JPH09281045A - メバロン酸の光学的測定方法 - Google Patents
メバロン酸の光学的測定方法Info
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- JPH09281045A JPH09281045A JP8114106A JP11410696A JPH09281045A JP H09281045 A JPH09281045 A JP H09281045A JP 8114106 A JP8114106 A JP 8114106A JP 11410696 A JP11410696 A JP 11410696A JP H09281045 A JPH09281045 A JP H09281045A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 媒介反応を介さず、前処理も容易で、高価な
測定装置を必要とせず、しかも短時間でメバロン酸を定
量できるようにする。 【解決手段】 尿、血漿、血清などの測定しようとする
試料に酸を添加して試料中のメバロン酸をメバロン酸ラ
クトンに変化させた後、その試料に近赤外のラマン励起
光を照射し、発生するラマン散乱光を測定することによ
りメバロン酸を定量する。
測定装置を必要とせず、しかも短時間でメバロン酸を定
量できるようにする。 【解決手段】 尿、血漿、血清などの測定しようとする
試料に酸を添加して試料中のメバロン酸をメバロン酸ラ
クトンに変化させた後、その試料に近赤外のラマン励起
光を照射し、発生するラマン散乱光を測定することによ
りメバロン酸を定量する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は臨床検査の分野にお
いて、ラマン光を利用して体液などの試料中に含まれる
メバロン酸を光学的に定量測定する方法に関するもので
ある。体液試料としては尿、血漿、血清などが挙げられ
る。
いて、ラマン光を利用して体液などの試料中に含まれる
メバロン酸を光学的に定量測定する方法に関するもので
ある。体液試料としては尿、血漿、血清などが挙げられ
る。
【０００２】
【従来の技術】メバロン酸はコレステロール生合成経路
における中間生成物であり、３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリルコエンザイムＡのチオエステル基がステロ
ール生合成の調整酵素である３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼにより還元さ
れて合成される。生体内のコレステロールは、上記経路
によって生合成されるほか、食事から摂取されるものも
ある。血液や尿などのメバロン酸を定量することは、コ
レステロール生合成量の評価において重要である。
における中間生成物であり、３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリルコエンザイムＡのチオエステル基がステロ
ール生合成の調整酵素である３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼにより還元さ
れて合成される。生体内のコレステロールは、上記経路
によって生合成されるほか、食事から摂取されるものも
ある。血液や尿などのメバロン酸を定量することは、コ
レステロール生合成量の評価において重要である。
【０００３】メバロン酸を定量する方法としては抗原抗
体反応を介する測定法がある（特開平６−２７３４１７
号公報、特開平５−１９９８６９号公報など参照）。し
かし、その方法では、抗原抗体反応という媒介反応を介
在させるだけでなく、脂質代謝系に関与する酵素に対す
る抗体なども関与してくるため、測定精度に問題があ
る。また、メバロン酸との抗原抗体反応により生成した
免疫複合体をメバロン酸と反応しなかった抗体から分離
するＢ／Ｆ分離などの操作が必要になる。
体反応を介する測定法がある（特開平６−２７３４１７
号公報、特開平５−１９９８６９号公報など参照）。し
かし、その方法では、抗原抗体反応という媒介反応を介
在させるだけでなく、脂質代謝系に関与する酵素に対す
る抗体なども関与してくるため、測定精度に問題があ
る。また、メバロン酸との抗原抗体反応により生成した
免疫複合体をメバロン酸と反応しなかった抗体から分離
するＢ／Ｆ分離などの操作が必要になる。
【０００４】そのような媒介反応を介さない測定方法と
しては、メバロン酸を誘導体に変えた後、ＧＣ−ＭＳ法
や液体クロマトグラフフィーにより分離して定量する方
法も知られている。そのような測定方法では、メバロン
酸をトリメチルシリル化するといった煩雑な前処理が必
要であったり、又はラクトン化した後、脱水処理を行な
うことが必要である（特開平７−１５９４００号公報参
照）。さらに、これらの測定前には分離が必要であるた
め、混合試料中の目的物質を直接定量することはできな
い。
しては、メバロン酸を誘導体に変えた後、ＧＣ−ＭＳ法
や液体クロマトグラフフィーにより分離して定量する方
法も知られている。そのような測定方法では、メバロン
酸をトリメチルシリル化するといった煩雑な前処理が必
要であったり、又はラクトン化した後、脱水処理を行な
うことが必要である（特開平７−１５９４００号公報参
照）。さらに、これらの測定前には分離が必要であるた
め、混合試料中の目的物質を直接定量することはできな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】メバロン酸をラクトン
化した後、脱水処理を行なうのは、液体クロマトグラフ
ィーで分離した後、ＵＶ検出器を用いて検出できるよう
にするためであり、メバロン酸をＵＶ吸収のある構造に
するための前処理である。しかし、媒介反応を介さずに
メバロン酸を測定する方法であっても、液体クロマトグ
ラフィー−ＵＶ検出は特異性に欠ける。一方、ラマン散
乱光は物質固有のものである。
化した後、脱水処理を行なうのは、液体クロマトグラフ
ィーで分離した後、ＵＶ検出器を用いて検出できるよう
にするためであり、メバロン酸をＵＶ吸収のある構造に
するための前処理である。しかし、媒介反応を介さずに
メバロン酸を測定する方法であっても、液体クロマトグ
ラフィー−ＵＶ検出は特異性に欠ける。一方、ラマン散
乱光は物質固有のものである。
【０００６】本発明は媒介反応を介さない直接法であっ
て、しかも前処理も容易で、液体クロマトグラフのよう
な検出前の分離操作を必要とせず、しかも短時間で特異
性高く測定できるメバロン酸の定量方法を提供すること
を目的とするものである。
て、しかも前処理も容易で、液体クロマトグラフのよう
な検出前の分離操作を必要とせず、しかも短時間で特異
性高く測定できるメバロン酸の定量方法を提供すること
を目的とするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明では、測定しよう
とする試料中のメバロン酸をメバロン酸ラクトンに誘導
体化した後、その試料にラマン励起光を照射し、発生す
るラマン散乱光を測定することによりメバロン酸を定量
する。メバロン酸は不安定で、試料中の夾雑物や共存物
の影響により、またはｐＨなどによっても容易にその構
造が変化する。メバロン酸をメバロン酸ラクトンに変化
させてからそのラマン散乱を測定するのは、ラマン分光
法の特性を考慮して試料中のメバロン酸をラクトン型に
変えて安定化させるためである。
とする試料中のメバロン酸をメバロン酸ラクトンに誘導
体化した後、その試料にラマン励起光を照射し、発生す
るラマン散乱光を測定することによりメバロン酸を定量
する。メバロン酸は不安定で、試料中の夾雑物や共存物
の影響により、またはｐＨなどによっても容易にその構
造が変化する。メバロン酸をメバロン酸ラクトンに変化
させてからそのラマン散乱を測定するのは、ラマン分光
法の特性を考慮して試料中のメバロン酸をラクトン型に
変えて安定化させるためである。
【０００８】メバロン酸をメバロン酸ラクトンに誘導す
るためには試料を酸処理する。酸処理は、塩酸、塩化水
素ガス、硫酸、過塩素酸などの酸や、リン産緩衝液（ｐ
Ｈ２〜３）を試料に添加したり、試料を固体酸（イオン
交換樹脂など）と接触させることにより行なうことがで
きる。最も好ましい酸処理は、それ自身がラマン光を散
乱しない塩酸や塩化水素ガスを用いる方法である。特
に、塩化水素ガスは試料を希釈しないという利点も備え
ている。試料の好ましい例は、血漿もしくは血清、又は
尿である。
るためには試料を酸処理する。酸処理は、塩酸、塩化水
素ガス、硫酸、過塩素酸などの酸や、リン産緩衝液（ｐ
Ｈ２〜３）を試料に添加したり、試料を固体酸（イオン
交換樹脂など）と接触させることにより行なうことがで
きる。最も好ましい酸処理は、それ自身がラマン光を散
乱しない塩酸や塩化水素ガスを用いる方法である。特
に、塩化水素ガスは試料を希釈しないという利点も備え
ている。試料の好ましい例は、血漿もしくは血清、又は
尿である。
【０００９】試料が血液や尿などの体液の場合、試料か
らの蛍光の発生を抑え、ラマン散乱光を感度よく検出す
るためには、試料に照射されるラマン励起光は近赤外光
であることが好ましい。定量測定の具体的な方法は、メ
バロン酸ラクトンについて、その濃度とラマンスペクト
ル強度との相関が良好な波数を予め選択し、試料にラマ
ン励起光を照射し、その選択された波数でのラマンスペ
クトル強度とメバロン酸ラクトン濃度について予め作成
した検量線を利用して試料中のメバロン酸濃度を定量す
る方法である。
らの蛍光の発生を抑え、ラマン散乱光を感度よく検出す
るためには、試料に照射されるラマン励起光は近赤外光
であることが好ましい。定量測定の具体的な方法は、メ
バロン酸ラクトンについて、その濃度とラマンスペクト
ル強度との相関が良好な波数を予め選択し、試料にラマ
ン励起光を照射し、その選択された波数でのラマンスペ
クトル強度とメバロン酸ラクトン濃度について予め作成
