JPH09143098A - 抗ウイルス剤アシクロビルの経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗ウイルス剤アシクロビルの経皮吸収製剤。 【解決手段】 アシクロビルないしアシクロビルに類似
構造を有する抗ウイルス剤を主成分として０．１〜３０
％、漢方薬である促進剤を０．０５〜２０％、及び必要
な経皮吸収賦形剤を含有してなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一種の抗ウイルス
剤の経皮吸収製剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】今世紀にあって、すでにウイルスのもた
らす害は極めて大きく世界を震撼させており、その中、
ＨＳＶ−１ウイルスによる単純性疱疹、肝炎ウイルスに
よる肝炎、或いはＨＩＶによる後天性免疫不全症候群Ａ
ＩＤＳなどは治癒が困難な状態にある。現在知られてい
る抗ウイルス剤は、抗プリン剤、抗ピリミジン剤、抗生
物質、天然アルカロイド、そして酵素に分類される。こ
れらには、以下の表１から表４に示されるように、アシ
クロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ：ＡＣＶ：Ｄ１）、ガン
シクロビル（Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ：９−（１．３−
Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙ−ｍｅｔｈｙ
ｌ）ｇｕａｎｉｎｅ：ＤＨＰＧ：Ｄ２）、デシクロビル
（Ｄｅｓｃｉｃｌｏｖｉｒ：Ｄ３）、ビダラビン（９−
β−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ−９Ｈ−ｐ
ｕｒｉｎ−６−ａｍｉｎｅ：Ｄ４）、カルボビル（Ｃａ
ｒｂｏｖｉｒ：Ｄ５）、２’，３’−ジデオキシアドノ
シン（２’，３’−Ｄｉｄｅｏｘｙａｄｎｏｓｉｎｅ：
２’，３’−Ｄｉｄｅｏｘｙ−９−β−ｒｉｂｏｆｕｒ
ａｎｏｓｙｌ−９Ｈ−ｐｕｒｉｎ−６−ａｍｉｎｅ：Ｄ
ＤＡ：Ｄ６）、２’，３’−ジデオキシイノジン
（２’，３’−Ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｄｉｎｅ：ＤＤ
Ｉ：Ｄ７）、コルジセピン（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｉｎ：Ｄ
８）、デオキシグアノシン（Ｄｅｏｘｙｇｕａｒｏｓｉ
ｎｅ：Ｄ９）、［９−（３−ハイドロキシ−２−ホスホ
ニルメトキシルプロピル）アデノシン］［９−（３−Ｈ
ｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘ
ｙｌｐｒｏｐｙｌ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ：ＨＰＭＰＡ：
Ｄ１０）、シタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ：Ｄ１
１）、２’，３’−ジデオキシサイチジン（２’，３’
−Ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ：Ｄ１２）、ジドブ
ジン（Ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ：ＺＤＶ：ＤＩ３）、
２’，３’−ジデハイドロ−２’，３’−デオキシチミ
ジン（２’，３’−Ｄｉｄｃｈｙｄｒｏ，２’，３’−
ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ：ｄ４Ｔ：Ｄ１４）、デ
オキシチミジン（Ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ：Ｄ１
５）、ブロモビデオキシウリジン（Ｂｒｏｍｏｖｉｎｙ
ｌｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ：ＢＶＤＵ：Ｄ１６）、
２’−フルオロ−５−ヨードアラサイトシン（２’−Ｆ
ｌｕｏｒｏ−５−ｉｄｏａｒａｃｙｔｏｓｉｎｅ：ＦＩ
ＡＣ：Ｄ１７）、５−ヨード−２’−デオキシサイチジ
ン（５−Ｉｏｄｏ−２’−ｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉｎ
ｅ：ＩＤＣ：Ｄ１８）、２’−デオキシウリジン（２’
−Ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ：ＥＤＵ：Ｄ１９）、５−
トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン（５−Ｔ
ｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙｕｒ
ｉｄｉｎｅ：Ｆ３Ｔ：Ｄ２０）、１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルチミン（１−β−Ｄ−Ａｒａｂｉｎｏｆｕｒ
ａｎｏｓｙｌｔｈｙｍｉｎｅ：Ａｒａ−Ｔ：Ｄ２１）、
［９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキシルプ
ロピル）サイチジン（９−（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−
ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｌｐｒｏｐｙｌ）
ｃｙｔｉｄｉｎｅ：ＨＰＭＰＣ：Ｄ２２）、リバビリン
（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ：ＲＴＣＡ：Ｄ２３）、リボザミ
ド（Ｒｉｂｏｘａｍｉｄｅ：Ｄ２４）、アマンチジン
（Ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ：Ｄ２５）、リマンチジン（Ｒ
ｉｍａｎｔｉｄｉｎｅ：Ｄ２６）、トロマンタジン（Ｔ
ｒｏｍａｎｔａｄｉｎｅ：Ｄ２７）、アリルドン（Ａｒ
ｉｌｄｏｎｅ：Ｄ２８）、モロキシジン（ｍｏｒｏｘｙ
ｄｉｎｅ：Ｄ２９）、エンビルオキシム（Ｅｎｖｉｒｏ
ｘｉｍｅ：Ｄ３０）、ホスカメトソジアム（Ｆｏｓｃａ
ｍｅｔ ｓｏｄｉｕｍ：Ｄ３１）がある。表１から表４
に示されるのはいずれも類似構造を有する抗ウイルス剤
である。これらの薬物の投与方法は、口服、注射、局部
塗敷以外にはなく、その含有する毒性が中枢神経系統を
抑制し、また腎機能に影響するという現象が発生した。

