JPH0925285A - 白金錯体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
白金錯体及びこれを含有する医薬Info
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- JPH0925285A JPH0925285A JP17703595A JP17703595A JPH0925285A JP H0925285 A JPH0925285 A JP H0925285A JP 17703595 A JP17703595 A JP 17703595A JP 17703595 A JP17703595 A JP 17703595A JP H0925285 A JPH0925285 A JP H0925285A
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 次の一般式（１）
【化１】
〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は水素原子、アルキ
ル基、アラルキル基等を示す〕で表されるジアミン白金
錯体及びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 水に良く溶解し、抗腫瘍効果に優れる。
ル基、アラルキル基等を示す〕で表されるジアミン白金
錯体及びこれを有効成分とする医薬。 【効果】 水に良く溶解し、抗腫瘍効果に優れる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は悪性腫瘍の治療効果
に優れる白金錯体及びこれを含有する医薬に関する。
に優れる白金錯体及びこれを含有する医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、悪性腫瘍は、死亡原因のトップと
なり、これに対し、種々の抗悪性腫瘍剤が開発されてい
る。このうち白金錯体としては、すでにシスプラチンが
用いられている。
なり、これに対し、種々の抗悪性腫瘍剤が開発されてい
る。このうち白金錯体としては、すでにシスプラチンが
用いられている。
【０００３】しかしながら、シスプラチンは、水又は生
理食塩水に溶けにくく、重篤な腎障害を起こすことがあ
った。そこで、シスプラチンの腎毒性を軽減し、水溶性
を増加するものとしてカルボプラチン〔最新醫学，４１
（３），５０９（１９８６）〕が開発されている。また
次の一般式
理食塩水に溶けにくく、重篤な腎障害を起こすことがあ
った。そこで、シスプラチンの腎毒性を軽減し、水溶性
を増加するものとしてカルボプラチン〔最新醫学，４１
（３），５０９（１９８６）〕が開発されている。また
次の一般式
【０００４】
【化２】
【０００５】（Ａは、アルキレン鎖等、Ｙは、ハロゲン
原子、カルボキシレート等の脱離基を示す）で表される
環状ジアミン型の白金化合物が、抗腫瘍効果を示すこと
が特開昭６２−１７４０９２号、特開昭６３−１０７２
６号、特開昭６３−１７８９４号、特開昭６３−４５２
９０号、特開昭６３−４５２９１号、特開昭６３−６８
５４６号、特開昭６３−２０８５９７号、特開昭６４−
２６５８７号、特開平２−２８１３４号、特開平３−９
３７８８号、特開平３−２００７９５号、特開平４−６
９３９３号、特開平５−１７８８７２号公報等に示され
ている。しかしこれらの化合物の抗腫瘍効果は、必ずし
も満足の行くものではなかった。
原子、カルボキシレート等の脱離基を示す）で表される
環状ジアミン型の白金化合物が、抗腫瘍効果を示すこと
が特開昭６２−１７４０９２号、特開昭６３−１０７２
６号、特開昭６３−１７８９４号、特開昭６３−４５２
９０号、特開昭６３−４５２９１号、特開昭６３−６８
５４６号、特開昭６３−２０８５９７号、特開昭６４−
２６５８７号、特開平２−２８１３４号、特開平３−９
３７８８号、特開平３−２００７９５号、特開平４−６
９３９３号、特開平５−１７８８７２号公報等に示され
ている。しかしこれらの化合物の抗腫瘍効果は、必ずし
も満足の行くものではなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、抗腫瘍効果に優れ、水又は生理食塩水に溶解する医
薬を提供することにある。
は、抗腫瘍効果に優れ、水又は生理食塩水に溶解する医
薬を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者は鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表され
る新規な白金錯体が上記課題を解決し、腫瘍等の治療に
有効な医薬となり得ることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
者は鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表され
る新規な白金錯体が上記課題を解決し、腫瘍等の治療に
有効な医薬となり得ることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、次の一般式（１）
【０００８】
【化３】
【０００９】〔式中、Ａは酸素原子又は単結合を示し、
Ａが酸素原子のときＲ1 は水素原子、直鎖もしくは分岐
鎖のアルキル基、シクロアルキル基又はアラルキル基を
示し、Ａが単結合のときＲ1 は基OR5 （ここでＲ5 は水
素原子、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、シクロアル
キル基又はアラルキル基を示す）を示し、Ｒ2 、Ｒ3 及
びＲ4 は同一又は異なっていてもよく、水素原子、直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル基又はア
ラルキル基を示すか、又はＲ2 及びＲ3 が結合するかＲ
3 及びＲ4 が結合してアルキレン基を形成してもよく、
Ｘはハロゲン原子又は２つのＸが結合して置換基を有し
ていてもよいマロン酸残基を示す〕で表されるジアミン
白金錯体及びこれを有効成分とする医薬を提供するもの
である。