した検量線を利用して試料中のメバロン酸濃度を定量す
る方法である。
【００１０】メバロン酸ラクトンの定量のために測定す
るラマン散乱光のシフト波数は、650〜700ｃｍ-1、730
〜790ｃｍ-1、1000〜1100ｃｍ-1、1100〜1190ｃｍ-1、1
220〜1300ｃｍ-1、1320〜1500ｃｍ-1、1690〜1750ｃｍ-
1又は2900〜3000ｃｍ-1の範囲内から選択するのが好ま
しい。本発明での前処理はメバロン酸をメバロン酸ラク
トンに変化させるだけであり、この前処理は試料を酸処
理するといった極めて簡単な操作ですむ。その反応を次
に示す。
るラマン散乱光のシフト波数は、650〜700ｃｍ-1、730
〜790ｃｍ-1、1000〜1100ｃｍ-1、1100〜1190ｃｍ-1、1
220〜1300ｃｍ-1、1320〜1500ｃｍ-1、1690〜1750ｃｍ-
1又は2900〜3000ｃｍ-1の範囲内から選択するのが好ま
しい。本発明での前処理はメバロン酸をメバロン酸ラク
トンに変化させるだけであり、この前処理は試料を酸処
理するといった極めて簡単な操作ですむ。その反応を次
に示す。
【００１１】
【化１】
【００１２】メバロン酸ラクトンの物質固有のシグナル
を媒介反応を介さずに直接測定するため、特異性が高
く、誤差を含みにくく、夾雑物や、抗体との結合部位が
似ている疑似物質の影響を回避することができる。ま
た、測定は試料に励起光を照射し、そのラマン散乱光を
測定するだけであるので、短時間で測定することができ
る。
を媒介反応を介さずに直接測定するため、特異性が高
く、誤差を含みにくく、夾雑物や、抗体との結合部位が
似ている疑似物質の影響を回避することができる。ま
た、測定は試料に励起光を照射し、そのラマン散乱光を
測定するだけであるので、短時間で測定することができ
る。
【００１３】得られるラマンピークのうち、６００〜７
００ｃｍ-1付近に現われるものがＣ−Ｃ＝０の振動、７
３０〜７９０ｃｍ-1付近に現われるものが６員環の振
動、１０７０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ3の振
動、１１３０ｃｍ-1の付近に現われるものがＣ−Ｃ−Ｏ
の振動、１１６０ｃｍ-1付近に現われるものがＣ−Ｃ
(＝０)−Ｃの振動、１２５０ｃｍ-1付近に現われるもの
がＣＨ2の振動、１３５０ｃｍ-1付近に現われるものが
ＯＨの振動、１３８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ
3の振動、１４００ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨの
振動、１４８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ2の振
動、１７２０ｃｍ-1付近に現われるものがＣ＝Ｏの振
動、２９４０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ2の振
動、２９８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ3の振動
に由来するピークと考えられる。
００ｃｍ-1付近に現われるものがＣ−Ｃ＝０の振動、７
３０〜７９０ｃｍ-1付近に現われるものが６員環の振
動、１０７０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ3の振
動、１１３０ｃｍ-1の付近に現われるものがＣ−Ｃ−Ｏ
の振動、１１６０ｃｍ-1付近に現われるものがＣ−Ｃ
(＝０)−Ｃの振動、１２５０ｃｍ-1付近に現われるもの
がＣＨ2の振動、１３５０ｃｍ-1付近に現われるものが
ＯＨの振動、１３８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ
3の振動、１４００ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨの
振動、１４８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ2の振
動、１７２０ｃｍ-1付近に現われるものがＣ＝Ｏの振
動、２９４０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ2の振
動、２９８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ3の振動
に由来するピークと考えられる。
【００１４】
【実施例】ここで、本発明の測定方法を実施する測定装
置の幾つかの例を図１から図６に示す。図１はその測定
装置を概略的に表わしたものであり、単一波長光を発生
する励起光源及びその励起光源からの光束を試料用光束
と補正用光束とに分割するビームスプリッタを備えた励
起光源部２と、試料に試料用光束が照射される試料部４
と、試料に試料用光束が照射されて発生した散乱光から
励起光と同じ波長成分を除去して蛍光とラマン散乱光を
含んだ測定対象光を取り出すフィルタ及びビームを調整
する光学系を備えた測定対象光学調整部６と、励起光源
部２でハーフミラーにより分割された補正用光束を調整
する補正光学調整部８と、測定対象光学調整部６から出
射した光束と補正光学調整部８から出射した補正用光束
とを同一光軸上におく合波手段１０と、合波手段１０か
ら出射した光束を分光する分光器及びその分光器により
分光されたスペクトル光を検出する検出器を備えた１個
の分光処理部１２と、分光処理部１２の検出器により検
出された分光スペクトル中の励起光成分の検出強度を基
準にして測定対象光強度を補正する機能を有するデータ
処理部１４とを備えている。
置の幾つかの例を図１から図６に示す。図１はその測定
装置を概略的に表わしたものであり、単一波長光を発生
する励起光源及びその励起光源からの光束を試料用光束
と補正用光束とに分割するビームスプリッタを備えた励
起光源部２と、試料に試料用光束が照射される試料部４
と、試料に試料用光束が照射されて発生した散乱光から
励起光と同じ波長成分を除去して蛍光とラマン散乱光を
含んだ測定対象光を取り出すフィルタ及びビームを調整
する光学系を備えた測定対象光学調整部６と、励起光源
部２でハーフミラーにより分割された補正用光束を調整
する補正光学調整部８と、測定対象光学調整部６から出
射した光束と補正光学調整部８から出射した補正用光束
とを同一光軸上におく合波手段１０と、合波手段１０か
ら出射した光束を分光する分光器及びその分光器により
分光されたスペクトル光を検出する検出器を備えた１個
の分光処理部１２と、分光処理部１２の検出器により検
出された分光スペクトル中の励起光成分の検出強度を基
準にして測定対象光強度を補正する機能を有するデータ
処理部１４とを備えている。
【００１５】補正用光束は光源の発光強度の変動を補正
するためのものであり、そのような補正を行なわないの
であれば、励起光源部２でのビームスプリッタ、補正光
学調整部８及び合波手段１０は不要になる。測定対象光
学調整部６におけるフィルタ手段は、励起光波長をノッ
チ領域に含むホログラフィック・ノッチ・フィルタ、励
起光波長を含みそれより短波長側を遮蔽するカットフィ
ルタ、励起光波長成分を透過させて除去し測定対象光成
分を反射させる特性をもつバンドパスフィルタ、及び励
起光波長を透過又は反射により除去するホログラフィッ
ク・ビームスプリッタのいずれかであることが好まし
い。
するためのものであり、そのような補正を行なわないの
であれば、励起光源部２でのビームスプリッタ、補正光
学調整部８及び合波手段１０は不要になる。測定対象光
学調整部６におけるフィルタ手段は、励起光波長をノッ
チ領域に含むホログラフィック・ノッチ・フィルタ、励
起光波長を含みそれより短波長側を遮蔽するカットフィ
ルタ、励起光波長成分を透過させて除去し測定対象光成
分を反射させる特性をもつバンドパスフィルタ、及び励
起光波長を透過又は反射により除去するホログラフィッ
ク・ビームスプリッタのいずれかであることが好まし
い。
【００１６】また、分光処理部１２はマルチチャンネル
光検出器を備え、測定しようとする波長領域を同時に検
出するポリクロメータであることが好ましい。分光処理
部１２がポリクロメータであるときは、測定しようとす
る波長領域を同時に検出することができ、所定領域の測
定対象光スペクトルと励起光とを同時に検出することが
できる。その結果、測定対象光の各波長の検出時間と励
起光との検出時間に差が生じない。しかし、測定対象光
の各波長の検出時間と励起光との検出時間に差が生じて
もよい場合は、分光処理部１２として波長走査型の分光
器と単チャンネル光検出器を備えて測定しようとする波
長領域を順次検出するようにしてもよい。
光検出器を備え、測定しようとする波長領域を同時に検
出するポリクロメータであることが好ましい。分光処理
部１２がポリクロメータであるときは、測定しようとす
る波長領域を同時に検出することができ、所定領域の測
定対象光スペクトルと励起光とを同時に検出することが
できる。その結果、測定対象光の各波長の検出時間と励
起光との検出時間に差が生じない。しかし、測定対象光
の各波長の検出時間と励起光との検出時間に差が生じて
もよい場合は、分光処理部１２として波長走査型の分光
器と単チャンネル光検出器を備えて測定しようとする波
長領域を順次検出するようにしてもよい。
【００１７】ホログラフィック・ノッチ・フィルタは、
所望の波長領域のみを遮蔽し、その他の領域の波長光を
透過させるものである。その遮蔽される領域（ノッチ領
域）に励起光波長が含まれるように設定されたものを使
用することにより、測定対象光学調整部６から出射する
光束は励起光成分を含まず、測定対象光成分のみを含ん
だものとなる。一方、補正用光束は光源からの励起光の
みを含み、試料を経ていないため、試料には依存せず、
光源からの強度変動を忠実に表わしたものとなる。