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【０００３】図１に示されるように、アシクロビル（Ａ
ＣＶ）は、プリン（ｐｕｒｉｎｅ）と２’−デオキング
アノシン（２’−ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）から
なる９−［（２ハイドロオキシエトキシ）メチル］（９
−［（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙ
ｌ］）のグアニン化合物である。ＡＣＶは第１型と第２
型の単純性疱疹ウイルス（ＨＳＶ１、２）、水痘型帯状
疱疹ウイルス（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ Ｚｏｓｔｅｒ ｖ
ｉｒｕｓ：ＶＺＶ）、エプスタイン バーウイルス（Ｅ
ｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ：ＥＢＶ）及び疱
漿ウィルス（Ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ：ＣＭ
Ｖ）のいずれに対しても抑制作用を有している。そして
その薬効は第一型単純性疱疹ウイルス（ＨＳＶ−１）に
対して比較的高く、第二型単純性疱疹ウイルス（ＨＳＶ
２）、水痘型帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）アイパウイル
ス（ＥＢＶ）と疱漿ウイルス（ＣＭＶ）の順に、その抑
制作用は減少する。体内実験によるとＡＣＶの単純性疱
疹ウイルスへの治療効果はＨＩＡＣ或いはＤＨＰＧより
もよく、且つ単純性疱疹ウイルス第二型と第一型に対し
てはブロモビニルデオキシウリジン（Ｂｒｏｍｏｖｉｎ
ｙｌｄｌｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）よりも更に有効である。
ＡＣＶの水痘型帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）に対する抑
制作用は、実験方法の違いにより結果に極めて大きな違
いが生じる。通常体外の実験では、ＡＣＶの胞漿ウイル
ス（ＣＭＶ）に対する治療効果はイドクスウリジン（Ｉ
ｄｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、トリフルウリジン（Ｔｒｉｆ
ｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ビダラビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎ
ｅ）或いはＤＨＰＧよりも劣る。ＡＣＶはまたアイパウ
イルスの製造サイクルを抑制するが、当該ウイルスの潜
伏期間においては全く効果を発揮できない。また疱漿ウ
イルスの治療においてＡＣＶとインターフェロンを併用
すると、相乗効果が発揮できる。現在市販のＡＣＶ軟膏
の一般に使用されている基剤としてはポリエチレングリ
コール（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ：Ｐ
ＥＧ）、水性コールドクリーム基剤（Ｍｏｄｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｃｒｅａｍ）及びジメチル
スルフオキンド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄ
ｅ：ＤＭＳＯ）等がある。Ｃｏｒｅｙ Ｌ．等は１９８
２年にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ
第７３巻第３２６〜３３４頁において、５％のＡＣＶを
含有するポリエチレングリコール軟膏を毎日４〜６回局
部投与すると５〜７日後には疱疹感染の皮膚に吸収され
るがその吸収量は極く少量でその血漿濃度は０．０２３
ｍｇ／ｌよりも少なく殆ど検出出来ないことを報告して
いる。またＰｏｉｒｒｏｒ Ｒ．Ｈ．等は同年に同一刊
行物第３９３頁において、結合炎の症状のある２５人の
眼に３％のＡＣＶを含有するＰＥＧ軟膏を５時間毎に一
回投与し（毎日４〜６回）最後の一回は投薬後５分間内
に白内障摘除手術を行いその水溶液内のＡＣＶを測定し
たところ、平均濃度１．７ｍｇ／ｌであり、極く高い浸
透量を示したことを報告している。１９８６年にＦｒｅ
ｅｍａｎ Ｄ．Ｊ．等は“Ｊ．ｏｆ Ｉｎｒｅｃｔｉｏ
ｕｓ”Ｄｉｓｅａｓｅｓ”という文献の第１５３巻第６
４〜７０頁において賦形剤の単位面積と単位時間内にお
けるＡＣＶ局部製剤の浸透量（ＦＩｕｘ）について研究
し、ＡＣＶ ５％を含有する水性コールドクリームベー
ス或いはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）製剤、及び
６％のＡＣＶを含有するジメチルスルフオキンド（ＤＭ
ＳＯ）の三種類を比較した結果、ポリエチレングリコー
ル（ＰＥＧ）の単位面積・単位時間内の浸透量が最少で
あり、その他の二種類剤型は単位時間内において、それ
ぞれ８倍と１０倍の浸透量を有することを発見した。Ｇ
ｒｅｇ Ｅ．等がＪ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍｔｏｌ．
の１９９２年第９８巻第８５６〜８６３頁で発表した研
究によれば臨床において第一型単純性疱疹ウイルス（Ｈ
ＳＶ１）の治療はＡＣＶ口投与の方が局部塗敷よりも好
く、患部表皮の薬物濃度は経口投与よりも２〜３倍低減
していることが分かり、また発表された１８篇の論文に
おいて局部塗敷方式でＡＣＶ製剤を投与してもＡＣＶは
真皮部分には作用不能であることが記載されている。こ
のことは現在市販のＡＣＶ軟膏は無効であることを実証
している。ゆえに、ＡＣＶ皮下吸収剤の研究においては
如何にしてこの薬物をより深層組織に進入させその治療
効果を向上させるかという点に開発の意義がある。