Ａが酸素原子のときＲ1 は水素原子、直鎖もしくは分岐
鎖のアルキル基、シクロアルキル基又はアラルキル基を
示し、Ａが単結合のときＲ1 は基OR5 （ここでＲ5 は水
素原子、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基、シクロアル
キル基又はアラルキル基を示す）を示し、Ｒ2 、Ｒ3 及
びＲ4 は同一又は異なっていてもよく、水素原子、直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル基又はア
ラルキル基を示すか、又はＲ2 及びＲ3 が結合するかＲ
3 及びＲ4 が結合してアルキレン基を形成してもよく、
Ｘはハロゲン原子又は２つのＸが結合して置換基を有し
ていてもよいマロン酸残基を示す〕で表されるジアミン
白金錯体及びこれを有効成分とする医薬を提供するもの
である。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明のジアミン白金錯体は前記
一般式（１）で表されるものであり、式中、Ｒ1 〜Ｒ5
で示される直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、炭素
数が１〜９のものが好ましく、具体的には、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、直鎖又
は分岐鎖のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル基が例示される。このうち炭素数１〜６のものが
特に好ましい。また、シクロアルキル基としては、炭素
数３〜９のものが好ましく、具体的には、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロ
ノニル基が例示されるが、このうち炭素数４〜６のもの
が特に好ましい。
一般式（１）で表されるものであり、式中、Ｒ1 〜Ｒ5
で示される直鎖又は分岐鎖のアルキル基としては、炭素
数が１〜９のものが好ましく、具体的には、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、直鎖又
は分岐鎖のペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル基が例示される。このうち炭素数１〜６のものが
特に好ましい。また、シクロアルキル基としては、炭素
数３〜９のものが好ましく、具体的には、シクロプロピ
ル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロ
ノニル基が例示されるが、このうち炭素数４〜６のもの
が特に好ましい。
【００１１】アラルキル基としては、例えばベンジル
基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等
が挙げられるが、このうち特にベンジル基が好ましい。
基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、トリチル基等
が挙げられるが、このうち特にベンジル基が好ましい。
【００１２】Ｒ2 及びＲ3 又はＲ3 及びＲ4 の２つが結
合して形成されるアルキレン基としては、炭素数１〜
７、特に炭素数３〜５の直鎖アルキレン基が特に好まし
い。Ｒ 2 及びＲ3 が結合してアルキレン基を示す場合、
Ｒ2 、Ｒ3 及び隣接する２個の炭素原子によってシクロ
プロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シク
ロヘキシル環、シクロヘプチル環、シクロオクチル環、
シクロノニル環等が形成されるが、このうち特にシクロ
ペンチル環、シクロヘキシル環が形成されるのが好まし
い。また、Ｒ3 及びＲ4 が結合してアルキレン基を示す
場合、Ｒ3 、Ｒ4、隣接する炭素原子及び窒素原子によ
ってアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペ
リジン環、パーヒドロアゼピン環等が形成されるが、こ
のうちピロリジン環、ピペリジン環が形成されるのが特
に好ましい。
合して形成されるアルキレン基としては、炭素数１〜
７、特に炭素数３〜５の直鎖アルキレン基が特に好まし
い。Ｒ 2 及びＲ3 が結合してアルキレン基を示す場合、
Ｒ2 、Ｒ3 及び隣接する２個の炭素原子によってシクロ
プロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シク
ロヘキシル環、シクロヘプチル環、シクロオクチル環、
シクロノニル環等が形成されるが、このうち特にシクロ
ペンチル環、シクロヘキシル環が形成されるのが好まし
い。また、Ｒ3 及びＲ4 が結合してアルキレン基を示す
場合、Ｒ3 、Ｒ4、隣接する炭素原子及び窒素原子によ
ってアジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペ
リジン環、パーヒドロアゼピン環等が形成されるが、こ
のうちピロリジン環、ピペリジン環が形成されるのが特
に好ましい。
【００１３】Ｘで示されるハロゲン原子としては、弗素
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。ま
た、２個のＸで形成されるマロン酸残基としては、次式
（２）で表されるものが挙げられる。
原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子が挙げられる。ま
た、２個のＸで形成されるマロン酸残基としては、次式
（２）で表されるものが挙げられる。
【００１４】
【化４】
【００１５】〔式中、Ｒ6 及びＲ7 は同一又は異なって
いてもよく、水素原子、低級アルキル基を示すか、又は
Ｒ6 及びＲ7 が結合して炭素数２〜５の直鎖アルキレン
基を形成してもよい〕
いてもよく、水素原子、低級アルキル基を示すか、又は
Ｒ6 及びＲ7 が結合して炭素数２〜５の直鎖アルキレン
基を形成してもよい〕
【００１６】式（２）中、低級アルキル基としては、炭
素数１〜４のもの、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げら
