JPH09151131A - 抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 毒性が弱く、かつメチシリン耐性黄色ブドウ
球菌（ＭＲＳＡ）に対して強い抗菌作用を示す化合物を
含有する抗ＭＲＳＡ感染症剤の提供を課題とする。 【解決手段】 本発明のベンゼンプロパノイックアシッ
ド ４−（２−カルボキシエテニル）−２−（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニルエステル又はその塩を有効
成分として含有する抗ＭＲＳＡ感染症剤により解決す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術的分野】本発明は、抗メチシリン耐
性黄色ブドウ球菌感染症剤に関し、詳細には、ベンゼン
プロパノイックアシッド ４−（２−カルボキシエテニ
ル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）フェニルエス
テル又はその塩を有効成分として含有する抗メチシリン
耐性黄色ブドウ球菌感染症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、火傷、切傷、感染症などを治療す
るために、又、手術時の感染を予防するために、ペニシ
リン、メチシリン、ストレプトマイシン、カナマイシン
などの抗生物質が大量に用いられてきた。しかしなが
ら、抗生物質への過度の依存が耐性菌の出現を生み、却
って重篤な耐性菌感染症を発生させている。とりわけ、
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉ
ｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ、以下、本明細書では特にことわらない
限り、本菌をＭＲＳＡと略称する。）感染症は、メチシ
リンをはじめとして各種β−ラクタム系抗生物質が効き
にくく、抗生物質の大量使用を続けてきた病院内でしば
しば発生し、入院中の患者、未熟児、寝たきり老人など
が感染の危険にさらされており、その死亡率の高いこと
も報じられるに及んで、今や大きな社会問題にまで発展
している。

【０００３】その治療方法としては、『医学のあゆ
み』、第１６６巻、第５号、第３３５乃至３３９頁（１
９９３年）に記載されているように、バンコマイシン
（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）の投与が知られているもの
の、聴覚や腎臓機能への副作用が知られており、より安
全な治療剤の確立が望まれる。また、この抗生物質に対
する耐性菌の出現も懸念される。このため、より安全性
の高い天然物の抗菌作用が見直されるようになってき
た。抗菌作用を有する天然物は、一般に耐性菌の出現が
稀であり、また、その抗菌作用に比して毒性が低く安心
して使用できるという利点を有している。しかしなが
ら、この天然物に含まれる個々の成分について、ＭＲＳ
Ａに対する抗菌作用まで解明しているものはほとんど見
当たらないのが実情である。

【０００４】例えば、本発明者らが、先に、『医学と生
物学』、第１２４巻、第５号、第２０５乃至２０９頁
（１９９２年）に開示したブラジル産プロポリスの抗菌
作用については、単にプロポリスエキスの一般微生物に
対する抗菌作用を明らかにしているに過ぎず、どの成分
が効いているのかまでは不明であった。

【０００５】その後、本発明者らは、特開平６−２５６
１７７号公報で開示したように、プロポリスに含まれる
一般微生物に対する抗菌物質を検討し、最も強力な抗菌
作用を有する物質として、３−｛４−ヒドロキシ−３，
５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル｝−２
−プロペノイックアシッド〔３−｛４−Ｈｙｄｒｏｘｙ
−３，５−ｂｉｓ（３−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｂｕｔｅｎ
ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ｝−２−ｐｒｏｐｅｎｏｉｃ ａｃ
ｉｄ〕｛以下、本明細書では特にことわらない限り、本
物質を化合物（１）と称する。｝を見いだし、２番目に
強い抗菌作用を有する物質として、ベンゼンプロパノイ
ックアシッド ４−（２−カルボキシエテニル）−２−
（３−メチル−２−ブテニル）フェニルエステル｛Ｂｅ
ｎｚｅｎｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ４−（２−ｃ
ａｒｂｏｘｙｅｔｈｅｎｙｌ）−２−（３−ｍｅｔｈｙ
ｌ−２−ｂｕｔｅｎｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ ｅｓｔｅｒ｝
｛以下、本明細書では特にことわらない限り、本物質を
化合物（２）と称する。｝を見いだした。

