JPH09500119A - Ｎ，ｎ’−ジベンジルビスピジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 Ｎ−ベンジルピペリドンとベンジルアミンとの反応及び引き続いての還元による、改善されたＮ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンの製法が記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンの製法 本発明は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンの製法に関する。 Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンは、アンバシリド（Ambasilide）（＝Ｎ−（ ４−アミノベンゾイル）−Ｎ′−ベンジルビスピジン、欧州特許出願公開第６２ １１９号明細書）を製造するための中間体である。ドイツ国特許出願公開第２４ ２８７９２号明細書によれば、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンは、水酸化カリ ウムの存在下でトリエチレングリコール中のヒドラジン水和物を用いて還元する ことによってＮ，Ｎ′−ジベンジルビスピドンから製造することができる。Ｎ， Ｎ′−ジベンジルビスピドンは、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンをベンジルアミ ンと反応させることによって得られている。しかしながら、この方法の場合には 、中間体及び最終生成物は、蒸留によって精製され、この最終生成物は、不十分 な純度しか有しておらず、このことは、アンバシリドを得るための更なる反応に とって不利である。 今回、高い純度のＮ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンを提供する方法が見いださ れた。 本発明は、溶剤中の酢酸の存在下でＮ−ベンジルピ ペリドンをホルマリン及びベンジルアミンと５０〜１００℃で反応させ、この場 合、ベンジルアミン、酢酸、溶剤及びベンジルピペリドンの一部を先ず５０〜１ ００℃で装入し、引き続き、残りのベンジルピペリドン及びホルマリンの一部を 添加し、引き続き、残りのホルマリンの添加後に反応混合物を加熱還流し、かつ 、このようにして得られたＮ，Ｎ′−ジベンジルビスピドンのアセテートを、メ タノールの留去後に、抽出によって副生成物から精製し、かつ引き続き、Ｎ，Ｎ ′−ジベンジルビスピドンを遊離しかつ単離し、かつ引き続き、Ｎ，Ｎ′−ジベ ンジルビスピドンとヒドラジンを溶剤中で８０〜２００℃で反応させ、かつＮ， Ｎ′−ジベンジルビスピジンを、酸及びアルカリで処理した後に、トルエンで抽 出することによる、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンの製法に関する。 第１の反応段階については、ベンジルアミン、酢酸及び溶剤は、先ずベンジル ピペリドンの一部と一緒に装入される。有利に純粋な物質としての酢酸２〜８モ ルが、ベンジルピペリドン１モルに対して使用される。適当な溶剤の例は、メタ ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン及び塩素化炭化水素、例え ば塩化メチレン及びクロロホルムである。ベンジルピペリドンは、ベンジルアミ ン１モルにつき０．８〜１．３モルの全体量で反応に使用され、この場合、最初 に装入されるベンジルピペリドンの量は、０〜７５％ 、有利に２０〜３０％である。反応は、５０〜１００℃で実施され、かつ全ての 反応成分が合わされた後にこの混合物は、しばらくの間、還流下に煮沸される。 反応が終了した後に、溶剤は、真空下でストリッピング除去され、かつ残留物 は、水に吸収される。水溶液が溶剤、例えばトルエン、エーテルもしくは塩素化 炭化水素、有利に塩化メチレンを用いた抽出によって精製された後に、Ｎ，Ｎ′ −ジベンジルビスピドンは、塩から遊離され、かつ上記溶剤の１つを用いて抽出 される。溶剤が有利にｎ−プロパノールに変えられた後に、Ｎ，Ｎ′−ジベンジ ルビスピドンは晶出し、かつ溶剤、例えばｎ−プロパノールで洗浄される。 このようにして得られた、９９％以上が純粋である生成物は、ヒドラジンでＮ ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンに還元される。反応は、エチレングリコール、例 えばジエチレングリコールもしくはトリエチレングリコール中で実施される。ビ スピドン１モルあたりアルカリ液２〜３モルが存在していなければらない。ビス ピドン：ヒドラジンのモル比は、１：１〜１：５である。反応温度は、反応開始 時で５０〜１００℃でなければならず、かつさらに徐々に１７０〜２００℃に上 げられ、この場合、ヒドラジン−水の混合物は、留去される。２０〜２４時間後 に変換は、終了している。さらに、このようにして得られた生成物は、塩酸及び 引き続きアルカリ液で処理され、かつトルエン、エー テル、例えばメチル−ｔ−ブチルエーテル、又は塩素化炭化水素、例えば塩化メ チレンもしくはクロロトルエンで抽出される。