【０００４】本発明は一種の皮下吸収製剤であり、抗ウ
イルス薬剤を含有する従来の投薬剤型に皮下吸収促進剤
を加入して皮下吸収の効能を改善せんとするものであ
る。経皮投薬系統は一種の抑制作用を有する薬物の投薬
系統を形成するものであり、局部塗敷後に保持して緩慢
に薬物を滲出させ薬物が表皮に達すると、更に薬物を表
皮層に浸透させ毛細血管に進入させ循環系統を経て治療
標的に至らせて療効を出現させるものである。この種類
のタイプの薬剤の最大の優点は使用に際して便利で、安
全であり、通常皮膚上に貼付するか或いは局部に投与し
て必要があれば除去することができ、薬物が突然大量に
滲出して臨界剤量をオーバーする危険性の無いことであ
る。一般成人の皮膚総面積は約２ｍ^２であり毛細血管の
血液流量は全身の三分の一を占め、近年来、経皮投薬系
統は一種の相当な潜在力を秘めた投薬方法となってい
る。同時に、経皮投薬系統の設計は改善され続けてお
り、伝統的なタイプにあった副作用の優点を除去して適
時に適量の薬物を滲出させ最大の治療効果を発揮するこ
とができるため、臨床上に於いても非常に高い評価を受
けている。

【０００５】経皮投薬系統も薬物の理化性質に影響さ
れ、例えば分配係数、分子量の大小、濃度、分子極性
等、或いは経皮投薬系統自身の理化性質例えば基剤極
性、薬物の基剤に対する溶解度、系統内組成、基剤粘
度、更に該当皮膚の生理及び病理状況等例えば角質層の
貯存効応、皮膚表面脂質膜、皮膚水合割合、皮膚温度、
塗敷貼付個所相異性、皮膚外傷、病理障害及び薬物の皮
膚内における代謝作用等の各因素に左右される。現在経
皮投薬系統に於いて最も普遍的課題は強力にして且つ安
全なる経皮吸収促進剤が欠乏していることである

【０００６】近年来医学の発展とともに人類の東洋医学
に対する評価が高まっている。例えば１９７５年日本厚
生省は２１０種の漢方薬複方処方を国民健康保険の適用
を受けるものとしている。

【０００７】これらの複方処方中１５０種類が甘草（Ｇ
ｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｅ Ｒａｄｉｘ）を含有しその出
現率は７１．％を占め最高である。その後に生薑（Ｚｉ
ｎｇｉｂｅｒｉｓ ｒｈｉｚｏｍａ）４２．９％、茯苓
（ｈｏｅｌｅｎ）３５．２％、芍薬根（ｐａｅｏｎｉａ
ｅ ｒａｄｉｘ）３２．９％、大棗（ｚｉｚｙｐｈｉｆ
ｒｕｃｔｕｓ）３１．９％、及び肉桂（ｃｉｎｎａｍｏ
ｎｉ ｃｏｒｔｅｘｃｔ ｃａｕｌｓ））２９．５％を
占めている。しかし、日本国民医薬品集第二修訂版注解
に掲載されている９３種の複方処方の中で甘草の出現率
は依然として最高を占め、第二位が生薑、第一位から第
六位までの生薬の順序は上述のとおりで六位以下の順序
もまた国民保健漢方薬複方の出現率とほぼ同様である。

【０００８】漢方薬複方使用度数の高い薬材の甘草根
（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａｅ Ｒａｄｉｘ）に含有され
る主成分は甘草酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）、甘草
次酸（ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）等の
トリテルペネサポニン（ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ ｓａｐ
ｏｎｉｎ）である。その次の、生薑（Ｚｉｎｇｉｈｅｒ
ｉｓ Ｒｈｉｚｏｍａ）の含有する主成分は、α−ピネ
ン（α−Ｐｉｎｃｎｅ）、β−マイルセン（β−Ｍｙｒ
ｃｅｎｅ）、シネオール（Ｃｉｎｅｏｌｅ）等の精油
（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ）が主である。そして常
用の大棗（Ｚｉｚｙｐｈｉ Ｆｒｕｃｔｕｓ）の含有す
る主成分はオレアノ酸（０ｌｅａｎｏｌｉｃａｃｉ
ｄ）、ウルソル酸（Ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）等のト
リテルペノイド（ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ）である。
皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａ
ｍ．）の含有する主成分はグレジニン（Ｇｌｅｄｉｎｉ
ｎｎ）、グレジチアサポニン（Ｇｌｅｄｉｔｓｃｈｉａ
Ｓａｐｏｎｉｎ）等のトリテルペノイド（ｔｒｉｔｅ
ｒｐｅｎｏｉｄ）及びタンニン（Ｔａｎｎｉｎｓ）であ
る。茯苓（Ｈｏｅｌｅｎ）中に含有される主成分はエビ
ウリコ酸（Ｅｂｕｒｉｃｏｉｃ ａｃｉｄ）、３β−０
−アセチルデハイドトムロシ酸（３β−０−ａｃｅｔｙ
ｌｄｅｈｙｄｒｏｔｕｍｕｌｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、３
β−０−アセチルトムロ酸（３β−０−ａｃｅｔｙｌｔ
ｕｍｕｌｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、デハイドロエブリコ酸
（Ｄｅｈｙｄｒｏｅｂｕｒｉｃｏｉｃ ａｃｉｄ）、エ
ルゴステロール（Ｅｒｇｏｓｔｅｒｏｌ）等のトリテル
ペンサポニンである。芍薬根中に含まれている主成分は
パエオニフロリン（ｐａｅｏｎｉｆｌｏｒｉｎ）、アル
ビフロリン（ａｌｂｉｆｌｏｒｉｎ）、オキシパエオニ
フロン（Ｏｘｙｐａｃｏｎｉｆｌｏｒｉｎ）、パエオニ
フロリゼノン（Ｐａｅｏｎｉｒｌｏｒｉｇｅｎｏｎ
ｅ）、ベンゾイルパエオニフロリン（Ｂｅｎｚｏｙ ｐ
ａｅｏｆｌｏｒｉｎ）、テトラウンデカガロイルグルコ
ース（Ｔｅｔｒａｕｎｄｅｃａｇａｌｌｏｙｌｇｌｕｃ
ｏｓｅ）、及び（＋）−カテチン（（＋）−Ｃａｔｅｃ
ｈｉｎ）、プロシアニジンＢ−１（Ｐｒｏｃｙａｎｉｄ
ｉｏｎ Ｂ−１） 、モノテルペングリコサイド（ｍｏ
ｎｏｔｅｒｐｅｎｅｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）などのタンニ
ンである。桂皮（Ｃｉｎｎａｍｏｎｉ Ｃｏｒｔｅｘ
ｅｔ ｃａｕｌｉｓ）に含まれている主成分はシナミル
アセテート（Ｃｉｎｎａｍｙｌ ａｃｅｔａｔｅ）、シ
ナマルデハイド（Ｃｉｎｎａｍａｌｄｅｈｙｄｅ）、等
の精油成分とシンカシオールＡ（Ｃｉｎｎｃａｓｓｉｏ
ｌ Ａ）、アンヒドロ−シンジラノール（Ａｎｈｙｄｒ
ｏｃｉｎｎｚｅｙｌａｎｏｌ）、アンヒドロシンジラニ
ン（Ａｎｈｙｄｒｏｃｉｎｎｚｅｙｌａｎｉｎｅ）、シ
ンジラニン（Ｃｉｎｎｚｅｙｌａｎｉｎｅ）、シンジラ
ノル（Ｃｉｎｎｚｅｙｌａｎｏｌ）等のタンニンであ
る。