【０００６】しかしながら、ＭＲＳＡ感染症の感染源で
あるＭＲＳＡに対する作用については、未検討であっ
た。従って、ＭＲＳＡに対して強い抗菌作用を有する物
質を探索し、より安全な抗ＭＲＳＡ感染症剤を確立する
ことが強く望まれる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、毒性が低
く、かつＭＲＳＡに対して強い抗菌作用を示す化合物を
有効成分とする抗ＭＲＳＡ感染症剤を提供することを課
題とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記課題
を解決するために、プロポリスエキスに含まれる物質の
ＭＲＳＡに対する抗菌作用に着目し、鋭意研究を続けて
きた。その結果、意外にも、プロポリスエキスに含まれ
る各種成分のうち一般微生物に対して最も強い抗菌作用
を示した化合物（１）はＭＲＳＡに対してほとんど抗菌
作用を示さず、一般微生物に対して２番目に強い抗菌作
用を示した化合物（２）のみがＭＲＳＡに対して著しく
強力な抗菌作用を有していることを見いだした。本発明
者らは、この新知見に基づいてさらに研究を重ね、化合
物（２）又はその塩を有効成分として含有する抗ＭＲＳ
Ａ感染症剤を確立した。

【０００９】即ち、本発明は以下の要旨を有するもので
ある。 （Ａ）化合物（２）又はその塩を有効成分として含有す
る抗ＭＲＳＡ感染症剤。 （Ｂ）化合物（２）又はその塩を有効成分とし、この有
効成分とともに薬学的に許容される担体を含有してなる
抗ＭＲＳＡ感染症剤。 （Ｃ）有効成分を０．５ｗ／ｗ％以上含有する前記
（Ａ）又は（Ｂ）の抗ＭＲＳＡ感染症剤。 （Ｄ）有効成分が、プロポリス由来の化合物（２）又は
その塩である前記（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の抗ＭＲＳ
Ａ感染症剤。

【００１０】本発明に使用する化合物（２）の塩は、使
用の態様によって薬理学的に許容される塩であって、具
体的には、ナトリウム塩、カルシウム塩、鉄塩、銅塩、
亜鉛塩などが例示される。本発明に使用する化合物
（２）又はその塩は、既知の化合物であり、有機化学的
手段によって合成してもよく、又は植物、プロポリスな
ど天然物からの抽出によって調製してもよい。

【００１１】天然物から調製する方法としては、例え
ば、本発明者らが先に、特開平６−２５６１７７号公報
で開示したプロポリスから調製する方法や、『フィトケ
ミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）』、第２
５巻、第１２号、第２８４１乃至２８５５頁（１９８６
年）に記載されているキク科植物の葉茎から調製する方
法がある。これら天然物から調製する場合には、本発明
の抗ＭＲＳＡ感染症剤に用いられる化合物（２）又はそ
の塩は、必ずしも結晶として単離される必要はなく、そ
れが有効成分としてＭＲＳＡに対して抗菌作用を発揮す
る程度の純度に部分精製された、例えばエキスの如きも
のであってもよい。

【００１２】上記調製方法として、常法の抽出方法、精
製方法等を適宜用いることができる。例えば、まず原料
であるプロポリスやキク科植物の葉茎などを粉砕し、メ
タノール、エタノールなどのアルコール又はアルコール
水の混合液などの溶媒で抽出し、この抽出液を常法によ
り濃縮する。得られたエキスを、ゲル濾過クロマトグラ
フィー、逆相クロマトグラフィーなどに供することによ
って精製することができる。

【００１３】有効成分として、化合物（２）又はその塩
を含有する抗ＭＲＳＡ感染症剤は、ＭＲＳＡに対して抗
菌作用を発揮できればよく、換言すれば、その作用を発
揮する場面で、その有効成分の最小生育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）を確保できればよく、その濃度としては通常２乃至
１００ｐｐｍ（ＭＩＣ２乃至１００μｇ／ｍｌ）又はそ
れ以上が好適である。本発明の抗ＭＲＳＡ感染症剤は、
化合物（２）又はその塩をそのまま用いてもよいし、又
は医薬的に許容される担体とともにその有効成分を０．
５ｗ／ｗ％以上、好ましくは、０．５乃至９９．５ｗ／
ｗ％、更に好ましくは１．０乃至９０ｗ／ｗ％含有させ
て製造すればよい。

