JPH092947A - 高コレステロール血症治療剤 - Google Patents
高コレステロール血症治療剤Info
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- JPH092947A JPH092947A JP7172874A JP17287495A JPH092947A JP H092947 A JPH092947 A JP H092947A JP 7172874 A JP7172874 A JP 7172874A JP 17287495 A JP17287495 A JP 17287495A JP H092947 A JPH092947 A JP H092947A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規な高コレステロール血症治療剤を提供す
る。 【構成】 有効成分としてリコペンを含有することを特
徴とする高コレステロール血症治療剤。
る。 【構成】 有効成分としてリコペンを含有することを特
徴とする高コレステロール血症治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は高コレステロール血症治
療剤に関するものである。
療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】高コレステロール血症は、血中のコレス
テロール濃度が持続的に高すぎる病態であり、諸臓器の
動脈硬化性変化を促進させる重要な因子である。そし
て、重症の場合には、心筋梗塞をはじめとする虚血性心
疾患、脳動脈硬化症に起因する脳梗塞、脳出血、或いは
下肢閉塞性動脈硬化症に起因する下肢壊疽などの深刻な
合併症を引き起こす。
テロール濃度が持続的に高すぎる病態であり、諸臓器の
動脈硬化性変化を促進させる重要な因子である。そし
て、重症の場合には、心筋梗塞をはじめとする虚血性心
疾患、脳動脈硬化症に起因する脳梗塞、脳出血、或いは
下肢閉塞性動脈硬化症に起因する下肢壊疽などの深刻な
合併症を引き起こす。
【０００３】高コレステロール血症においては、血清中
の総コレステロール濃度が２２０ｍｇ／ｄｌ以上の状態
が長期間に渡って持続すると動脈硬化性変化が促進され
ると言われている。血中コレステロールは、そのほとん
どは遊離の形態ではなく、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、
高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、超低比重リポ蛋白（ＶＬＤ
Ｌ）、或いはカイロミクロン等の形態で存在している
が、上記の総コレステロール濃度は、それら全ての形態
に含まれる全コレステロールを遊離の形態に換算した量
を意味している。その中で特に問題とされるのは、低比
重リポ蛋白（ＬＤＬ）分画の血中濃度である。ＬＤＬ
は、ＬＤＬ受容体から末梢組織に取り込まれて細胞膜の
材料として利用される必須物質であるが、その反面、血
管壁に沈着しやすいので、過剰の場合には血管壁に蓄積
されてマクロファージの泡沫化を惹起し、最終的に動脈
硬化巣を形成する。
の総コレステロール濃度が２２０ｍｇ／ｄｌ以上の状態
が長期間に渡って持続すると動脈硬化性変化が促進され
ると言われている。血中コレステロールは、そのほとん
どは遊離の形態ではなく、低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）、
高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）、超低比重リポ蛋白（ＶＬＤ
Ｌ）、或いはカイロミクロン等の形態で存在している
が、上記の総コレステロール濃度は、それら全ての形態
に含まれる全コレステロールを遊離の形態に換算した量
を意味している。その中で特に問題とされるのは、低比
重リポ蛋白（ＬＤＬ）分画の血中濃度である。ＬＤＬ
は、ＬＤＬ受容体から末梢組織に取り込まれて細胞膜の
材料として利用される必須物質であるが、その反面、血
管壁に沈着しやすいので、過剰の場合には血管壁に蓄積
されてマクロファージの泡沫化を惹起し、最終的に動脈
硬化巣を形成する。
【０００４】現在実用化されている高コレステロール血
症治療剤としては、コレステロールの合成を抑制する
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチン等）、
主作用としてコレステロールから胆汁酸への異化と排
泄を促進するプロブコール、主作用としてコレステロ
ールの吸収を抑制し胆汁酸の排泄を促進する陰イオン交
換樹脂（コレスチラミン等）、クロフィブラート系薬
剤（クロフィブラート等）などがある。しかしながら、
これらの治療剤は、適用すべき高コレステロール血症の
類型（適応症）が微妙に相違しており、また、合併症や
副作用の発生に応じて使い分けなければならない場合が
