JPH0956827A - イオントフォレシス用インターフェイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 イオントフォレシス用インターフェイス（皮
膚接触体）により、薬物を高い生物学的利用率及び高い
再現性で経皮的に投与する。 【解決手段】 皮膚接触面に、インターフェイスとして
親水性の低蛋白吸着性薄膜を配設し、イオントフォレシ
スを利用して、生理活性ペプチドなどの薬物を経皮的に
投与する。前記薄膜の蛋白質吸着能は１ｃｍ² 当たり１
０μｇ以下である。また、薄膜の厚さは１０〜２００μ
ｍ程度であり、薄膜の空隙率は６０〜９０％である。こ
のような薄膜には親水化フッ素樹脂膜、親水化ポリスル
フォン膜やセルロース誘導体膜が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イオントフォレシ
スを利用して薬物を経皮投与する上で有用なインターフ
ェイス（皮膚接触体）に関する。

【０００２】

【従来の技術】イオントフォレシス（Iontophoresis）
は電気を用いた経皮吸収促進システムであり、その原理
は、主に通電による陽極と陰極との間の電界中を、正に
チャージした分子が陽極から陰極へ、負にチャージした
分子が陰極から陽極へ移動する力に基づいて、薬物分子
の皮膚バリヤー透過を促進することにある［ジャーナル
・オブ・コントロールド・リリース（Journal of Conto
rolled Release）１８巻、１９９２年、２１３〜２２０
頁；アドバンスト・ドラッグ・デリバリー・レビュー
（Advanced Drug Delivery Review）９巻、１９９２
年、１１９頁；ファルマシュウティカル・リサーチ(Pha
rmaceutical research）３巻、１９８６年、３１８〜３
２６頁参照］。

【０００３】最近の合成技術、遺伝子工学の進歩によ
り、天然に存在するペプチド又は蛋白質、若しくはこれ
らのアミノ酸組成を変化させたペプチド又は蛋白質や、
化学的に修飾した誘導体を、純粋にかつ大量に生産する
ことが可能となるとともに、これらのペプチドや蛋白質
を医薬品として応用することが期待されている。一方、
微量で多様な生理活性を有するこれらのペプチドや蛋白
質を限定された疾病で薬効を最大限に発揮させるととも
に副作用を最小限に抑制するためには、厳密な投薬コン
トロールが要求される。

【０００４】さらに、生理活性ペプチド又は蛋白質は、
通常、胃腸管内で消化液によって分解されるとともに、
消化管壁の分解酵素によって加水分解されるため、吸収
効率を有効に高めることが困難である。従って、十分な
薬効を期待するため、生理活性ペプチド又は蛋白質は、
通常、経口投与ではなく注射による投与が行われてい
る。しかし、注射剤として投与すると、患者に与える苦
痛が大きいだけでなく、自己投与ができないため、患者
には大きな負担となる。

【０００５】製薬分野において、新しい薬物送達システ
ム（ドラッグデリバリーシステム）として、イオントフ
ォレシスが精力的に研究がされている。すなわち、この
イオントフォレシスを利用することにより、注射剤とし
て投与されていた薬物を、患者自身が自己投与すること
により、在宅治療の可能性が広がるだけでなく、通電時
間の精密な制御により、薬物の吸収時間を制御すること
ができる。特に内因性化合物の補充療法においては、生
体のサーカディアンリズムを考慮して、より効果的な薬
物治療が実現できると考えられる。

【０００６】このような利点を有するイオントフォレシ
スを利用した投与システムでは、通常、直流電源により
電圧を印加するための電極と、この電極と導通可能であ
るとともに皮膚に対して接触可能な薬物保持体（皮膚接
触体としてのインターフェイス）と、対照電極とが使用
される。前記インターフェイスとしては、有機質の薬物
保持層（例えば、紙材、織布、不織布などの布材、繊維
材、合成樹脂連続発泡体又は吸水性樹脂などのスポンジ
又は多孔質体などで構成された薬物保持層）で構成され
た非導電性インターフェイス、無機質の保持体（例え
ば、セラミック多孔体、多孔質又は毛細管構造を有する
セラミックなど）で構成された非導電性インターフェイ
スが報告されている。しかし、これらの薬物保持体に薬
物をコーティングや含浸により担持したり、半乾燥又は
乾燥してイオントフォレシスに利用すると、薬物の経皮
吸収量が十分でない。そのため、薬物の生物学的利用率
を高めることが困難である。経皮吸収率が小さな理由と
して、生理活性ペプチドや蛋白質などの薬物が薬物保持
体に吸着し、利用効率が低下することが考えられる。

【０００７】特開平６−１６５３５号公報には、非導電
性材料で構成された多孔性乃至毛細管構造体を、牛血清
アルブミン、人血清アルブミン、ゼラチンなどの高分子
蛋白によりコーティング処理したイオントフォレシス用
インターフェイス（皮膚当接体）を用いることにより、
薬物の吸着を抑制し、少量の薬物で効果的に経皮吸収性
を高めることが提案されている。この文献には、多孔性
乃至毛細管構造体としてナイロン多孔体（例えば、バイ
オダイン）が好ましいと記載されている。

【０００８】しかし、インターフェイスの基材となる構
造体に対する薬物の吸着に起因するためか、時間の経過
にともなって有効薬物量が著しく減少し、薬物を有効に
吸収させることが困難である。また、前記吸着に起因す
るためか、イオントフォレシスによる薬物放出性が小さ
い。そのため、高い再現性及び高い利用効率で薬物を経
皮的に有効かつ精度よく投与することが困難である。特
に、生理活性ペプチドや蛋白質を安定かつ高い保持率で
保持し、高い生物学的利用率で薬物を経皮的に投与する
ことが困難である。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、薬物を高い生物学的利用率及び高い再現性で経皮的
に有効かつ精度よく投与できるイオントフォレシス用イ
ンターフェイス（皮膚接触体）を提供することにある。
本発明の他の目的は、有効薬物の保持量の低下を抑制す
るとともに、放出性が高く、薬物を有効に投与できるイ
オントフォレシス用インターフェイスを提供することに
ある。本発明のさらに他の目的は、生理活性ペプチド又
は蛋白質であっても放出性および生物学的利用率を高め
ることができるイオントフォレシス用インターフェイス
を提供することにある。本発明の別の目的は、前記イン
ターフェイスを用いる薬物の経皮吸収促進方法を提供す
ることにある。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するため鋭意検討したところ、皮膚との接触面
に、親水性を有するとともに低い蛋白吸着性の薄膜を配
設すると、生理活性ペプチド及び蛋白質であっても、薬
物が溶解液に接触した後、速やかに放出され、著しく高
い利用効率で再現性よく経皮的に投与できることを見い
だし、さらに鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成し
た。すなわち、（１）本発明のイオントフォレシス用イ
ンターフェイスは、蛋白質低吸着性薄膜を備えている。
このイオントフォレシス用インターフェイスにおいて、
（２）薄膜の蛋白質吸着能は、１ｃｍ² 当たり１０μｇ
以下であってもよく、（３）薄膜の厚さは１０〜２００
μｍであってもよく、（４）薄膜の空隙率は６０〜９０
％であってもよい。（５）前記薄膜には、親水化フッ素
樹脂膜、親水化セルロース誘導体膜、親水化ポリスルフ
ォン膜などが含まれる。なお、本明細書において、「蛋
白質低吸着性」とは、例えば、ヒト型ＰＴＨのＮ末端
（１→３４位）のペプチドフラグメント（ｈＰＴＨ（１
→３４）と略称する）に対する吸着量が１０μｇ／ｃｍ
² 以下であることを意味する。

【００１１】

【発明の実施の形態】以下に、必要に応じて図面を参照
しつつ本発明を詳細に説明する。イオントフォレシス用
インターフェイスを構成する親水性で蛋白質低吸着性薄
膜（以下、単に親水性薄膜又は薄膜と称する場合があ
る）の素材としては、薬物を乾燥状態で保持でき、薬物
が透過可能であるとともに、蛋白質に対して低吸着性の
親水性材料が使用できる。このような親水性材料で形成
された親水性薄膜には、水に対する濡れ性の高い薄膜、
例えば、親水化された疎水性（又は撥水性）ポリマー薄
膜、親水性物質を含有する疎水性ポリマー薄膜などが含
まれる。

【００１２】親水化された疎水性ポリマー薄膜には、例
えば、親水化フッ素樹脂で形成された薄膜（例えば、親
水性基が導入されたフッ素含有モノマーを構成成分とす
る単独又は共重合体の薄膜、例えばミリポア社製、親水
性デュラポア等や、フッ素含有モノマーを構成成分とす
る単独又は共重合体の薄膜の表面を親水性に改質したも
の、例えば、東洋濾紙（株）製、親水性ポリテトラフル
オロエチレンなど）、親水化ポリスルフォンなどで形成
された薄膜（例えば、ゲルマンサイエンス社製，スーポ
アなど）、親水化セルロース誘導体（例えば、親水化セ
ルロースモノアセテート、親水化セルローストリアセテ
ートなど）などで形成された薄膜（例えば、東洋濾紙
（株）製、各種の濾紙やイオン交換濾紙など）などが挙
げられる。親水性基が導入されたフッ素含有モノマーと
しては、親水性基が導入されたフルオロエチレン（１−
フルオロエチレン）、親水性基が導入されたフッ化ビニ
リデン（すなわち、１，１−ジフルオロエチレンである
ビニリデンフルオライド）、１，２−ジフルオロエチレ
ンなどが含まれる。これらのモノマーの重合体として
は、親水化ポリフルオロエチレン、親水化フルオロエチ
レン−テトラフルフオロエチレン共重合体、親水化フル
オロエチレン−ヘキサフルオロプロピレン共重合体、親
水化エチレン−フルオロエチレン共重合体、親水化エチ
レン−クロロトリフルオロエチレン共重合体、親水化ポ
リビニリデンフロオライド、親水化フルオロエチレン−
ビニリデンフルオライド共重合体、親水化エチレン−ビ
ニリデンフルオライド共重合体などが挙げられる。前記
フッ素含有モノマーに導入された親水性基の種類は特に
制限されず、例えば、ヒドロキシル基、カルボキシル
基、アミノ基、Ｎ−置換アミノ基（モノ又はジＣ_1-4ア
ルキルアミノ基など）、（ポリ）オキシアルキレン基な
どのエーテル基、親水性アルキル基（例えば、ヒドロキ
シメチル、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基
などのヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基、カルボキシメチ
ル基、カルボキシエチル基などのカルボキシ−Ｃ_1-4ア
ルキル基、アミノメチル、アミノエチル基などのアミノ
−Ｃ_1-4アルキル基、メチルアミノメチル、ジメチルア
ミノメチル、ジメチルアミノエチル基などのモノ又はジ
−Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキル基など）などが
挙げられる。これらの親水性基は、フルオロエチレン、
ビニリデンフルオライドの水素原子と置換して炭素原子
に結合している場合が多い。