【００１４】担体としては、無毒の希釈剤、充填剤、そ
の他処方用の公知助剤が適宜用いられる。例えば、カプ
セル剤、粉剤、顆粒剤、錠剤など固形製剤に用いる担体
は、デンプン、マルトース、トレハロース、炭酸カルシ
ウム、リン酸カルシウムなどの賦形剤、アラビアガム、
プルラン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースな
どの結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの
滑沢剤などであり、軟膏、坐剤など半固形製剤に用いる
担体は、水溶性基剤、乳化基剤、油脂性基剤などの基剤
であり、注射剤、点滴剤、噴霧剤、点眼剤、点鼻剤など
液剤に用いる担体は、蒸留水、生理食塩水、アルコール
水などである。このようにして作られる本発明の抗ＭＲ
ＳＡ感染症剤は経口的又は非経口的にヒトを含む動物に
投与され、ＭＲＳＡ感染症の治療用又は予防用に有利に
利用される。

【００１５】投与量は、投与経路、投与頻度、症状、体
重、年齢などによって適宜調節することができる。通
常、化合物（２）又はその塩を有効成分として、成人１
日当たり約１０乃至２，０００ｍｇの範囲の投与が好適
である。以下、本発明を実験で詳細に説明する。

【００１６】

【実験１】 〈化合物（１）の調製〉ブラジル産プロポリス原塊１５
３．３重量部をトリオブレンダーで粉砕し、酢酸エチル
で抽出した。抽出液にメタノールを加え、生じた沈澱を
遠心分離にて除去した。溶媒を回転蒸発装置にて除き、
メタノールを加えた。再度、生じた沈澱を遠心分離にて
除き、溶媒を回転蒸発装置にて除き、メタノールを加
え、エキスを得た。固形物として、６３．９重量部得ら
れた。

【００１７】次に、シリカゲル６０ Ｇ６５０（片山化
学工業株式会社製）によるカラムクロマトグラフィーを
行った。固形物として３５重量部のエキスをチャージ
し、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒でグラジェントを
かけながら溶出した。ヘキサン／酢酸エチル＝５９／４
１〜５７／４３で溶出した画分、固形物として２．２重
量部を回収した。

【００１８】次に、この画分をセファデックスＬＨ−２
０（ファルマシア製）によるカラムクロマトグラフィー
に供した。溶出液にはメタノールを用いＳＶ０．１６で
溶出した。溶出位置１．１容量／担体容量の付近の画分
を濃縮したところ、結晶が析出した。この結晶をヘキサ
ンで洗浄し、標品０．２８重量部を得た。

【００１９】本標品の理化学的性質を調べた。 （１）融点 ９５℃ （２）元素分析 測定値 Ｃ＝７５．８５％ Ｈ＝８．３９％ Ｏ＝１
６．３９％ 計算値 Ｃ＝７５．９７％ Ｈ＝８．０５％ Ｏ＝１
５．９８％ （分子式：Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₃） （３）分子量 ３００．４０ （４）紫外線吸収スペクトル メタノールに溶解して紫外線吸収スペクトルを測定し
た。結果を図１に示す。図１から明らかなように、２０
４、２１９、２３５、３１３ナノメーターに吸収極大を
持つ。これは、特開昭６０−１６３８４１号公報に示さ
れる本化合物の値と一致した。 （５）赤外線吸収スペクトル 標品１．５ｍｇと乾燥ＫＢｒ２００ｍｇを混合して錠剤
を作成し赤外線吸収スペクトルを測定した。結果は、図
２に示す。図２から明らかなように、３４４０ｃｍ^-1、
３０００−２５００ｃｍ^-1（ｂｒ）、１６７０ｃｍ^-1、
１６２５ｃｍ^-1、１５９５ｃｍ^-1などに吸収を持つ。こ
れらの値は、特開昭６０−１６３８４１号公報に示され
る本化合物の値、３４４０ｃｍ^-1、２８００−２５００
ｃｍ^-1（ｂｒ）、１６８０ｃｍ^-1、１６２８ｃｍ^-1、１
５９９ｃｍ^-1と一致した。 （６）水素核磁気共鳴分析（¹Ｈ−ＮＭＲ） 重クロロホルムに溶解し、５００ＭＨｚで測定した。以
下の水素２２個分のシグナルが見られた。７．６９ｐｐ
ｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．２０ｐｐｍ
（２Ｈ，ｓ）、６．２９ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．
９Ｈｚ）、５．３１ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｔ）、３．３
５ｐｐｍ（４Ｈ，ｂｒ ｄ）、１．７９ｐｐｍ（６Ｈ，
ｓ）、１．７８ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ） この値は、『ケミカル・ファーマシューティカル・ブレ
ティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）』、第３６巻、第２号、第７
６９乃至７７５頁（１９８８年）に示しているａｃｅｔ
ｏｎ−ｄ₆ 中で測定した本化合物の測定値、７．６９ｐ
ｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、７．１５ｐｐｍ（２
Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．２３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７
Ｈｚ）、５．２８ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｔ）、３．３３
ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）、１．７８ｐｐｍ（１２Ｈ，ｓ）と
一致した。 （７）化学構造 これらの結果から、本化合物を、既知化合物である３−
｛４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブ
テニル）フェニル｝−２−プロペノイック アシッドと
同定した。本化合物の化学構造を化１に示す。