所望の波長領域のみを遮蔽し、その他の領域の波長光を
透過させるものである。その遮蔽される領域（ノッチ領
域）に励起光波長が含まれるように設定されたものを使
用することにより、測定対象光学調整部６から出射する
光束は励起光成分を含まず、測定対象光成分のみを含ん
だものとなる。一方、補正用光束は光源からの励起光の
みを含み、試料を経ていないため、試料には依存せず、
光源からの強度変動を忠実に表わしたものとなる。
【００１８】図２から図６に図１のブロック図を詳細に
表わした具体的な例を示す。図２は測定対象光学調整部
６のフィルタ手段として、励起光波長をノッチ領域に含
むホログラフィック・ノッチ・フィルタ、又は励起光波
長を含みそれより短波長側を遮蔽するカットフィルタを
用い、試料に対して励起光と１８０度方向に測定対象光
を受光する実施例を表わしたものである。励起光源部２
には光源２２が設けられ、光源２２からの励起光を試料
用光束２０ｓと補正用光束２０ｒに分割するビームスプ
リッタとしてハーフミラー２６が配置されている。
表わした具体的な例を示す。図２は測定対象光学調整部
６のフィルタ手段として、励起光波長をノッチ領域に含
むホログラフィック・ノッチ・フィルタ、又は励起光波
長を含みそれより短波長側を遮蔽するカットフィルタを
用い、試料に対して励起光と１８０度方向に測定対象光
を受光する実施例を表わしたものである。励起光源部２
には光源２２が設けられ、光源２２からの励起光を試料
用光束２０ｓと補正用光束２０ｒに分割するビームスプ
リッタとしてハーフミラー２６が配置されている。
【００１９】光源２２としては、例えばレーザ装置が用
いられる。レーザ装置としては、連続発振をするＡｒイ
オンレーザ、Ｋｒイオンレーザ、Ｈｅ−Ｎｅレーザ、Ｈ
ｅ−Ｃｄレーザ、Ｎｄ：ＹＡＧレーザ、半導体レーザ、
又はパルスレーザなどを用いることができ、近紫外域か
ら近赤外域に渡る広い波長範囲のレーザから選択して利
用することができる。レーザ装置以外の光源としてハロ
ゲンランプなどの多波長光を発生する光源を分光器と組
み合わせて用いることもできる。
いられる。レーザ装置としては、連続発振をするＡｒイ
オンレーザ、Ｋｒイオンレーザ、Ｈｅ−Ｎｅレーザ、Ｈ
ｅ−Ｃｄレーザ、Ｎｄ：ＹＡＧレーザ、半導体レーザ、
又はパルスレーザなどを用いることができ、近紫外域か
ら近赤外域に渡る広い波長範囲のレーザから選択して利
用することができる。レーザ装置以外の光源としてハロ
ゲンランプなどの多波長光を発生する光源を分光器と組
み合わせて用いることもできる。
【００２０】励起光の波長は８００ｎｍ以上、すなわち
近赤外以上の長波長領域が好ましい。その理由は以下の
通りである。生体成分は蛍光が大きく、可視光で励起す
ると蛍光発光効率が高く、スペクトルが蛍光の影響を受
けやすいが、近赤外以上の長波長領域の光で励起すると
蛍光発光効率が低くなって蛍光の影響を低減できる。そ
の結果、ラマン散乱光測定のバックグラウンドが小さく
なって、ラマン散乱光検出のＳ／Ｎ比が向上し、微量成
分の分析に適したものとなる。また、この励起波長領域
は可視領域に比べて光量子エネルギーも小さいことから
試料の受ける損傷も小さくなる。その結果、可視光励起
ラマン分光法と比較すると試料損傷が少なく、蛍光の影
響も小さいことから、生体物質の測定に適したものとな
る。さらに、迷光となる蛍光灯などの外光の影響も低減
できる。
近赤外以上の長波長領域が好ましい。その理由は以下の
通りである。生体成分は蛍光が大きく、可視光で励起す
ると蛍光発光効率が高く、スペクトルが蛍光の影響を受
けやすいが、近赤外以上の長波長領域の光で励起すると
蛍光発光効率が低くなって蛍光の影響を低減できる。そ
の結果、ラマン散乱光測定のバックグラウンドが小さく
なって、ラマン散乱光検出のＳ／Ｎ比が向上し、微量成
分の分析に適したものとなる。また、この励起波長領域
は可視領域に比べて光量子エネルギーも小さいことから
試料の受ける損傷も小さくなる。その結果、可視光励起
ラマン分光法と比較すると試料損傷が少なく、蛍光の影
響も小さいことから、生体物質の測定に適したものとな
る。さらに、迷光となる蛍光灯などの外光の影響も低減
できる。
【００２１】発振波長が８００ｎｍ以上のものの好まし
い例として、近赤外半導体レーザダイオードがあり、発
振波長が８００〜１６００ｎｍのものが好ましい。その
ような近赤外半導体レーザダイオードとしてはＧａＡｓ
／ＡｌＧａＡｓ、ＩｎＧａＡｓ、ＩｎＧａＡｓＰなどを
用いることができる。また、レーザダイオードを用いる
と、低コストで、スペースが少なくてすみ、コンパクト
なラマン分光測定装置を実現することができる。レーザ
ダイオードは発振強度が不安定になることがあるため、
光源強度をモニタとして検出し、光源強度でラマン散乱
光検出強度を規格化することによって発振強度の不安定
性を補正することができる。
い例として、近赤外半導体レーザダイオードがあり、発
振波長が８００〜１６００ｎｍのものが好ましい。その
ような近赤外半導体レーザダイオードとしてはＧａＡｓ
／ＡｌＧａＡｓ、ＩｎＧａＡｓ、ＩｎＧａＡｓＰなどを
用いることができる。また、レーザダイオードを用いる
と、低コストで、スペースが少なくてすみ、コンパクト
なラマン分光測定装置を実現することができる。レーザ
ダイオードは発振強度が不安定になることがあるため、
光源強度をモニタとして検出し、光源強度でラマン散乱
光検出強度を規格化することによって発振強度の不安定
性を補正することができる。
【００２２】励起光源部２には、試料部４の試料５に試
料用光束２０ｓを収束させるために、ハーフミラー２６
を挾んで光源集光レンズ２４と収束レンズ２８が配置さ
れている。試料部４には試料５がセルに入れて設置され
る。励起光源部２からの試料用光束２０ｓは、測定対象
光学調整部６に配置されたハーフミラー３２で反射され
て試料部４の試料５に照射される。測定対象光学調整部
６では、ハーフミラー３２を透過してきた試料５からの
散乱光を分光器の入口スリット５０に収束させるため
に、集光レンズ３４，３６が設けられている。測定対象
光学調整部６では集光レンズ３４と３６の間に励起光と
同じ波長成分を除去して測定対象光を取り出すフィルタ
として、ノッチ領域に励起光の波長を含むように設定さ
れたホログラフィック・ノッチ・フィルタ３８が配置さ
れている。ホログラフィック・ノッチ・フィルタは例え
ば KAISER OPTICAL SYSTEMS. INC.（アメリカ）から入
手することができる。ホログラフィック・ノッチ・フィ
ルタ３８は、例えばノッチ領域に含まれる波長光を完全
に遮蔽し、ノッチ領域以外の波長領域の光は８０％以上
を透過させる特性をもっている。
料用光束２０ｓを収束させるために、ハーフミラー２６
を挾んで光源集光レンズ２４と収束レンズ２８が配置さ
れている。試料部４には試料５がセルに入れて設置され
る。励起光源部２からの試料用光束２０ｓは、測定対象
光学調整部６に配置されたハーフミラー３２で反射され
て試料部４の試料５に照射される。測定対象光学調整部
６では、ハーフミラー３２を透過してきた試料５からの
散乱光を分光器の入口スリット５０に収束させるため
に、集光レンズ３４，３６が設けられている。測定対象
光学調整部６では集光レンズ３４と３６の間に励起光と
同じ波長成分を除去して測定対象光を取り出すフィルタ
として、ノッチ領域に励起光の波長を含むように設定さ
れたホログラフィック・ノッチ・フィルタ３８が配置さ
れている。ホログラフィック・ノッチ・フィルタは例え
ば KAISER OPTICAL SYSTEMS. INC.（アメリカ）から入
手することができる。ホログラフィック・ノッチ・フィ
ルタ３８は、例えばノッチ領域に含まれる波長光を完全
に遮蔽し、ノッチ領域以外の波長領域の光は８０％以上
を透過させる特性をもっている。
【００２３】測定対象光学調整部６の集光レンズ３６と
分光器の入口スリット５０との間には合波手段としてハ
ーフミラー４０が配置されており、測定対象光はそのハ
ーフミラー４０を透過して分光器５２に入射する。励起
光源部２でハーフミラー２６により分割された補正用光
束２０ｒを合波手段のハーフミラー４０へ導く補正光学
調整部８が設置されており、補正光学調整部８には光量
を減衰させる減光フィルタ４２、励起光源部２のハーフ
ミラー２６で発生した波長光を遮蔽し、光源２２がレー
ザ装置である場合にそのレーザ光からサイドバンドを遮
蔽するためのバンドパス・フィルタ４６、及び光路を曲
げるミラー４４が配置されている。補正光学調整部８に
よりハーフミラー４０を経て入口スリット５０に導かれ
る補正用光束２０ｒは、光源集光レンズ２４によって入
口スリット５０に集光する。
分光器の入口スリット５０との間には合波手段としてハ
ーフミラー４０が配置されており、測定対象光はそのハ
ーフミラー４０を透過して分光器５２に入射する。励起
光源部２でハーフミラー２６により分割された補正用光
束２０ｒを合波手段のハーフミラー４０へ導く補正光学
調整部８が設置されており、補正光学調整部８には光量
を減衰させる減光フィルタ４２、励起光源部２のハーフ
ミラー２６で発生した波長光を遮蔽し、光源２２がレー
ザ装置である場合にそのレーザ光からサイドバンドを遮
蔽するためのバンドパス・フィルタ４６、及び光路を曲
げるミラー４４が配置されている。補正光学調整部８に
よりハーフミラー４０を経て入口スリット５０に導かれ
る補正用光束２０ｒは、光源集光レンズ２４によって入
口スリット５０に集光する。
【００２４】ハーフミラー４０では測定対象光学調整部
６から出射した測定対象光と、補正光学調整部８から導
かれた補正用光束２０ｒとが同一光軸上に導かれ、入口
スリット５０を経て分光処理部１２の分光器５２に導か
れる。分光器５２はポリクロメータであり、入射光を分
光する回折格子５４と、回折格子５４により分光された
スペクトル光を所定の波長領域にわたって同時に検出す
るために、回折格子５４の分散方向に沿って複数の光検
出素子が配置されたマルチチャンネル光検出器５６とを