【００１３】親水化フッ素樹脂は、例えば、下記式で表
される繰返し単位で構成されている場合が多い。

【００１４】

【化１】 （式中、Ｒ¹ ，Ｒ² は同一又は異なる親水性アルキル基
を示す） 親水性アルキル基には、例えば、ヒドロキシアルキル基
（特にヒドロキシ−Ｃ_2-3 アルキル基）、（ポリ）オキ
シアルキレン基（特に（ポリ）オキシ−Ｃ_2-4アルキレ
ン基）などが含まれる。ヒドロキシアルキル基は、ヒド
ロキシル基を有する重合性化合物［例えば、ヒドロキシ
エチル（メタ）アクリレート，ヒドロキシプロピル（メ
タ）アクリレート，４−ヒドロキシブチル（メタ）アク
リレートなど］などに由来してもよい。（ポリ）オキシ
アルキレン基は、エーテル基を有する重合性化合物、例
えば、（ポリ）オキシアルキレングリコールモノ（メ
タ）アクリレート［例えば、ジエチレングリコールモノ
（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールモノ
（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールモノ
（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ
（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールモノ
（メタ）アクリレート、トリプロピレングリコールモノ
（メタ）アクリレート、テトラプロピレングリコールモ
ノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモ
ノ（メタ）アクリレートなど］、（ポリ）オキシアルキ
レングリコールジ（メタ）アクリレート［例えば、エチ
レングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレング
リコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコ
ールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコー
ルジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ
（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メ
タ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）
アクリレート、トリプロピレングリコールジ（メタ）ア
クリレート、テトラプロピレングリコールジ（メタ）ア
クリレート、ポリプロピレングリコールジ（メタ）アク
リレート、テトラメチレングリコールジ（メタ）アクリ
レートなど］などに由来してもよい。これらの親水性ア
ルキル基は、細孔を含めた多孔質フッ素樹脂薄膜の表面
に、前記重合性化合物がグラフト重合することにより導
入してもよく、前記重合性化合物の重合体によるコーテ
ィングなどにより導入してもよい。

【００１５】親水性物質を疎水性ポリマー薄膜に含ませ
親水化した膜には、適当な湿潤剤（例えば、グリセリ
ン、ポリビニルピロリドンなど）を添加した種々のポリ
マー、例えば、親水処理酢酸セルロース膜（例えば、ザ
ルトリウス社製，アシンメトリックウルトラフィルタ
ー、東洋濾紙（株）製のセルロースアセテートタイプメ
ンブレンなど）、親水処理ポリカーボネート膜（例え
ば、ミリポア社製，アイソポアメンブレンなど）、親水
処理ポリテトラフルオロエチレン膜（例えば、ミリポア
社製，オムニポアメンブレンなど）、親水処理ポリスル
フォン膜（ゲルマンサイエンス社製，ＨＴタフリンな
ど）、親水処理不織布（例えば、ポリエステル不織布を
酢酸セルロースで被覆した膜（東洋濾紙（株）製のコー
ティッドタイプメンブレンなど）などが挙げられる。

【００１６】これらの親水性薄膜は、生理活性ペプチド
及び蛋白質に対する吸着性が極めて低く、薬物溶液の浸
透性が高いとともに、薬物の膜内への移動速度、薬物の
溶解速度が大きい。好ましい薄膜には、蛋白質に対する
吸着性が小さく、薬物の保持性の高い薄膜、例えば、親
水化フッ素樹脂薄膜、親水処理セルロース誘導体膜（例
えば、親水処理メチルセルロース、親水処理エチルセル
ロース、ハイドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースフタレートなどの膜）特に好ましく
は親水化ポリビニリデンフルオライド膜（例えば、ミリ
ポア社製，ハイドロフィリックデュラポアなど）、親水
処理酢酸セルロース膜（例えば、東洋濾紙（株）製、セ
ルロースアセテートタイプ膜など）、親水処理ポリエス
テス不織布（例えば、東洋濾紙（株）製、コーティッド
タイプ膜）などが含まれる。前記親水性薄膜は、蛋白質
に対する吸着性が低く、蛋白質の吸着量が小さいという
特色がある。薄膜に対する蛋白質の吸着量は、例えば、
１０μｇ／ｃｍ² 以下、好ましくは８μｇ／ｃｍ² 以下
（例えば、０〜６μｇ／ｃｍ² ）、さらに好ましくは６
μｇ／ｃｍ² 以下（例えば、０〜４μｇ／ｃｍ² ）であ
る。なお、蛋白質の吸着量は、慣用の方法、例えば、ｈ
ＰＴＨ（１→３４）４０μｇ（¹²⁵Ｉでラベルされたｈ
ＰＴＨ（１→３４）をトレーサー量含む）を含む蒸留水
３００μｌに、薄膜を、室温下で２時間浸漬した後、水
溶液を吸引除去し、蒸留水１ｍｌで３回水洗した後、残
存放射活性を測定することにより測定することができ
る。

【００１７】これらの親水性薄膜は多孔質構造を有して
いる。薄膜の細孔径は、薬物の保持量、放出性などを損
なわず、薬物が溶解液と接触した後、速やかに膜から放
出され、皮膚接触面に高濃度の薬物溶解層を形成するこ
とが可能な範囲から選択でき、例えば、平均孔径０．０
１〜２０μｍ、好ましくは０．１〜１５μｍ（例えば、
０．１〜１０μｍ）、さらに好ましくは１〜１０μｍ
（例えば、２〜８μｍ）程度である。また、薄膜の空隙
率は、例えば、６０〜９０％、好ましくは６５〜９０
％、さらに好ましくは６５〜８５％程度である。なお、
薄膜の細孔は、慣用の方法、例えば、フィルム成形工程
で延伸する延伸法、流延法、相分離法、溶出法、高エネ
ルギー線照射法などにより形成できる。

【００１８】親水性薄膜の厚みは、薬物の保持量などに
応じて選択でき、例えば、約０．１〜５００μｍ、好ま
しくは１〜３００μｍ、さらに好ましくは１０〜２００
μｍ程度であり、２０〜１５０μｍ程度である場合が多
い。さらに、薄膜の面積は、薬物の保持量などに応じて
適当に選択でき、例えば、約１〜１００ｃｍ² 、好まし
くは約２〜５０ｃｍ² 程度である。また、前記薄膜は非
変形性であってもよいが、柔軟性や可撓性を有する場合
が多い。

【００１９】前記親水性薄膜は、蛋白質の吸着をさらに
抑制するため、イオン性界面活性剤で処理されていても
よい。イオン性界面活性剤には、アニオン性界面活性
剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤が含まれ
る。アニオン性界面活性剤としては、例えば、脂肪酸金
属石鹸、アルキル硫酸塩（例えば、ナトリウム塩な
ど）、アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、ナトリ
ウム塩など）、アルキルナフタレンスルホン酸塩、α−
オレフィンスルホン酸塩（例えば、ナトリウム塩な
ど）、Ｎ−アシルアミノ酸塩（例えば、ナトリウム塩な
ど）、２−スルホコハク酸ジアルキル塩（例えば、ナト
リウム塩など）などが挙げられる。これらのアニオン性
界面活性剤は一種又は二種以上使用できる。カチオン性
界面活性剤には、例えば、Ｎ−エチルアルカンアミドア
ンモニウムハライド（例えば、Ｎ−エチル−Ｃ_8-20アル
カンアミドアンモニウムクロライド）、アルキルピリジ
ニウムハライド（例えば、Ｎ−Ｃ_10-20アルキルピリジ
ニウムブロミドなど）、４級アンモニウム塩などが含ま
れ、４級アンモニウム塩には、例えば、アルキルトリメ
チルアンモニウムハライド（例えば、Ｃ_8-20アルキルト
リメチルアンモニウムクロリドなど）、ジアルキルジメ
チルアンモニウムハライド（例えば、ジ−Ｃ_8-20アルキ
ルジメチルアンモニウムクロリドなど）、下記式 ［Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｒ］⁺Ｘ^- （式中、Ｒはアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す）で
表されるアルキルベンジルジメチルアンモニウムハライ
ド［例えば、Ｃ_8-20アルキルベンジルジメチルアンモニ
ウムクロリド（塩化ベンザルコニウム）、４−Ｃ_1-10ア
ルキルフェニルオキシエトキシエチルベンジルジメチル
アンモニウムクロリド（例えば、塩化ベンゼトニウムな
ど）］などが含まれる。これらのカチオン性界面活性剤
も一種又は二種以上混合して使用できる。両性界面活性
剤としては、例えば、アルキルベタイン、アルキルジエ
チレントリアミノ酢酸などが例示できる。

【００２０】好ましいイオン性界面活性剤には、カチオ
ン性界面活性剤、特に４級アンモニウム塩、なかでも前
記式で表されるアルキルベンジルジメチルアンモニウム
ハライド（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼ
トニウムなど）が含まれる。

【００２１】親水性薄膜に対するイオン性界面活性剤の
処理量は、例えば、薄膜１ｃｍ² 当たりイオン性界面活
性剤約０．１０〜５０μｇ、好ましくは約０．１０〜３
０μｇ、より好ましくは約０．１２〜１２μｇ程度であ
る。イオン性界面活性剤による処理量は、親水性薄膜に
対して、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．００
５〜５重量％、さらに好ましくは０．０１〜１重量％程
度であり、０．００５〜１重量％程度である場合が多
い。