あり、さらに、１種類で充分にコントロールできない場
合に作用機序の異なるものを併用する場合もあることか
ら、新規な高コレステロール血症治療剤の開発が続けら
れている。
症治療剤としては、コレステロールの合成を抑制する
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチン等）、
主作用としてコレステロールから胆汁酸への異化と排
泄を促進するプロブコール、主作用としてコレステロ
ールの吸収を抑制し胆汁酸の排泄を促進する陰イオン交
換樹脂（コレスチラミン等）、クロフィブラート系薬
剤（クロフィブラート等）などがある。しかしながら、
これらの治療剤は、適用すべき高コレステロール血症の
類型（適応症）が微妙に相違しており、また、合併症や
副作用の発生に応じて使い分けなければならない場合が
あり、さらに、１種類で充分にコントロールできない場
合に作用機序の異なるものを併用する場合もあることか
ら、新規な高コレステロール血症治療剤の開発が続けら
れている。
【０００５】一方、カロチノイドの一種であるリコペン
については、他のカロチノイドと同様に、生体中でラジ
カル除去剤として働いて活性酸素を不活化し、活性酸素
による組織障害や癌の発生を阻止することが知られてい
る。
については、他のカロチノイドと同様に、生体中でラジ
カル除去剤として働いて活性酸素を不活化し、活性酸素
による組織障害や癌の発生を阻止することが知られてい
る。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、高コレステ
ロール血症に対する新規な治療剤を提供することを目的
としている。
ロール血症に対する新規な治療剤を提供することを目的
としている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、リコペン
による生理学的作用を研究している過程において、生体
にリコペンを投与したときに血中のコレステロール濃度
が低下し、特に、コレステロールを含有するリポ蛋白の
中でも動脈硬化性変化に対する影響の大きいＬＤＬの血
中濃度が著しく低下することを偶然にも見いだした。本
発明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。
すなわち、本発明は、有効成分としてリコペンを含有す
ることを特徴とする高コレステロール血症治療剤を提供
するものである。
による生理学的作用を研究している過程において、生体
にリコペンを投与したときに血中のコレステロール濃度
が低下し、特に、コレステロールを含有するリポ蛋白の
中でも動脈硬化性変化に対する影響の大きいＬＤＬの血
中濃度が著しく低下することを偶然にも見いだした。本
発明は、かかる知見に基づいて完成されたものである。
すなわち、本発明は、有効成分としてリコペンを含有す
ることを特徴とする高コレステロール血症治療剤を提供
するものである。
【０００８】リコペンは、これを生体に投与すると血中
のコレステロール濃度が顕著に低下し、特に、コレステ
ロールの中でも動脈硬化性変化に対する影響の大きいＬ
ＤＬの血中濃度が顕著に低下するので、高コレステロー
ル血症治療剤として極めて有効である。以下に、本発明
についてさらに詳しく説明する。本発明の高コレステロ
ール血症治療剤の有効成分であるリコペンは既知物質で
あり、次の化学式（Ｉ）で表される。
のコレステロール濃度が顕著に低下し、特に、コレステ
ロールの中でも動脈硬化性変化に対する影響の大きいＬ
ＤＬの血中濃度が顕著に低下するので、高コレステロー
ル血症治療剤として極めて有効である。以下に、本発明
についてさらに詳しく説明する。本発明の高コレステロ
ール血症治療剤の有効成分であるリコペンは既知物質で
あり、次の化学式（Ｉ）で表される。
【０００９】
【化１】
【００１０】リコペンは完熟した果物に含有されてお
り、特に完熟したトマトに多量に含まれている。リコペ
ンを得るには、通常、完熟したトマトを原料とし、酢酸
エチル、ノルマルヘキサン或いはアセトン等の溶媒を用
いた溶媒抽出を行う。また、リコペンの生理作用に関し
ては、従来、生体内においてラジカル除去剤として働い
て活性酸素を不活化し、活性酸素による組織損傷と癌の
発生を抑制することが知られている（カルシノゲネシス
Carcinogenesis ，１２巻１１号第２１０９〜２１１４
頁（１９９１）、Free-Ragic-Biol-Med ，１３巻４号第
４０７〜４３３頁）。しかしながら、リコペンによる血
中コレステロール低減作用は報告されていない。
り、特に完熟したトマトに多量に含まれている。リコペ
ンを得るには、通常、完熟したトマトを原料とし、酢酸
エチル、ノルマルヘキサン或いはアセトン等の溶媒を用
いた溶媒抽出を行う。また、リコペンの生理作用に関し
ては、従来、生体内においてラジカル除去剤として働い
て活性酸素を不活化し、活性酸素による組織損傷と癌の