れ、炭素数２〜５の直鎖アルキレン基としては、エチレ
ン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチ
レン基が挙げられる。
素数１〜４のもの、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げら
れ、炭素数２〜５の直鎖アルキレン基としては、エチレ
ン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチ
レン基が挙げられる。
【００１７】一般式（１）においてＡが酸素原子のとき
Ｒ1 は水素原子がより好ましく、Ａが単結合のときＲ1
はヒドロキシ基又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖
のアルコキシ基がより好ましい。また、Ｒ2 、Ｒ3 及び
Ｒ4 は水素原子であるか、Ｒ 2 及びＲ3 が炭素数３〜５
の直鎖アルキレン基を形成するか、Ｒ3 及びＲ4 が炭素
数３〜５の直鎖アルキレン基を形成するのが好ましい。
Ｒ1 は水素原子がより好ましく、Ａが単結合のときＲ1
はヒドロキシ基又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖
のアルコキシ基がより好ましい。また、Ｒ2 、Ｒ3 及び
Ｒ4 は水素原子であるか、Ｒ 2 及びＲ3 が炭素数３〜５
の直鎖アルキレン基を形成するか、Ｒ3 及びＲ4 が炭素
数３〜５の直鎖アルキレン基を形成するのが好ましい。
【００１８】前記一般式（１）で表されるジアミン白金
錯体は、立体異性体が存在するが、すべての異性体が本
発明に含まれる。
錯体は、立体異性体が存在するが、すべての異性体が本
発明に含まれる。
【００１９】本発明のジアミン白金錯体は、例えば次式
に従って製造することができる。
に従って製造することができる。
【００２０】
【化５】
【００２１】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ7 及びＸは前記と同じも
のを示し、Ｙはアルカリ金属を示す〕
のを示し、Ｙはアルカリ金属を示す〕
【００２２】すなわち、テトラヨード白金（II）酸カリ
ウム（K2PtI4）とアミン誘導体（２）を反応させ、本発
明のジヨード体（１ａ）を得、これを硝酸銀と反応させ
ジアコ錯体（４）とし、これにハロゲン原子を含む酸も
しくはその塩又はマロン酸誘導体もしくはその塩を反応
させれば、本発明の錯体（１ｂ）及び（１ｃ）が得られ
る。
ウム（K2PtI4）とアミン誘導体（２）を反応させ、本発
明のジヨード体（１ａ）を得、これを硝酸銀と反応させ
ジアコ錯体（４）とし、これにハロゲン原子を含む酸も
しくはその塩又はマロン酸誘導体もしくはその塩を反応
させれば、本発明の錯体（１ｂ）及び（１ｃ）が得られ
る。
【００２３】詳細な反応条件は次の如くである。まず公
知の方法〔インディアン ジャーナル オブ ケミスト
リー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）８巻、１９３頁（１９７０〕により、K2Pt
Cl4よりK2PtI4を製造する。このK2PtI4に対して１〜５
倍モル、好ましくは１〜２倍モルの化合物（３）を用
い、０〜１００℃、好ましくは室温から６０℃で、６〜
１２時間反応させれば、ジヨード錯体（１ａ）が得られ
る。なお化合物（３）を塩の形で用いるときは、当モル
量の水酸化アルカリ水溶液で中和する。
知の方法〔インディアン ジャーナル オブ ケミスト
リー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）８巻、１９３頁（１９７０〕により、K2Pt
Cl4よりK2PtI4を製造する。このK2PtI4に対して１〜５
倍モル、好ましくは１〜２倍モルの化合物（３）を用
い、０〜１００℃、好ましくは室温から６０℃で、６〜
１２時間反応させれば、ジヨード錯体（１ａ）が得られ
る。なお化合物（３）を塩の形で用いるときは、当モル
量の水酸化アルカリ水溶液で中和する。
【００２４】得られたジヨード錯体（１ａ）をこれの
１．８〜２．０倍モルの硝酸銀と反応させて、ジアコ錯
体（４）を得る。この反応は室温から４０℃で、６〜１
２時間、水中で行うことが好ましい。次いでジアコ錯体
（４）の水溶液に、ジアコ錯体（４）に対し２〜１０倍
モルの塩化ナトリウムもしくは塩化カリウム等のアルカ
リ金属ハロゲン化物又は１〜２倍モルのマロン酸もしく
は置換マロン酸のアルカリ塩を反応させれば、本発明の
白金錯体（１ｂ）又は（１ｃ）を得ることができる。こ
のときの反応温度は１０〜４０℃、反応時間は６〜１２
時間程度が好ましい。
１．８〜２．０倍モルの硝酸銀と反応させて、ジアコ錯
体（４）を得る。この反応は室温から４０℃で、６〜１
２時間、水中で行うことが好ましい。次いでジアコ錯体
（４）の水溶液に、ジアコ錯体（４）に対し２〜１０倍
モルの塩化ナトリウムもしくは塩化カリウム等のアルカ
リ金属ハロゲン化物又は１〜２倍モルのマロン酸もしく
は置換マロン酸のアルカリ塩を反応させれば、本発明の
白金錯体（１ｂ）又は（１ｃ）を得ることができる。こ
のときの反応温度は１０〜４０℃、反応時間は６〜１２
時間程度が好ましい。
【００２５】一方、一般式（１）中のＸが、塩素原子で
ある本発明白金錯体（１ｂ′）及びこれから誘導される
（１ｃ）はＸが沃素原子である錯体と同様な方法で、例
えば次の反応式に従って製造することができる。
ある本発明白金錯体（１ｂ′）及びこれから誘導される
（１ｃ）はＸが沃素原子である錯体と同様な方法で、例
えば次の反応式に従って製造することができる。
【００２６】
【化６】
【００２７】〔式中、Ｒ1 〜Ｒ7 は前記と同じものを示
す〕
す〕
【００２８】すなわち、K2PtCl4と化合物（３）とを、
０〜６０℃、好ましくは室温から４０℃で６〜１２時間
水中で反応させれば、Ｘが塩素である錯体（１ｂ′）を
得ることができる。
０〜６０℃、好ましくは室温から４０℃で６〜１２時間
水中で反応させれば、Ｘが塩素である錯体（１ｂ′）を
得ることができる。
【００２９】この錯体（１ｂ′）からＸがマロン酸又は