備えている。図２の回折格子５４は凹面回折格子である
が、平面回折格子と球面鏡を組み合わせたツェルニー・
ターナー型と称される分光器や、透過型回折格子を用い
た分光器であってもよい。
６から出射した測定対象光と、補正光学調整部８から導
かれた補正用光束２０ｒとが同一光軸上に導かれ、入口
スリット５０を経て分光処理部１２の分光器５２に導か
れる。分光器５２はポリクロメータであり、入射光を分
光する回折格子５４と、回折格子５４により分光された
スペクトル光を所定の波長領域にわたって同時に検出す
るために、回折格子５４の分散方向に沿って複数の光検
出素子が配置されたマルチチャンネル光検出器５６とを
備えている。図２の回折格子５４は凹面回折格子である
が、平面回折格子と球面鏡を組み合わせたツェルニー・
ターナー型と称される分光器や、透過型回折格子を用い
た分光器であってもよい。
【００２５】近赤外域の励起光によるラマン散乱光を検
出するには、Ｇｅ、ＩｎＧａＡｓもしくはＰｂＳの光検
出素子、又は３００〜１７００ｎｍに波長感度をもつ光
電子増倍管などの単チャネル検出器や、さらにはＧｅ、
ＩｎＧａＡｓもしくはＰｂＳの光検出素子アレイなどの
多チャンネル検出器を用いることができる。
出するには、Ｇｅ、ＩｎＧａＡｓもしくはＰｂＳの光検
出素子、又は３００〜１７００ｎｍに波長感度をもつ光
電子増倍管などの単チャネル検出器や、さらにはＧｅ、
ＩｎＧａＡｓもしくはＰｂＳの光検出素子アレイなどの
多チャンネル検出器を用いることができる。
【００２６】６０は各部の動作を制御したり、光検出器
５６が検出した信号を処理する処理演算コントロール部
であり、その中には光検出器５６により検出された分光
スペクトル中の励起光成分の検出強度を基準にして測定
対象光の検出強度を補正するデータ処理部としての機能
も含んでおり、光源の変動が補正されたラマン散乱スペ
クトルを演算したり、測定対象光強度から試料の定性や
定量も行なう。６２は処理演算コントロール部６０で処
理されたデータを出力するプリンタやディスプレイなど
の出力装置である。図２の実施例では、ホログラフィッ
ク・ノッチ・フィルタ３８に代えて、励起光波長を含み
それより短波長側を遮蔽するシャープな波長特性をもつ
シャープカットフィルタを用いていもよい。
５６が検出した信号を処理する処理演算コントロール部
であり、その中には光検出器５６により検出された分光
スペクトル中の励起光成分の検出強度を基準にして測定
対象光の検出強度を補正するデータ処理部としての機能
も含んでおり、光源の変動が補正されたラマン散乱スペ
クトルを演算したり、測定対象光強度から試料の定性や
定量も行なう。６２は処理演算コントロール部６０で処
理されたデータを出力するプリンタやディスプレイなど
の出力装置である。図２の実施例では、ホログラフィッ
ク・ノッチ・フィルタ３８に代えて、励起光波長を含み
それより短波長側を遮蔽するシャープな波長特性をもつ
シャープカットフィルタを用いていもよい。
【００２７】図３は図２の実施例と同様に、測定対象光
学調整部６のフィルタ手段としてホログラフィック・ノ
ッチ・フィルタ又はカットフィルタを用いた実施例であ
るが、試料に対して励起光と９０度方向に測定対象光を
受光するようにした実施例を表わしたものである。この
場合、試料用光束２０ｓを試料５に照射し、試料５から
の散乱光を測定対象光学調整部６の集光レンズ３４に入
射させるハーフミラー３２は不要であり、試料用光束２
０ｓは励起光源部２の光源集光レンズ２４と収束レンズ
２８で収束されて試料５に直接照射され、試料５からの
散乱光は測定対象光学調整部６の集光レンズ３４に直接
入射する。
学調整部６のフィルタ手段としてホログラフィック・ノ
ッチ・フィルタ又はカットフィルタを用いた実施例であ
るが、試料に対して励起光と９０度方向に測定対象光を
受光するようにした実施例を表わしたものである。この
場合、試料用光束２０ｓを試料５に照射し、試料５から
の散乱光を測定対象光学調整部６の集光レンズ３４に入
射させるハーフミラー３２は不要であり、試料用光束２
０ｓは励起光源部２の光源集光レンズ２４と収束レンズ
２８で収束されて試料５に直接照射され、試料５からの
散乱光は測定対象光学調整部６の集光レンズ３４に直接
入射する。
【００２８】バンドパス・フィルタ４６は図２では補正
光学調整部の光路上に配置しているが、図３では励起光
源部で励起光源からの光束がビームスプリッタ２６によ
り試料用光束と補正用光束とに分割される前の光路上に
配置されている。バンドパス・フィルタ４６を図３の位
置に配置することにより、試料用光束と補正用光束の両
方からレーザ光のサイドバンドを遮蔽することができ
る。また、図３では補正光学調整部の光路上にさらに集
光レンズ４５を配置しているが、このレンズ４５は補正
用光束をスリット５０の位置に集光させる光量調整用の
レンズであり、補正用光束の光量が十分に大きい場合は
このレンズ４５は不要である。
光学調整部の光路上に配置しているが、図３では励起光
源部で励起光源からの光束がビームスプリッタ２６によ
り試料用光束と補正用光束とに分割される前の光路上に
配置されている。バンドパス・フィルタ４６を図３の位
置に配置することにより、試料用光束と補正用光束の両
方からレーザ光のサイドバンドを遮蔽することができ
る。また、図３では補正光学調整部の光路上にさらに集
光レンズ４５を配置しているが、このレンズ４５は補正
用光束をスリット５０の位置に集光させる光量調整用の
レンズであり、補正用光束の光量が十分に大きい場合は
このレンズ４５は不要である。
【００２９】図４（Ａ）は測定対象光学調整部６のフィ
ルタ手段として、励起光を反射しラマン光を透過させる
特性をもつホログラフィック・ビームスプリッタ７０を
用い、試料に対して励起光と１８０度方向に測定対象光
を受光する実施例を表わしたものである。ホログラフィ
ック・ビームスプリッタ７０は、同図（Ｂ）に示される
ように、試料用光束２０ｓを反射して試料５に照射し、
測定対象光とレイリ散乱光を含む試料５からの散乱光７
２のうち、測定対象光７４のみを透過させて測定対象光
学調整部６の集光レンズ３４に入射させる。
ルタ手段として、励起光を反射しラマン光を透過させる
特性をもつホログラフィック・ビームスプリッタ７０を
用い、試料に対して励起光と１８０度方向に測定対象光
を受光する実施例を表わしたものである。ホログラフィ
ック・ビームスプリッタ７０は、同図（Ｂ）に示される
ように、試料用光束２０ｓを反射して試料５に照射し、
測定対象光とレイリ散乱光を含む試料５からの散乱光７
２のうち、測定対象光７４のみを透過させて測定対象光
学調整部６の集光レンズ３４に入射させる。
【００３０】図５（Ａ）は測定対象光学調整部６のフィ
ルタ手段として、励起光波長成分を透過させて除去し測
定対象光成分を反射させる特性をもつバンドパスフィル
タ８２を用い、試料に対して励起光と９０度方向に測定
対象光を受光する実施例を表わしたものである。バンド
パスフィルタ８２は、同図（Ｂ）に示されるように、透
過集光型ミラー８０のミラー面側に配置され、透過集光
型ミラー８０と反対側にはビームストッパ８４が配置さ
れている。測定対象光とレイリ散乱光を含む試料５から
の散乱光７２は、集光レンズ３４ａ，３４ｂで集光され
て透過集光型ミラー８０の背面からその入射穴を通って
バンドパスフィルタ８２に入射する。バンドパスフィル
タ８２ではレイリ光７６は透過してビームストッパ８４
で吸収され、測定対象光７４は反射し、透過集光型ミラ
ー８０のミラー面で集光され、ハーフミラー４０を経て
入口スリット５０から分光器に入射する。補正光学調整
部８では光路を１８０度曲げるため、２つのミラー４４
ａ，４４ｂが配置されている。
ルタ手段として、励起光波長成分を透過させて除去し測
定対象光成分を反射させる特性をもつバンドパスフィル
タ８２を用い、試料に対して励起光と９０度方向に測定
対象光を受光する実施例を表わしたものである。バンド
パスフィルタ８２は、同図（Ｂ）に示されるように、透
過集光型ミラー８０のミラー面側に配置され、透過集光
型ミラー８０と反対側にはビームストッパ８４が配置さ
れている。測定対象光とレイリ散乱光を含む試料５から
の散乱光７２は、集光レンズ３４ａ，３４ｂで集光され
て透過集光型ミラー８０の背面からその入射穴を通って
バンドパスフィルタ８２に入射する。バンドパスフィル
タ８２ではレイリ光７６は透過してビームストッパ８４
で吸収され、測定対象光７４は反射し、透過集光型ミラ
ー８０のミラー面で集光され、ハーフミラー４０を経て
入口スリット５０から分光器に入射する。補正光学調整
部８では光路を１８０度曲げるため、２つのミラー４４
ａ，４４ｂが配置されている。
【００３１】図６は図５と同じく、測定対象光学調整部
６のフィルタ手段として、励起光波長成分を透過させて
除去し測定対象光成分を反射させる特性をもつバンドパ
スフィルタ８２を用いた例であるが、試料に対して励起
光と１８０度方向に測定対象光を受光するようにした実
施例を表わしたものである。試料用光束２０ｓを試料５
に照射し、試料５からの散乱光を測定対象光学調整部６
の集光レンズ３４ａに入射させるハーフミラー３２が配
置されている。
６のフィルタ手段として、励起光波長成分を透過させて
除去し測定対象光成分を反射させる特性をもつバンドパ
スフィルタ８２を用いた例であるが、試料に対して励起
光と１８０度方向に測定対象光を受光するようにした実
施例を表わしたものである。試料用光束２０ｓを試料５
に照射し、試料５からの散乱光を測定対象光学調整部６
の集光レンズ３４ａに入射させるハーフミラー３２が配
置されている。
【００３２】図７、図８及び図９はそれぞれ水溶液中、
血漿中及び尿中のメバロン酸ラクトンのラマンスペクト
ルを表したものである。この測定に用いた血漿試料及び
尿試料は血漿及び尿にそれぞれ１００ｍｇ／ｍｌのメバ
ロン酸ラクトンを溶解したものであり、水溶液試料は水
に２００ｍｇ／ｍｌのメバロン酸ラクトンを溶解したも