【００２２】前記薄膜をインターフェイスとして皮膚接
触面に配すると、薄膜を介して、一定の面積で薬物溶液
を皮膚と接触させることができ、薬物を有効かつ再現性
よく経皮的に吸収させることができる。前記薄膜（イン
ターフェイス）を通じて投与される薬物は経皮吸収可能
であるとともに水溶性である限り特に制限されず、種々
の生理活性ペプチドもしくは蛋白質、核酸、または低分
子量の非ペプチド性生理活性化合物が使用できる。生理
活性ペプチド又は蛋白質の分子量は、例えば、１００〜
３００００（好ましくは２００〜２００００、さらに好
ましくは５００〜１００００、特に５００〜８０００）
程度であり、低分子量の非ペプチド性生理活性化合物の
分子量は、例えば、約１０００以下（例えば、１００〜
１０００）である。

【００２３】低分子量の非ペプチド性生理活性物質とし
ては、中枢神経系用薬、アレルギー用薬、循環器官用
薬、血管収縮薬、鎮痛薬、呼吸器官用薬、消化器官用
薬、ホルモン剤、代謝性薬、抗腫瘍剤、抗生物質、化学
療法剤などの種々の低分子量の生理活性化合物（例え
ば、分子量約１０００以下の化合物）が使用できる。好
ましい薬物には、生理活性ペプチド又は蛋白質が含ま
れ、生理活性ペプチド又は蛋白質の分子量は、例えば、
１００〜３００００、好ましくは約８０００以下である
場合が多い。

【００２４】生理活性ペプチドとしては、例えば、次の
ようなペプチドが挙げられる。黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン（ＬＨ−ＲＨ)，ＬＨ−ＲＨと同様な作用を有す
る誘導体、例えば、ナファレリン及び下記式（Ｉ）： (Pyr) Glu-R¹-Trp-Ser-R²-R³-R⁴-Arg-Pro-R⁵ (Ｉ） ［式中、R¹はHis,Tyr,Trpまたはp-NH₂-Phe、R²はTyrま
たはPhe、R³はGlyまたはD型のアミノ酸残基、R⁴はLeu,I
leまたはNle、R⁵はGly-NH-R⁶（R⁶は水素原子または水酸
基を有していてもよい低級アルキル基）またはNH-R⁶（R
⁶は前記と同意義）を示す］で表されるポリペプチド又
はその塩（米国特許第３８５３８３７号明細書、同第４
００８２０９号明細書、同第３９７２８５９号明細書、
英国特許第１４２３０８３号明細書、プロシーデイング
ス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス
（Rroceedings of the National Academy of Science)
第７８巻、６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参
照］。前記式（Ｉ）において、Ｒ³ で表されるＤ型のア
ミノ酸残基としては、例えば、炭素数９までのα−Ｄ−
アミノ酸（例えば、Ｄ−Ｌｅｕ，Ｉｌｅ，Ｎｌｅ，Ｖａ
ｌ，Ｎｖａｌ，Ａｂｕ，Ｐｈｅ，Ｐｈｇ，Ｓｅｒ，Ｔｈ
ｒ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，Ｔｒｐ，α−Ａｉｂｕ）などが挙
げられ、これらのアミノ酸は、保護基（例えば、ｔ−ブ
チル、ｔ−ブトキシ、ｔ−ブトキシカルボニル基など）
を有していてもよい。Ｒ⁶ で表される低級アルキル基に
は、例えば、炭素数１〜６程度のアルキル基（例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチル基など）などが挙げられる。なお、前記式
（Ｉ）で表されるペプチドの塩（例えば、酸との塩）、
金属錯体化合物もペプチド（Ｉ）と同様に使用できる。
前記式（Ｉ）で表されるポリペプチドにおいて、Ｒ¹ ＝
Ｈｉｓ，Ｒ² ＝Ｔｙｒ，Ｒ³ ＝Ｄ−Ｌｅｕ，Ｒ⁴ ＝Ｌｅ
ｕ，Ｒ⁵ ＝ＮＨＣＨ₂−ＣＨ₃であるポリペプチド（ＴＡ
Ｐ−１４４）が好ましい。

【００２５】ＬＨ−ＲＨ拮抗物質、例えば、下記式（I
I）： Ｎ-α-ｔ-ブトキシカルボニル-O-ベンジル-Ser-Trp-Ser-Tyr-X₁ -Leu-Arg-Pro -GlyNH₂ （II） （式中、X₁ は D-Ser 又は D-Trp を示す）で表される
ポリペプチド又はその塩（米国特許第４０８６２１９号
明細書、同第４１２４５７７号明細書、同第４２５３９
９７号明細書、同第４３１７８１５号明細書参照）。

【００２６】ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗作用を有する蛇
毒ペプチド、例えば、バルブリン（barbourin）、Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を有するペプチド、例えば、Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ，Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌ
ｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ，ＳＫ＆Ｆ−１０６７６０
（シクロ−Ｓ，Ｓ−［Ａｃ−Ｃｙｓ（Ｎ^α−メチル）Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ｄ−Ａｓｎ−ペニシラミン］−Ｎ
Ｈ₂）、さらに同様の活性を有するペプチド様化合物、
例えば、（Ｓ）−４−［（４−アミジノベンゾイル）グ
リシル］−３−メトキシ−カルボニルメチル−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸、（Ｓ）−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸・ＨＣｌ、ＭＫ−３８３（２−Ｓ−
（ｎ−ブチルスルホニルアミノ）−３−［４−（Ｎ−ピ
ペリジン−４−イル）ブチルオキシフェニル）］−プロ
ピオン酸・ＨＣｌ）、Ｌ−７００４６２（Ｌ−Ｔｙｒ−
Ｎ−（ブチルスルホニル）−Ｏ−［４−（ピペリジニ
ル）ブチル］モノハイドロクロライド）、ＳＣ−５６４
８４（エチル［［４−（アミノイミノメチル）フェニ
ル］アミノ］−１，４−ジオキシブチル］アミノ−４−
ペンチノエート）、Ｒｏ−４４−９８８３（［１−［Ｎ
−（ｐ−アミジノフェニル）−Ｌ−Ｔｙｒ］−４−ピペ
リジニル］酢酸）、ＤＭＰ７２８（サイクリック［Ｄ−
２−アミノブチリル−Ｎ−２−メチル−Ｌ−Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ｌ−Ａｓｐ−３−アミノメチル−安息香酸］メタ
ンスルホン酸塩）。

【００２７】さらに、インスリン；ソマトスタチン、ソ
マトスタチン誘導体、例えば、下記式（III）：

【００２８】

【化２】 ［式中、YはD-Ala,D-SerまたはD-Val，ZはAsnまたはAla
を示す］で表されるポリペプチド又はその塩（米国特許
第４０８７３９０号明細書、同第４０９３５７４号明細
書、同第４１００１１７号明細書、同第４２５３９９８
号明細書参照）、成長ホルモン；成長ホルモン放出ホル
モン(GRH)；プロラクチン；副腎皮質刺激ホルモン（ACT
H)；メラノサイト刺激ホルモン(MSH)；甲状腺刺激ホル
モン放出ホルモン(TRH)、その誘導体、例えば、下記式
(IV)：

【００２９】

【化３】 ［式中、Ｘ^aは４〜６員複素環基を、Ｙ^aはイミダゾール
−４−イルまたは４−ヒドロキシフェニル基を、Ｚ^aは
ＣＨ₂またはＳを、Ｒ^1a，Ｒ^2aは同一または異なって水
素原子又は低級アルキル基を、Ｒ^3aは水素原子または置
換基を有していてもよいアラルキル基を示す］で表され
る化合物又はその塩（特開昭５０−１２１２７３号公
報、特開昭５２−１１６４６５号公報参照）。

【００３０】甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）；黄体形成
ホルモン（ＬＨ）；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）；副甲
状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンと同様な作
用を有する誘導体、例えば、下記式（Ｖ） Ｒ^1b−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ｒ^2b−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｒ^3b−Ｒ^4b −Ｒ^5b−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｒ^6b−Ｒ^7b−Ａｒｇ−Ｒ^8b−Ｇｌｕ −Ｒ^9b−Ｌｅｕ−Ｒ^10b−Ｒ^11b−Ｒ^12b−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈ ｉｓ−Ａｓｎ−Ｒ^13b （Ｖ） ［式中、Ｒ^1bはＳｅｒ又はＡｉｂ、Ｒ^2bはＭｅｔ又は天
然型の脂溶性アミノ酸、Ｒ^3bはＬｅｕ，Ｓｅｒ，Ｌｙｓ
又は芳香族アミノ酸、Ｒ^4bはＧｌｙ又はＤ−アミノ酸、
Ｒ^5bはＬｙｓ又はＬｅｕ、Ｒ^6bはＭｅｔ又は天然型の脂
溶性アミノ酸、Ｒ^7bはＧｌｕ又は塩基性アミノ酸、Ｒ^8b
はＶａｌ又は塩基性アミノ酸、Ｒ^9bはＴｒｐ又は２−
（１，３−ジチオラン−２−イル）Ｔｒｐ、Ｒ^10bはＡ
ｒｇ又はＨｉｓ、Ｒ^11bはＬｙｓ又はＨｉｓ、Ｒ^12bはＬ
ｙｓ，Ｇｌｎ又はＬｅｕ、Ｒ^13bはＰｈｅ又はＰｈｅ−
ＮＨ₂を示す］で表されるペプチド又はその塩（特開平
５−３２６９６号公報、特開平４−２４７０３４号公
報、ヨーロッパ特許公開第５１０６６２号公報、ヨーロ
ッパ特許公開第４７７８８５号公報、ヨーロッパ特許公
開第５３９４９１号公報参照）、ｈＰＴＨ（１→３４）
（ジー・ダブリュー・トレギアー（G.W. Tregear）ら，
エンドクリノロジー（Endocrinology）, 93, 1349-1353
(1973)）；バソプレシン、バソプレシン誘導体｛デス
モプレシン［日本内分泌学会雑誌、第５４巻，第５号，
第６７６頁〜第６９１頁（１９７８）］参照｝など。

