ｍｌを溶解し、ｐＨ
が７．１に調整された液２００ｍｌを１ｌ容三角フラス
コに入れ、１２０℃で２０分間殺菌し、これを培地とし
た。これにハイホミクロビウム デニトロフィカンス
DSM 1869を接種し、３０℃でロ−タリ−シェ−カ−で回
転数２２０回／分の回転振盪培養を行った。この培養液
を種母液とした。
４ｇ、Na2HPO4 ２．１ｇ、MgSO4 ・7H2O ０．２ｇ、Ca
Cl2 ・2H2O ３０ｍｇ、FeC6H5O7・XH2O３０ｍｇ、MnCl
2 ・4H2O ５ｍｇ、ZnSO4 ・7H2O ５ｍｇ、CuSO4 ・5H
2O ０．５ｍｇおよびメタノ−ル８ｍｌを溶解し、ｐＨ
が７．１に調整された液２００ｍｌを１ｌ容三角フラス
コに入れ、１２０℃で２０分間殺菌し、これを培地とし
た。これにハイホミクロビウム デニトロフィカンス
DSM 1869を接種し、３０℃でロ−タリ−シェ−カ−で回
転数２２０回／分の回転振盪培養を行った。この培養液
を種母液とした。
【００２６】純水１ｌあたりに、(NH4)2SO4 １．０ｇ、
MgSO4 ・7H2O １．０ｇ、KH2PO4１．４ｇを添加した培
地１５ｌを３０ｌ容培養槽に入れ、殺菌した。純水１０
ｍｌあたりに、FeSO4 ・7H2O ７５ｍｇ、ZnSO4 ・7H2O
１５０ｍｇ、CaCl2 ・2H 2O１５０ｍｇ、NaCl １５０
ｍｇ、MnSO4 ・4 〜5H2O ４５ｍｇ、H3BO3 ３ｍｇ、Cu
SO4 ・5H2O １．５ｍｇ、CoCl2 ・2H2O １．５ｍｇ、
KI １．５ｍｇ、(NH4)6Mo7O24・4H2O １．５ｍｇを含
むミネラル溶液を殺菌した。３０ｌ容培養槽の温度が３
０℃に低下した後、槽内の培地に、このミネラル溶液１
０ｍｌを無菌的に加え、さらにアンモニア水を無菌的に
添加して、培養液のｐＨを６．８に調整した。この培養
槽に、メタノ−ルを１５０ｍｌおよび前記の種母液２０
０ｍｌを無菌的に加え、通気量１０ｌ／min 、攪拌数３
００rpm で温度３０℃、培養ｐＨを６．８になるように
アンモニア水を添加しながら培養した。細菌が増殖する
に従って、培養液中のメタノ−ル濃度が低下したが、そ
れを排気ガス中のメタノ−ルをガスクロマトグラフィ−
で分析することにより検出し、培養液中のメタノ−ル濃
度が０．１〜０．５重量％になるようにメタノ−ルを供
給した。
MgSO4 ・7H2O １．０ｇ、KH2PO4１．４ｇを添加した培
地１５ｌを３０ｌ容培養槽に入れ、殺菌した。純水１０
ｍｌあたりに、FeSO4 ・7H2O ７５ｍｇ、ZnSO4 ・7H2O
１５０ｍｇ、CaCl2 ・2H 2O１５０ｍｇ、NaCl １５０
ｍｇ、MnSO4 ・4 〜5H2O ４５ｍｇ、H3BO3 ３ｍｇ、Cu
SO4 ・5H2O １．５ｍｇ、CoCl2 ・2H2O １．５ｍｇ、
KI １．５ｍｇ、(NH4)6Mo7O24・4H2O １．５ｍｇを含
むミネラル溶液を殺菌した。３０ｌ容培養槽の温度が３
０℃に低下した後、槽内の培地に、このミネラル溶液１
０ｍｌを無菌的に加え、さらにアンモニア水を無菌的に
添加して、培養液のｐＨを６．８に調整した。この培養
槽に、メタノ−ルを１５０ｍｌおよび前記の種母液２０
０ｍｌを無菌的に加え、通気量１０ｌ／min 、攪拌数３
００rpm で温度３０℃、培養ｐＨを６．８になるように
アンモニア水を添加しながら培養した。細菌が増殖する
に従って、培養液中のメタノ−ル濃度が低下したが、そ
れを排気ガス中のメタノ−ルをガスクロマトグラフィ−
で分析することにより検出し、培養液中のメタノ−ル濃
度が０．１〜０．５重量％になるようにメタノ−ルを供
給した。
【００２７】このような方法により、３０ｌ培養槽で１
０日間培養し、ＰＱＱを３６１ｍｇ／ｌ含有する培養液
１５ｌを得た。このＰＱＱを含有する培養液に、３７％
ホルムアルデヒド水溶液１５０ｍｌを添加し、４５ｍｌ
の２５％アンモニア水を添加し、ｐＨ７．０とし、撹拌
数２５０rpm 、通気量５ｌ／min で反応を行ったとこ
ろ、反応液のｐＨが低下したので、２５％アンモニア水
を添加し、反応液中のｐＨを７．０にコントロールしな
がら２時間反応を行ったところ、反応液中のＩＰＱ濃度
は１８５ｍｇ／ｌとなった。なお、添加した25％アンモ
ニア水量は合計で７１ｍｌであった。
０日間培養し、ＰＱＱを３６１ｍｇ／ｌ含有する培養液
１５ｌを得た。このＰＱＱを含有する培養液に、３７％
ホルムアルデヒド水溶液１５０ｍｌを添加し、４５ｍｌ
の２５％アンモニア水を添加し、ｐＨ７．０とし、撹拌
数２５０rpm 、通気量５ｌ／min で反応を行ったとこ
ろ、反応液のｐＨが低下したので、２５％アンモニア水
を添加し、反応液中のｐＨを７．０にコントロールしな
がら２時間反応を行ったところ、反応液中のＩＰＱ濃度
は１８５ｍｇ／ｌとなった。なお、添加した25％アンモ
ニア水量は合計で７１ｍｌであった。
【００２８】実施例３ 実施例２と同様にして、ハイホミクロビウム デニトロ
フィカンス DSM 1869の培養を３０ｌ容培養槽で１０日
間行なった。その後、培養液を遠心分離し、得られた培
養上清液に７６０ｇの塩化ナトリウムを添加し、塩酸を