置換マロン酸である錯体（１ｃ）は、前記と同じ反応条
件で製造することができる。また、錯体（１ｂ′）と１
〜１．５倍モルのマロン酸又は置換マロン酸の銀塩
（６）とを室温から４０℃にて、６〜１２時間反応させ
ることによっても錯体（１ｃ）を得ることができる。
置換マロン酸である錯体（１ｃ）は、前記と同じ反応条
件で製造することができる。また、錯体（１ｂ′）と１
〜１．５倍モルのマロン酸又は置換マロン酸の銀塩
（６）とを室温から４０℃にて、６〜１２時間反応させ
ることによっても錯体（１ｃ）を得ることができる。
【００３０】このようにして得られた反応生成物は、必
要により常法により精製して用いることができる。
要により常法により精製して用いることができる。
【００３１】上記の如くして得られた本発明白金錯体を
医薬組成物として使用する際の薬学的投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、
液剤、丸剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、坐剤、
軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾール剤、点眼剤等の非
経口剤のいずれでもよく、これら投与形態は、それぞれ
当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
医薬組成物として使用する際の薬学的投与形態として
は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、
液剤、丸剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤、坐剤、
軟膏剤、硬膏剤、貼付剤、エアゾール剤、点眼剤等の非
経口剤のいずれでもよく、これら投与形態は、それぞれ
当業者に公知慣用の製造方法により製造できる。
【００３２】経口用固形製剤を調製する場合には、本発
明の白金錯体に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法に
より錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等とすれ
ばよい。賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、澱粉、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセ
リン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が、結合
剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテ
ル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラック、白
糖等が、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等が挙げられる。その他、着色剤、崩壊剤等は通常
公知のものを用いることができる。なお、錠剤は周知の
方法によりコーティングしてもよい。
明の白金錯体に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、
滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法に
より錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤等とすれ
ばよい。賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、澱粉、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、結晶セルロース、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グリセ
リン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等が、結合
剤としてはポリビニルアルコール、ポリビニルエーテ
ル、エチルセルロース、アラビアゴム、シェラック、白
糖等が、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、タ
ルク等が挙げられる。その他、着色剤、崩壊剤等は通常
公知のものを用いることができる。なお、錠剤は周知の
方法によりコーティングしてもよい。
【００３３】注射剤を調製する場合には、本発明の白金
錯体にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻
酔剤等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮
内並びに腹腔内用注射剤とすればよい。pH調整剤及び緩
衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リ
ン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナト
リウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、
チオ乳酸等が使用できる。
錯体にpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻
酔剤等を添加し、常法により静脈内、筋肉内、皮下、皮
内並びに腹腔内用注射剤とすればよい。pH調整剤及び緩
衝剤としてはクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リ
ン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナト
リウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、
チオ乳酸等が使用できる。
【００３４】坐剤は、本発明の白金錯体に基剤、更に必