【００３１】オキシトシン；カルシトニン、カルシトニ
ンと同様な作用を有する誘導体、例えば、下記式（V
I）：

【００３２】

【化４】 ［式中、X^bは２−アミノスベリン酸］で表される化合物
又はその塩［エンドクリノロジー（Endocrinology)１９
９２，１３１／６（２８８５−２８９０）］；グルカゴ
ン；ガストリン；セクレチン；パンクレオザイミン；コ
レシストキニン；アンジオテンシン；ヒト胎盤ラクトー
ゲン；ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）。

【００３３】エンケファリン、エンケファリン誘導体、
例えば、下記式（VII）：

【００３４】

【化５】 ［式中、Ｒ^1cとＲ^3cは水素原子または炭素数１〜６のア
ルキル基、Ｒ^2cは水素原子またはD-α−アミノ酸の残
基、Ｒ^4cは水素原子または置換されていてもよい炭素数
１〜８の脂肪族アシル基を示す］で表されるペプチド又
はその塩（米国特許第４２７７３９４号明細書、ヨーロ
ッパ特許出願公開第３１５６７号公報参照）等のオリゴ
ペプチドおよびエンドルフィン。

【００３５】キョウトルフィン；インターフェロン（α
型，β型，γ型）；インターロイキン（ＩからＸＩな
ど）；タフトシン；サイモポイエチン；サイモスチムリ
ン；胸線液性因子（ＴＨＦ）；血中胸線因子（ＦＴＳ）
およびその誘導体、例えば、下記式（VIII）： PGlu-X^d-Lys-Ser-Gln-Y^d-Z^d-Ser-Asn-OH （VIII） ［式中、X^dはL-またはD-Ala，Y^dおよびZ^dは各々Gly ま
たは炭素数３〜９のD-アミノ酸残基を示す］で表される
ペプチド又はその塩（米国特許第４２２９４３８号明細
書参照）；およびその他の胸線ホルモン［例えば、サイ
モシンα₁およびβ₄，サイミックファクターＸなど、医
学のあゆみ、第１２５巻、第１０号、８３５頁−８４３
頁（１９８３年）］。腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）；コロニ
ー誘発因子（ＣＳＦ）；モチリン；デイノルフィン；ボ
ムベシン；ニュウロテンシン；セルレイン；ブラディキ
ニン；ウロキナーゼ；アスパラギナーゼ；カリクレイ
ン；サブスタンスＰ；神経成長因子；血液凝固因子の第
ＶＩＩＩ因子，第ＩＸ因子；塩化リゾチーム；ポリミキ
シンＢ；コリスチン；グラミシジン；バシトラシン；タ
ンパク合成刺激ペプチド（英国特許第８２３２０８２号
明細書）；胃酸分泌抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）；バソ
アクティブ・インティスティナル・ポリペプチド［vaso
active intestinal polypeptide（ＶＩＰ）］；プレー
トレット−ディライブド・グロース・ファクター［plat
elet-derived growth factor(PDGF)］；成長ホルモン分
泌因子（ＧＲＦ，ソマトクリニン）；ボーン・モルファ
ジェネティック・プロテイン（born morphagenetic pro
tein (BMP)）；上皮成長因子（ＥＧＦ）；プレプロコー
チスタチン（Nature, Vol.381, 242-245, (1996)）；エ
リスロポエチンなど。

【００３６】これらの生理活性ペプチドは、ヒト型であ
ってもよく、他の動物、例えば、ウシ、ブタ、ニワト
リ、サケ、ウナギ由来のものであってもよい。さらに
は、ヒトと前記動物由来のものとのキメラ体や、一部の
構造を変化させた活性誘導体であってもよい。例えば、
インスリンはブタ由来であってもよい。カルシトニンで
は、ブタ、ニワトリ、サケ、ウナギ由来のカルシトニ
ン、あるいはヒトとサケのキメラ体であって、下記式
（IX） Cys-Gly-Asn-Leu-Ser-Thr-Cys-Met-Leu-Gly-Lys-Leu-Ser-Gln-Glu-Leu-His- Lys-Leu-Gln-Thr-Tyr-Pro-Arg-Thr-Asn-Thr-Gly-Ser-Gly-Thr-Pro （IX） で表されるペプチド［エンドクリノロジー（Endocrinol
ogy）１９９２，１３１／６（２８８５−２８９０）参
照］などが用いられる。

【００３７】好ましい薬物には、生理活性ペプチド類と
その誘導体、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホル
モン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１→３
４）、インスリン、セクレチン、オキシトシン、アンギ
オテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソプ
レッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホル
モン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシ
ン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成
長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンス
Ｐ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチ
ン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳ
Ｆ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシド
ディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エン
ドセリン、およびこれらの塩などが含まれる。また、核
酸、オリゴヌクレオチドや各種の抗原蛋白質を用いるこ
とができる。

【００３８】生理活性ペプチド又はその誘導体の塩に
は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無
機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、シュウ酸、琥珀酸、酒石酸、クエン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との
塩；カルシウム、マグネシウムなどの無機化合物との錯
塩などが含まれる。

【００３９】非ペプチド性生理活性化合物には、分子量
が約１０００以下であり、薬理活性を有する化合物が含
まれる。非ペプチド性生理活性化合物の種類は特に制限
されず、例えば、抗生物質、抗真菌剤、抗高脂血症剤、
循環器官用薬、血管収縮薬、抗血小板薬、抗腫瘍剤、解
熱，鎮痛，消炎剤、鎮咳去たん剤、鎮静剤、筋弛緩剤、
抗てんかん剤、抗潰瘍剤、抗うつ剤、抗アレルギー剤、
強心剤、不整脈治療剤、血管拡張剤、降圧利尿剤、糖尿
病治療剤、抗凝固剤、止血剤、抗結核剤、ホルモン剤、
麻薬拮抗剤、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤、血管新生阻
害剤などが挙げられる。

【００４０】抗生物質としては、例えば、ゲンタンマイ
シン、リビドマイシン、シソマイシン、塩酸テトラサイ
クリン、アンピシリン、セファロチン、セフォチアム、
セファゾリン、チエナマシン、スルファゼシンなどが例
示できる。抗真菌剤としては、例えば、２−［（１Ｒ，
２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル−２−ヒド
ロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−１−イル）プロピル］−４−［４−（２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニル］−３
（２Ｈ，４Ｈ）−１，２，４−トリアゾロン、１−
［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−フルオロフェニル）−２
−ヒドロキシ−１−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）プロピル］−３−［４−
（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）フェニ
ル］−２−イミダゾリジノンなどが例示できる。抗高脂
血症剤としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタ
チンなどが用いられる。循環器用剤としては、例えば、
塩酸デラプリルなどが用いられる。血管収縮薬として
は、例えば、プロスタグランジンＥ₂、プロスタグラン
ジンＦなどが用いられる。抗血小板薬としては、例え
ば、チクロピジン、シロスタゾール、リマプロスタッ
ト、アスピリンなどが例示できる。抗腫瘍剤としては、
例えば、塩酸ブレオマイシン、アクチノマシンＤ、マイ
トマシンＣ、アドリアマイシン、フルオロウラシルなど
が例示される。解熱，鎮痛，消炎剤としては、例えば、
サリチル酸ナトリウム、スルピリン、インドメタシンナ
トリウム、ハイドロモルフォン、塩酸モルヒネ、ブプレ
ノルフィン、フェンタニルなどが挙げられる。鎮咳去た
ん剤としては、例えば、塩酸エフェドリン、リン酸コデ
ィン、塩酸ピコペリダミンなどが挙げられる。

【００４１】鎮静剤としては、例えば、塩酸クロルプロ
マジン、硫酸アトロピンなどが用いられる。筋弛緩剤と
しては、例えばメタンスルホン酸プリジノール、塩化ツ
ボクラリンなどが用いられる。抗てんかん剤としては、
例えば、フェニトインナトリウム、エトサクシミドなど
が挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えば、メトクロプ
ロミドなどが用いられる。抗うつ剤としては、例えば、
イミプラミン、硫酸フェネルジンなどが用いられる。抗
アレルギー剤としては、例えば、塩酸ジフェニルヒドラ
ミン、塩酸トリペレナミン、塩酸クレミゾールなどが例
示される。強心剤としては、例えば、トランスパイオキ
ソカンファー、テオフィロールなどが用いられる。不整
脈治療剤としては、例えば、塩酸プロプラノール、塩酸
オキシプレノールなどが用いられる。血管拡張剤として
は、例えば、塩酸オキシフェドリン、塩酸トラゾリン、
硫酸バメタンなどが用いられる。降圧利尿剤としては、
例えば、ペントリニウム、ヘキサメトニウムブロミドな
どが用いられる。糖尿病治療剤としては、例えば、グリ
ミジンナトリウム、グリピザイド、メトフォルミン、ピ
オグリタゾン、トログリタゾンなどが用いられる。抗凝
血剤としては、例えば、クエン酸ナトリウムなどが挙げ
られる。止血剤としては、例えば、メナジオン亜硫酸水
素ナトリウム、アセトメナフトン、トラネキサム酸など
が用いられる。抗結核剤としては、例えば、イソニアジ
ド、エタンブトールなどが挙げられる。ホルモン剤とし
ては、例えば、βエストラジオール、テストステロン、
コハク酸プレドニゾロン、デキサメタゾン硫酸ナトリウ
ム、メチマゾールなどが挙げられる。麻薬拮抗剤として
は、例えば、酒石酸レバロルファン、塩酸ナロルフィン
などが用いられる。骨吸収抑制剤としては、例えば、
（硫黄含有アルキル）アミノメチレンビスフォスフォン
酸などが用いられる。骨形成促進剤としては、例えば、
（２Ｒ，４Ｓ）−（−）−Ｎ−［４−（ジエトキシホス
ホリルメチル）フェニル［−１，２，４，５−テトラヒ
ドロ−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５−オ
キソ−３−ベンゾチエピン−２−カルボキサミドなどが
挙げられる。

【００４２】血管新生阻害剤としては、例えば、血管新
生抑制ステロイド［サイエンス（Science）第２２１
巻、７１９頁（１９８３年）参照］、フマギロール誘導
体［例えば、Ｏ−モノクロロアセチルカルバモイルフマ
ギロール、Ｏ−ジクロロアセチルカルバモイルフマギロ
ールなど（ヨーロッパ特許出願第３５７０６１号公報、
同３５９０３６号公報、同３８６６６７号公報、同４１
５２９４３号公報参考）］などが例示できる。