発生を抑制することが知られている（カルシノゲネシス
Carcinogenesis ，１２巻１１号第２１０９〜２１１４
頁（１９９１）、Free-Ragic-Biol-Med ，１３巻４号第
４０７〜４３３頁）。しかしながら、リコペンによる血
中コレステロール低減作用は報告されていない。
【００１１】リコペンは、適当な製剤化を施すことによ
って各種の経路から投与することが可能である。経口投
与による場合には、リコペンのみをそのまま本発明の高
コレステロール血症治療剤として投与してもよいが、必
要に応じて、リコペンに賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、被覆剤、乳化剤、分散剤、溶剤、安定化剤等を添加
して、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤、軟カ
プセル剤等に製剤化してもよい。成人１日当たりの経口
投与量は、通常３〜１５ｍｇ程度であるが、症状により
適宜増減する。
って各種の経路から投与することが可能である。経口投
与による場合には、リコペンのみをそのまま本発明の高
コレステロール血症治療剤として投与してもよいが、必
要に応じて、リコペンに賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢
剤、被覆剤、乳化剤、分散剤、溶剤、安定化剤等を添加
して、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、カプセル剤、軟カ
プセル剤等に製剤化してもよい。成人１日当たりの経口
投与量は、通常３〜１５ｍｇ程度であるが、症状により
適宜増減する。
【００１２】
【実施例】以下に実施例を示す。但し、本発明はこの実
施例で示された態様に限定されるわけではない。実施例１ 以下の手順に従ってリコペン原液を調製し、リコペン含
有ソフトカプセルを製造した。 （１）リコペン原液（リコペン５％含有オレオレジン）
の調製 イスラエル産の完熟トマトを用意し、これをクラッシュ
し、酢酸エチルを用いてトマト中の油と共に該油中に溶
けているリコペンを抽出した。得られた抽出液から酢酸
エチルを蒸発させ、下記組成のリコペン原液を調製し
た。 リコペン原液の組成：リコペン ５重量％ トマト由来の油 ９５重量％
施例で示された態様に限定されるわけではない。実施例１ 以下の手順に従ってリコペン原液を調製し、リコペン含
有ソフトカプセルを製造した。 （１）リコペン原液（リコペン５％含有オレオレジン）
の調製 イスラエル産の完熟トマトを用意し、これをクラッシュ
し、酢酸エチルを用いてトマト中の油と共に該油中に溶
けているリコペンを抽出した。得られた抽出液から酢酸
エチルを蒸発させ、下記組成のリコペン原液を調製し
た。 リコペン原液の組成：リコペン ５重量％ トマト由来の油 ９５重量％
【００１３】（２）リコペン含有ソフトカプセルの製造 各原料を、下記の重量比となるように秤量し混合し
て、ソフトカプセルの内容物を準備した。 小麦胚芽油 ２５７ｍｇ ビタミンＥ含有大豆油 ８ｍｇ リコペン原液 ３０ｍｇ パーム油カロチン（α及びβ−カロチン含有） ５ｍｇ ３００ｍｇ 一方、カプセル被膜原料は、食用ゼラチンに水を加え
て加温溶解した後、グリセリンと混合することによって
準備した。 次いで、ロータリー式カプセルマシンに上記のカプセ
ル被膜原料をシート状に成形しながら供給すると共に、
上記の内容物を定量ポンプにて供給することによってリ
コペン含有ソフトカプセルを製造した。得られたソフト
カプセルは下記の組成を有していた。なお、ｄ−αトコ
フェロール、α−カロチン及びβ−カロチンは、酸化防
止剤である。 カプセル１粒当たりの内容物の組成： リコペン １．５ｍｇ β−カロチン １．０ｍｇ α−カロチン ０．５ｍｇ ｄ−αトコフェロール ５．０ｍｇ 小麦胚芽油＋植物油 ２９２．０ｍｇ ３００．０ｍｇ カプセル１粒当たりのカプセル被膜の組成： ゼラチン １２７．５ｍｇ グリセリン ２２．５ｍｇ １５０．０ｍｇ
て、ソフトカプセルの内容物を準備した。 小麦胚芽油 ２５７ｍｇ ビタミンＥ含有大豆油 ８ｍｇ リコペン原液 ３０ｍｇ パーム油カロチン（α及びβ−カロチン含有） ５ｍｇ ３００ｍｇ 一方、カプセル被膜原料は、食用ゼラチンに水を加え
て加温溶解した後、グリセリンと混合することによって
準備した。 次いで、ロータリー式カプセルマシンに上記のカプセ
ル被膜原料をシート状に成形しながら供給すると共に、
上記の内容物を定量ポンプにて供給することによってリ
コペン含有ソフトカプセルを製造した。得られたソフト
カプセルは下記の組成を有していた。なお、ｄ−αトコ
フェロール、α−カロチン及びβ−カロチンは、酸化防
止剤である。 カプセル１粒当たりの内容物の組成： リコペン １．５ｍｇ β−カロチン １．０ｍｇ α−カロチン ０．５ｍｇ ｄ−αトコフェロール ５．０ｍｇ 小麦胚芽油＋植物油 ２９２．０ｍｇ ３００．０ｍｇ カプセル１粒当たりのカプセル被膜の組成： ゼラチン １２７．５ｍｇ グリセリン ２２．５ｍｇ １５０．０ｍｇ