【００２０】

【化１】

【００２１】

【実験２】 〈化合物（２）の調製〉実験１のシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで得た、ヘキサン／酢酸エチル＝５５／
４５〜５２／４８で溶出した画分、固形物として２．５
重量部を、実験１と同様にセファデックスＬＨ−２０に
よるカラムクロマトグラフィーに供した。溶出位置１．
０容量／担体容量の付近の画分を回収した。さらに逆相
高速液体クロマトグラフィーによる分取を行った。溶離
液にメタノール／水／酢酸＝９００／１００／０．０１
を用いた。フラクションを濃縮し、結晶０．０５８重量
部を得た。

【００２２】本標品の理化学的性質を調べた。 （１）融点 ９９℃ （２）元素分析 測定値 Ｃ＝７５．１４％ Ｈ＝６．５９％ （３）分子量 ＦＤ／ＭＳ； Ｍ／ｚ＝３６４ （分子式はＣ₂₃Ｈ₂₄Ｏ₄ で、分子量３６４．４４、Ｃ＝
７５．８０％、Ｈ＝６．６４％、Ｏ＝１７．５６％と計
算された。） （４）紫外線吸収スペクトル メタノールに溶解して紫外線吸収スペクトルを測定し
た。結果を図３に示す。図３から明らかなように、２０
８、２７８ナノメーターに吸収極大を持つ。 （５）赤外線吸収スペクトル 標品１ｍｇと乾燥ＫＢｒ２００ｍｇを混合して錠剤を作
成し赤外線吸収スペクトルを測定した。結果は、図４に
示す。図４から明らかなように、３４５０ｃｍ^-1（ｂ
ｒ）、２９２０ｃｍ^-1、３１００−２８００ｃｍ^-1（ｂ
ｒ）、１７５０ｃｍ^-1、１６９０ｃｍ^-1、１６３５ｃｍ
^-1などに吸収を持つ。 （６）水素核磁気共鳴分析（¹Ｈ−ＮＭＲ） 重クロロホルムに溶解し、５００ＭＨｚで測定した。以
下の水素２３個分のシグナルが見られた。７．７３ｐｐ
ｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、７．４０ｐｐｍ
（１Ｈ，ｄｄ）、７．３９ｐｐｍ（１Ｈ，ｓ）、７．３
１ｐｐｍ（２Ｈ）、７．２７ｐｐｍ（２Ｈ）、７．２４
ｐｐｍ（１Ｈ）、６．９７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）、６．３８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈ
ｚ）、５．１８ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．３，
１．４Ｈｚ）、３．１４ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、３．０９ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
８，７．４Ｈｚ）、２．９２ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．０，７．４Ｈｚ）、１．７５ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、
１．６７ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ） この値は、『フィトケミストリー（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）』、第２５巻、第１２号、第２８４１乃至
２８５５頁（１９８６年）に示される本化合物のメチル
エステルの測定値、７．６３ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）、７．３５ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８．
５Ｈｚ）、７．３４ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、７．１
５−７．３ｐｐｍ（５Ｈ，ｍ）、６．９３ｐｐｍ（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３３ｐｐｍ（１Ｈ，
ｄ，１６Ｈｚ）、５．１７ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｑｑ，Ｊ＝
７，１Ｈｚ）、３．１３ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ）、３．０８ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｔ）、２．９
１ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｔ）、１．７４ｐｐｍ（３Ｈ，
ｂｒ ｓ）、１．６６ｐｐｍ（３Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．
７９ｐｐｍ（ＯＭｅ，ｓ）と、メトキシル基のシグナル
を除き一致した。 （７）化学構造 本化合物は、既知化合物であるベンゼンプロパノイック
アシッド４−（２−カルボキシエテニル）−２−（３−
メチル−２−ブテニル）フェニル エステルと同定し
た。本化合物の化学構造を化２に示す。