のである。それらの試料に対し、図２の測定装置を用
い、励起光源として半導体レーザ(米国ＳＤＬ社のInGaA
s Laser Diode SDL-531-GL)を使用してその８０２ｎｍ
の発振光を励起光として照射し、近赤外領域に感度をも
つＣＣＤで検出した。いずれの試料についても、励起波
長かのシフト波数６８０ｃｍ-1と７６９ｃｍ-1の位置に
それぞれ顕著なラマンピークが現われている。他の波数
位置にもピークが存在する。この実施例の測定装置を用
いた測定では、他の波数位置のピークは十分な強度で検
出されていないが、ＦＴ−ラマン分光装置など、他の測
定装置を用いると十分な強度で測定できる可能性があ
る。６８０ｃｍ-1と７６９ｃｍ-1以外のピークによって
もメバロン酸の定量は可能である。
血漿中及び尿中のメバロン酸ラクトンのラマンスペクト
ルを表したものである。この測定に用いた血漿試料及び
尿試料は血漿及び尿にそれぞれ１００ｍｇ／ｍｌのメバ
ロン酸ラクトンを溶解したものであり、水溶液試料は水
に２００ｍｇ／ｍｌのメバロン酸ラクトンを溶解したも
のである。それらの試料に対し、図２の測定装置を用
い、励起光源として半導体レーザ(米国ＳＤＬ社のInGaA
s Laser Diode SDL-531-GL)を使用してその８０２ｎｍ
の発振光を励起光として照射し、近赤外領域に感度をも
つＣＣＤで検出した。いずれの試料についても、励起波
長かのシフト波数６８０ｃｍ-1と７６９ｃｍ-1の位置に
それぞれ顕著なラマンピークが現われている。他の波数
位置にもピークが存在する。この実施例の測定装置を用
いた測定では、他の波数位置のピークは十分な強度で検
出されていないが、ＦＴ−ラマン分光装置など、他の測
定装置を用いると十分な強度で測定できる可能性があ
る。６８０ｃｍ-1と７６９ｃｍ-1以外のピークによって
もメバロン酸の定量は可能である。
【００３３】図１０は水中にメバロン酸ラクトンを溶解
した標準試料を用い、そのメバロン酸ラクトン濃度を変
化させて図７のように得られるラマンスペクトルのピー
ク強度とメバロン酸ラクトン濃度との相関関係を測定し
た結果を表わしたものである。（Ａ）はシフト波数６８
０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数７６９ｃｍ-1
でのピークを用いた結果である。相関係数Ｒ2は
（Ａ）、（Ｂ）ともに０.９９０が得られている。相関
係数Ｒ2は次の（１）式に示された相関係数Ｒを自乗し
たものである。
した標準試料を用い、そのメバロン酸ラクトン濃度を変
化させて図７のように得られるラマンスペクトルのピー
ク強度とメバロン酸ラクトン濃度との相関関係を測定し
た結果を表わしたものである。（Ａ）はシフト波数６８
０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数７６９ｃｍ-1
でのピークを用いた結果である。相関係数Ｒ2は
（Ａ）、（Ｂ）ともに０.９９０が得られている。相関
係数Ｒ2は次の（１）式に示された相関係数Ｒを自乗し
たものである。
【００３４】
【数１】
【００３５】ｎ：測定試料の数 ｘｉ：測定試料の各測定点の濃度 ｙｉ：ｘｉに対する測定光強度 Ｘ：測定試料の各測定点の濃度の平均値 Ｙ：測定光強度の平均値
【００３６】図１１は血漿中にメバロン酸ラクトン（シ
グマ社製）を溶解した標準試料を用い、そのメバロン酸
ラクトン濃度を変化させて図８のように得られるラマン
スペクトルのピーク強度とメバロン酸ラクトン濃度との
相関関係を測定した結果を表わしたものである。（Ａ）
はシフト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト
波数７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。相関
係数Ｒ2は（Ａ）では０.９９９、（Ｂ）では０.９９８
が得られている。
グマ社製）を溶解した標準試料を用い、そのメバロン酸
ラクトン濃度を変化させて図８のように得られるラマン
スペクトルのピーク強度とメバロン酸ラクトン濃度との
相関関係を測定した結果を表わしたものである。（Ａ）
はシフト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト
波数７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。相関
係数Ｒ2は（Ａ）では０.９９９、（Ｂ）では０.９９８
が得られている。
【００３７】図１２は尿中にメバロン酸ラクトンを溶解
した標準試料を用い、そのメバロン酸ラクトン濃度を変
化させて図９のように得られるラマンスペクトルのピー
ク強度とメバロン酸ラクトン濃度との相関関係を測定し
た結果を表わしたものである。（Ａ）はシフト波数６８
０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数７６９ｃｍ-1
でのピークを用いた結果である。相関係数Ｒ2は（Ａ）
では０.９９８、（Ｂ）では０.９６３が得られている。
した標準試料を用い、そのメバロン酸ラクトン濃度を変
化させて図９のように得られるラマンスペクトルのピー
ク強度とメバロン酸ラクトン濃度との相関関係を測定し
た結果を表わしたものである。（Ａ）はシフト波数６８
０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数７６９ｃｍ-1
でのピークを用いた結果である。相関係数Ｒ2は（Ａ）
では０.９９８、（Ｂ）では０.９６３が得られている。
【００３８】これらの相関関係を検量線として利用する
ことにより、水溶液中、血漿中又は尿中のメバロン酸濃
度を定量することができる。実際の測定では、血漿や尿
を試料とし、それに塩酸、硫酸、過塩素酸などの酸を添
加することによって又は固体酸（イオン交換樹脂など）
によって酸処理を施すことにより、試料中のメバロン酸
をメバロン酸ラクトンに変化させた後にラマン散乱光を
測定する。
ことにより、水溶液中、血漿中又は尿中のメバロン酸濃
度を定量することができる。実際の測定では、血漿や尿
を試料とし、それに塩酸、硫酸、過塩素酸などの酸を添
加することによって又は固体酸（イオン交換樹脂など）
によって酸処理を施すことにより、試料中のメバロン酸
をメバロン酸ラクトンに変化させた後にラマン散乱光を
測定する。
【００３９】
【発明の効果】本発明では、測定しようとする試料中の
メバロン酸をメバロン酸ラクトンに誘導体化し、その試
料にラマン励起光を照射し、発生するラマン散乱光を測
定することによりメバロン酸を定量するので、メバロン
酸ラクトンを媒介反応を介さずに直接測定することにな
り、誤差を含みにくく、夾雑物や、抗体との結合部位が
似ている疑似物質の影響を回避することができる。ま
た、測定は試料に励起光を照射し、その物質固有のラマ
ン散乱光を測定するだけであるので、特異性が高く、短
時間で測定することができる。メバロン酸をメバロン酸
ラクトンに変化させるための前処理は、酸を添加するな
どの酸処理だけであり、その操作は簡単である。そし
て、メバロン酸ラクトンは安定であり、標準試料を入手
するのも容易であるため、定量測定には好都合である。
メバロン酸をメバロン酸ラクトンに誘導体化し、その試
料にラマン励起光を照射し、発生するラマン散乱光を測
定することによりメバロン酸を定量するので、メバロン
酸ラクトンを媒介反応を介さずに直接測定することにな
り、誤差を含みにくく、夾雑物や、抗体との結合部位が
似ている疑似物質の影響を回避することができる。ま
た、測定は試料に励起光を照射し、その物質固有のラマ
ン散乱光を測定するだけであるので、特異性が高く、短
時間で測定することができる。メバロン酸をメバロン酸
ラクトンに変化させるための前処理は、酸を添加するな
どの酸処理だけであり、その操作は簡単である。そし
て、メバロン酸ラクトンは安定であり、標準試料を入手
するのも容易であるため、定量測定には好都合である。
【図１】本発明が実施される測定装置を概略的に示すブ
ロック図である。
ロック図である。
【図２】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてホロ
グラフィック・ノッチ・フィルタを用い、試料に対して
励起光と１８０度方向に測定対象光を受光する測定装置
を示す配置図である。
グラフィック・ノッチ・フィルタを用い、試料に対して
励起光と１８０度方向に測定対象光を受光する測定装置
を示す配置図である。
【図３】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてホロ
グラフィック・ノッチ・フィルタを用い、試料に対して
励起光と９０方向に測定対象光を受光する測定装置を示
す配置図である。
グラフィック・ノッチ・フィルタを用い、試料に対して
励起光と９０方向に測定対象光を受光する測定装置を示
す配置図である。
【図４】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてホロ
グラフィック・ビームスプリッタを用い、試料に対して
励起光と１８０度方向に測定対象光を受光する測定装置
を表わしたものであり、（Ａ）は配置図、（Ｂ）はホロ
グラフィック・ビームスプリッタ部分を示す概略断面図
である。
グラフィック・ビームスプリッタを用い、試料に対して
励起光と１８０度方向に測定対象光を受光する測定装置
を表わしたものであり、（Ａ）は配置図、（Ｂ）はホロ
グラフィック・ビームスプリッタ部分を示す概略断面図
である。
【図５】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてバン
ドパスフィルタを用い、試料に対して励起光と９０度方
向に測定対象光を受光する測定装置を表わしたものであ
り、（Ａ）は配置図、（Ｂ）はバンドパスフィルタ部分
を示す概略断面図である。
ドパスフィルタを用い、試料に対して励起光と９０度方