【００１４】投与試験 実施例１で得られたリコペン含有ソフトカプセルを用い
て、健常人に対する投与試験を行った。被験者は男性１
０名（平均年齢５２．１歳、平均身長１６６．１ｃｍ、
平均体重６９．１５ｋｇ）及び女性９名（平均年齢５
０．０歳、平均身長１５５．６７ｃｍ、平均体重５８．
５ｋｇ）の合計１９名である。投与方法は、１日２回、
朝夕それぞれ２カプセルずつ（リコペン投与量は１回３
ｍｇ、１日６ｍｇ）、２９日間服用させた。
て、健常人に対する投与試験を行った。被験者は男性１
０名（平均年齢５２．１歳、平均身長１６６．１ｃｍ、
平均体重６９．１５ｋｇ）及び女性９名（平均年齢５
０．０歳、平均身長１５５．６７ｃｍ、平均体重５８．
５ｋｇ）の合計１９名である。投与方法は、１日２回、
朝夕それぞれ２カプセルずつ（リコペン投与量は１回３
ｍｇ、１日６ｍｇ）、２９日間服用させた。
【００１５】投与開始前と終了後に被験者から採血し、
血液化学検査を行った。検査項目には、リコペン、ＬＤ
Ｌ、ＨＤＬ−コレステロール、及び総コレステロールの
血清中濃度が含まれている。リコペンの血中濃度は、Ｈ
ＰＬＣ法（高速液体クロマトグラフィー）によって測定
した。ＬＤＬ量はヘパリンＣａ2+沈澱法にて測定した。
ＨＤＬ−コレステロール量は、ＨＤＬ分画に含まれるコ
レステロール量を遊離のコレステロール量に換算した値
であり、ポリアニオン沈澱法にて測定した。総コレステ
ロール量は、血清中の全ての分画に含まれるコレステロ
ール量を遊離のコレステロール量に換算した値であり、
酵素法にて測定した。
血液化学検査を行った。検査項目には、リコペン、ＬＤ
Ｌ、ＨＤＬ−コレステロール、及び総コレステロールの
血清中濃度が含まれている。リコペンの血中濃度は、Ｈ
ＰＬＣ法（高速液体クロマトグラフィー）によって測定
した。ＬＤＬ量はヘパリンＣａ2+沈澱法にて測定した。
ＨＤＬ−コレステロール量は、ＨＤＬ分画に含まれるコ
レステロール量を遊離のコレステロール量に換算した値
であり、ポリアニオン沈澱法にて測定した。総コレステ
ロール量は、血清中の全ての分画に含まれるコレステロ
ール量を遊離のコレステロール量に換算した値であり、
酵素法にて測定した。
【００１６】第１表に被験者の概要を、また第２表に投
与開始前及び終了後の血液化学検査の結果を示す。な
お、表中の略語の意味は次の通りである。ｒｅｔｉ−ｐ
（レチノールパルミテート）、ＧＯＴ（グルタメート・
オキザロアセテート・トランスアミナーゼ）、ＧＰＴ
（グルタメート・ピルベート・トランスアミナーゼ）、
ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）、ＡＬＰ（アルカリフ
ォスファターゼ）、γ−ＧＴＰ（グルタミール・トラン
スフェラーゼ）、ＢＵＮ（尿素窒素）。
与開始前及び終了後の血液化学検査の結果を示す。な
お、表中の略語の意味は次の通りである。ｒｅｔｉ−ｐ
（レチノールパルミテート）、ＧＯＴ（グルタメート・
オキザロアセテート・トランスアミナーゼ）、ＧＰＴ
（グルタメート・ピルベート・トランスアミナーゼ）、
ＬＤＨ（乳酸デヒドロゲナーゼ）、ＡＬＰ（アルカリフ
ォスファターゼ）、γ−ＧＴＰ（グルタミール・トラン
スフェラーゼ）、ＢＵＮ（尿素窒素）。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】
【表３】
【００２０】
【表４】
【００２１】この試験結果によれば、ＬＤＬの血清中濃
度は、投与開始前には５４１．１６±１５９．０ｍｇ／
ｄｌであったのに対して、投与終了後には５１０．１６
±１５３．６７ｍｇ／ｄｌに低下しており、平均で３１
ｍｇ／ｄｌ（投与開始前のＬＤＬ血中濃度を基準として
平均約５．５％）の低下が認められた。この結果は、ス
チューデントｔ検定（Student t-test）で危険率Ｐ＜
０．０５％の有意差が認められた。一方、ＨＤＬ−コレ
ステロールは増加傾向を示し、総コレステロールは減少
傾向を示した。また、副作用の発生は認められなかっ
た。
度は、投与開始前には５４１．１６±１５９．０ｍｇ／
ｄｌであったのに対して、投与終了後には５１０．１６
±１５３．６７ｍｇ／ｄｌに低下しており、平均で３１
ｍｇ／ｄｌ（投与開始前のＬＤＬ血中濃度を基準として
平均約５．５％）の低下が認められた。この結果は、ス
チューデントｔ検定（Student t-test）で危険率Ｐ＜
０．０５％の有意差が認められた。一方、ＨＤＬ−コレ
ステロールは増加傾向を示し、総コレステロールは減少
傾向を示した。また、副作用の発生は認められなかっ
た。
【００２２】この結果から、リコペンは、末梢組織へコ
レステロールを転送し血中のコレステロール量を増加さ
せる機能を有するＬＤＬの血中濃度が著しく低下させる
と共に、末梢組織から肝へコレステロールを転送し血中