【０００９】以上の諸事項より帰納すれば、これら薬材
の主成分はモノテルペネグリコサイド（Ｍｏｎｏｔｅｒ
ｐｅｎｅｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、トリテルペノイド（Ｔ
ｒｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ）、トリテルペンサポニン、タ
ンニン、精油等であり、トリテルペンサポニン自身は界
面活性剤の性質を有し、皮膚の表面張力を降下させ、薬
物に皮膚を経由して更に深層の組織へ到達させる事がで
き、薬物の滲透及び治療効果を増進することができる。
精油、甘草酸及び甘草次酸等の成分は体外試験において
いずれも消炎作用を有することが実証され、その中の甘
草酸と甘草次酸は更に脚掌腫張（ｐａｗ ｓｗｅｌｌｉ
ｎｇ）を抑制する能力がある。

【００１０】１９８７年、Ｓｅｇａｌ Ｒ．等は０．２
％のヨードウリジン（ＩＤＵ）と２％の甘草酸、０．１
％の安息香酸（ｂｏｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）のゲル製剤
を経口投与して単純性疱疹（ＨＳＶ）を治療しアメリカ
合衆国特許第４６７８７７２号の特許を獲得している。
また同年にＳｅｇａｌ Ｒ．等はＪ．ＣｌｉｎｉｃＰｈ
ａｒｍ．第１２巻第１−７頁に２％のヨードウリジン
（ＩＤＵ）と甘草酸のゲル剤と、５％のヨードウリジン
を含むバイルソン（Ｖｉｒｕｓｏｎ）治療用の市販軟膏
剤とを比べて唇或いは鼻上の単純性疱疹を治療した結果
を報告している。その中において前者は単に治療時間を
短縮できるのみならず更にその疼痛を降下させられるこ
とを発見したことが述べられている。そうしてＴｏｕｉ
ｔｏｕＥ． 等は翌年のＤｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎ
ｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ 第３巻第２６７−２７２頁に裸
鼠の完整な皮膚に対し、３４℃と２５の下で、２％のヨ
ードウリジン（ＩＤＵ）と甘草酸のゲル剤について体外
拡散実験を行ったところ、単位面積、単位時間における
透過量（Ｆｌｕｘ）が温度の違いにより変化し前者（３
４℃）では後者（２５℃）の６倍と２０倍となったこと
を発表している。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は軟膏剤、懸濁
剤、ゲル化剤、溶液剤、貼付剤、噴霧剤等の局部投与製
剤として広く応用され、漢方薬の経皮吸収促進剤を単一
種類、或いは複方し添加することで、高い経皮吸収効果
を上げられ、治療効果を高める、抗ウイルス剤の経皮吸
収製剤を提供することを課題とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段】請求項１の発明は、主成
分として０．１％〜３０％の抗ウイルス剤と、０．０５
％〜２０％の漢方薬の経皮吸収促進剤及び必要な経皮吸
収賦形剤を包括する構成の抗ウイルス剤の経皮吸収製剤
としている。