向に測定対象光を受光する測定装置を表わしたものであ
り、（Ａ）は配置図、（Ｂ）はバンドパスフィルタ部分
を示す概略断面図である。
【図６】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてバン
ドパスフィルタを用い、試料に対して励起光と１８０度
方向に測定対象光を受光する測定装置を示す配置図であ
る。
ドパスフィルタを用い、試料に対して励起光と１８０度
方向に測定対象光を受光する測定装置を示す配置図であ
る。
【図７】水溶液中のメバロン酸ラクトンのラマンスペク
トルを表わした図である。
トルを表わした図である。
【図８】血漿中のメバロン酸ラクトンのラマンスペクト
ルを表わした図である。
ルを表わした図である。
【図９】尿中のメバロン酸ラクトンのラマンスペクトル
を表わした図である。
を表わした図である。
【図１０】水中にメバロン酸ラクトンを溶解した標準試
料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン酸
ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）はシ
フト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数
７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン酸
ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）はシ
フト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数
７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
【図１１】血漿中にメバロン酸ラクトンを溶解した標準
試料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン
酸ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）は
シフト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波
数７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
試料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン
酸ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）は
シフト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波
数７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
【図１２】尿中にメバロン酸ラクトンを溶解した標準試
料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン酸
ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）はシ
フト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数
７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン酸
ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）はシ
フト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数
７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
２ 励起光源部 ４ 試料部 ６ 測定対象光学調整部 １０ 合波手段 １２ 分光処理部 １４ データ処理部
【手続補正書】
【提出日】平成８年５月１７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】メバロン酸をメバロン酸ラクトンに誘導す
るためには試料を酸処理する。酸処理は、塩酸、塩化水
素ガス、硫酸、過塩素酸などの酸や、リン酸緩衝液（ｐ
Ｈ２〜３）を試料に添加したり、試料を固体酸（イオン
交換樹脂など）と接触させることにより行なうことがで
きる。最も好ましい酸処理は、それ自身がラマン光を散
乱しない塩酸や塩化水素ガスを用いる方法である。特
に、塩化水素ガスは試料を希釈しないという利点も備え
ている。試料の好ましい例は、血漿もしくは血清、又は
尿である。 ─────────────────────────────────────────────────────
るためには試料を酸処理する。酸処理は、塩酸、塩化水
素ガス、硫酸、過塩素酸などの酸や、リン酸緩衝液（ｐ
Ｈ２〜３）を試料に添加したり、試料を固体酸（イオン
交換樹脂など）と接触させることにより行なうことがで
きる。最も好ましい酸処理は、それ自身がラマン光を散
乱しない塩酸や塩化水素ガスを用いる方法である。特
に、塩化水素ガスは試料を希釈しないという利点も備え
ている。試料の好ましい例は、血漿もしくは血清、又は
尿である。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年４月７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００２】
【従来の技術】メバロン酸はコレステロール生合成経路
における中間生成物であり、３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリルコエンザイムＡのチオエステル基がステロ
ール生合成の調整酵素である３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼにより還元さ
れて合成される。生体内のコレステロールは、上記経路
によって生合成されるほか、食事から摂取されるものも
ある。血液や尿に含まれるメバロン酸を定量すること
は、コレステロール生合成量の評価において重要であ
る。
における中間生成物であり、３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリルコエンザイムＡのチオエステル基がステロ
ール生合成の調整酵素である３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリルコエンザイムＡリダクターゼにより還元さ
れて合成される。生体内のコレステロールは、上記経路
によって生合成されるほか、食事から摂取されるものも
ある。血液や尿に含まれるメバロン酸を定量すること
は、コレステロール生合成量の評価において重要であ
る。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明では、測定しよう
とする試料中のメバロン酸をメバロン酸ラクトンに誘導
体化した後、その試料にラマン励起光を照射し、発生す
るラマン散乱光を測定することによりメバロン酸を定量
する。メバロン酸は不安定で、試料中の夾雑物や共存物
の影響により、またはｐＨなどによっても容易にその構
造が変化する。メバロン酸をメバロン酸ラクトンに変化
させてからそのラマン散乱を測定するのは、試料中のメ
バロン酸をラクトン型に変えて安定化させるためであ
る。
とする試料中のメバロン酸をメバロン酸ラクトンに誘導
体化した後、その試料にラマン励起光を照射し、発生す
るラマン散乱光を測定することによりメバロン酸を定量
する。メバロン酸は不安定で、試料中の夾雑物や共存物
の影響により、またはｐＨなどによっても容易にその構
造が変化する。メバロン酸をメバロン酸ラクトンに変化
させてからそのラマン散乱を測定するのは、試料中のメ
バロン酸をラクトン型に変えて安定化させるためであ
る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１３】得られるラマンピークのうち、６００〜７
００ｃｍ-1付近に現われるものがＣ−Ｃ＝Ｏの振動、７
３０〜７９０ｃｍ-1付近に現われるものが６員環の振
動、１０７０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ3の振
動、１１３０ｃｍ-1の付近に現われるものがＣ−Ｃ−Ｏ
の振動、１１６０ｃｍ-1付近に現われるものがＣ−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｃの振動、１２５０ｃｍ-1付近に現われるもの
がＣＨ2の振動、１３５０ｃｍ-1付近に現われるものが
ＯＨの振動、１３８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ
3の振動、１４００ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨの
振動、１４８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ2の振
動、１７２０ｃｍ-1付近に現われるものがＣ＝Ｏの振
動、２９４０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ2の振
動、２９８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ3の振動
に由来するピークと考えられる。
００ｃｍ-1付近に現われるものがＣ−Ｃ＝Ｏの振動、７
３０〜７９０ｃｍ-1付近に現われるものが６員環の振
動、１０７０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ3の振
動、１１３０ｃｍ-1の付近に現われるものがＣ−Ｃ−Ｏ
の振動、１１６０ｃｍ-1付近に現われるものがＣ−Ｃ
