JPH09227591A - オリゴペプチドアルデヒドの製造方法 - Google Patents
オリゴペプチドアルデヒドの製造方法Info
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- JPH09227591A JPH09227591A JP9026223A JP2622397A JPH09227591A JP H09227591 A JPH09227591 A JP H09227591A JP 9026223 A JP9026223 A JP 9026223A JP 2622397 A JP2622397 A JP 2622397A JP H09227591 A JPH09227591 A JP H09227591A
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- aldehyde
- alcohol
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/107—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length by chemical modification of precursor peptides
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明はオリゴペプチドアルデヒドの新規な
製造方法を提供するものである。 【解決手段】 Ｎ末端が可逆的に保護されたオリゴペプ
チドアルコールを非酸化性、極性、水非混和性溶媒及び
少量の水を含有する緩衝剤添加溶媒混合物に溶解し、化
学量論的量の臭化ナトリウムを添加し、前記アルコール
を冷却しながら触媒量の２,２,６,６−テトラメチルピ
ペリジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）及び／又はその
誘導体を用いて酸化し、反応懸濁液を次亜塩素酸ナトリ
ウムの水溶液で処理し、そして最後に還元剤を添加して
反応を停止する段階からなる。このように製造したオリ
ゴペプチドアルデヒドは洗浄剤に使用することができ
る。
製造方法を提供するものである。 【解決手段】 Ｎ末端が可逆的に保護されたオリゴペプ
チドアルコールを非酸化性、極性、水非混和性溶媒及び
少量の水を含有する緩衝剤添加溶媒混合物に溶解し、化
学量論的量の臭化ナトリウムを添加し、前記アルコール
を冷却しながら触媒量の２,２,６,６−テトラメチルピ
ペリジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）及び／又はその
誘導体を用いて酸化し、反応懸濁液を次亜塩素酸ナトリ
ウムの水溶液で処理し、そして最後に還元剤を添加して
反応を停止する段階からなる。このように製造したオリ
ゴペプチドアルデヒドは洗浄剤に使用することができ
る。
Description
【０００１】本発明は洗浄剤に使用することができるオ
リゴペプチドアルデヒドの製造方法に関する。
リゴペプチドアルデヒドの製造方法に関する。
【０００２】オリゴペプチドアルデヒド及びそれらの液
体洗浄剤への使用はよく知られている。例えば、ＷＯ
９４／０４６５１はペプチドアルデヒドが極めて不安定
なプロテアーゼ阻害剤として作用するにも拘らず、いか
にして低濃度で有利に使用しうるかを記述している。こ
のことはそれ自身としては蛋白加水分解に対して感受性
である酵素でも洗浄剤に添加することができるという追
加の利益をもたらす。
体洗浄剤への使用はよく知られている。例えば、ＷＯ
９４／０４６５１はペプチドアルデヒドが極めて不安定
なプロテアーゼ阻害剤として作用するにも拘らず、いか
にして低濃度で有利に使用しうるかを記述している。こ
のことはそれ自身としては蛋白加水分解に対して感受性
である酵素でも洗浄剤に添加することができるという追
加の利益をもたらす。
【０００３】ＵＳ−Ａ−４,３９９,０６５（ＤＥ−Ａ−
３２ ００ ８１２）によれば、例としてトリペプチドを
使用している場合において、オリゴペプチドアルデヒド
をラクタムから出発してこれをＴＨＦ中水素化リチウム
アルミニウムを使用してアルデヒドに還元する困難な方
法により製造することができる。この方法はＥＰ−Ａ−
０ １８５ ３９０においても使用されている。ＷＯ ９
４／０４６５１はテトラペプチドアルデヒドが二段階で
製造される過程を記述している。まず最初にエタノール
及びＴＨＦ中のＮａＢＨ4を使用してテトラペプチドの
エステルから対応するアルコールを得、その後このアル
コール自体をＣＨ2Ｃｌ2中“Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ”
の影響下でアルデヒドに酸化し、その後さらにＮａＨＣ
Ｏ3／Ｎａ2Ｓ2Ｏ3中で反応させる。
３２ ００ ８１２）によれば、例としてトリペプチドを
使用している場合において、オリゴペプチドアルデヒド
をラクタムから出発してこれをＴＨＦ中水素化リチウム
アルミニウムを使用してアルデヒドに還元する困難な方
法により製造することができる。この方法はＥＰ−Ａ−
０ １８５ ３９０においても使用されている。ＷＯ ９
４／０４６５１はテトラペプチドアルデヒドが二段階で
製造される過程を記述している。まず最初にエタノール
