JPH09506108A - 望ましくない陣痛作用の仰制、早産の抑制及び陣痛作用の調整のための経皮投与形の医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、グリセロールトリニトレートないしは化学的には１，２，３−プロパントリオールトリニトレートとも記載されるニトログリセリンの経皮投与形の医薬品としての使用に関する。本発明による使用によって、妊娠している哺乳動物の場合の望ましくない陣痛作用が抑制される。この製剤学的使用は、早産の予防に役立つ。

Description

【発明の詳細な説明】 望ましくない陣痛作用の抑制の ためのニトログリセリンの投与形 本発明は、哺乳動物の場合の望ましくない陣痛作用の抑制のための経皮投与形 の医薬品の製造へのニトログリセリンの使用に関する。 グリセロールトリニトレート（ＧＴＮ）とも呼称されるニトログリセリンは、 種々の使用分野を有するかなり以前から公知の化学物質である。化学的にＧＴＮ は、１，２，３−プロパントリオールトリニトレートで記載される。特にニトロ グリセリンは、冠状動脈の心臓疾患の治療のための貴重な有効物質である。この 重要性に相応して、この間に多くの製剤工業的な配合が提供されている。その間 に、この物質の製剤学的調剤は、錠剤、カプセル、軟膏、液剤、輸液、噴霧剤及 び経皮投与のための有効物質硬膏を包含している。 経皮投与形でのニトログリセリンの使用が哺乳動物の場合の望ましくない陣痛 作用を抑制することが、今回、意外にも見いだされた。 動物及びヒトの場合の検査は、陣痛作用がニトログリセリンの上記の製剤学的 な調製形によって、ニトログリセリンの意図された使用下に、各被験者の場合に 停止することができたことを示していた。 次に本発明を、ヒトで実施された検査につき詳説する。 検査は、それぞれが早期の陣痛作用を示した妊婦１８人に対して実施された。 彼女らの妊娠は、既に末期であり、それというのも、彼女らは、既に妊娠２５〜 ３４週であったからである。それぞれの場合に使用されたＧＴＮ−硬膏をリトド リン、即ち陣痛作用を抑制する有効物質の代わりに投与した。妊娠している被験 者全員は、次の特徴を示していた： − 胎胞は、まだ破裂しておらず； − 早期の出血は、まだ始まっておらず； − 胎児に異常はなかった。 これら女性患者たちに、１，２，３−プロパントリオールトリニトレート１０ ｍｇないしは１０．８ｍｇのＧＴＮ−硬膏を１日あたり同時で２つまで与えた。 は３２ｃｍ²であり、シュワルツ・ファルマ社(SCHWARZ PHARMA AG)の新しい種類 のＧＴＮ−硬膏の使用の場合には１０ｃｍ²ないしは１６ｃｍ²であった。この後 者の硬膏は、ニトログリセリンを、架橋されたアクリレート−ビニルアセテート 共重合体を基礎とする粘着性塊状物中に含有している。 使用に応じた結果の違いは、確認することはできなかった。両方の硬膏は、早 期の陣痛作用を抑制し、早期の陣痛作用を停止させ、ないしは不規則な陣痛作用 を終了させた。 表１及び２によれば、ニトログリセリンが経皮の製剤学的調剤の形で、妊娠し ている哺乳動物の場合の望ましくない早期の陣痛作用を抑制することが示されて いる。 これら表から、陣痛作用が硬膏の適用後に停止されたことが判る。望まざる早 産をした女性患者は一人もいなかった。投与量に応じた、ニトログリセリン含有 硬膏の投薬によって、希望する出産日まで、激しい陣痛作用を停止させることも 可能であったし、不規則な陣痛作用を調整することも可能であった。 実施例 １ 硬膏を、欧州特許第０１４４４８６号明細書（Ｂ１）に記載の実施例１に詳細 に記載されているとおりに製造する。 本発明による、３層の溜め構造(Reservoiraufbau)を有する医薬品生成物を次 のとおりにして製造する： ニトログリセリン含有の粘着性塊状物を、 ポリイソブチレン（平均分子量９０００００−１４０ ０．１７５ｋｇ、 固体の脂肪族炭化水素樹脂（商品 ＰＩＣＣＯＴＡＣ ＣＢＨＴ） ０．