【００１３】請求項２の発明では、上記抗ウイルス剤
を、アシクロビル（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ：ＡＣＶ）、
ガンシクロビル （Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ：ＤＨＰ
Ｇ）、デシクロビル（Ｄｅｓｃｉｃｌｏｖｉｒ：ＤＣ
Ｖ）、ビダラビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ：Ａｒａ−
Ａ）、カルボビル（Ｃａｒｂｏｖｉｒ）、２’，３’−
ジデオキシアドノシン（２’，３’−Ｄｉｄｅｏｘｙａ
ｄｎｏｓｉｎｅ：ＤＤＡ）、２’，３’−ジデオキシイ
ノシン（２’，３’−Ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ：
ＤＤＩ）、コルジセピン（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｉｎ）、デ
オキシグアノシン（Ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、
［９−（３−ハイドロキシ−２−ホスホニルメトキシル
プロピル）アデノシン］（［９−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ
−２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｌｐｒｏｐ
ｙｌ）ａｄｅｎｏｓｉｎｅ］：ＨＰＭＰＡ）、シタラビ
ン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ：Ａｒａ−Ｃ） 、２’，
３’−ジデオキシサイチジン（２’，３’−Ｄｉｄｅｏ
ｘｙｃｙｔｉｄｉｎｅ：ＤＤＣ）、ジドプジン （Ｚｉ
ｄｏｖｕｄｉｎｅ：ＺＤＶ：ＡＺＴ）、２’，３’−ジ
デハイドロ−２’，３’−デオキシチミジン（２’，
３’−Ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−２’，３’−ｄｅｏｘｙｍ
ｉｄｉｎｅ：ｄ４Ｔ：ＤＨＨ）、デオキシチミジン（Ｄ
ｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）、プロモビニルデオキシ
ウリジン（Ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉ
ｎｅ：ＢＶＤＵ）、２’−フルオロ−５−ヨードアラサ
イトシン（２’−Ｆｌｕｏｒｏ−５−ｉｏｄｏａｒａｃ
ｙｔｏｓｉｎｅ：ＦＩＡＣ）、５−ヨード−２’−デオ
キシサイチジン（５−ｌｏｄｏ−２’−ｄｅｏｘｙｃｙ
ｔｉｄｉｎｅ：ＩＤＣ）、デオキシウリジン（Ｄｅｏｘ
ｙｕｒｉｄｉｎｅ：ＥＤＵ） 、５−トリフルオロメチ
ル−２’−デオシウリジン（５−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍ
ｅｔｈｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ：Ｆ３
Ｔ）、Ｉ−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミン（１−β
−Ｄ−Ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｔｈｙｍｉｎ
ｅ：Ａｒａ−Ｔ）、［９−（３−ヒドロキシ−２−ホス
ホニルメトキシルプロピル）サイチジン（［９−（３−
Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏ
ｘｙｐｒｏｐｙｌ）ｃｙｔｉｄｉｎｅ］：ＨＰＭＰＣ）
、リバビリン（Ｒｉｂａｖｉｒｉｎ：ＲＴＣＡ）、リ
ボザミド （Ｒｉｂｏｚａｍｉｄｅ：ＴＣＡＲ）、アマ
ンチジン（Ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ） 、リマンチジン
（Ｒｉｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、トロマンタジン（Ｔｒｏ
ｍａｎｔａｄｉｎｅ）、アリルドン（Ａｒｉｌｄｏｎ
ｅ） 、モロキシジン（ｍｏｒｏｘｙｄｉｎｅ：ＡＢＯ
Ｂ）、エンビルオキシム（Ｅｎｖｉｒｏｘｉｍｅ）、ホ
スカメトソジアム（Ｆ ｏｓｃａｍｅＬｓｏｄｉｕｍ）
より選出するものとしている。

【００１４】請求項３の発明では、 抗ウイルス剤はブ
ロモビニルデオキシウリジン（Ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌｄ
ｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、アシクロビル（ＡＣＶ）、
ビダラビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、ガンシク ロビ
ル （Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ：ＤＨＰＧ）、トリフル
ウリジン（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、５−トリフル
オロメチル−２’−デオキシウリジン（５−Ｔｒｉｆｌ
ｏｒｏｍｅｔｈｙ１−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎ
ｅ：Ｆ３Ｔ）、 ２’−フルオロ−５−ヨードアラサイ
トシン（２’−Ｆｌｕｏｒｏ−５−ｉｏｄｏａｒａｃｙ
ｔｏｓｉｎｅ：ＦＩＡＣ）のいずれかとしている。

【００１５】請求項４の発明では、抗ウイルス剤をアシ
クロビル（ＡＣＶ）としている。

【００１６】請求項５の発明では、漢方薬の経皮吸収促
進剤として、トリテルペンサポニン 、精油、トリテル
ペン、タンニンのいずれかを使用している。

【００１７】請求項６の発明では、漢方薬の経皮吸収促
進剤として、甘草、皀角及び茯苓に含有されるトリテル
ペンサポニンのいずれか、或いは桂皮、白朮、当帰、陳
皮、センキュウ、択実、茵陳蒿、洋甘菊、木香、荊芥、
茴香、丁香、案葉、セネガ、呉茱萸、花椒、細辛、十
薬、五味子、益智仁、縮砂に含有される精油のいずれ
か、或いは沢潟、甘遂、トラガント、桃仁、升麻、桑白
皮に含有されるトリテルペンのいずれか、或いは皀角、
芍薬、大黄の含有するタンニンのいずれかを使用するこ
とを特徴としている。

【００１８】請求項７の発明では、 漢方薬の経皮吸収
促進剤として、連翹、山茱萸、丁香、大棗の含有するオ
レアノル酸（Ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）のいずれ
かを使用するか、或いはウワウルシ、山茱萸、大棗の含
有するウルソル酸（Ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）のいず
れかを使用することを特徴としている。