要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により製造す
ることができる。基剤としては、例えばマクロゴール、
ラノリン、カカオ油、脂肪酸トリグリセライド、ウィテ
ップゾール（ダイナマイトノーベルズ社製）等の油性基
剤を用いることができる。
要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により製造す
ることができる。基剤としては、例えばマクロゴール、
ラノリン、カカオ油、脂肪酸トリグリセライド、ウィテ
ップゾール（ダイナマイトノーベルズ社製）等の油性基
剤を用いることができる。
【００３５】上記の各投与形態中に配合されるべき本発
明白金錯体の量は、用法、患者の年齢、性別、状態、投
与される化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選
択されるが、通常１日０．０５〜２ｇを１回又は２〜４
回程度に分けて投与することができる。
明白金錯体の量は、用法、患者の年齢、性別、状態、投
与される化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選
択されるが、通常１日０．０５〜２ｇを１回又は２〜４
回程度に分けて投与することができる。
【００３６】
【実施例】以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
【００３７】実施例１（化合物１） K2PtCl4 ８．３ｇ（２０mmol）とKI １４．１ｇ（８６m
mol）を水−エタノール（１：１）混液１００mlに溶か
し５０℃１５分間攪拌した。ここにＯ−２−アミノエチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩３．４３ｇ（２３mmol）を
1N-NaOH ４６mlに溶かして加え、室温にて一夜攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥してシス−ジヨ
ード（Ｏ−２−アミノエチルヒドロキシルアミン）白金
（II）の結晶９．０ｇ（収率８６．０％）を得た。この
シス−ジヨード（Ｏ−２−アミノエチルヒドロキシルア
ミン）白金（II）５．２５ｇ（１０mmol）を水１００ml
に懸濁し、ここに硝酸銀３．４ｇ（２０mmol）を加え、
遮光下、６時間攪拌した。反応後、析出した沃化銀を濾
過して除き、濾液に塩化ナトリウム１．３ｇ（２３mmo
l）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した黄色結
晶を濾取し、水洗、乾燥して、シス−ジクロロ（Ｏ−２
−アミノエチルヒドロキシルアミン）白金（II）の結晶
２．９ｇ（収率８５．０％）を得た。
mol）を水−エタノール（１：１）混液１００mlに溶か
し５０℃１５分間攪拌した。ここにＯ−２−アミノエチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩３．４３ｇ（２３mmol）を
1N-NaOH ４６mlに溶かして加え、室温にて一夜攪拌し
た。析出した結晶を濾取し、水洗、乾燥してシス−ジヨ
ード（Ｏ−２−アミノエチルヒドロキシルアミン）白金
（II）の結晶９．０ｇ（収率８６．０％）を得た。この
シス−ジヨード（Ｏ−２−アミノエチルヒドロキシルア
ミン）白金（II）５．２５ｇ（１０mmol）を水１００ml
に懸濁し、ここに硝酸銀３．４ｇ（２０mmol）を加え、
遮光下、６時間攪拌した。反応後、析出した沃化銀を濾
過して除き、濾液に塩化ナトリウム１．３ｇ（２３mmo
l）を加え、室温にて３時間攪拌した。析出した黄色結
晶を濾取し、水洗、乾燥して、シス−ジクロロ（Ｏ−２
−アミノエチルヒドロキシルアミン）白金（II）の結晶
２．９ｇ（収率８５．０％）を得た。
【００３８】実施例２（化合物２） Ｏ−２−メチルアミノエチルヒドロキシルアミン塩酸塩
３．７５ｇ（２３mmol）より、実施例１と同様にしてシ
ス−ジヨード（Ｏ−２−メチルアミノエチルヒドロキシ
ルアミン）白金（II）９．５ｇ（収率８８．１％）を得
た。シス−ジヨード（Ｏ−２−メチルアミノエチルヒド
ロキシルアミン）白金（II）４．３１ｇ（８mmol）よ
り、シス−ジクロロ（Ｏ−２−メチルアミノエチルヒド
ロキシルアミン）白金（II）２．４８ｇ（収率８７．１
％）を得た。
３．７５ｇ（２３mmol）より、実施例１と同様にしてシ
ス−ジヨード（Ｏ−２−メチルアミノエチルヒドロキシ
ルアミン）白金（II）９．５ｇ（収率８８．１％）を得
た。シス−ジヨード（Ｏ−２−メチルアミノエチルヒド
ロキシルアミン）白金（II）４．３１ｇ（８mmol）よ
り、シス−ジクロロ（Ｏ−２−メチルアミノエチルヒド
ロキシルアミン）白金（II）２．４８ｇ（収率８７．１
％）を得た。
【００３９】実施例３（化合物３） Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン
塩酸塩４．０８ｇ（２５mmol）より、実施例１と同様に
してシス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−メチ
ルヒドロキシルアミン）白金（II）９．４ｇ（収率８
７．２％）を得た。シス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエ
チル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）白金（II）４．
３ｇ（８mmol）より、シス−ジクロロ（Ｎ−２−アミノ
エチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）白金（II）
２．１ｇ（収率７３．７％）を得た。
塩酸塩４．０８ｇ（２５mmol）より、実施例１と同様に
してシス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−メチ
ルヒドロキシルアミン）白金（II）９．４ｇ（収率８
７．２％）を得た。シス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエ
チル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）白金（II）４．
３ｇ（８mmol）より、シス−ジクロロ（Ｎ−２−アミノ
エチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミン）白金（II）
２．１ｇ（収率７３．７％）を得た。
【００４０】実施例４（化合物４） Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−エチルヒドロキシルアミン
塩酸塩５．０ｇ（２８mmol）より、実施例１と同様にし
てシス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−エチル
ヒドロキシルアミン）白金（II）５．９ｇ（収率６２．
８％）を得た。シス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエチル
−Ｏ−エチルヒドロキシルアミン）白金（II）２．７７
ｇ（５mmol）より、シス−ジクロロ（Ｎ−２−アミノエ
チル−Ｏ−エチルヒドロキシルアミン）白金（II) １．
１ｇ( 収率５９．５％）を得た。
塩酸塩５．０ｇ（２８mmol）より、実施例１と同様にし
てシス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−エチル
ヒドロキシルアミン）白金（II）５．９ｇ（収率６２．
８％）を得た。シス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエチル
−Ｏ−エチルヒドロキシルアミン）白金（II）２．７７
ｇ（５mmol）より、シス−ジクロロ（Ｎ−２−アミノエ
チル−Ｏ−エチルヒドロキシルアミン）白金（II) １．
１ｇ( 収率５９．５％）を得た。
【００４１】実施例５（化合物５） シス−ジヨード（Ｏ−２−アミノエチルヒドロキシルア
ミン）白金（II) ５．２５ｇ（１０mmol）を水１００ml
に懸濁し、硝酸銀３．４ｇ（２０mmol）を加え、遮光
下、室温にて６時間攪拌した。反応後析出した沃化銀を
濾過して除き、濾液に１，１−シクロブタンジカルボン
酸１．５８ｇ（１１mmol）及び1N-NaOH ２２mlを加え、
室温にて６時間攪拌した。反応液を濃縮し活性炭を加え
て脱色した後、ＨＰ−２０クロマトにて精製した。水−
アセトンより再結晶し、１，１−シクロブタンジカルボ
キシラト（Ｏ−２−アミノエチルヒドロキシルアミン）
白金（II) の白色結晶２．２ｇ（収率５３．０％）を得
た。
ミン）白金（II) ５．２５ｇ（１０mmol）を水１００ml
に懸濁し、硝酸銀３．４ｇ（２０mmol）を加え、遮光
下、室温にて６時間攪拌した。反応後析出した沃化銀を
濾過して除き、濾液に１，１−シクロブタンジカルボン
酸１．５８ｇ（１１mmol）及び1N-NaOH ２２mlを加え、
室温にて６時間攪拌した。反応液を濃縮し活性炭を加え
て脱色した後、ＨＰ−２０クロマトにて精製した。水−
アセトンより再結晶し、１，１−シクロブタンジカルボ
キシラト（Ｏ−２−アミノエチルヒドロキシルアミン）
白金（II) の白色結晶２．２ｇ（収率５３．０％）を得
た。
【００４２】実施例６（化合物６） シス−ジヨード（Ｏ−２−メチルアミノエチルヒドロキ
シルアミン）白金（II) ４．３１ｇ（８mmol）より、実
施例５と同様にして１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラト（Ｏ−２−メチルアミノエチルヒドロキシルアミ
ン）白金（II) ２．６５ｇ（アセトン−メタノール：収
率７７．６％）を得た。
シルアミン）白金（II) ４．３１ｇ（８mmol）より、実
施例５と同様にして１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラト（Ｏ−２−メチルアミノエチルヒドロキシルアミ
ン）白金（II) ２．６５ｇ（アセトン−メタノール：収
率７７．６％）を得た。
【００４３】実施例７（化合物７） シス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−メチルヒ
ドロキシルアミン）白金（II) ４．３０ｇ（８mmol）よ
り、実施例５と同様にして１，１−シクロブタンジカル
ボキシラト（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−メチルヒドロ
キシルアミン）白金（II) ２．５４ｇ（メタノール：収
率７４．４％）を得た。
ドロキシルアミン）白金（II) ４．３０ｇ（８mmol）よ
り、実施例５と同様にして１，１−シクロブタンジカル
ボキシラト（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−メチルヒドロ
キシルアミン）白金（II) ２．５４ｇ（メタノール：収
率７４．４％）を得た。
【００４４】実施例８（化合物８） シス−ジヨード（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−エチルヒ
ドロキシルアミン）白金（II) ２．７７ｇ（５mmol）よ
り、実施例５と同様にして１，１−シクロブタンジカル
ボキシラト（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−エチルヒドロ
キシルアミン）白金（II) １．１８ｇ（水−アセトン：
収率５３．５％）を得た。
ドロキシルアミン）白金（II) ２．７７ｇ（５mmol）よ
り、実施例５と同様にして１，１−シクロブタンジカル
ボキシラト（Ｎ−２−アミノエチル−Ｏ−エチルヒドロ
キシルアミン）白金（II) １．１８ｇ（水−アセトン：
収率５３．５％）を得た。
【００４５】実施例９（化合物９） シス−ジヨード（Ｏ−２−ピロリジニルメチルヒドロキ
シルアミン）白金（II) ３．３９ｇ（６mmol）より、実
施例５と同様にして１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラト（Ｏ−２−ピロリジニルメチルヒドロキシルアミ