及びＴＨＦ中のＮａＢＨ4を使用してテトラペプチドの
エステルから対応するアルコールを得、その後このアル
コール自体をＣＨ2Ｃｌ2中“Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ”
の影響下でアルデヒドに酸化し、その後さらにＮａＨＣ
Ｏ3／Ｎａ2Ｓ2Ｏ3中で反応させる。
【０００４】後者の方法に関連する不利益を除く必要が
あった。基本的に、二段階法は可能な一段階法より空間
時間収率が低い。これに加えて、使用する化学物質はそ
れ自体としてそれらの性質及び工程の経過の中における
その影響の両方による欠点を現す。ＣＨ2Ｃｌ2の使用に
頼ることが必要な方法においては最初から不利益を伴
う。安全上の理由から、ＮａＢＨ4及び“Ｄｅｓｓ−Ｍ
ａｒｔｉｎ”の使用は最初から、この性質の反応を工業
的規模に移すことを全く許さない（低い有効性、価格、
発熱反応及び反応実施の際の安全性）。その上、ＮａＨ
ＣＯ3の使用は水中溶解度が低いため不利である。上に
述べた反応段階（還元／酸化）はオリゴペプチドのアミ
ノ末端に保護基ＢＯＣを使用して実行されている。これ
に関しては、保護基を一層容易にはずすことが可能な条
件を作り出すことが望ましいであろう。
あった。基本的に、二段階法は可能な一段階法より空間
時間収率が低い。これに加えて、使用する化学物質はそ
れ自体としてそれらの性質及び工程の経過の中における
その影響の両方による欠点を現す。ＣＨ2Ｃｌ2の使用に
頼ることが必要な方法においては最初から不利益を伴
う。安全上の理由から、ＮａＢＨ4及び“Ｄｅｓｓ−Ｍ
ａｒｔｉｎ”の使用は最初から、この性質の反応を工業
的規模に移すことを全く許さない（低い有効性、価格、
発熱反応及び反応実施の際の安全性）。その上、ＮａＨ
ＣＯ3の使用は水中溶解度が低いため不利である。上に
述べた反応段階（還元／酸化）はオリゴペプチドのアミ
ノ末端に保護基ＢＯＣを使用して実行されている。これ
に関しては、保護基を一層容易にはずすことが可能な条
件を作り出すことが望ましいであろう。
【０００５】従って、本発明の目的はオリゴペプチドを
そのＣ末端においてオリゴペプチドアルデヒドに変換す
る新規な方法を開発することであった。この方法は従来
の技術的状況に存在する上述の不利益をもはや示しては
ならなかった。この新規な方法は工業的規模での使用に
も適していることが必要であった。
そのＣ末端においてオリゴペプチドアルデヒドに変換す
る新規な方法を開発することであった。この方法は従来
の技術的状況に存在する上述の不利益をもはや示しては
ならなかった。この新規な方法は工業的規模での使用に
も適していることが必要であった。
【０００６】この目的は可逆的に保護されたオリゴペプ
チドアルデヒドを製造する方法により達成され、そして
この方法はＮ末端が可逆的に保護されたオリゴペプチド
アルコールを非酸化性、極性、水非混和性溶媒及び少量
の水を含有する緩衝剤添加溶媒混合物に溶解し、化学量
論的量の臭化ナトリウムを添加し、前記アルコールを冷
却しながら触媒量の２,２,６,６−テトラメチルピペリ
ジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）又はその誘導体を用
いて酸化し、反応懸濁液を次亜塩素酸ナトリウムの水溶
液で処理し、そして最後に還元剤を添加して反応を終了
させる段階からなる。
チドアルデヒドを製造する方法により達成され、そして
この方法はＮ末端が可逆的に保護されたオリゴペプチド
アルコールを非酸化性、極性、水非混和性溶媒及び少量
の水を含有する緩衝剤添加溶媒混合物に溶解し、化学量
論的量の臭化ナトリウムを添加し、前記アルコールを冷
却しながら触媒量の２,２,６,６−テトラメチルピペリ
ジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）又はその誘導体を用
いて酸化し、反応懸濁液を次亜塩素酸ナトリウムの水溶
液で処理し、そして最後に還元剤を添加して反応を終了
させる段階からなる。
【０００７】反応混合物は、二相に分離し、水相を非酸
化性、極性そして水非混和性溶媒で抽出し、そして最後
に合わせた有機相からＮ末端保護されたオリゴペプチド
アルデヒドを得ることで処理される。酢酸エチルが非酸
化性、極性、水非混和性溶媒としての使用に特に適して
いる。
化性、極性そして水非混和性溶媒で抽出し、そして最後
に合わせた有機相からＮ末端保護されたオリゴペプチド
アルデヒドを得ることで処理される。酢酸エチルが非酸
化性、極性、水非混和性溶媒としての使用に特に適して
いる。
【０００８】本発明によれば、溶媒混合物中の水含有量
はできるだけ低く、特に≦１０％、好ましくは≦５％に
保たなければならない。炭酸水素ナトリウム又は炭酸水
素カリウムが特に溶媒混合物の緩衝剤として使用され
る。炭酸水素ナトリウムの１〜１０％濃度、好ましくは
３〜５％濃度の溶液が特に好ましい。
はできるだけ低く、特に≦１０％、好ましくは≦５％に
保たなければならない。炭酸水素ナトリウム又は炭酸水
素カリウムが特に溶媒混合物の緩衝剤として使用され
る。炭酸水素ナトリウムの１〜１０％濃度、好ましくは
３〜５％濃度の溶液が特に好ましい。
【０００９】２,２,６,６−テトラメチルピペリジン−
Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）又はその誘導体の一つがア