【００１９】請求項８の発明は、賦形剤として２％〜９
９．５ ％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、カル
ボキシメチルセルロースソジウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、グ
リセリン、エチレングリのいずれかを含むことを特徴と
している。

【００２０】請求項９の発明は、漢方薬の経皮吸収促進
剤として複方した皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎｅ
ｎｓｉｓ Ｌａｍ．）或いはオレアノル酸（Ｏｌｅａｎ
ｏｌｉｃ ａｃｉｄ）を０．０５〜２０％と、０．１〜
３０ ％の抗ウイルス剤と、必要な賦形剤を含有してな
るものとしている。

【００２１】請求項１０の発明では、抗ウイルス剤とし
てアシクロビル（ＡＣＶ）を採用している。

【００２２】請求項１１の発明は、軟膏剤、懸濁剤、ゲ
ル化剤、溶液剤、噴霧剤、貼付剤のいずれかの局部投与
製剤であるものとしている。

【００２３】

【発明の実施の形態】本発明はその安全性を考慮の上、
常用の漢方薬の促進剤の中、有効な経皮促進剤を探し出
した。本発明の経皮吸収促進剤は抗ウイルス薬物の漢方
薬の促進剤を、噴霧剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、懸濁
剤、貼付剤等に添加して局部投薬製剤としたものであ
る。上述漢方薬の促進剤は甘草、生薑、茯苓、芍薬、大
棗、桂皮の６種類の漢方薬中、単一成分を包括する外
に、モノテルペン配糖体、トリテルプン配糖体、トリテ
ルペン、サポニン、タンニン、精油を包括する。サポニ
ン成分を含有する植物は５０の科に分かれ４００種類も
ある。表５〜１４中に示される漢方薬中、常用される漢
方薬の促進剤は、サポニン、タンニン、精油或いはテル
ペン類である。

【００２４】本発明の経皮吸収剤の抗ウイルス薬物とし
て使用できるものはアシクロビル（Ａ ＣＶ）、及びそ
の他の化学構造の類似するヌクレオサイド（ｎｕｃｌｅ
ｏｓｉｄｅ）の薬品で、表１〜４及び図２〜４に示され
るものである。それは、アシクロビル（Ｄ１）、ガンシ
クロビル（Ｄ２）、デシクロビル（ダンシクロビル）
（Ｄ３）、アラＡ（Ｄ４）、カルボビル（Ｄ５）、
２’，３’−ジデオキシアドノシン（Ｄ６）、２’，
３’−ジデオキシイノシン（Ｄ７）、コルジセピン（Ｄ
８）、デオキシグアノシン（Ｄ９）、［９−（３−ヒド
ロキシ−２−ホスホニルメトキシルプロピル）アデノシ
ン（Ｄ１０）、シタラビン（Ｄ１１）、２’，３’−ジ
デオキシサイチジン（Ｄ１２）、ジドブジン（Ｄ１
３）、２’，３’−ジデハイドロ−２’，３’−デオキ
シチミジン（Ｄ１４）、デオキシチミジン（Ｄ１５）、
プロモビニルデオキシウリジン（Ｄ１６）、２’−フル
オロ−５−ヨードアラサイトジン（Ｄ１７）、５−ヨー
ド−２’−デオキシサイチジン（Ｄ１８）、デオキシウ
リジン（Ｄ１９）、５−トリフルオロメチル−２’−デ
オキシウリジン（Ｄ２０）、１−β−Ｄ−アラビノフラ
ノシルチミン（Ｄ２１）、［９−（３−ヒドロキシ−２
−ホスホニルメトキシルプロピル）サイチジン（Ｄ２
２）、リバビリン（Ｄ２３）、リボクスアミド（Ｄ２
４）、アマンチジン（Ｄ２５）、リマンチジン（Ｄ２
６）、トロマンタジン（Ｄ２７）、アリルドン（Ｄ２
８）、モロオキシジン（Ｄ２９）、エンビロオキシム
（Ｄ３０）、ホスカメトソジアム（Ｄ３１）である。そ
の中、経皮吸収剤の薬物製成に最も適当なものは、アシ
クロビル（ＡＣＶ：Ｄ１）、ガンシクロビル（ＤＨＰ
Ｇ：Ｄ２）、アラＡ（Ａｒａ−Ａ：Ｄ４）、ブロモビニ
ルデオキシウリジン（ＢＶＤＵ−Ｄ１６）、２’−フル
オロ−５−ヨードアラサイトジン（ＨＩＡＣ：Ｄ１
７）、５−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジ
ン（Ｆ３Ｔ：Ｄ２０）である。