ン）白金（II) ０．７１ｇ（酢酸エチル−エーテル：収
率２５．８％）を得た。
シルアミン）白金（II) ３．３９ｇ（６mmol）より、実
施例５と同様にして１，１−シクロブタンジカルボキシ
ラト（Ｏ−２−ピロリジニルメチルヒドロキシルアミ
ン）白金（II) ０．７１ｇ（酢酸エチル−エーテル：収
率２５．８％）を得た。
【００４６】実施例１０（化合物１０） K2PtCl4 ２．５ｇ（６mmol）を水３０mlに溶かし、Ｎ−
２−アミノエチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０ｇ
（６．７mmol）を加え、1N-NaOH にて、pHを中性に保ち
ながら室温にて一夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、
水洗、乾燥してシス−ジクロロ（Ｎ−２−アミノエチル
ヒドロキシルアミン）白金（II) の黄色結晶１．７８ｇ
（収率８６．７％）を得た。
２−アミノエチルヒドロキシルアミン塩酸塩１．０ｇ
（６．７mmol）を加え、1N-NaOH にて、pHを中性に保ち
ながら室温にて一夜攪拌した。析出した結晶を濾取し、
水洗、乾燥してシス−ジクロロ（Ｎ−２−アミノエチル
ヒドロキシルアミン）白金（II) の黄色結晶１．７８ｇ
（収率８６．７％）を得た。
【００４７】実施例１１（化合物１１） シス−２−アミノシクロヘキシルヒドロキシルアミン塩
酸塩１．７０ｇ（８mmol）より、実施例１０と同様にし
てシス−ジクロロ（シス−２−アミノシクロヘキシルヒ
ドロキシルアミン）白金（II) １．３９ｇ（収率５８．
５％）を得た。
酸塩１．７０ｇ（８mmol）より、実施例１０と同様にし
てシス−ジクロロ（シス−２−アミノシクロヘキシルヒ
ドロキシルアミン）白金（II) １．３９ｇ（収率５８．
５％）を得た。
【００４８】実施例１２（化合物１２） トランス−２−アミノシクロヘキシルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩１．７ｇ（８mmol）より、実施例１０と同様に
してシス−ジクロロ（トランス−２−アミノシクロヘキ
シルヒドロキシルアミン）白金（II) ２．３ｇ（収率９
６．８％）を得た。
ン塩酸塩１．７ｇ（８mmol）より、実施例１０と同様に
してシス−ジクロロ（トランス−２−アミノシクロヘキ
シルヒドロキシルアミン）白金（II) ２．３ｇ（収率９
６．８％）を得た。
【００４９】実施例１３（化合物１３） シス−ジクロロ（シス−２−アミノシクロヘキシルヒド
ロキシルアミン）白金（II) １．５８ｇ（４mmol）を水
１００mlに懸濁し、硝酸銀１．３６ｇ（８mmol）を加
え、遮光下、室温にて６時間攪拌した。反応後析出した
沃化銀を濾過して除き、濾液に、１，１−シクロブタン
ジカルボン酸０．５８ｇ（４mmol）及び1N-NaOH ８mlを
加え、室温にて一夜攪拌した。反応液を濃縮し、ＨＰ−
２０クロマトにて精製した。メタノールより再結晶し、
白色結晶の１，１−シクロブタンジカルボキシラト（シ
ス−２−アミノシクロヘキシルヒドロキシルアミン）白
金（II) ０．３ｇ（収率１６．１％）を得た。
ロキシルアミン）白金（II) １．５８ｇ（４mmol）を水
１００mlに懸濁し、硝酸銀１．３６ｇ（８mmol）を加
え、遮光下、室温にて６時間攪拌した。反応後析出した
沃化銀を濾過して除き、濾液に、１，１−シクロブタン
ジカルボン酸０．５８ｇ（４mmol）及び1N-NaOH ８mlを
加え、室温にて一夜攪拌した。反応液を濃縮し、ＨＰ−
２０クロマトにて精製した。メタノールより再結晶し、
白色結晶の１，１−シクロブタンジカルボキシラト（シ
ス−２−アミノシクロヘキシルヒドロキシルアミン）白
金（II) ０．３ｇ（収率１６．１％）を得た。
【００５０】実施例１４（化合物１４） シス−ジクロロ（トランス−２−アミノシクロヘキシル
ヒドロキシルアミン）白金（II) ２．１ｇ（５mmol）よ
り、実施例１３と同様にして１，１−シクロブタンジカ
ルボキシラト（トランス−２−アミノシクロヘキシルヒ
ドロキシルアミン）白金（II) ０．８１ｇ（アセトン：
収率３２．７％）を得た。
ヒドロキシルアミン）白金（II) ２．１ｇ（５mmol）よ
り、実施例１３と同様にして１，１−シクロブタンジカ
ルボキシラト（トランス−２−アミノシクロヘキシルヒ
ドロキシルアミン）白金（II) ０．８１ｇ（アセトン：
収率３２．７％）を得た。
【００５１】実施例１５（化合物１４） シス−ジクロロ（トランス−２−アミノシクロヘキシル
ヒドロキシルアミン）白金（II) ２．３ｇ（６mmol）を
水１００mlに懸濁し、１，１−シクロブタンジカルボン
酸銀２．１ｇ（６mmol）を加え、室温にて８時間攪拌し
た。反応後、生成した塩化銀を濾過して除き、濾液を濃
縮した。これをＨＰ−２０クロマトにて精製し、アセト
ン−エーテルより再結晶して、１，１−シクロブタンジ
カルボキシラト（トランス−２−アミノシクロヘキシル
ヒドロキシルアミン）白金（II)の白色結晶０．３２ｇ
（収率１１．６％）を得た。
ヒドロキシルアミン）白金（II) ２．３ｇ（６mmol）を
水１００mlに懸濁し、１，１−シクロブタンジカルボン
酸銀２．１ｇ（６mmol）を加え、室温にて８時間攪拌し
た。反応後、生成した塩化銀を濾過して除き、濾液を濃
縮した。これをＨＰ−２０クロマトにて精製し、アセト
ン−エーテルより再結晶して、１，１−シクロブタンジ
カルボキシラト（トランス−２−アミノシクロヘキシル
ヒドロキシルアミン）白金（II)の白色結晶０．３２ｇ
（収率１１．６％）を得た。
【００５２】上記実施例で得られた本発明白金錯体のデ
ータを表１〜表３に示す。
ータを表１〜表３に示す。
【００５３】
【表１】
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】試験例１ マウス白血病細胞Ｌ１２１０に対する抗腫瘍性試験：マ
ウス白血病細胞Ｌ１２１０（１×１０5個）を６週令の
雄性ＣＤＦ1マウスの腹腔内に移植し、その翌日から１
日１回５日間薬物（本発明化合物）を腹腔内に投与し、
３０日間観察し、薬物処置群及び無処置群の平均生存日