【００２３】

【化２】

【００２４】

【実験３】 〈一般微生物に対するプロポリスエキス成分の抗菌作
用〉一般微生物に対するプロポリスエキスに含まれる各
種成分の抗菌作用を『医学と生物学』、第１２４巻、第
５号、第２０５乃至２０９頁（１９９２年）に記載され
ている方法に準じて調べた。プロポリスエキス成分とし
て化合物（１）、化合物（２）はそれぞれ実験１、実験
２の方法で調製したものを用いた。他の成分は、カフェ
酸、ｐ−クマル酸、ガランギン、ケンフェロール及びケ
ルセチンを用いた。これら成分はいずれも、『フレグラ
ンスジャーナル』、第８３号、第２９乃至３３頁（１９
８７年）の記載からも明らかなようにプロポリス中に含
まれることの知られているものであるが、本実験では入
手の容易な市販の試薬を用いた。対照として、ブラジル
産プロポリスをエタノール水溶液で抽出した市販のプロ
ポリスエキスを用いた。一般微生物としては、バチルス
・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）ＩＦＯ
３４６６、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅ
ｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）ＩＦＯ３３２
１、アルスロデルマ・ベンハミアエ（Ａｒｔｈｒｏｄｅ
ｒｍａ ｂｅｎｈａｍｉａｅ）ＪＣＭ１８８５及びメチ
シリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ
−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ａｕｒｅｕｓ、以下、本明細書では特にことわらない
限り、本菌をＭＳＳＡと略称する。）ＡＴＣＣ６５３８
Ｐを用いた。

【００２５】抗菌力は、『ケモセラピー（Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ）』、第２９巻、第１号、第７６乃至７９
頁（１９８１年）に記載されている日本化学療法学会の
最小生育阻止濃度（ＭＩＣ）測定法に準じて測定した。
結果は表１にまとめた。

【００２６】

【表１】

【００２７】表１の結果から明らかなように、一般微生
物に対する抗菌作用は、化合物（１）が最も強く、これ
に次いで化合物（２）の抗菌作用の強いことが判明し
た。

【００２８】

【実験４】 〈ＭＲＳＡに対するプロポリスエキス成分の抗菌作用〉
実験３の方法に準じて、ＭＲＳＡに対するプロポリスエ
キスに含まれる各種成分の抗菌作用を調べた。対照とし
て、プロポリスエキスの抗菌作用を同様に調べた。ＭＲ
ＳＡとして、公知のスタフィロコッカス・オーレウス
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）ＪＣ
Ｍ８７０２及び岡山市内の病院からメチシリン耐性菌と
して新たに分離し同定された分離菌スタフィロコッカス
・オーレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒ
ｅｕｓ）Ｈ−１を用いた。対照のメチシリン感受性菌と
して、実験３に記載しているＭＳＳＡ（ＡＴＣＣ６５３
８Ｐ）を用いた。更に、対照として市販の抗生物質即
ち、メチシリン、ゲンタミシン及びバンコマイシンを同
様に試験した。結果は表２にまとめた。