【００２５】本発明の経皮吸収促進剤は、従来の局部投
薬剤型の軟膏剤、懸濁剤、ゲル化剤溶液剤、貼付剤、噴
霧剤の中に０．１％〜３０％の抗ウイルス薬物を主成分
として添加したものである。その中のアシクロビル（Ａ
ＣＶ）、ブロモビニルデオキシウリジン（ｂｒｏｍｏｂ
ｉｎｙｌｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ）、ガンシクロビル
（ＤＨＰＧ）、ビダラビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、
トリフルウリジン（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、５
−トリフルオロメチル−２’−デオキシウリジン（Ｆ３
Ｔ）、２’−フルオロ−５−ヨードアラサイトジン（Ｈ
ＩＡＣ）の含有量は０．１％〜１０％が最適である。い
かなる薬剤タイプであっても添加する賦形剤は２％〜９
９．９５％が最適であり、５％のエチレングリコール
（ＥＧ）、４２．５〜４５％のポリエチレングリコール
（ＰＥＧ４００）及び４２．５〜４５％のポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ４００）を含有する軟膏剤を製成す
る。ゲル化剤としては使用する賦形剤をカルボキシルメ
チルセルロースのナトリウム塩（ＣＭｃ−Ｎａ）、ポリ
エチレングリコール、グリセリン、エチレングリコール
から選択することで、三種類のタイプに分けられる。い
ずれのタイプにおいても、水分を適宜に含有する外、第
１タイプのものは２〜６％のカルボキシメチルセルロー
スソジウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を含み、それに５０％のグ
リセリンを配合したものである。第二タイプのものは、
２０％のエチレングリコールを含み２％のカルボキシメ
チルセルロースソジウム（ＣＭＣ−Ｎａ）が配合されて
いる。第三タイプのものは２０％のエチレングリコール
のみを含有している。懸濁剤は５０〜９８％のエチレン
グリコール及び適量の水から成っている。その他、溶液
剤は充分な水分を超音波振動器を使用して完全に溶解、
混合させている。各製剤タイプにおける促進剤の含有量
は０．０５％〜２０％の範囲とし、最適の含有量は０．
１％から８％である。

【００２６】本発明で採用した体外経皮浸透試験装置は
自家改良の直立式浸透瓶（Ｆｒａｎｚ Ｃｅｌｌ）で、
図５に示される。その構造は直立式で、且つ上下に分離
できる一組の二重のガラス容器とされる。その下層の容
器に抗生物質を含有する一定量の０．１５Ｎ Ｎａｃｌ
水溶液を充填し、底部には磁石を放置し６００ｒｐｍで
攪拌する。内外壁間の間隙層は水流の循環により温度を
恒温に保持している。上層容器内には０．２５ｇ或いは
０．５ｇの異なる試料を投入し、上端開口はポリエチレ
ンフイルムで被覆する。上下二層の間に各実験に必要な
動物或いは人類の皮膚をさし込み浸透障壁とし、金属製
クリップで固定する。そして指定時間内においてサンプ
ル口から２００μｌのＮａｃｌ溶液のサンプルを採取
し、直ちに容器内に同じ量のＮａｃｌ溶液を添加し、そ
の固定容液量を維持する。毎回採取したサンプルに更に
２００μｌ、５μｇ／ｍｌのアセトアミノフェンを加入
し、内在標準品とする。そして高圧液態クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）で試料中の含有量を分析し、曲線校正
の方法により薬物の浸透量を換算し、製剤中の主成分放
出の状態を評価する。

【００２７】製剤中の抗ウイルス薬物の７２時間の体外
経皮浸透試験後に、一部の薬物が皮膚の酵素によって代
謝されたか否かを判断するために、或いは実験過程にお
いて薬物損失をもたらす欠陥があるかを判断するため
に、次の数式１に示される公式をもって計算する。

【数１】

【００２８】本発明は妊婦の分娩時に残された羊膜或い
は蛇全皮、生後２５日、８０日のギニア豚の皮膚及び雌
の生後７週〜９週のＩＣＲ或いはＢａｌｂ／Ｃ種の裸鼠
（Ｎｕｄｅ Ｍｉｃｅ）の腹部皮膚を試験皮膚膜材料と
して抗ウイルス薬物と漢方薬の促進剤で製成した経皮吸
収剤の経皮吸収情況を研究し、高圧液態層クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）で定量の抗ウイルス薬物の浸透量を
分析した。この外、家兎で体内実験を進行した。即ち、
先ず薬物で家兎の耳たぶを被覆し、７２時間経過後にそ
の耳たぶの各層の皮膚のアシクロビル（ＡＣＶ）及び組
織中の薬物濃度を測定した。本発明製剤の体外実験にお
いて漢方薬の経皮吸収促進剤の経皮吸収効果の促進作用
を発見した。この方法により、０．０１％の甘草酸（Ｇ
ｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）を含む０．０１％のアシクロ
ビル（ＡＣＶ）水溶液処方（＃１）製剤に対し、蛇皮を
用いて２８．７５時間の体外浸透試験を行った結果、図
６に示すようにその単位面積あたりの浸透累積量は４．
８μｇ／ｃｍ^２で、甘草酸を含まない制御グループ処方
（＃２）の二倍もあった。また２％カルボキシメチルセ
ルロースソジウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を基剤とした２％ア
シクロビル（ＡＣＶ）ゲル化剤について、それぞれ生後
８０日と２５日のギニア豚皮膜と、生後７週〜９週の雌
の裸鼠の皮膜で経皮吸収効果の比較実験を行ったとこ
ろ、７２時間後には図７に示すように、裸鼠の皮膜の方
でよい浸透結果が得られ、羊膜或いは生後８０日と２５
日のギニア豚皮膜のアシクロビル（ＡＣＶ）に対する経
皮吸収効果は大きく劣っていた。