【００４３】イオントフォレシスを利用して薬物を経皮
的に投与する場合、前記薬物は、予め薄膜に保持させて
いてもよく、使用に際して薄膜の近傍に薬物溶液を注入
してもよい。薬物を保持させる場合、薬物は、乾燥状態
で薄膜の全体に亘り保持されていてもよいが、薄膜のう
ち、好ましくは生体皮膚との接触部位に保持されていれ
ばよい。インターフェイス（皮膚接触体）に対する薬物
の保持又は担持は、例えば、滴下、注入、含浸、塗布、
スプレーなどの方法により行なうことができる。なお、
インターフェイスに乾燥して担持された薬物は、例え
ば、溶解液を適用することにより容易に溶解できる。親
水性薄膜（皮膚接触体）に対する薬物の適用量は、薬物
の種類、投与対象動物、投与部位などに応じた有効量で
あればよい。薄膜１ｃｍ²に対する薬物の適用量は、例
えば、約０．１〜１００μｇ、好ましくは約０．５〜７
０μｇ、さらに好ましくは１〜５０μｇ程度である。

【００４４】なお、薬物は、前記イオン性界面活性剤
（特にアルキルベンジルジメチルアンモニウムハライド
などのカチオン性界面活性剤）とともに親水性薄膜に保
持又は担持させてもよい。イオン性界面活性剤の保持又
は担持量は、前記イオン性界面活性剤の処理量の範囲か
ら適当に選択できる。

【００４５】薬物を溶解するための溶解液には、生理活
性ペプチドや蛋白質の吸着による損失をさらに防止する
ため、適当な吸着防止剤を含有させるのが好ましい。吸
着防止剤には、例えば、アルブミン（例えば、牛血清ア
ルブミン（ＢＳＡ）、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）な
どの血清アルブミン）、ゼラチンなどの水溶性蛋白質；
アルキルベンゼンスルホン酸塩（例えば、ナトリウム塩
など）などのアニオン性界面活性剤、Ｃ_8-20アルキルト
リメチルアンモニウムクロリド、前記式で表されるアル
キルベンジルジメチルアンモニウムハライド［例えば、
Ｃ_8-20アルキルベンジルジメチルアンモニウムクロリド
（塩化ベンザルコニウム）（以下、ＢＡＣと略称するこ
とがある）、４−Ｃ_1-10アルキルフェニルオキシエトキ
シエチルベンジルジメチルアンモニウムクロリド（塩化
ベンゼトニウムなど）］などのカチオン性界面活性剤、
ツイーン（Tween）８０などのノニオン界面活性剤など
の界面活性剤、あるいはアルカリ金属塩（例えば、塩化
ナトリウムなど）などが含まれる。吸着防止剤の含有量
は、例えば、溶解液の量に対して、０．００００１〜１
％（ｗ／ｗ）程度、好ましくは０．０００１〜０．５％
（ｗ／ｗ）程度、より好ましくは０．００１〜０．１％
（ｗ／ｗ）程度である。なお、薬物を溶解するための液
体には、薬物の吸収を促進するための吸収促進剤（例え
ば、モノテルペン類、脂肪酸モノグリセリド、エイゾン
（商品名、ネルソン社製）、リモネン、オレイン酸、ラ
ウリン酸、オクタノールなど）を含有させることも有効
である。前記吸収促進剤の添加量は、例えば、溶解液の
量に対して、０．１〜８０％（ｗ／ｗ）程度、好ましく
は０．５〜５０％（ｗ／ｗ）程度、より好ましくは１〜
３０％（ｗ／ｗ）程度である。

【００４６】さらに、薬物溶解液は保湿剤を含有するの
が有効である。保湿剤を含む溶解液を用いることによ
り、イオントフォレシスを利用する薬物投与システムに
おいて、薬物溶解液からの水分の蒸散を抑制し長時間に
わたって通電性を確保でき、薬物を高い生物学的利用率
及び高い再現性で経皮吸収させることができる。

【００４７】保湿剤は、薬物溶解液からの水分の蒸散を
抑制し、皮膚表面，インターフェイスの皮膚接触面およ
び薬物保持体中で水分を保留し、皮膚に対して悪影響を
及ぼさない物質であれば特に制限されない。保湿剤に
は、例えば、（１）多価アルコール，（２）糖アルコー
ル，（３）アミノ酸，（４）酸性ムコ多糖などが含まれ
る。これらの保湿剤は単独で又は二種組合わせて使用で
きる。

【００４８】（１）多価アルコールには、例えば、グリ
セリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、
１，３−ブチレングリコール、ペンタエリスリトール、
ポリエチレングリコール、これらの多価アルコールにエ
チレンオキサイドが付加した付加体（例えば、ジオキシ
エチレングリコール、トリオキシエチレングリコール、
ポリオキシエチレングリコール、エチレンオキサイド−
プロピレンオキサイド共重合体，グリセリン−エチレン
オキサイド付加体、ペンタエリスリトール−エチレンオ
キサイド付加体など）が含まれる。これらの多価アルコ
ールは単独で又は二種以上混合して使用できる。好まし
い多価アルコールには、分子中に２ないし４個のヒドロ
キシル基を有する多価アルコール，特にグリセリンが含
まれる。

【００４９】（２）糖アルコールには、例えば、キシリ
トールなどのペンチトール、ソルビトール、マンニトー
ル、ガラクチトールなどのヘキシトールなどが含まれ
る。これらの糖アルコールも単独で又は二種以上混合し
て使用できる。

【００５０】（３）アミノ酸には、例えば、（i）蛋白
質を構成するアミノ酸，（ii）微生物代謝産物あるいは
動植物成分として天然界から得られるアミノ酸，（ii
i）有機合成法によって得られるアミノ酸などが含まれ
る。 （i）蛋白質を構成するアミノ酸としては、例えば、グ
リシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンな
どの脂肪族モノアミノモノカルボン酸、セリン、スレオ
ニン等の脂肪族オキシアミノ酸、アスパラギン酸、グル
タミン酸などの酸性のアミノ酸、アスパラギン、グルタ
ミンなどの酸性のアミノ酸アミド、フェニルアラニン、
チロシン、トリプトファンなどの芳香族アミノ酸、プロ
リン、ヒドロキシプロリンなどのピロリジン環を有する
アミノ酸、ピログルタミン酸（ピロリドンカルボン酸）
等のピロリドン環を有するアミノ酸、アルギニン、リジ
ン、ヒスチジンなどの塩基性のアミノ酸、メチオニン、
シスチン、システインなどの硫黄含有アミノ酸などが含
まれる。これらのアミノ酸も単独で又は二種以上混合し
て使用できる。

【００５１】（ii）微生物代謝産物あるいは動植物成分
として天然界から得られるアミノ酸としては、例えば、
Ｌ−α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪酸、β−アミノイソ
酪酸、β−アラニン、ホモセリン、α−メチル−Ｄ−セ
リン、Ｏ−カルバミル−Ｄ−セリン、δ−ハイドロキシ
−γ−オキソ−ノルバリンなどの脂肪族モノアミノモノ
カルボン酸、Ｌ−α−アミノアジピン酸、Ｌ−β−アミ
ノアジピン酸、Ｌ−テアニン、Ｌ−γ−メチレングルタ
ミン酸、Ｌ−γ−メチルグルタミン酸などのモノアミノ
ジカルボン酸、Ｌ−オルニチン、β−リジン、α，β−
ジアミノプロピオン酸、Ｌ−α，γ−ジアミノ酪酸など
のジアミノモノカルボン酸、ジアミノピメリン酸などの
ジアミノジカルボン酸、システイン酸などの含スルホン
酸モノアミノモノカルボン酸、タウリンなどの含スルホ
ン酸アミノ酸、キヌレニン、３，４−ジオキシフェニル
−Ｌ−アラニンなどの芳香族アミノ酸、２，３−ジカル
ボキシアジリヂン、［Ｓ］−２−アミノ−３−（イソキ
サゾリン−５−オン−４−イル）−プロピオン酸、アン
チカプシンなどの複素環アミノ酸、Ｌ−４−オキサリジ
ン、Ｌ−４−オキソリジン、［３Ｒ，５Ｒ］−３，６−
ジアミノ−５−ハイドロキシヘキサン酸などの塩基性の
アミノ酸、ランチオニン、Ｓ−メチル−Ｌ−システイン
などの含硫黄アミノ酸、ピペコリン酸、アゼチジン−２
−カルボン酸、［１Ｒ，２Ｓ］−２−アミノシクロペン
タン−１−カルボン酸などの環状アミノ酸、シトルリ
ン、アラノシン、Ｌ−アザセリンなどの特殊官能基置換
アミノ酸などが例示できる。

【００５２】（iii）有機合成法によって得られるアミ
ノ酸には、例えば、トリメチルグリシン、６−アミノヘ
キサン酸、８−アミノオクタン酸、１２−アミノドデカ
ン酸などの脂肪族アミノカルボン酸、４−アミノ安息香
酸、４−（アミノメチル）安息香酸、４−（Ｎ−（カル
ボキシメチル）アミノメチル）安息香酸などの芳香族ア
ミノカルボン酸などが含まれる。

【００５３】アミノ酸は塩として使用してもよい。アミ
ノ酸の塩には、例えば、塩基［アンモニア、アルカリ金
属（例えば、ナトリウム、カリウムなど）などの無機塩
基、トリメチルアミン、トリエチルアミンなどの有機塩
基］との塩、酸［塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機
酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
の有機酸］との塩が含まれる。

【００５４】好ましいアミノ酸には、含窒素複素環を有
するアミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン
などのピロリジン環を有するアミノ酸、ピロリドンカル
ボン酸、ヒスチジン，トリプトファンなどの蛋白質を構
成するアミノ酸など）又はその塩が含まれる。特に非芳
香族性含窒素５員複素環を有するアミノ酸（例えば、プ
ロリン、ヒドロキシプロリンなどのピロリジン環を有す
るアミノ酸、ピロリドンカルボン酸など）又はその塩が
含まれる。 （４）酸性ムコ多糖には、例えば、ヒアルロン酸、コン
ドロイチン硫酸などの他、それらの塩［例えば、アルカ
リ金属（ナトリウム、カリウムなど）などとの塩）］な
どが含まれる。