(＝Ｏ)−Ｃの振動、１２５０ｃｍ-1付近に現われるもの
がＣＨ2の振動、１３５０ｃｍ-1付近に現われるものが
ＯＨの振動、１３８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ
3の振動、１４００ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨの
振動、１４８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ2の振
動、１７２０ｃｍ-1付近に現われるものがＣ＝Ｏの振
動、２９４０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ2の振
動、２９８０ｃｍ-1付近に現われるものがＣＨ3の振動
に由来するピークと考えられる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３２】図７、図８及び図９はそれぞれ水溶液中、
血漿中及び尿中のメバロン酸ラクトンのラマンスペクト
ルを表したものである。この測定に用いた血漿試料及び
尿試料は血漿及び尿にそれぞれ１００ｍｇ／ｍｌのメバ
ロン酸ラクトンを溶解したものであり、水溶液試料は水
に２００ｍｇ／ｍｌのメバロン酸ラクトンを溶解したも
のである。それらの試料に対し、図２の測定装置を用
い、励起光源として半導体レーザ(米国ＳＤＬ社のInGaA
s Laser Diode SDL-531-GL)を使用してその８０２ｎｍ
の発振光を励起光として照射し、近赤外領域に感度をも
つＣＣＤで検出した。いずれの試料についても、励起波
長のシフト波数６８０ｃｍ-1と７６９ｃｍ-1の位置にそ
れぞれ顕著なラマンピークが現われている。他の波数位
置にもピークが存在する。この実施例の測定装置を用い
た測定では、他の波数位置のピークは十分な強度で検出
されていないが、ＦＴ−ラマン分光装置など、他の測定
装置を用いると十分な強度で測定できる可能性がある。
６８０ｃｍ-1と７６９ｃｍ-1以外のピークによってもメ
バロン酸の定量は可能である。
血漿中及び尿中のメバロン酸ラクトンのラマンスペクト
ルを表したものである。この測定に用いた血漿試料及び
尿試料は血漿及び尿にそれぞれ１００ｍｇ／ｍｌのメバ
ロン酸ラクトンを溶解したものであり、水溶液試料は水
に２００ｍｇ／ｍｌのメバロン酸ラクトンを溶解したも
のである。それらの試料に対し、図２の測定装置を用
い、励起光源として半導体レーザ(米国ＳＤＬ社のInGaA
s Laser Diode SDL-531-GL)を使用してその８０２ｎｍ
の発振光を励起光として照射し、近赤外領域に感度をも
つＣＣＤで検出した。いずれの試料についても、励起波
長のシフト波数６８０ｃｍ-1と７６９ｃｍ-1の位置にそ
れぞれ顕著なラマンピークが現われている。他の波数位
置にもピークが存在する。この実施例の測定装置を用い
た測定では、他の波数位置のピークは十分な強度で検出
されていないが、ＦＴ−ラマン分光装置など、他の測定
装置を用いると十分な強度で測定できる可能性がある。
６８０ｃｍ-1と７６９ｃｍ-1以外のピークによってもメ
バロン酸の定量は可能である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明が実施される測定装置を概略的に示すブ
ロック図である。
ロック図である。
【図２】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてホロ
グラフィック・ノッチ・フィルタを用い、試料に対して
励起光と１８０度方向に測定対象光を受光する測定装置
を示す配置図である。
グラフィック・ノッチ・フィルタを用い、試料に対して
励起光と１８０度方向に測定対象光を受光する測定装置
を示す配置図である。
【図３】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてホロ
グラフィック・ノッチ・フィルタを用い、試料に対して
励起光と９０度方向に測定対象光を受光する測定装置を
示す配置図である。
グラフィック・ノッチ・フィルタを用い、試料に対して
励起光と９０度方向に測定対象光を受光する測定装置を
示す配置図である。
【図４】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてホロ
グラフィック・ビームスプリッタを用い、試料に対して
励起光と１８０度方向に測定対象光を受光する測定装置
を表わしたものであり、（Ａ）は配置図、（Ｂ）はホロ
グラフィック・ビームスプリッタ部分を示す概略断面図
である。
グラフィック・ビームスプリッタを用い、試料に対して
励起光と１８０度方向に測定対象光を受光する測定装置
を表わしたものであり、（Ａ）は配置図、（Ｂ）はホロ
グラフィック・ビームスプリッタ部分を示す概略断面図
である。
【図５】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてバン
ドパスフィルタを用い、試料に対して励起光と９０度方
向に測定対象光を受光する測定装置を表わしたものであ
り、（Ａ）は配置図、（Ｂ）はバンドパスフィルタ部分
を示す概略断面図である。
ドパスフィルタを用い、試料に対して励起光と９０度方
向に測定対象光を受光する測定装置を表わしたものであ
り、（Ａ）は配置図、（Ｂ）はバンドパスフィルタ部分
を示す概略断面図である。
【図６】測定対象光学調整部のフィルタ手段としてバン
ドパスフィルタを用い、試料に対して励起光と１８０度
方向に測定対象光を受光する測定装置を示す配置図であ
る。
ドパスフィルタを用い、試料に対して励起光と１８０度
方向に測定対象光を受光する測定装置を示す配置図であ
る。
【図７】水溶液中のメバロン酸ラクトンのラマンスペク
トルを表わした図である。
トルを表わした図である。
【図８】血漿中のメバロン酸ラクトンのラマンスペクト
ルを表わした図である。
ルを表わした図である。
【図９】尿中のメバロン酸ラクトンのラマンスペクトル
を表わした図である。
を表わした図である。
【図１０】水中にメバロン酸ラクトンを溶解した標準試
料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン酸
ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）はシ
フト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数
７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン酸
ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）はシ
フト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数
７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
【図１１】血漿中にメバロン酸ラクトンを溶解した標準
試料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン
酸ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）は
シフト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波
数７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
試料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン
酸ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）は
シフト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波
数７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
【図１２】尿中にメバロン酸ラクトンを溶解した標準試
料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン酸
ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）はシ
フト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数
７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
料におけるラマンスペクトルのピーク強度とメバロン酸
ラクトン濃度との相関関係を示す図であり、（Ａ）はシ
フト波数６８０ｃｍ-1でのピーク、（Ｂ）はシフト波数
７６９ｃｍ-1でのピークを用いた結果である。
【符号の説明】 ２ 励起光源部 ４ 試料部 ６ 測定対象光学調整部 １０ 合波手段 １２ 分光処理部 １４ データ処理部
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１】
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１０】
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【図１２】
Claims (6)
- 【請求項１】 測定しようとする試料中のメバロン酸を
メバロン酸ラクトンに誘導体化した後、その試料にラマ
ン励起光を照射し、発生するラマン散乱光を測定するこ
とによりメバロン酸を定量する光学的測定方法。 - 【請求項２】 メバロン酸をメバロン酸ラクトンに誘導
体化するために、試料を酸処理する請求項１に記載の光
学的測定方法。 - 【請求項３】 ラマン励起光が近赤外光である請求項１