ルデヒドを生成する酸化反応用触媒として使用される。
適当な誘導体は４−ヒドロキシ誘導体又は４−アセトア
ミド誘導体であり、後者がより好ましいとして推奨され
る。しかしながら、置換されていない（誘導体化されて
いない）ＴＥＭＰＯが特に好ましい。次亜塩素酸ナトリ
ウム溶液は１０〜２０％濃度、好ましくは１２〜１５％
濃度である。
Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）又はその誘導体の一つがア
ルデヒドを生成する酸化反応用触媒として使用される。
適当な誘導体は４−ヒドロキシ誘導体又は４−アセトア
ミド誘導体であり、後者がより好ましいとして推奨され
る。しかしながら、置換されていない（誘導体化されて
いない）ＴＥＭＰＯが特に好ましい。次亜塩素酸ナトリ
ウム溶液は１０〜２０％濃度、好ましくは１２〜１５％
濃度である。
【００１０】本発明によれば、この反応は相分離の前に
還元剤の添加により懸濁液中で終了させられる。これら
の還元剤は水溶性であるのが好ましい。特に好ましいの
は亜ジチオン酸塩、亜硫酸塩及び／又はチオ硫酸塩であ
る。アルカリ金属チオ硫酸塩が特に好ましく、とりわけ
チオ硫酸ナトリウム（五水和物）が好ましい。
還元剤の添加により懸濁液中で終了させられる。これら
の還元剤は水溶性であるのが好ましい。特に好ましいの
は亜ジチオン酸塩、亜硫酸塩及び／又はチオ硫酸塩であ
る。アルカリ金属チオ硫酸塩が特に好ましく、とりわけ
チオ硫酸ナトリウム（五水和物）が好ましい。
【００１１】当業者に知られており、もう一度はずすこ
とができる（つまり可逆的である）すべての保護基はＮ
末端の保護基として使用することができる。挙げられる
保護基として、例えばベンジルオキシカルボニル、第三
ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、メチルオキシカル
ボニル（ＭＯＣ）及びエチルオキシカルボニル（ＥｔＯ
Ｃ）がある。ＭＯＣ及び／又はＥｔＯＣが特に好まし
い。
とができる（つまり可逆的である）すべての保護基はＮ
末端の保護基として使用することができる。挙げられる
保護基として、例えばベンジルオキシカルボニル、第三
ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、メチルオキシカル
ボニル（ＭＯＣ）及びエチルオキシカルボニル（ＥｔＯ
Ｃ）がある。ＭＯＣ及び／又はＥｔＯＣが特に好まし
い。
【００１２】形成される反応混合物（懸濁液）の二相は
分離されそしてこれら二相の水層は特に酢酸エチルを用
いて抽出される。合わせた有機相は水で逆抽出される。
生成物は水／酢酸エチル混合物を留去することにより単
離される。その後に生成物（アルデヒド）を非極性溶
媒、特にｎ−プロパン又はｎ−ヘキサンから沈殿させる
ことによりもう一段の精製を達成することができる。臭
化ナトリウムを添加した後、反応混合物は−５〜＋５
℃、特に０℃前後の温度に冷却し、そして還元剤の添加
により反応が終了するまでこの温度に維持しなければな
らない。
分離されそしてこれら二相の水層は特に酢酸エチルを用
いて抽出される。合わせた有機相は水で逆抽出される。
生成物は水／酢酸エチル混合物を留去することにより単
離される。その後に生成物（アルデヒド）を非極性溶
媒、特にｎ−プロパン又はｎ−ヘキサンから沈殿させる
ことによりもう一段の精製を達成することができる。臭
化ナトリウムを添加した後、反応混合物は−５〜＋５
℃、特に０℃前後の温度に冷却し、そして還元剤の添加
により反応が終了するまでこの温度に維持しなければな
らない。
【００１３】新規な方法を使用することにより、オリゴ
ペプチドアルデヒドを９０〜１００％、好ましくは９０
〜９６％の驚くべき高収率で製造することができる。有
利なことに、この新規な方法は副生物の形成を実質的に
減少させる。アルデヒドの過剰酸化はほとんど完全に抑
えられる。
ペプチドアルデヒドを９０〜１００％、好ましくは９０
〜９６％の驚くべき高収率で製造することができる。有
利なことに、この新規な方法は副生物の形成を実質的に
減少させる。アルデヒドの過剰酸化はほとんど完全に抑
えられる。
【００１４】Tetrahedron Letters，33巻（35号）、502
9〜5032ページ（1992年）にはα−アミノアルコール及
びα−アルコキシアルコールの対応するアルデヒドへの
酸化のための酸化触媒としてＴＥＭＰＯのみが開示され
ている。この刊行物では、反応をトルエン／水の混合物
中で炭酸水素ナトリウム緩衝剤を使用して実行してい
る。この場合、還元剤は相分離後有機相に添加してい
る。しかしながら、この反応方法は低い収率しか与えな
い。特に、反応生成物の過剰酸化を適切な程度に制御す
ることができない。記載されている反応混合物の迅速な
混合は過剰酸化に対してなんら大きな影響を与えていな
いと思われる（5030ページ、第２節、第２及び第３の文
章）。
9〜5032ページ（1992年）にはα−アミノアルコール及
びα−アルコキシアルコールの対応するアルデヒドへの
酸化のための酸化触媒としてＴＥＭＰＯのみが開示され
ている。この刊行物では、反応をトルエン／水の混合物
中で炭酸水素ナトリウム緩衝剤を使用して実行してい
る。この場合、還元剤は相分離後有機相に添加してい
る。しかしながら、この反応方法は低い収率しか与えな