数から、下記の式より延命率（ＩＬＳ）を求めた。
ウス白血病細胞Ｌ１２１０（１×１０5個）を６週令の
雄性ＣＤＦ1マウスの腹腔内に移植し、その翌日から１
日１回５日間薬物（本発明化合物）を腹腔内に投与し、
３０日間観察し、薬物処置群及び無処置群の平均生存日
数から、下記の式より延命率（ＩＬＳ）を求めた。
【００５７】
【数１】ＩＬＳ＝（Ｔ／Ｃ−１）１００（％） Ｔ＝薬物処置群の平均生存日数 Ｃ＝薬物無処置群の平均生存日数
【００５８】また、各サンプルの各用量ごとのＩＬＳ値
を基に一次回帰直線よりＩＬＳ50値（５回投与における
ＩＬＳ値が５０％を示す用量）を、また用量設定時に得
られたＬＤ50値（単回腹腔内投与における５０％致死用
量）より治療係数ＴＩを算出した。その結果を表４に示
す。なお、表中ＩＬＳmaxは設定用量域に於けるＩＬＳ
の最大値（％）及び括弧内にその用量（mg／kg）を示
す。
を基に一次回帰直線よりＩＬＳ50値（５回投与における
ＩＬＳ値が５０％を示す用量）を、また用量設定時に得
られたＬＤ50値（単回腹腔内投与における５０％致死用
量）より治療係数ＴＩを算出した。その結果を表４に示
す。なお、表中ＩＬＳmaxは設定用量域に於けるＩＬＳ
の最大値（％）及び括弧内にその用量（mg／kg）を示
す。
【００５９】
【表４】
【００６０】試験例２ マウス白血病細胞Ｐ３８８に対する抗腫瘍性試験：マウ
ス白血病細胞Ｌ１２１０に対する抗腫瘍性試験におい
て、マウス白血病細胞Ｌ１２１０（１×１０5個）のか
わりに、マウス白血病細胞Ｐ３８８（１×１０6個）を
用い、他はマウス白血病細胞Ｌ１２１０に対する抗腫瘍
性試験とまったく同様にして試験を行い、表５の結果を
得た。
ス白血病細胞Ｌ１２１０に対する抗腫瘍性試験におい
て、マウス白血病細胞Ｌ１２１０（１×１０5個）のか
わりに、マウス白血病細胞Ｐ３８８（１×１０6個）を
用い、他はマウス白血病細胞Ｌ１２１０に対する抗腫瘍
性試験とまったく同様にして試験を行い、表５の結果を
得た。
【００６１】
【表５】
【００６２】
【発明の効果】本発明のジアミン白金錯体（１）は水に
対する溶解度が高く、優れた抗腫瘍効果を有するため、
悪性腫瘍治療に用いる医薬として有用である。
対する溶解度が高く、優れた抗腫瘍効果を有するため、
悪性腫瘍治療に用いる医薬として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 水野 博之 千葉県印旛郡富里町日吉台１−24−19 (72)発明者 佐藤 進 千葉県成田市玉造６−15−５ (72)発明者 倉石 忠幸 千葉県習志野市香澄２−５−４
Claims (3)
- 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ａは酸素原子又は単結合を示し、Ａが酸素原子
のときＲ1 は水素原子、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル
基、シクロアルキル基又はアラルキル基を示し、Ａが単
結合のときＲ1 は基OR5 （ここでＲ5 は水素原子、直鎖
もしくは分岐鎖のアルキル基、シクロアルキル基又はア
ラルキル基を示す）を示し、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一
又は異なっていてもよく、水素原子、直鎖もしくは分岐
鎖のアルキル基、シクロアルキル基又はアラルキル基を
示すか、又はＲ2 及びＲ3 が結合するかＲ3 及びＲ4 が
結合してアルキレン基を形成してもよく、Ｘはハロゲン
原子又は２つのＸが結合して置換基を有していてもよい
マロン酸残基を示す〕で表されるジアミン白金錯体。 - 【請求項２】 請求項１記載のジアミン白金錯体を有効
成分とする医薬。 - 【請求項３】 請求項１記載のジアミン白金錯体を有効
成分とする悪性腫瘍治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17703595A JPH0925285A (ja) | 1995-07-13 | 1995-07-13 | 白金錯体及びこれを含有する医薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17703595A JPH0925285A (ja) | 1995-07-13 | 1995-07-13 | 白金錯体及びこれを含有する医薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0925285A true JPH0925285A (ja) | 1997-01-28 |
Family
ID=16024014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17703595A Withdrawn JPH0925285A (ja) | 1995-07-13 | 1995-07-13 | 白金錯体及びこれを含有する医薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0925285A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102234295A (zh) * | 2010-05-05 | 2011-11-09 | 东南大学 | N-烷基取代反式1,2-环己二胺为配体的铂(ⅱ)配合物及其制备方法 |
-
1995
- 1995-07-13 JP JP17703595A patent/JPH0925285A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102234295A (zh) * | 2010-05-05 | 2011-11-09 | 东南大学 | N-烷基取代反式1,2-环己二胺为配体的铂(ⅱ)配合物及其制备方法 |
| WO2011137739A1 (zh) * | 2010-05-05 | 2011-11-10 | 东南大学 | N-烷基取代反式1,2-环己二胺为配体的铂(ⅱ)配合物及其制备方法 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20021001 |