に記載の光学的測定方法。 - 【請求項４】 酸処理に用いる酸が、塩酸又は塩化水素
ガスである請求項２に記載の光学的測定方法。 - 【請求項５】 メバロン酸ラクトンについて、その濃度
とラマンスペクトル強度との相関が良好な波数を予め選
択し、 試料にラマン励起光を照射し、前記の相関が良好な波数
でのラマンスペクトル強度とメバロン酸ラクトン濃度に
ついて予め作成した検量線を利用し、試料中のメバロン
酸濃度を定量する請求項１に記載の光学的測定方法。 - 【請求項６】 メバロン酸ラクトンの測定のために選択
するラマン散乱光のシフト波数は、650〜700ｃｍ-1、73
0〜790ｃｍ-1、1000〜1100ｃｍ-1、1100〜1190ｃｍ-1、
1220〜1300ｃｍ-1、1320〜1500ｃｍ-1、1690〜1750ｃｍ
-1又は2900〜3000ｃｍ-1の範囲内にある請求項５に記載
の光学的測定方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8114106A JPH09281045A (ja) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | メバロン酸の光学的測定方法 |
| US08/832,189 US5804451A (en) | 1996-04-10 | 1997-04-08 | Optical measuring method for mevalonic acid |
| EP97105960A EP0801301A3 (en) | 1996-04-10 | 1997-04-10 | Optical measuring method for mevalonic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8114106A JPH09281045A (ja) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | メバロン酸の光学的測定方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09281045A true JPH09281045A (ja) | 1997-10-31 |
Family
ID=14629280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8114106A Pending JPH09281045A (ja) | 1996-04-10 | 1996-04-10 | メバロン酸の光学的測定方法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5804451A (ja) |
| EP (1) | EP0801301A3 (ja) |
| JP (1) | JPH09281045A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002005835A (ja) * | 2000-06-23 | 2002-01-09 | 宏夫 ▲浜▼口 | ラマン分光測定装置及びそれを用いた生体試料分析方法 |
| JP2009109218A (ja) * | 2007-10-26 | 2009-05-21 | Sony Corp | 微小粒子の光学的測定方法及び光学的測定装置 |
| WO2010082665A1 (ja) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | 旭化成ファーマ株式会社 | メバロン酸、3-ハイドロキシメチルグルタリルコエンザイムaおよびコエンザイムaの測定方法ならびに測定試薬 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19842153C2 (de) * | 1998-09-15 | 2003-07-31 | Leica Microsystems | Fluoreszenzmikroskop |
| DE60135092D1 (de) * | 2000-01-31 | 2008-09-11 | Univ Texas | Tragbare vorrichtung mit einer sensor-array-anordnung |
| US7189366B2 (en) * | 2001-05-25 | 2007-03-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Interior | Molecular tag reader |
| US6750457B2 (en) * | 2001-08-29 | 2004-06-15 | Becton Dickinson And Company | System for high throughput analysis |
| US8101431B2 (en) | 2004-02-27 | 2012-01-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Integration of fluids and reagents into self-contained cartridges containing sensor elements and reagent delivery systems |
| EP1910824A4 (en) | 2005-05-31 | 2012-11-21 | Labnow Inc | METHOD AND COMPOSITIONS RELATED TO THE PREPARATION AND USE OF A WHITE BLOOD IMAGE |
| EP2650673B1 (en) * | 2010-12-08 | 2022-03-02 | Hitachi High-Tech Corporation | Automatic analytical apparatus |
| US10660523B2 (en) * | 2017-07-07 | 2020-05-26 | Hideo Ando | Light-source unit, measurement apparatus, near-infrared microscopic apparatus, optical detection method, imaging method, calculation method, functional bio-related substance, state management method, and manufacturing method |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2053596T3 (es) * | 1987-03-04 | 1994-08-01 | Asahi Denka Kogyo Kk | Un proceso para la produccion de acido mevalonico. |
| US4847198A (en) * | 1987-10-07 | 1989-07-11 | The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations | Detection and indentification of bacteria by means of ultra-violet excited resonance Raman spectra |
| JPH0749309A (ja) * | 1993-08-05 | 1995-02-21 | Kyoto Daiichi Kagaku:Kk | 光散乱式成分濃度測定装置および方法 |
| JPH07159400A (ja) * | 1993-12-10 | 1995-06-23 | S R L:Kk | メバロン酸の測定方法 |
-
1996
- 1996-04-10 JP JP8114106A patent/JPH09281045A/ja active Pending
-
1997
- 1997-04-08 US US08/832,189 patent/US5804451A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-10 EP EP97105960A patent/EP0801301A3/en not_active Withdrawn
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002005835A (ja) * | 2000-06-23 | 2002-01-09 | 宏夫 ▲浜▼口 | ラマン分光測定装置及びそれを用いた生体試料分析方法 |
| JP2009109218A (ja) * | 2007-10-26 | 2009-05-21 | Sony Corp | 微小粒子の光学的測定方法及び光学的測定装置 |
| WO2010082665A1 (ja) * | 2009-01-19 | 2010-07-22 | 旭化成ファーマ株式会社 | メバロン酸、3-ハイドロキシメチルグルタリルコエンザイムaおよびコエンザイムaの測定方法ならびに測定試薬 |
| JP5524865B2 (ja) * | 2009-01-19 | 2014-06-18 | 旭化成ファーマ株式会社 | メバロン酸、３−ハイドロキシメチルグルタリルコエンザイムａおよびコエンザイムａの測定方法ならびに測定試薬 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0801301A3 (en) | 1998-03-11 |
| EP0801301A2 (en) | 1997-10-15 |
| US5804451A (en) | 1998-09-08 |
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