い。特に、反応生成物の過剰酸化を適切な程度に制御す
ることができない。記載されている反応混合物の迅速な
混合は過剰酸化に対してなんら大きな影響を与えていな
いと思われる（5030ページ、第２節、第２及び第３の文
章）。
【００１５】参照文献の例にある、収率が低いほど分子
の鎖が長く、そしてその上Ｎ末端が一度だけ保護されて
いるという事実は、特にＴＥＭＰＯを使用して低分子量
α−アミノアルコール及びα−アルコキシアルコールを
酸化するための酸化条件を高分子量の従って非極性のオ
リゴペプチドアルデヒドの場合の状況に移す場合に当て
はまる。従って、当業者はＮ末端が一度だけ保護されて
いる長鎖オリゴペプチドを酸化するためにこの方法を考
慮することはなかったであろう。この方法を移した場
合、従って低分子量化合物の場合に、既に知られている
より更に低い収率が予想された。本発明の条件下におい
て、まさに酸化触媒ＴＥＭＰＯを使用する本発明の方法
により極めて高収率を達成しうることは、それだけ一層
驚くべきことであった。
の鎖が長く、そしてその上Ｎ末端が一度だけ保護されて
いるという事実は、特にＴＥＭＰＯを使用して低分子量
α−アミノアルコール及びα−アルコキシアルコールを
酸化するための酸化条件を高分子量の従って非極性のオ
リゴペプチドアルデヒドの場合の状況に移す場合に当て
はまる。従って、当業者はＮ末端が一度だけ保護されて
いる長鎖オリゴペプチドを酸化するためにこの方法を考
慮することはなかったであろう。この方法を移した場
合、従って低分子量化合物の場合に、既に知られている
より更に低い収率が予想された。本発明の条件下におい
て、まさに酸化触媒ＴＥＭＰＯを使用する本発明の方法
により極めて高収率を達成しうることは、それだけ一層
驚くべきことであった。
【００１６】ＴＥＭＰＯを使用してα−アルコキシアル
コール及びα−アミノアルコールを酸化する前記方法と
比較して、この新規な方法は高収率に加えて次のような
驚くべき利点も有する。還元剤の（この場合チオ硫酸ナ
トリウムを添加した後）ｐＨを７に調節するため燐酸塩
を添加する必要はない。またＮａＣｌ飽和溶液による追
加の抽出を必要としない。最後に、参照文献は粗生成物
の製造のみを記述しているが、どのようにしてオリゴペ
プチドを純粋な形で取得するかについては触れていな
い。この新規方法においてはｎ−ヘプタン、又はｎ−ヘ
キサンのような非極性溶媒からの有利な沈殿により高度
に純粋な生成物が得られる。
コール及びα−アミノアルコールを酸化する前記方法と
比較して、この新規な方法は高収率に加えて次のような
驚くべき利点も有する。還元剤の（この場合チオ硫酸ナ
トリウムを添加した後）ｐＨを７に調節するため燐酸塩
を添加する必要はない。またＮａＣｌ飽和溶液による追
加の抽出を必要としない。最後に、参照文献は粗生成物
の製造のみを記述しているが、どのようにしてオリゴペ
プチドを純粋な形で取得するかについては触れていな
い。この新規方法においてはｎ−ヘプタン、又はｎ−ヘ
キサンのような非極性溶媒からの有利な沈殿により高度
に純粋な生成物が得られる。
【００１７】本発明方法の意義の中で使用するオリゴペ
プチドアルデヒドは、２〜５０個のアミノ酸を持つペプ
チドアルデヒド又はその混合物であると理解される。新
規方法の出発点として、Ｃ末端にアルコール官能基（−
ＯＨ）があるペプチド鎖を使用し、このアルコール官能
基は方法自体の中で対応するアルデヒド官能基（−Ｈ）
に変換される。オリゴペプチドアルデヒドそれ自体及び
その製造方法はＵＳ−Ａ−５ ０１５ ６２７、ＥＰ−Ａ
−０ １８５ ９３０及びＤＥ−Ａ−３２ ００８１２に
開示されている。
プチドアルデヒドは、２〜５０個のアミノ酸を持つペプ
チドアルデヒド又はその混合物であると理解される。新
規方法の出発点として、Ｃ末端にアルコール官能基（−
ＯＨ）があるペプチド鎖を使用し、このアルコール官能
基は方法自体の中で対応するアルデヒド官能基（−Ｈ）
に変換される。オリゴペプチドアルデヒドそれ自体及び
その製造方法はＵＳ−Ａ−５ ０１５ ６２７、ＥＰ−Ａ
−０ １８５ ９３０及びＤＥ−Ａ−３２ ００８１２に
開示されている。
【００１８】新規方法にとっては、２〜１０個、好まし
くは２〜６個、そして特に好ましくは３又は４個のアミ
ノ酸からなるオリゴペプチドアルデヒドが好ましい。３
個のアミノ酸を持つ次のオリゴペプチドアルデヒドがそ
れぞれ適用の分野及び洗浄剤中に存在するプロテアーゼ
に応じて挙げられる。 Lys−Ala−LysH，Ile−Phe−LysH，Phe−Pro−ArgH Phe−Val−ArgH，Lys−Ala−AlaH，Ala−Ala−ProH Gly−Ala−LeuH，Gly−Ala−LeuH，Gly−Ala−PheH Leu−Leu−PheH，Ala−Ala−PheH，Leu−Leu−TyrH Val−Pro−ValH，Ala−Val−LeuH，Lys−Ala−AlaH Ala−Ala−ProH，Gly−Ala−LeuH，及びGly−Ala−PheH
くは２〜６個、そして特に好ましくは３又は４個のアミ
ノ酸からなるオリゴペプチドアルデヒドが好ましい。３
個のアミノ酸を持つ次のオリゴペプチドアルデヒドがそ
れぞれ適用の分野及び洗浄剤中に存在するプロテアーゼ