【００２９】

【表２】

【００３０】表２の結果から明らかなように、化合物
（２）は、ＭＲＳＡに対する抗菌作用が、ＭＳＳＡの場
合とは全く違って、著しく強い抗菌作用を示し、その強
さはＭＩＣ２〜７．８μｇ／ｍｌでバンコマイシンに匹
敵する程に強力であることが判明した。これに対して、
化合物（１）は、一般微生物であるＭＳＳＡに対してＭ
ＩＣ６２．５μｇ／ｍｌの抗菌作用を示すものの、ＭＲ
ＳＡの場合には化合物（２）とは逆に抗菌作用がＭＩＣ
２５０μｇ／ｍｌに低下することが判明した。またプロ
ポリスエキスは、ＭＳＳＡとＭＲＳＡに対する抗菌作用
が、どちらもＭＩＣ２５０μｇ／ｍｌと比較的低いもの
であった。

【００３１】

【実験５】 〈急性毒性〉７週齢のｄｄ系マウスを使用して、実験２
の方法で調製した化合物（２）を経口又は非経口投与し
て急性毒性テストをしたところ、いずれの場合も体重ｋ
ｇ当たり１．０ｇまで死亡例は見られなかった。従っ
て、化合物（２）の毒性は、極めて低い。

【００３２】

【実験６】 〈ＭＲＳＡ感染症の治療〉化合物（２）のＭＲＳＡ感染
症治療のための５０％有効量（ＥＤ₅₀）を調べた。７週
齢のｄｄ系マウスを使用して、その腹腔内にＭＲＳＡ
ＪＣＭ８７０２又はＭＲＳＡ Ｈ−１を接種して感染さ
せ、１時間後に、該マウスの筋肉内に実施例６の方法で
得た化合物（２）を含む注射剤を懸濁液にして投与し
た。投与後、７日目のマウス生存数からプロビット法
（ｐｒｏｂｉｔ ｍｅｔｈｏｄ）によりＥＤ₅₀を求め
た。その結果、化合物（２）のＭＲＳＡ ＪＣＭ８７０
２又はＭＲＳＡ Ｈ−１感染マウスに対するＥＤ₅₀は、
体重ｋｇ当たりそれぞれ約３ｍｇ又は約１０ｍｇであっ
た。従って、化合物（２）を含む薬剤は、抗ＭＲＳＡ感
染症剤として好適である。

【００３３】以下、本発明の実施例を述べるが、本発明
はこれら記載によって何ら制限されるものではない。

【００３４】

【実施例１】 〈液剤〉実験２の方法で得た化合物（２）５重量部に８
０ｖ／ｖ％エタノール９５重量部に溶解して、液状の抗
ＭＲＳＡ感染症剤を得た。本品は、そのままでＭＲＳＡ
感染症治療のための塗り薬として用いることも、更に、
水を含む溶媒に希釈又は懸濁して他の液剤を製造し、こ
れを内服又は噴霧して利用することも有利に実施でき
る。また、賦形剤に吸収させて、顆粒、カプセル、錠剤
などの固形製剤や、軟膏基材などと配合して半固形製剤
を製造することも有利に実施できる。

【００３５】

【実施例２】 〈液剤〉実施例１の方法で得た液状の抗ＭＲＳＡ感染症
剤５０重量部に５ｗ／ｗ％グリセリン４５重量部を混合
し、これを１Ｎ−リン酸二ナトリウムでｐＨ７．４に調
製して液状の抗ＭＲＳＡ感染症剤を製造した。本品は、
患部への刺激も少なく、そのままでＭＲＳＡ感染症治療
のための塗り薬として用いることも、噴霧剤として用い
ることも有利に実施できる。また、実施例１と同様に、
更に希釈して他の液剤を製造することも、賦形剤に吸収
させて固形製剤や半固形製剤を製造することも有利に実
施できる。

【００３６】

【実施例３】 〈粉末剤〉実験２の方法で得た化合物（２）２重量部に
８０ｖ／ｖ％エタノール９重量部を加え、ｐＨ７．０に
中和し、加温して溶解し、これにサイクロデキストリン
粉末８重量部を混合し、減圧乾燥して粉末状の抗ＭＲＳ
Ａ感染症剤を得た。本品は、このまま、ＭＲＳＡ感染症
治療のための内服薬として用いることも、更に加工して
固形製剤を製造することも有利に実施できる。また、水
を含む溶媒に溶解又は懸濁して液剤を製造することも、
軟膏基材などと配合して半固形製剤を製造することも有
利に実施できる。