【００５５】これらの保湿剤のうち、多価アルコール
（特にグリセリン）、アミノ酸又はその塩（特にプロリ
ンなどの含窒素複素環を有するアミノ酸）が好ましい。
アミノ酸（特にプロリンなどの含窒素複素環を有するア
ミノ酸）又はその塩を用いると、通電に伴う皮膚刺激性
を大きく低減できるとともに、時間的に間隔をおいて複
数回経皮吸収させるとき、第１回目の通電に後続する通
電時の通電量を高めることができ、経皮吸収効率を改善
できる。

【００５６】水溶液で構成された薬物溶解液中の保湿剤
の含量は、保湿剤の種類に応じて、薬物溶解液からの水
分の蒸散を抑制し、皮膚表面および薬物保持体中で水分
を保留できる範囲から適当に選択でき、例えば、溶解液
の量に対し、１〜９０重量％、好ましくは１〜８０重量
％（例えば、５〜８０重量％）、さらに好ましくは１〜
５０重量％程度の範囲から選択できる。前記保湿剤のう
ちアミノ酸又はその塩は、少量であっても高い保湿性を
確保できる。より具体的には、保湿剤がグリセリンなど
の多価アルコールである場合、薬物溶解液中の保湿剤の
含量は、例えば、５〜５０重量％（例えば、１０〜５０
重量％）、好ましくは２０〜４０重量％程度であり、保
湿剤がアミノ酸又はその塩である場合、薬物溶解液中の
保湿剤の含量は、例えば、１〜３０重量％、好ましくは
５〜２５重量％、さらに好ましくは１０〜２０重量％程
度である。なお、保湿剤は、必要に応じて薬物及び／又
はイオン性界面活性剤とともに、前記親水性薄膜に保持
又は担持させてもよい。薬物が生理活性ペプチド又は蛋
白質である場合、前記薬物を含む水溶液には、例えば、
二糖類（例えば、トレハロース、マルトース、マンニト
ール、イノシトールなど）を添加し、乾燥状態での薬物
の安定性を増大させてもよい。二糖類の添加量は、例え
ば、０．１〜１０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１〜５ｍｇ／
ｍｌ（例えば、１〜４ｍｇ／ｍｌ）程度である。

【００５７】薄膜（薬物保持体）に保持された薬物は、
乾燥状態で保存することにより薬物の活性を維持しつつ
長期間保存できる。乾燥状態で薬物を保存するには、具
体的には、例えば、薬物を保持させた薬物保持体をよく
乾燥した後、水分透過性の小さなフィルム（例えば、ア
ルミニウム製フィルムなど）で真空密封包装する方法な
どが採用できる。さらに、乾燥状態を確実に維持するた
め、乾燥剤（例えば、東海化学（株）製，「セラム」な
どのゼオライト製乾燥剤、シリカゲル製乾燥剤など）と
ともに、薬物を保持した薬物保持体を真空密封包装して
もよい。また、薬物が酸素により酸化分解する場合、前
記乾燥剤に加えて、酸素吸収剤（例えば、三菱ガス化学
（株）製，「エイジレス」）を同封してもよい。

【００５８】前記薄膜で構成されたインターフェイス
は、皮膚に対して適用可能な種々のアプリケーターを用
いて、イオントフォレシスにより、薬物を経皮的に投与
する上で有用である。図１および図２は前記インターフ
ェースを備えたアプリケーターの一例を示す断面図であ
る。図１に示すアプリケーターは、柔軟性を有するとと
もに、開口部２０が形成された支持体４と、銀電極など
の電極１を備えているとともにＮａＣｌ含有ポリビニル
アルコール（ＰＶＡ）、含水ゲルなどの導電性ゲル、又
は水を含んだ不織布や海綿などの導電体２を収容し、前
記支持体４上のうち前記開口部２０に対応する部位に配
置された容器３とを備えている。また、支持体４の開口
部２０に対応する部位には、前記容器３の導電体２と対
向するイオン交換膜５を介して、インターフェース（親
水性薄膜）６が粘着テープ７によって積層されている。
粘着テープ７は皮膚にアプリケーターを貼付するために
用いられる。前記容器３の導電体２は、前記電極１と導
通可能であるとともに、前記開口部２０を通じて、イオ
ン交換膜５と接触可能である。そして、前記イオン交換
膜５とインターフェース６との間には、注液可能な注液
部２１が形成されている。

【００５９】このようなアプリケーターは、使用時に、
注液用チップ８のノズル先端を、イオン交換膜５とイン
ターフェース６との間の注液部２１に挿入して、薬物溶
液を注入したり、インターフェイスが薬物を保持する場
合には、注射用蒸留水などの薬物溶解用液体をインター
フェース６に対して注入すればよい。液体の注入量は、
アプリケーターのサイズ、インターフェースの表面積、
薬物の保持量などに応じて選択でき、通常、３０〜５０
０μｌ、好ましくは５０〜２００μｌ程度である場合が
多い。

【００６０】なお、アプリケーターの支持体には、図２
に示すように容器３から離れた開口部に、注射用蒸留水
などの薬物溶解用の液体１０を貯留するリザーバーとし
ての第２の容器９を配設し、イオン交換膜の外面に、第
１の容器３の部位から第２の容器９の部位に至る領域に
配された不織布８ａを介して、インターフェース（親水
性薄膜）６を積層してもよい。このようなアプリケータ
ーは、使用時に、針などで突き刺し、支持体と第２の容
器９とが通じる孔を形成することにより、薬物溶解用の
液体又は薬物溶液１０を、不織布８ａに浸透させて、イ
ンターフェース６に保持された薬物を溶解したり、薬物
溶液をインターフェイスに到達させればよい。

【００６１】なお、前記容器は、例えば、ポリエチレン
などの合成樹脂などで形成できる。また、イオン交換膜
としては、イオン交換能を有する種々の膜、例えば、旭
化成（株）製の商品名「ＡＣ２２０膜」などが利用で
き、不織布としては、液体が浸透可能な種々の不織布、
例えば、旭化成（株）製の商品名「ベンベルグハーフ」
などが使用できる。さらに、粘着テープとしては、皮膚
に対する粘着性を有する種々の粘着テープ、例えば、３
Ｍ社製の商品名「ブレンダーム」などが利用できる。

【００６２】図３に示されたアプリケーターは、電極を
収納するための凹部を有する容器１１（例えばポリエス
テル製など）と前記凹部に収納された電極１２（例え
ば、円形の箔型銀電極）を備え、前記電極には、不織布
１３（例えば、日本バイリーン社製の「ＷＰ−２０８
５」など）、イオン交換膜１４（例えば、旭化成（株）
製の「ＡＣ２０１膜」、東洋濾紙（株）製のイオン交換
濾紙など）、不織布１５（例えば、日本バイリーン社製
の「ＬＭＷ−９００７」など）が順次配設されている。
また、電極部には電源と接続可能なように接続端子１６
が取り付けられている。このようなアプリケーターは、
予め粘着テープ１７（３Ｍ社製の「ブレンダーム」な
ど）に貼付けした、薬物を保持してなる親水性薄膜１８
を貼付し、薬物保持膜が皮膚に接触するようにして用い
られる。なお、電気伝導層液ならびに薬物溶解液は不織
布１３ならびに１５に含浸されている場合が多い。

【００６３】なお、イオントフォレシスによる薬物の経
皮的投与は、前記アプリケーターの電極と対照電極と
に、電圧を印加し、通電することにより行うことができ
る。電圧としては交流電圧を用いることもできるが、直
流電圧を用いる場合が多い。直流電圧としては、連続直
流電圧に限らず、脱分極型パルス直流電圧も利用でき
る。好ましくは、脱分極型パルス直流電圧、特に方形型
パルス直流電圧を印加できる電源が使用される。パルス
直流電圧の周波数は、例えば、０．１〜２００ｋＨｚ、
好ましくは１〜１００ｋＨｚ、さらに好ましくは５〜８
０ｋＨｚ程度の範囲から選択できる。また、パルス直流
電圧のオン／オフ（ＯＮ／ＯＦＦ）の比は、例えば、１
／１００〜２０／１、好ましくは１／５０〜１５／１、
さらに好ましくは１／３０〜１０／１程度の範囲から選
択できる。印加電圧は、生体の皮膚を損傷せず、経皮吸
収率を損なわない範囲から選択でき、例えば、１〜２０
Ｖ、好ましくは３〜１５Ｖ程度である。また、１日あた
りの通電時間は、例えば、連続通電においては、２４時
間以下、好ましくは１２時間以下、特に６時間以下であ
る場合が多い。間欠通電では、通電時間の総計が２４時
間以下、好ましくは１２時間以下、特に６時間以下であ
る場合が多い。

【００６４】

【発明の効果】本発明のインターフェイスは、蛋白質に
対する吸着能が低い親水性薄膜を皮膚接触面に用いてお
り、イオントフォレシスを利用して、投与量を精度よく
コントロールしながら、薬物を高い生物学的利用率及び
高い再現性で経皮的に効率よく投与できる。また、前記
親水性薄膜により、薬物の放出性を高めることができる
とともに、薬物の浸透性が高く、薬物を有効に投与でき
る。さらに、生理活性ペプチド又は蛋白質であっても放
出性が高く、薬物の浸透性を高め、生理活性ペプチド又
は蛋白質の生物学的利用率を高めることができる。

【００６５】

【実施例】以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるも
のではない。なお、以下の実施例１及び比較例１及び２
においては、ペントバルビタール麻酔下でＳＤラット雄
性（７週齢）の腹部皮膚をバリカンで剃毛、シェーバー
で処理した後、７０％エタノール水溶液を含む脱脂綿で
軽く擦り脱脂消毒した。ラット腹部皮膚に本発明のイン
ターフェイスを設置した図１のアプリケーターを貼付し
て、１０％ＰＶＡゲル（ＮａＣｌ ０．９％含有，厚み
２ｍｍ）を用い、前記アプリケーターに、対照電極（陰
電極）としての塩化銀電極（２．５ｃｍ²）を固定し
た。また、イオントフォレシスにおいては、貼付後１時
間の非通電時間をおいた後、脱分極型パルス直流電流
（４０ｋＨｚ；ｄｕｔｙ３０％；電圧値１２Ｖ）を１５
分通電した後、５分間通電を停止するサイクルを３回繰
り返した。そして、血清中のペプチド濃度をラジオイム
ノアッセイ法により測定した。