用いて、ｐＨ３．０とし、５℃で一晩静置し、遠心分離
によって沈澱物を集め、それを乾燥することにより、粉
体１６．２ｇを得た。この粉体１ｇにはＰＱＱを０．２
７ｇ含有していた。この粉体１２ｇを３００ｍｌの蒸留
水に溶解し、ＮａＯＨを用いてｐＨ７とし、１００ｍｌ
ずつ３本の２００ｍｌ容三角フラスコに分注した。この
溶液は、１０７０ｍｇ／ｌのＰＱＱを含有していた。各
々の三角フラスコに、（１）０．３７％、（２）１％、
（３）２％のホルムアルデヒド濃度となるように３７％
ホルムアルデヒド水溶液を添加し、各々の三角フラスコ
に、塩化アンモニウム０．５ｇずつを添加し、ＮａＯＨ
を用いてｐＨ７とし、２５℃で２４時間反応させた。反
応生成液中のＩＰＱの含有量を表５に示す。
フィカンス DSM 1869の培養を３０ｌ容培養槽で１０日
間行なった。その後、培養液を遠心分離し、得られた培
養上清液に７６０ｇの塩化ナトリウムを添加し、塩酸を
用いて、ｐＨ３．０とし、５℃で一晩静置し、遠心分離
によって沈澱物を集め、それを乾燥することにより、粉
体１６．２ｇを得た。この粉体１ｇにはＰＱＱを０．２
７ｇ含有していた。この粉体１２ｇを３００ｍｌの蒸留
水に溶解し、ＮａＯＨを用いてｐＨ７とし、１００ｍｌ
ずつ３本の２００ｍｌ容三角フラスコに分注した。この
溶液は、１０７０ｍｇ／ｌのＰＱＱを含有していた。各
々の三角フラスコに、（１）０．３７％、（２）１％、
（３）２％のホルムアルデヒド濃度となるように３７％
ホルムアルデヒド水溶液を添加し、各々の三角フラスコ
に、塩化アンモニウム０．５ｇずつを添加し、ＮａＯＨ
を用いてｐＨ７とし、２５℃で２４時間反応させた。反
応生成液中のＩＰＱの含有量を表５に示す。
【００２９】
【表５】
【００３０】
【発明の効果】本発明によりＰＱＱからのイミダゾピロ
ロキノリンの製造をより安価な方法で行うことが可能で
ある。
ロキノリンの製造をより安価な方法で行うことが可能で
ある。
Claims (1)
- 【請求項１】 ピロロキノリンキノンを含有する溶液
に、アンモニアおよびホルムアルデヒドを添加し、該溶
液中のピロロキノリンキノンよりイミダゾピロロキノリ
ンを生成するイミダゾピロロキノリンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22804195A JP3791554B2 (ja) | 1995-09-05 | 1995-09-05 | イミダゾピロロキノリンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22804195A JP3791554B2 (ja) | 1995-09-05 | 1995-09-05 | イミダゾピロロキノリンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0967373A true JPH0967373A (ja) | 1997-03-11 |
| JP3791554B2 JP3791554B2 (ja) | 2006-06-28 |
Family
ID=16870279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22804195A Expired - Fee Related JP3791554B2 (ja) | 1995-09-05 | 1995-09-05 | イミダゾピロロキノリンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3791554B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014005259A (ja) * | 2012-06-27 | 2014-01-16 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | 高品質ピロロキノリンキノンの製造方法 |
| JP2015189711A (ja) * | 2014-03-28 | 2015-11-02 | 三菱瓦斯化学株式会社 | イミダゾピロロキノリン塩 |
-
1995
- 1995-09-05 JP JP22804195A patent/JP3791554B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014005259A (ja) * | 2012-06-27 | 2014-01-16 | Mitsubishi Gas Chemical Co Inc | 高品質ピロロキノリンキノンの製造方法 |
| JP2015189711A (ja) * | 2014-03-28 | 2015-11-02 | 三菱瓦斯化学株式会社 | イミダゾピロロキノリン塩 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3791554B2 (ja) | 2006-06-28 |
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