に応じて挙げられる。 Lys−Ala−LysH，Ile−Phe−LysH，Phe−Pro−ArgH Phe−Val−ArgH，Lys−Ala−AlaH，Ala−Ala−ProH Gly−Ala−LeuH，Gly−Ala−LeuH，Gly−Ala−PheH Leu−Leu−PheH，Ala−Ala−PheH，Leu−Leu−TyrH Val−Pro−ValH，Ala−Val−LeuH，Lys−Ala−AlaH Ala−Ala−ProH，Gly−Ala−LeuH，及びGly−Ala−PheH
【００１９】４個のアミノ酸を持つ次のオリゴペプチド
アルデヒドも挙げることができる。Phe−Gly−Ala−Phe
H，Phe−Gly−Ala−LeuH４個のアミノ酸を持ち、特にＰ
ｈｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ及びＬｅｕからなるオリゴペプチ
ドアルデヒドが特に好ましい。Phe−Gly−Ala−LeuHが
特に好ましい。
アルデヒドも挙げることができる。Phe−Gly−Ala−Phe
H，Phe−Gly−Ala−LeuH４個のアミノ酸を持ち、特にＰ
ｈｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ及びＬｅｕからなるオリゴペプチ
ドアルデヒドが特に好ましい。Phe−Gly−Ala−LeuHが
特に好ましい。
【００２０】この新規方法においては、オリゴペプチド
アルデヒドのＮ末端は当業者に知られた保護基により保
護される。保護基ＢＯＣ及びＥｔＯＣが好ましく、Ｅｔ
ＯＣが特に好ましい（ＢＯＣ＝ブチルオキシカルボニ
ル、ＥｔＯＣ＝エチルオキシカルボニル）。
アルデヒドのＮ末端は当業者に知られた保護基により保
護される。保護基ＢＯＣ及びＥｔＯＣが好ましく、Ｅｔ
ＯＣが特に好ましい（ＢＯＣ＝ブチルオキシカルボニ
ル、ＥｔＯＣ＝エチルオキシカルボニル）。
【００２１】新規方法に必要なオリゴペプチドアルコー
ルの製造は当業者の精通するところである。これに関し
ては、特許文献（US−A−5 015 627、EP−A−0 185 930
及びDE−A−32 00 812）、及び参考書籍：Houben-Weyl
〔Methoden der organischenChemie〕（有機化学の方
法），Stuttgart，1994年，15／１巻及び15／２巻、及
びUllmanns Encyclopaedie der technischen Chemie
（ウルマンの工業化学辞典），Weinheim，1980年，第４
版，19巻，542〜551ページがあり、その他の刊行物とし
て、例えばJ．Johnes：Amino Acid and Peptide Synthe
sis，Oxford Science Publications，Oxford，1992年も
挙げることができる。
ルの製造は当業者の精通するところである。これに関し
ては、特許文献（US−A−5 015 627、EP−A−0 185 930
及びDE−A−32 00 812）、及び参考書籍：Houben-Weyl
〔Methoden der organischenChemie〕（有機化学の方
法），Stuttgart，1994年，15／１巻及び15／２巻、及
びUllmanns Encyclopaedie der technischen Chemie
（ウルマンの工業化学辞典），Weinheim，1980年，第４
版，19巻，542〜551ページがあり、その他の刊行物とし
て、例えばJ．Johnes：Amino Acid and Peptide Synthe
sis，Oxford Science Publications，Oxford，1992年も
挙げることができる。
【００２２】標的化合物のＮ末端保護されたオリゴペプ
チドアルコールは古典的な方法により溶液中で製造しな
ければならない。一方では、これは連続的合成、すなわ
ち個々のアミノ酸構成成分のカップリングによる段階的
ペプチド集成により実行することができ、他方では収束
合成、これは好ましいケースとしてジペプチドの場合は
２個を段階的ペプチド集成により集成し、次の段階でこ
のジペプチドを互いにカップリングさせることにより実
行することができる（収束）。
チドアルコールは古典的な方法により溶液中で製造しな
ければならない。一方では、これは連続的合成、すなわ
ち個々のアミノ酸構成成分のカップリングによる段階的
ペプチド集成により実行することができ、他方では収束
合成、これは好ましいケースとしてジペプチドの場合は
２個を段階的ペプチド集成により集成し、次の段階でこ
のジペプチドを互いにカップリングさせることにより実
行することができる（収束）。
【００２３】合成において、それ自身既知であるＮ末端
及びＣ末端保護基をもう一度使用することができる。 Ｎ末端：ベンジルオキシカルボニル、第三ブチルオキシ
カルボニル、メチルオキシカルボニル及びエチルオキシ
カルボニル。 Ｃ末端：メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエ
ステル及びニトロベンジルエステル。
及びＣ末端保護基をもう一度使用することができる。 Ｎ末端：ベンジルオキシカルボニル、第三ブチルオキシ
カルボニル、メチルオキシカルボニル及びエチルオキシ
カルボニル。 Ｃ末端：メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエ
ステル及びニトロベンジルエステル。
【００２４】当業者は実際のペプチド構成成分のカップ
リングについては精通している（ペプチド結合）。説明
のため、次の方法をここで挙げておく。 −例えばクロロギ酸イソブチル又はプロパンホスホン酸
無水物を用いる反応により製造することができる混成無
水物によるカップリング、 −ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる反応（ＤＣ
Ｃ法）により製造されるＯ−アシル化イソウレアによる
カップリング、 −活性エステルによるカップリング、又は −カルボニルアジドによるカップリング。
リングについては精通している（ペプチド結合）。説明
のため、次の方法をここで挙げておく。 −例えばクロロギ酸イソブチル又はプロパンホスホン酸
無水物を用いる反応により製造することができる混成無
水物によるカップリング、 −ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いる反応（ＤＣ
Ｃ法）により製造されるＯ−アシル化イソウレアによる
カップリング、 −活性エステルによるカップリング、又は −カルボニルアジドによるカップリング。
【００２５】次の実施例はEtOC−Phe−Gly−Ala−Leu−
Hの場合におけるオリゴペプチドアルデヒドの製造のた
めの新規方法を説明しようとするものである。３.８ｇ
のEtOC−Phe−Gly−Ala−ロイシノール（Leu−OH）を１
００mlの酢酸エチルに撹拌しながら溶解し、そして１０
mlの水と０.９ｇの臭化ナトリウムを添加した後、混合
物を０℃に冷却した。次に４.８ｇの炭酸水素ナトリウ
ム及び０.０１ｇのＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−テトラメ
チルピペリジン−Ｎ−オキシル）を添加した。得られる
懸濁液を冷却しそして激しく撹拌しながら、これに５ｇ
の次亜塩素酸ナトリウム（１３％濃度）及び１０mlの水
の混合物を１５分の間に滴加した。０℃でさらに１０分
間撹拌した後、懸濁液に２７mlの水中の３ｇのチオ硫酸
ナトリウム五水和物の溶液を添加して反応停止した。
Hの場合におけるオリゴペプチドアルデヒドの製造のた
めの新規方法を説明しようとするものである。３.８ｇ
のEtOC−Phe−Gly−Ala−ロイシノール（Leu−OH）を１
００mlの酢酸エチルに撹拌しながら溶解し、そして１０
mlの水と０.９ｇの臭化ナトリウムを添加した後、混合
物を０℃に冷却した。次に４.８ｇの炭酸水素ナトリウ
ム及び０.０１ｇのＴＥＭＰＯ（２,２,６,６−テトラメ
チルピペリジン−Ｎ−オキシル）を添加した。得られる
懸濁液を冷却しそして激しく撹拌しながら、これに５ｇ
の次亜塩素酸ナトリウム（１３％濃度）及び１０mlの水
の混合物を１５分の間に滴加した。０℃でさらに１０分
間撹拌した後、懸濁液に２７mlの水中の３ｇのチオ硫酸
ナトリウム五水和物の溶液を添加して反応停止した。
【００２６】反応混合物の二相を互いに分離し、水相を
合計２０mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を
最後に水で逆抽出した。溶媒を真空下で濃縮した後、ｎ
−ヘプタンで沈殿させて３.７ｇの純粋なアルデヒド
（理論量の９６％）を得た。生成物は図１及び図２に示
す1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳに基づいてEtOC−Phe−Gly−Ala
−Leu−Hと同定された。
合計２０mlの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を
最後に水で逆抽出した。溶媒を真空下で濃縮した後、ｎ
−ヘプタンで沈殿させて３.７ｇの純粋なアルデヒド
（理論量の９６％）を得た。生成物は図１及び図２に示
す1Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳに基づいてEtOC−Phe−Gly−Ala
−Leu−Hと同定された。
【図１】実施例で得られたEtOC−Phe−Gly−Ala−Leu−
Hの1Ｈ−ＮＭＲチャートを示す。
Hの1Ｈ−ＮＭＲチャートを示す。
【図２】実施例で得られたEtOC−Phe−Gly−Ala−Leu−
HのＭＳチャートを示す。
HのＭＳチャートを示す。
Claims (12)
- 【請求項１】 Ｎ末端が可逆的に保護されたオリゴペプ
チドアルコールを非酸化性、極性、水非混和性溶媒及び
少量の水を含有する緩衝剤添加溶媒混合物に溶解し、化
学量論的量の臭化ナトリウムを添加し、前記アルコール
を冷却しながら触媒量の２,２,６,６−テトラメチルピ
ペリジン−Ｎ−オキシル（ＴＥＭＰＯ）及び／又はその
誘導体を用いて酸化し、反応懸濁液を次亜塩素酸ナトリ
ウムの水溶液で処理し、そして最後に還元剤を添加して
反応を停止する段階からなる可逆的に保護されたオリゴ
ペプチドアルデヒドの製造方法。 - 【請求項２】 ベンジルオキシカルボニル、第三ブチル
オキシカルボニル、メチルオキシカルボニル及びエチル
オキシカルボニルがＮ末端の保護基として使用される請
求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 酢酸エチルが非酸化性、極性、水非混和
性溶媒として溶媒混合物中で使用される請求項１又は２