１ ５７ｋｇ、 水素化されたコロホニウム樹脂（商品 ＡＢＩＴＯＬ） ０．１５７ｋｇ 平均鎖長のトリグリセリド（商品 ＭＹＧＬＹＯＬ ０．０１０５ｋｇ、 溶剤としてのミネラルスピリット８０−１１０ １．１７４ｋｇ から製造する。 生成物を、片面がアルミニウムで蒸気処理されかつ両面が粘着性仕上げされた 保護層に施与することによって、溶剤の蒸発除去後に約２０ｇ／ｍ²の層が得ら れる。このようにして得られた粘着層に、基本重量約２０ｇ／ｍ²の第１の溜め 層（Reservoirschicht）を貼り合わせる。 この溜め層の製造を、 １０％（Ｇ／Ｇ）のニトログリセリン−ラクトース−磨砕剤（Verreibung） ０．０５ｋｇ、 ポリイソブチレン（平均分子量９０００００〜１４０ ０．１５３ｋｇ、 固体の脂肪族炭化水素樹脂（商品 ＰＩＣＣＯＴＡＣ ＣＢＨＴ） ０．１ ３７ｋｇ、 水素化されたコロホニウム樹脂（商品 ＡＢＩＴＯＬ 溶剤としてのトリグリセリド（商品 ＭＹＧＬＹＯＬ 溶剤としてのミネラルスピリット８０−１１０ １．１４８ｋｇ からなる分散液の施与によって行なう。 この生成物を剥離紙に施与し、かつさらに分散剤を蒸発させる。 同様にして、基本重量約５０ｇ／ｍ²の第２の溜め層を、 １０％（Ｇ／Ｇ）のニトログリセリン−ラクトース−磨砕剤 ０．６ｋｇ、 固体の脂肪族炭化水素樹脂（商品 ＰＩＣＣＯＴＡＣ ＣＢＨＴ） ０．２ ｋｇ、 水素化されたコロホニウム樹脂（商品 ＡＢＩＴＯＬ 溶剤としてのトリグリセリド（商品 ＭＹＧＬＹＯＬ 溶剤としてのミネラルスピリット８０−１１０ １．８７６ｋｇ から製造し、かつ第１の溜め層に貼り合わせる。 同様にして第３の溜め層を、 １０％（Ｇ／Ｇ）のニトログリセリン−ラクトース−磨砕剤 ２．５ｋｇ、 ポリイソブチレン（平均分子量９０００００〜１４０ ０．６５７ｋｇ、 固体の脂肪族炭化水素樹脂（商品 ＰＩＣＣＯＴＡＣ ＣＢＨＴ） ０． ７７ｋｇ、 水素化されたコロホニウム樹脂（商品 ＡＢＩＴＯＬ 溶剤としてのミネラルスピリット８０−１１０ ７．５０７ｋｇ から製造し、この場合、基本重量約２００ｇ／ｍ²を達成するために、剥離紙へ の分散液の塗布を連続する３段階で行なう。このようにして得られた第３の溜め 層を第２の溜め層に貼り合わせる。 同様にして、基本重量約２０ｇ／ｍ²の粘着性中間層を、 ポリイソブチレン（平均分子量９０００００−１４０ ０．１７９ｋｇ、 固体の脂肪族炭化水素樹脂（商品 ＰＩＣＣＯＴＡＣ ＣＢＨＴ） ０．１ ６ｋｇ、 水素化されたコロホニウム樹脂（商品 ＡＢＩＴＯＬ 溶剤としてのミネラルスピリット８０−１１０ １．１６７ｋｇ から製造し、かつ第３の溜め層に貼り合わせる。 粘着性中間層を不透過性の保護層で被覆した後に、得られた積層物を治療の必 要に応じて各小片に分割する。 このニトログリセリン−硬膏は、次の構成を有する： 該ニトログリセリン− 硬膏は、外側に対してポリ エステルフィルムで被覆された、３層で構成された、医薬物質を有する、ポリイ ソブチレン、固体の脂肪族炭化水素樹脂及び水素化されたコロホニウム樹脂から なるコンタクトフィルムからなるマトリックス系である。３２ｃｍ²の硬膏は、 グリセロールトリニトレート３２ｇを含有している。皮膚上での平均の有効物質 放出量は、１０ｍｇ／２４時間である。経皮系の遊離面は、シリコーン化されか つ金属化されたポリエステルフィルムによって保護され、このポリエステルフィ ルムは、適用前に除去される。 実施例 ２ 硬膏を、ＰＣＴ／ＥＰ９２／０１１６９＝ＷＯ ９２／２２２９２ Ａ１に記 載の例３の実施例の場合と同様にして製造する。 このニトログリセリン−硬膏は、次の構成を有する： 該ニトログリセリン− 硬膏は、外側に対してポリエステルフィルムで被覆された、ニトログリセリンを 含有する、架橋されたアクリレート−ビニルアセテート共重合体を基礎とする粘 着性塊状物からなるマトリックス系である。 １６ｃｍ²のこの種の硬膏は、グリセロールトリニトレート４０ｍｇを含有し ている。皮膚上での平均の有効物質放出量は、１０．８ｍｇ／２４時間である。 該経皮系の遊離面は、シリコーン化されかつ金属化されたポリエステルフィルム によって保護され、この ポリエステルフィルムは、適用前に除去される。