【００６６】実施例１ 親水化ポリビニリデンフルオライド薄膜（ミリポア社
製，ハイドロフィリックデュラポア，厚み１２５μｍ，
平均気孔径５μｍ，空隙率７０％，膜面積３．５ｃ
ｍ² ，蛋白質吸着量３μｇ／ｃｍ² ）１枚当たり、ヒト
型副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）のＮ末端ペプチドフラグ
メント（ｈＰＴＨ（１→３４））４０μｇを乾燥保持さ
せ、インターフェイスを作製した。得られたインターフ
ェイスを皮膚接触面として粘着テープによりラット腹部
皮膚に貼付して固定した。そして、注入チップを通じ
て、０．００３％塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）を含
む蒸留水１００μｌを注液部から供給し、ペプチドを溶
解し、イオントフォレシスにより、経皮的に投与し、血
清中のペプチド濃度を測定した。このような操作を異な
るラットについて３回繰り返した。

【００６７】実施例２ 皮膚接触面として実施例１の親水化ポリビニリデンフル
オライド薄膜を粘着テープによりラット腹部皮膚に貼付
して固定した。そして、注入チップを通じて、ｈＰＴＨ
（１→３４）４０μｇ及びＢＡＣ０．００２５％を含む
蒸留水１２０μｌを注液部から供給し、イオントフォレ
シスにより、経皮的に投与し、血清中のペプチド濃度を
測定した。このような操作を異なるラットについて４回
繰り返した。

【００６８】比較例１ 皮膚接触面に親水性薄膜を配置することなく、注入チッ
プを通じて、ｈＰＴＨ（１→３４）４０μｇ及びＢＡＣ
０．００２５％を含む蒸留水１２０μｌを注液部から供
給し、イオントフォレシスにより、経皮的に投与し、血
清中のペプチド濃度を測定した。このような操作を異な
るラットについて４回繰り返した。

【００６９】比較例２ ０．０１％ＢＡＣで前処理した表面修飾ナイロン膜（日
本ポール社製，バイオダインプラス，厚み１５０μｍ，
膜面積３．５ｃｍ² ，蛋白質吸着量１３μｇ／ｃｍ² ）
１枚当たり、ｈＰＴＨ（１→３４）４０μｇを乾燥保持
させ、インターフェイスを作製した。得られたインター
フェイスを皮膚接触面として粘着テープによりラット腹
部皮膚に貼付して固定した。そして、注入チップを通じ
て、蒸留水１２０μｌを注液部から供給し、ペプチドを
溶解し、イオントフォレシスにより、経皮的に投与し、
血清中のペプチド濃度を測定した。このような操作を異
なるラットについて５回繰り返した。

【００７０】前記実施例及び比較例で得られた結果を図
４に示す。図３から明らかなように、実施例１及び実施
例２では、比較例１及び比較例２に比べて、高い血清中
のペプチド濃度が再現性よく得られた。また、ｈＰＴＨ
（１→３４）を２μｇ／ｋｇで静脈内投与により得られ
た血清中のペプチド濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）値
の比として得られる薬物の生物学的利用率は、比較例１
では９．２％、比較例２では６．７％であるのに対し
て、実施例１では１２．８％、実施例２では１４．０％
であり、極めて高い生物学的利用率が再現性よく得られ
た。

【００７１】実施例３〜４及び比較例３〜４ 吸着性を調べる目的で下記の薄膜に、それぞれ、膜１枚
当たりｈＰＴＨ（１→３４）４０μｇとトレーサー量の
¹²⁵Ｉ標識したｈＰＴＨ（１→３４）とを乾燥保持させ
た。これらの膜を室温下で蒸留水３００μｌ中に浸漬
し、一定時間経過後に膜を引き上げ、放射活性を測定す
ることにより、膜からのｈＰＴＨ（１→３４）の放出量
を算出した。また、上記の操作を各実施例及び比較例に
ついてそれぞれ３回繰り返した。

【００７２】実施例３：実施例１で用いた親水化ポリビ
ニリデンフルオライド薄膜 実施例４：ＢＡＣ０．０１％で処理した親水化ポリビニ
リデンフルオライド薄膜 比較例３：比較例２で用いた表面修飾ナイロン膜 比較例４：ＢＡＣ０．０１％で処理した表面修飾ナイロ
ン膜 結果を図５に示す。図５に示されるように、実施例の親
水性薄膜は薬物に対する吸着能が小さく、ペプチドを極
めて速やかに放出する。

【００７３】実施例５〜６及び比較例５〜６ 薬物の膜からの放出性を調べる目的で、実施例１で用い
た親水化ポリビニリデンフルオライド薄膜（実施例
５）、ＢＡＣ０．０１％で処理した親水化ポリビニリデ
ンフルオライド薄膜（実施例６）、比較例２で用いた表
面修飾ナイロン膜（比較例５）およびＢＡＣ０．０１％
で処理した表面修飾ナイロン膜（比較例６）に、それぞ
れ、膜１枚当たりｈＰＴＨ（１→３４）４０μｇとトレ
ーサー量の¹²⁵Ｉ標識したｈＰＴＨ（１→３４）とを乾
燥保持させた。これらの膜を蒸留水１０ｍｌ又はＢＡＣ
を０．０１％含む蒸留水１０ｍｌにそれぞれ浸漬し、４
℃で３日間静置した。そして、放射活性を測定すること
により、膜からのｈＰＴＨ（１→３４）の放出量を算出
した。また、各実施例及び比較例についてそれぞれ３回
繰り返した。

【００７４】結果を図６に示す。図６に示されるよう
に、比較例５〜６では、膜からペプチドが３０％以下し
か放出又は溶出しなかった。これに対して、実施例５〜
６では、ペプチドの８０％以上が膜から放出又は溶出し
ており、薬物に対する吸着能が小さく、ペプチドを極め
て速やかに放出する。

【００７５】実施例７ 実施例７として、コーティッドタイプメンブラン（ポリ
エステル不織布を酢酸セルロースおよび湿潤剤で処理し
た膜、東洋濾紙（株）製）に、膜１枚当たりｈＰＴＨ
（１→３４）４０μｇとトレーサー量の¹²⁵Ｉ標識した
ｈＰＴＨ（１→３４）とを乾燥保持させた。この膜に関
して、図６に示される放出試験と同様の薬物放出試験を
行った。（図７） その結果、ペプチドの８０％以上が膜から放出又は溶出
しており、薬物に対する吸着能が小さく、ペプチドを極
めて速やかに放出することを示した。

【００７６】以下の実施例８〜１０においては、エーテ
ル麻酔下でＳＤラット雄性（７週齢）の腹部皮膚をバリ
カンで剃毛、シェーバーで処理した後、７０％エタノー
ル水溶液を含む脱脂綿で軽く擦り脱脂消毒した。ラット
腹側部皮膚に本発明のインターフェイスを設置した図３
のアプリケーターを貼付し、さらに対照電極（陰電極）
として１２％ＰＶＡゲル（ＮａＣｌ ０．９％含有、厚
み２mm）に固定した塩化銀電極（２．５ｃｍ² ）を貼付
した。アプリケーターと対照電極の貼付後、ラットをボ
ルマンケージに固定した。

【００７７】なお、図３のアプリケーターにおいて、不
織布１３ならびに１５には、電気伝導層液ならびに薬物
溶解液として、１０％Ｌ−プロリンを含有するクエン酸
緩衝液（３３ｍＭ，ｐＨ５）を１００〜２００μｌ含浸
させた。また、アプリケーターは、容器１１（ポリエス
テル製、内径２１ｍｍ）、円形箔型銀電極１２（直径１
８ｍｍ、厚さ０．０４ｍｍ）、不織布１３（日本バイリ
ーン社製「ＷＰ−２０８５」；直径１８ｍｍ、厚さ０．
６３ｍｍ）、イオン交換膜１４（旭化成（株）製「ＡＣ
２０１膜」；直径２１ｍｍ、厚さ０．２３ｍｍ）、不織
布１５（日本バイリーン社製「ＬＭＷ−９００７」；直
径１８ｍｍ、厚さ０．２３ｍｍ）、接続端子１６、直径
１８ｍｍの孔を有する粘着テープ１７（３Ｍ社製「ブレ
ンダーム」）及び親水性薄膜１８（直径２１ｍｍ）を備
えている。

【００７８】イオントフォレシスにおいては短絡スイッ
チによるパルス脱分極（周波数３０ｋＨｚ、ｏｎ／ｏｆ
ｆ比３／７、電圧値１０Ｖ）を用い、４５分間通電（１
５分間通電５分間通電停止を３回繰り返し）を行い、６
０分間非通電時間を置くパターンを３回繰り返した。そ
して、血清中のペプチド濃度をラジオイムノアッセイ法
により測定した。このような操作を異なるラットについ
て４ないし５回繰り返した。

【００７９】実施例８ 実施例１と同様の親水化ポリビニリデンフルオライド薄
膜に、薄膜１枚当たりｈＰＴＨ（１→３４）２００μｇ
を乾燥保持させたインターフェイスを用いた。

【００８０】実施例９ セルロースアセテート薄膜（東洋濾紙（株）製、「セル
ロースアセテートタイプメンブレン」；厚み１２５μ
ｍ、平均気孔径５μｍ、空隙率７２％、膜面積３．５cm
² ）１枚当たり、ｈＰＴＨ（１→３４）２００μｇを乾
燥保持させたインターフェイスを用いた。

【００８１】実施例１０ 親水処理ポリテトラフルオロエチレン薄膜（ミリポア社
製、「オムニポア」；厚み８０μｍ、平均気孔径１０μ
ｍ、空隙率８０％、膜面積３．５cm² 、蛋白質吸着量４
μｇ／cm² ）１枚当たり、ｈＰＴＨ（１→３４）２００
μｇを乾燥保持させたインターフェイスを用いた。