に記載の方法。 - 【請求項４】 溶媒混合物が１０％まで、好ましくは５
％までの水含有量を持つ請求項１又は３に記載の方法。 - 【請求項５】 炭酸水素ナトリウム及び／又は炭酸水素
カリウム、好ましくは炭酸水素カリウムが溶媒混合物用
緩衝剤として使用される請求項１、３又は４に記載の方
法。 - 【請求項６】 ＴＥＭＰＯ及び／又はその誘導体、例え
ば４−ヒドロキシ誘導体又は４−アセトアミド誘導体が
触媒として使用される請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 亜ジチオン酸塩、亜硫酸塩及び／又はチ
オ硫酸塩、特にチオ硫酸ナトリウムが還元剤として使用
される請求項１〜６に記載の方法。 - 【請求項８】 ２〜１０個、好ましくは２〜６個、そし
て特に好ましくは３又は４個のアミノ酸を持つオリゴペ
プチドアルコールがオリゴペプチドアルコールとして使
用される請求項１〜７に記載の方法。 - 【請求項９】 アミノ酸Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ及びＬ
ｅｕ又はＰｈｅ、Ｇｌｙ、Ａｌａ及びＰｈｅを持つオリ
ゴペプチドアルコール、特にPhe−Gly−Ala−LeuOHがオ
リゴペプチドアルコールとして使用される請求項１〜８
に記載の方法。 - 【請求項１０】 オリゴペプチドアルデヒドをｎ−ヘプ
タン及び／又はｎ−ヘキサンからの結晶化により得るこ
とができる請求項１〜９に記載の方法。 - 【請求項１１】 オリゴペプチドアルデヒドを連続的合
成又は収束合成により、好ましくは収束合成により製造
することができる請求項１〜１０に記載の方法。 - 【請求項１２】 請求項１〜１１のいずれかに記載の方
法により製造することができるオリゴペプチドアルデヒ
ド。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19605039A DE19605039A1 (de) | 1996-02-12 | 1996-02-12 | Verfahren zur Herstellung von Oligopeptid-Aldehyden |
| DE19605039:1 | 1996-02-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09227591A true JPH09227591A (ja) | 1997-09-02 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9026223A Pending JPH09227591A (ja) | 1996-02-12 | 1997-02-10 | オリゴペプチドアルデヒドの製造方法 |
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|---|---|
| EP (1) | EP0801073A2 (ja) |
| JP (1) | JPH09227591A (ja) |
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| AU (1) | AU1261397A (ja) |
| CA (1) | CA2197264A1 (ja) |
| DE (1) | DE19605039A1 (ja) |
| HU (1) | HUP9700421A2 (ja) |
| ID (1) | ID15877A (ja) |
| MX (1) | MX9701049A (ja) |
| NO (1) | NO970616L (ja) |
| ZA (1) | ZA971112B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013133031A1 (ja) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | 森永乳業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ－iｖ阻害剤 |
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|---|---|---|---|---|
| ATE324384T1 (de) | 1999-02-24 | 2006-05-15 | Sca Hygiene Prod Gmbh | Oxidierte zellulose enthaltende fasermaterialien und daraus hergestellte produkte |
| DE19953589B4 (de) | 1999-11-08 | 2005-05-25 | Sca Hygiene Products Gmbh | Polysaccharid mit funktionellen Gruppen, Verfahren zu dessen Herstellung und daraus hergestellte Produkte |
| ES2211848T3 (es) | 2001-10-11 | 2004-07-16 | Consortium Fur Elektrochemische Industrie Gmbh | Proceso para la oxidacion de alcoholes bajo catalisis con compuestos de nitroxilo. |