溶剤の除去後に、著しく純粋なＮ ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンが得られる。 Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンのための新規の製法は、ドイツ国特許出願公 開第２４２８７９２号明細から公知である方法と異なり、次の利点を有している ： 反応容量を、ドイツ国特許出願公開第２４２８７９２号明細から公知である方法 と比較して半分に減少させることができる。さらに、念入りな抽出方法が使用さ れることによって、熱に敏感な粗製生成物から副生成物を、純粋なＮ，Ｎ′−ジ ベンジルビスピドンが得られる程度に除去することができる。本方法によって、 スケールアップの場合にも、実験室試験に匹敵しうる収率が可能となり、かつ方 法技術的かつエネルギー学的に費用のかかる高真空−高温蒸留の両方が節約され る。このようにして得られた結晶物は、貯蔵安定である。 Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピドンの純度は、高純度のＮ，Ｎ′−ジベンジルビ スピジンへの該化合物の後処理のための前提条件であり、このＮ，Ｎ′−ジベン ジルビスピジンは、単離なしに、これまで必要であった高真空蒸留もしくは他の 精製方法なしに直接、さらに変換することができる。 実施例 第１の段階： Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピドン ベンジルアミン７８．５ｇ（０．７３モル）、Ｎ−ベンジルピペリドン３０ｇ 及び９９％の酢酸１２０ｍｌ（２．１モル）をメタノール中に溶解し、約７０℃ に加熱した。この混合物に別々にＮ−ベンジルピペリドン８７ｇ及びホルマリン ９５ｇ（３７％の）を徐々に添加した。ピペリドンの供給が終了した後に、別の ホルマリン溶液３０ｇを１５分間で添加し、かつ温度を約１時間、還流するまで 高めた。出発物質の完全な変換後に容器の内容物を冷却し、かつメタノールを真 空下で留去した。この配合物に水を添加し、かつこの相を分離した。生成物を含 有する水相を塩化メチレンで数回精製し、引き続き、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビス ピドンを苛性ソーダ液によって遊離し、かつ塩化メチレンで抽出した。溶剤を真 空により留去した。粗製生成物を高温のｎ−プロパノール中に吸収させ、かつ徐 々に０℃に冷却した。この結晶化した物質を吸引濾過し、洗浄しかつ乾燥させた 。収量は、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピドン１０９ｇであった。この収量は、使 用されたＮ−ベンジルピペリドンに対して５５％の収量に相応する。純度は、９ ９．８％であった。 第２の段階： Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピジン トリエチレングリコール５０ｍｌ及びＮ，Ｎ′−ジベンジルビスピドン２４ｇ （０．０７５モル）を装入 した。トリエチレングリコール４０ｍｌと５０％の苛性カリ液１５ｍｌ（０．１ ８モル）の混合物を添加した。この混合物を８５℃に加熱した。その後にこの混 合物に１００％のヒドラジン水和物１０ｍｌ（０．２１モル）を、内部温度が８ ０〜９０℃を超えて上昇しない程度に徐々に添加した。 反応混合物を還流するまで（１２５℃まで）徐々に加熱した。温度を１９０〜 ２００℃に上昇させ、かつヒドラジン−水の混合物を留去した。反応を完全な変 換までこの温度で続行した。その後に７０℃に冷却し、かつ水９０ｍｌで希釈し た。それぞれの場合に冷却しながら、先ず濃塩酸３０ｍｌ及び、２時間の撹拌時 間後に、溶液が明確にアルカリ性に反応するまでの量の苛性ソーダ液を添加した 。さらに２時間後に、生成物をトルエンで抽出した。溶液は、収率９６．２％に 相応するＮ，Ｎ′−ジベンジルビスピジン２２．１ｇを含有していた。純度は、 トルエンの除去後に９９．９％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンを製造する方法において、溶剤中の酢酸 の存在下でＮ−ベンジルピペリドンをホルマリン及びベンジルアミンと６０〜１ ００℃で反応させ、この場合、ベンジルアミン、酢酸、溶剤及びベンジルピペリ ドンの一部を先ず５０〜１００℃で装入し、引き続き、残りのベンジルピペリド ン及びホルマリンの一部を添加し、引き続き、残りのホルマリンの添加後に反応 混合物を加熱還流し、かつ、このようにして得られたＮ，Ｎ′−ジベンジルビス ピドンのアセテートを、メタノールの留去後に、抽出によって副生成物から精製 し、かつ引き続き、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピドンを遊離しかつ単離し、かつ 引き続き、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビスピドンとヒドラジンを溶剤中で８０〜２０ ０℃で反応させ、かつＮ，Ｎ′−ジベンジルビスピジンを、酸及びアルカリで処 理した後に、トルエンで抽出することを特徴とする、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルビス ピジンの製法。