【００８２】前記実施例で得られた結果の平均値を図８
に示す。いずれの実施例においても高い血清中のペプチ
ド濃度が得られた。また、ｈＰＴＨ（１→３４）２μｇ
／ｋｇを静脈内投与することにより得られたＡＵＣ値の
比として得られる薬物の生物学的利用率は、驚くべきこ
とに実施例８では２９％、実施例９では３２％、実施例
１０では３３％であり、極めて高い生物学的利用率が再
現性よく得られた。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１はアプリケーターの一例を示す断面図であ
る。

【図２】図２はアプリケーターの他の例を示す断面図で
ある。

【図３】図３はアプリケーターの他の例を示す断面図で
ある。

【図４】図４は実施例１，２及び比較例１，２における
結果を示すグラフである。

【図５】図５は実施例３〜４及び比較例３〜４における
結果を示すグラフである。

【図６】図６は実施例５〜６及び比較例５〜６における
結果を示すグラフである。

【図７】図７は実施例７及び比較例５における結果を示
すグラフである。

【図８】図８は実施例８〜１０における結果を示すグラ
フである。

【符号の説明】

１…電極 ２…導電体 ３…容器 ４…支持体 ５…イオン交換膜 ６…親水性薄膜 ７…粘着テープ ８…注液用チップ ８ａ…不織布 ９…容器（第２） １０…薬物溶解液 １１…容器 １２…電極 １３…不織布 １４…イオン交換膜 １５…不織布 １６…接続端子 １７…粘着テープ １８…親水性薄膜 ２０…開口部 ２１…注液部

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 行浩 大阪府吹田市山田南50番１号 武田薬品吹 田寮内 (72)発明者 肥後 成人 茨城県竜ヶ崎市小柴４丁目６番３号

Claims (31)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 蛋白質低吸着性薄膜を備えているイオン
   トフォレシス用インターフェイス。
2. 【請求項２】 薄膜が、親水化された疎水性ポリマー薄
   膜又は親水化された撥水性ポリマー薄膜である請求項１
   記載のイオントフォレシス用インターフェイス。
3. 【請求項３】 親水化された疎水性ポリマー薄膜又は親
   水化された撥水性ポリマー薄膜が、親水化フッ素樹脂の
   薄膜、親水化ポリスルフォンの薄膜又は親水化セルロー
   ス誘導体の薄膜である請求項２記載のイオントフォレシ
   ス用インターフェイス。
4. 【請求項４】 親水化フッ素樹脂の薄膜が、親水性基を
   有するフッ素含有モノマーを構成成分とする単独又は共
   重合体の薄膜である請求項３記載のイオントフォレシス
   用インターフェイス。
5. 【請求項５】 フッ素含有モノマーが、親水性基を有す
   るフルオロエチレン、親水性基を有するフッ化ビニリデ
   ンである請求項４記載のイオントフォレシス用インター
   フェイス。
6. 【請求項６】 親水化フッ素樹脂が、ポリフルオロエチ
   レン、フルオロエチレン−テトラフルフオロエチレン共
   重合体、フルオロエチレン−ヘキサフルオロプロピレン
   共重合体、エチレン−フルオロエチレン共重合体、エチ
   レン−クロロトリフルオロエチレン共重合体、ポリビニ
   リデンフロオライド、フルオロエチレン−ビニリデンフ
   ルオライド共重合体、およびエチレン−ビニリデンフル
   オライド共重合体からなる群から選択された少くとも一
   種であって、親水性基が導入されている請求項３記載の
   イオントフォレシス用インターフェイス。
7. 【請求項７】 親水性基が、ヒドロキシル基、カルボキ
   シル基、アミノ基、モノ又はジＣ_1-4アルキルアミノ
   基、エーテル基、ヒドロキシ−Ｃ_1-4アルキル基、カル
   ボキシ−Ｃ_1-4アルキル基、アミノ−Ｃ_1-4アルキル基、
   およびモノ又はジ−Ｃ_1-4アルキルアミノ−Ｃ_1-4アルキ
   ル基から選択された少くとも一種である請求項５記載の
   イオントフォレシス用インターフェイス。
8. 【請求項８】 親水性基が、ヒドロキシ−Ｃ_2-3 アルキ
   ル基、（ポリ）オキシアルキレン基である請求項５記載
   のイオントフォレシス用インターフェイス。
9. 【請求項９】 親水化セルロース誘導体の薄膜が、セル
   ロースモノ酢酸薄膜又はセルローストリ酢酸薄膜をグリ
   セリン又はポリビニルピロリドンから選ばれた湿潤剤で
   処理した薄膜である請求項３記載のイオントフォレシス
   用インターフェイス。
10. 【請求項１０】 薄膜の蛋白質吸着能が、１ｃｍ² 当た
    り１０μｇ以下である請求項１記載のイオントフォレシ
    ス用インターフェイス。
11. 【請求項１１】 薄膜の厚さが１〜３００μｍである請
    求項１記載のイオントフォレシス用インターフェイス。
12. 【請求項１２】 薄膜が、平均孔径０．０１〜２０μｍ
    の気孔を有する多孔質膜である請求項１記載のイオント
    フォレシス用インターフェイス。
13. 【請求項１３】 薄膜の空隙率が６０〜９０％である請
    求項１記載のイオントフォレシス用インターフェイス。
14. 【請求項１４】 薬物が保持又は担持されている請求項
    １記載のイオントフォレシス用インターフェイス。
15. 【請求項１５】 薬物が、（１）生理活性ペプチドもし
    くは蛋白質、（２）非ペプチド性生理活性化合物、また
    は（３）核酸である請求項１４記載のイオントフォレシ
    ス用インターフェイス。
16. 【請求項１６】 薬物が、（１）分子量１００〜３００
    ００の生理活性ペプチド又は蛋白質、または（２）分子
    量１００〜１０００の非ペプチド性生理活性化合物であ
    る請求項１４記載のイオントフォレシス用インターフェ
    イス。
17. 【請求項１７】 薬物が、カルシトニン、副腎皮質刺激
    ホルモン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１→
    ３４）、インスリン、セクレチン、オキシトシン、アン
    ギオテンシン、β−エンドルフィン、グルカゴン、バソ
    プレッシン、ソマトスタチン、ガストリン、黄体形成ホ
    ルモン放出ホルモン、エンケファリン、ニューロテンシ
    ン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成
    長ホルモン放出ホルモン、ブラジキニン、サブスタンス
    Ｐ、ダイノルフィン、甲状腺刺激ホルモン、プロラクチ
    ン、インターフェロン、インターロイキン、Ｇ−ＣＳ
    Ｆ、グルタチオンパーオキシダーゼ、スーパーオキシド
    ディスムターゼ、デスモプレシン、ソマトメジン、エン
    ドセリン、およびこれらの塩からなる群から選択された
    少くとも一種の生理活性ペプチド類またはその誘導体で
    ある請求項１４記載のイオントフォレシス用インターフ
    ェイス。
18. 【請求項１８】 薄膜１ｃｍ²に対する薬物の保持又は
    担持量が０．１〜１００μｇである請求項１４記載のイ
    オントフォレシス用インターフェイス。
19. 【請求項１９】 イオン性界面活性剤で処理されている
    請求項１記載のイオントフォレシス用インターフェイ
    ス。
20. 【請求項２０】 イオン性界面活性剤が、カチオン性界
    面活性剤である請求項１９記載のイオントフォレシス用
    インターフェイス。
21. 【請求項２１】 イオン性界面活性剤が、４級アンモニ
    ウム塩である請求項１９記載のイオントフォレシス用イ
    ンターフェイス。
22. 【請求項２２】 イオン性界面活性剤が、下記式 ［Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂Ｒ］⁺Ｘ^- （式中、Ｒはアルキル基、Ｘはハロゲン原子を示す）で
    表されるアルキルベンジルジメチルアンモニウムハライ
    ドである請求項１９記載のイオントフォレシス用インタ
    ーフェイス。
23. 【請求項２３】 薬物とアルキルベンジルジメチルアン
    モニウムハライドとが薄膜に保持又は担持されている請
    求項１記載のイオントフォレシス用インターフェイス。
24. 【請求項２４】 １ｃｍ² 当たり薄膜の蛋白質吸着能８
    μｇ以下、平均孔径０．１〜１５μｍ、空隙率６５〜９
    ０％の親水化フッ素樹脂薄膜、親水化ポリスルフォン薄
    膜又は親水化セルロース酢酸薄膜に、生理活性ペプチド
    が保持又は担持されているイオントフォレシス用インタ
    ーフェイス。
25. 【請求項２５】 親水化フッ素樹脂が親水化ポリビニリ
    デンフルオライドである請求項２４記載のイオントフォ
    レシス用インターフェイス。
26. 【請求項２６】 親水化セルロース誘導体薄膜が、親水
    化セルロースモノ酢酸薄膜あるいは親水化セルロースト
    リ酢酸薄膜である請求項２４記載のイオントフォレシス
    用インターフェイス。
27. 【請求項２７】 薄膜が、（１）アルキルベンジルジメ
    チルアンモニウムハライドで処理された薄膜、または
    （２）生理活性ペプチドとともにアルキルベンジルジメ
    チルアンモニウムハライドが保持または担持された薄膜
    である請求項１記載のイオントフォレシス用インターフ
    ェイス。
28. 【請求項２８】 薄膜が、厚さ１０〜２００μｍ、面積
    １〜１０ｃｍ² を有する請求項１記載のイオントフォレ
    シス用インターフェイス。
29. 【請求項２９】 蛋白質に対する低吸着性薄膜に薬物が
    保持又は担持されたインターフェイスを用い、イオント
    フォレシスにより薬物を経皮的に透過させる経皮吸収促
    進方法。
30. 【請求項３０】 蛋白質低吸着性薄膜に薬物を保持又は
    担持させるイオントフォレシス用インターフェイスの製
    造方法。
31. 【請求項３１】 電圧が印加可能な電極と、この電極と
    導通可能であり、かつ皮膚に対して接触可能であるとと
    もに、薬物が保持又は担持され、しかも薬物溶解液が供
    給可能なインターフェイスとを備え、前記インターフェ
    イスが蛋白質に対する低吸着性薄膜で構成されているア
    プリケーター。