| CN103304661B (zh) * | 2013-06-06 | 2016-06-01 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种肽醛的制备方法 |
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| HU184368B (en) | 1981-01-13 | 1984-08-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing d-phenyl-alanyl-l-propyl-l-arginine-ald ehyde-shulphate |
| DE3586173D1 (de) | 1984-11-30 | 1992-07-09 | Siemens Ag | Einrichtung zur tageslichtlenkung. |
| HU192646B (en) | 1984-12-21 | 1987-06-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing new n-alkyl-peptide aldehydes |
| US5015627A (en) | 1990-07-20 | 1991-05-14 | Smithkline Beecham Corporation | Stabilized somatotropin for parenteral administration |
| DE69217934T2 (de) | 1992-08-14 | 1997-09-04 | Procter & Gamble | Peptidaldehydhaltige flüssige Waschmittel |
-
1996
- 1996-02-12 DE DE19605039A patent/DE19605039A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-24 EP EP97101088A patent/EP0801073A2/de not_active Withdrawn
- 1997-02-03 ID IDP970332A patent/ID15877A/id unknown
- 1997-02-03 CN CN97102421A patent/CN1169999A/zh active Pending
- 1997-02-10 JP JP9026223A patent/JPH09227591A/ja active Pending
- 1997-02-10 AU AU12613/97A patent/AU1261397A/en not_active Abandoned
- 1997-02-11 CA CA002197264A patent/CA2197264A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-11 NO NO970616A patent/NO970616L/no unknown
- 1997-02-11 ZA ZA9701112A patent/ZA971112B/xx unknown
- 1997-02-11 HU HU9700421A patent/HUP9700421A2/hu unknown
- 1997-02-11 MX MX9701049A patent/MX9701049A/es unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013133031A1 (ja) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | 森永乳業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ－iｖ阻害剤 |
| JPWO2013133031A1 (ja) * | 2012-03-09 | 2015-07-30 | 森永乳業株式会社 | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤 |
| US9617300B2 (en) | 2012-03-09 | 2017-04-11 | Morinaga Milk Industry Co., Ltd. | Dipeptidyl peptidase-IV inhibitor |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| HU9700421D0 (en) | 1997-03-28 |
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| CN1169999A (zh) | 1998-01-14 |
| NO970616D0 (no) | 1997-02-11 |
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| CA2197264A1 (en) | 1997-08-13 |
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