【００３７】

【実施例４】 〈軟膏〉マルトース粉末５００重量部に実施例１の方法
で得た化合物（２）を含有する液状の抗ＭＲＳＡ感染症
剤２０重量部及びエタノール３３重量部を加えて混合
し、更に１０ｗ／ｗ％プルラン水溶液２００重量部を加
えて混合し、適度の延び、付着性を示すＭＲＳＡ感染症
治療のための軟膏を得た。本品は、ＭＲＳＡに対する抗
菌作用のみならず、マルトースによる細胞へのエネルギ
ー補給作用も発揮することから、治癒期間が短縮され、
創面もきれいに治る。また、切り傷、火傷、口内炎など
外傷治療の促進に利用される。更に、本品をソフトカプ
セルなどに充填、成形し、直腸内、膣内などのＭＲＳＡ
感染症治療のための坐剤としても有利に利用できる。

【００３８】

【実施例５】 〈錠剤〉トレハロース粉末５重量部、ラクトース粉末５
重量部及び実施例３の方法で得た化合物（２）を含有す
る粉末状の抗ＭＲＳＡ感染症剤５重量部を均一に混合
し、常法に従って、直径１２ｍｍ、２０Ｒ杵を用いて打
錠し錠剤を得た。本品は、口腔内のＭＲＳＡ感染症を治
療するための舌下錠として、消化器系のＭＲＳＡ感染症
を治療するための内服用錠剤などとして有利に利用でき
る。

【００３９】

【実施例６】 〈注射剤〉実施例１の方法で得た化合物（２）を含有す
る液状の抗ＭＲＳＡ感染症剤をリン酸二ナトリウムでｐ
Ｈ７．０に中和し、常法に従って、精製濾過してパイロ
ゲンフリーとし、この溶液を２０ｍｌ容アンプルに化合
物（２）が３００ｍｇになるように分注し、これを凍結
乾燥し、封入して注射剤を製造した。本注射剤は所望に
より、他のビタミン、ミネラルなどと混合して用時注射
用蒸留水に溶解又は懸濁して、筋肉又は静脈内に投与で
き、ＭＲＳＡ感染症を治療するための注射剤として有利
に利用できる。

【００４０】

【発明の効果】化合物（２）又はその塩は、ＭＲＳＡ感
染症の感染源であるＭＲＳＡの生育をよく阻害し、抗Ｍ
ＲＳＡ感染症剤として有利に利用できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】化合物（１）の紫外線吸収スペクトルを示す図
である。

【図２】化合物（１）の赤外線吸収スペクトルを示す図
である。

【図３】化合物（２）の紫外線吸収スペクトルを示す図
である。

【図４】化合物（２）の赤外線吸収スペクトルを示す図
である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ベンゼンプロパノイックアシッド ４−
   （２−カルボキシエテニル）−２−（３−メチル−２−
   ブテニル）フェニルエステル又はその塩を有効成分とし
   て含有する抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症剤。
2. 【請求項２】 ベンゼンプロパノイックアシッド ４−
   （２−カルボキシエテニル）−２−（３−メチル−２−
   ブテニル）フェニルエステル又はその塩を有効成分と
   し、この有効成分とともに薬学的に許容される担体を含
   有してなる抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症剤。
3. 【請求項３】 ベンゼンプロパノイックアシッド ４−
   （２−カルボキシエテニル）−２−（３−メチル−２−
   ブテニル）フェニルエステル又はその塩を０．５ｗ／ｗ
   ％以上含有する請求項１又は２記載の抗メチシリン耐性
   黄色ブドウ球菌感染症剤。
4. 【請求項４】 有効成分が、プロポリス由来のベンゼン
   プロパノイックアシッド ４−（２−カルボキシエテニ
   ル）−２−（３−メチル−２−ブテニル）フェニルエス
   テル又はその塩である請求項１、２又は３記載の抗メチ
   シリン耐性黄色ブドウ球菌感染症剤。