【手続補正書】 【提出日】１９９６年１１月７日 【補正内容】 （１）明細書第１頁第２行〜第３行の「望ましくない陣痛作用の抑制のためのニ トログリセリンの投与形」を「望ましくない陣痛作用の抑制、早産の抑制及び陣 痛作用の調整のための経皮投与形の医薬品」と補正する （２）同第１頁第４行〜第６行の「本発明は、… …使用に関する。」を「本発 明は、ニトログリセリンを含有している、哺乳動物の場合の望ましくない陣痛作 用の抑制のための経皮投与形の医薬品に関する。」と補正する。 （３）同第４頁第７行の「蒸気処理」を「蒸着」と補正する。 （４）同第４頁第１０行の「基本重量」を「面積比重量」と補正する。 （５）同第５頁第２行の「施与」を「塗布」と補正する。 （６）同第５頁第３行の「施与」を「塗布」と補正する。 （７）同第５頁第５行の「基本重量」を「面積比重量」と補正する。 （８）同第６頁第５行の「基本重量」を「面積比重量」と補正する。 （９）同第６頁第９行の「基本重量」を「面積比重量」と補正する。 （10）同第７頁第１行の「３層で構成された、」を「多層構成された、」と補正 する。 （11）同第７頁第６行の「３２ｇ」を「３２ｍｇ」と補正する。 （12）同第７頁第２４行〜第２５行の「シリコーン化… …フィルム」を「ポリ エステルフィルム」と補正する。 （13）請求の範囲を別紙の通り補正する。 請求の範囲 １．１，２，３−プロパントリオールトリニトレートを含有している、哺乳動物 の場合の望ましくない陣痛作用の抑制のための経皮投与形の医薬品。 ２．１，２，３−プロパントリオールトリニトレートを含有している、哺乳動物 の場合の早産の抑制のための経皮投与形の医薬品。 ３．１，２，３−プロパントリオールトリニトレートを含有している、哺乳動物 の場合の陣痛作用の調整のための経皮投与形の医薬品。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マルティン フェーリシュ ドイツ連邦共和国 Ｄ−40699 エアクラ ート アム カムプスヴェーク 18 (72)発明者 ブルース ラムセイ イギリス国 ロンドン エスダブリュ10 ９エムエイチ フルハム ロード 369 チェルスィー アンド ウエストミンスタ ー ホスピタル アカデミック デパート メント オブ オブステトリクス アンド ガイニコロジー内 (72)発明者 ジョン フランシス マーティン イギリス国 ケント ビーアール３ ３ビ ーエス ベッケンハム サウス エデン パーク ロード （番地なし） ラングリ ー コート ザ ウェルカム ファウンデ イション リミテッド内 (72)発明者 クリストフ クリストファー リーズ イギリス国 ロンドン エスイー５ ９ア ールエス デンマーク ヒル （番地な し） キングス カレッジ ホスピタル デパートメント オブ オブステトリクス アンド ガイニコロジー内 (72)発明者 アダム ジュリアン デ ベールダー イギリス国 ロンドン エスイー５ ９ア ールエス デンマーク ヒル （番地な し） キングス カレッジ ホスピタル デパートメント オブ カーディオロジー 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．哺乳動物の場合の望ましくない陣痛作用の抑制のための経皮投与形の医薬品 の製造への１，２，３−プロパントリオールトリニトレートの使用。 ２．哺乳動物の場合の早産の抑制のための経皮投与形の医薬品の製造への１，２ ，３−プロパントリオールトリニトレートの使用。 ３．哺乳動物の場合の陣痛作用の調整のための経皮投与形の医薬品の製造への１ ，２，３−プロパントリオールトリニトレートの使用。