のコレステロール量を減少させる機能を有するＨＤＬを
増加させ、最終的に総コレステロール量を減少させるこ
とが認められ、副作用もないものと判断された。
レステロールを転送し血中のコレステロール量を増加さ
せる機能を有するＬＤＬの血中濃度が著しく低下させる
と共に、末梢組織から肝へコレステロールを転送し血中
のコレステロール量を減少させる機能を有するＨＤＬを
増加させ、最終的に総コレステロール量を減少させるこ
とが認められ、副作用もないものと判断された。
【００２３】
【発明の効果】以上のように、リコペンは、動脈硬化性
変化に対する影響の大きいＬＤＬの血中濃度を大幅に低
下させると共に、ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、
しかも副作用がないので、新規な高コレステロール血症
治療剤として極めて有効である。
変化に対する影響の大きいＬＤＬの血中濃度を大幅に低
下させると共に、ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、
しかも副作用がないので、新規な高コレステロール血症
治療剤として極めて有効である。
Claims (1)
- 【請求項１】 有効成分としてリコペンを含有すること
を特徴とする高コレステロール血症治療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7172874A JP2750281B2 (ja) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | 高コレステロール血症治療剤 |
| US08/603,778 US5705526A (en) | 1995-06-15 | 1996-02-20 | Hypercholesterolemia therapeutic agent |
| DE69620691T DE69620691T2 (de) | 1995-06-15 | 1996-06-12 | Therapeutisches Mittel zur Behandlung der Hypercholesterinämie |
| EP96109426A EP0759294B1 (en) | 1995-06-15 | 1996-06-12 | Hypercholesterolemia therapeutic agent |
| US08/871,944 US5849787A (en) | 1995-06-15 | 1997-06-10 | Hypercholesterolemia therapeutic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7172874A JP2750281B2 (ja) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | 高コレステロール血症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH092947A true JPH092947A (ja) | 1997-01-07 |
| JP2750281B2 JP2750281B2 (ja) | 1998-05-13 |
Family
ID=15949916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7172874A Expired - Fee Related JP2750281B2 (ja) | 1995-06-15 | 1995-06-15 | 高コレステロール血症治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5705526A (ja) |
| EP (1) | EP0759294B1 (ja) |
| JP (1) | JP2750281B2 (ja) |
| DE (1) | DE69620691T2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH1198972A (ja) * | 1997-09-25 | 1999-04-13 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 乳幼児用栄養組成物 |
| JP2007269631A (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Kagome Co Ltd | 中性脂肪蓄積抑制剤 |
| JP2009505952A (ja) * | 2005-07-21 | 2009-02-12 | ケンブリッジ テラノスティックス リミテッド | アテローム性動脈硬化状態を治療するためのリコペン処方物 |
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