【００２９】現在市販のアシクロビル（ＡＣＶ）の軟膏
で常用されている基剤にポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）、水性コールドクリームの基剤（ｍｏｄｉｆｉｃａ
ｔｉｏｎ ａｑｕｅｏｕｓ ｃｒｅａｍ）、及びジメチ
ルスルフオキンド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉ
ｄｅ：ＤＭＳＯ）がある。本発明では２％のカルボキシ
メチルセルロースソジウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を基剤とし
てゲル化剤を製成し、ポリエチレングリコール（ＰＥ
Ｇ）を基剤としたときの経皮吸収効果の不良現象を改善
した。図８に示すように、この両種の製剤に７２時間の
経皮浸透試験を行ったところ、その単位面積当たりの浸
透累積量は、願に３４．９μｇ／ｃｍ^２、５．３μｇ／
ｃｍ^２で２％のＣＭＣ−Ｎａを基剤として製成したゲル
化剤はＰＥＧを基剤とした軟膏よりも７倍もよい経皮吸
収効果を有した。且つＰＥＧ基剤の軟膏に異なる含有量
の甘草酸（Ｇｌｏｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）を加入しても
体外浸透試験の結果に統計上意義のある違いは発見され
なかった。このことは甘草酸をＰＥＧ軟膏中に添加して
も甘草酸は経皮吸収効果を促進し得ないことを証明す
る。２％のＣＭＣ−Ｎａを基剤としたゲル化剤の中に甘
草酸を添加したとき、図９に示されるように、その単位
面積当たりの浸透累積量には統計上意義のある明確な違
いがあった。しかし、この種のゲル化剤中に添加する甘
草酸が２％以上の時には、却って統計上意義のある違い
はなかった。これは甘草酸の浸透促進作用がその添加量
に関係のあることを意味するものである。

【００３０】２％のＣＭＣ−Ｎａを基剤とするゲル化剤
に対し、以下の表５から表１４に示される異なる種類の
異なる比率の漢方薬を経皮吸収促進剤として選択し、添
加する。該漢方薬の促進剤は、茴蒿花、吉草根、薄荷、
紫蘇葉、大棗、胡椒、厚朴、辛夷、白豆蒄、莪朮、薑、
香附子、番紅花が含有する（１Ｓ）−ピネン（（１Ｓ）
−（−）−α−Ｐｉｎｅｎｅ））、熊果葉、山茱萸、大
棗の含有するウルソリック酸（Ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉ
ｄ）、甘草根の含有する１８−甘草次酸（１８−β−ｇ
ｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）或いは甘草酸
（Ｇｌｏｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）、連翹、山茱萸、丁
香、大棗の含有するオレアノル酸（Ｏｌｅａｎｏｒｉｃ
ａｃｉｄ）、辛夷、鬱金及び番紅花が含有するシネオ
ール（Ｃｉｎｅｏｌｅ）、茴香、肉豆蒄の含有する
（＋）−ピネン（α−（＋）−Ｐｉｎｅｎｅ）、桂皮、
白朮、当帰、陳皮、リグスチシリゾマ（Ｌｉｇｕｓｔｉ
ｃｉ Ｒｈｉｚｏｍａ）、セネガ、茵陳蒿、洋甘菊、木
香、荊芥、茴香、丁香、案葉、枳実、呉茱萸、花椒、細
辛、十薬、五味子、益智仁、縮砂の含有する精油、沢
瀉、甘遂、トラガント、桃仁、升麻、桑白皮の含有する
トリテルペンサポニン（ｔｒｉｔｅｒｐｅｎｅ ｓａｐ
ｏｎｎｉｎ）、忽布、白豆蒄及び薑の含有するベータマ
イロセン（β−ｍｙｒｃｅｎｅ）、皀角、芍薬、桂皮、
及び大黄の成分であるタンニン（Ｔａｎｎｉｎｓ）のよ
うなものである。７２時間の試験を経た各種製剤の単位
面積当たりの浸透累積量は、図１０に示されるように、
処方（＃１）で６０５．３μｇ／ｃｍ^２、処方（＃２）
で２０６．４μｇ／ｃｍ^２、処方（＃３）で１８６．０
μｇ／ｃｍ^２、処方（＃４）で１７３．１μｇ／ｃ
ｍ^２、処方（＃５）で１２５．５μｇ／ｃｍ^２、処方
（＃６）で７２．５μｇ／ｃｍ^２、処方（＃７）で６
１．０μｇ／ｃｍ^２、処方（＃８）で５４．５μｇ／ｃ
ｍ^２、処方（＃９）で５３．４μｇ／ｃｍ^２であり、図
８中のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を基剤とした
軟膏の７２時間後の単位面積当たりの浸透累積量である
５．３μｇ／ｃｍ^２と比較すると、図１０に示される各
製剤の浸透累積量は、順に、１１４倍、３８．９倍、３
５倍、３２．６倍、２３．６倍、１３．７倍、１１．５
倍、１０．３倍、１０．８倍となる。その中、２％の甘
草酸（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）を含む処方（＃１）
及び２％のオレアノル酸（Ｏｌｅａｎｏｌｉｃａｃｉ
ｄ）を含む処方（＃２）が最大の浸透効果を発生する。
２％のアシクロビル（ＡＣＶ）ゲル化剤の製剤中に、２
％の甘草酸を促進剤として添加する処方（＃４）に基づ
き、その他の促進剤、即ち、１％のオレアノル酸を添加
する処方（＃１）、１％のウルソル酸を添加する処方
（＃５）、５％ピネンを添加する処方（＃６）、２０％
のジメチルスルフオキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌ
ｆｏｘｉｄｅ：ＤＭＳＯ）を添加する処方（＃３）によ
る製剤について、２％のアシクロビル（ＡＣＶ）を含む
懸濁剤処方（＃２）の製剤と比較すると、その結果は図
１１に表示される。７２時間後に各処方による製剤の単
位面積当たりの浸透累積量は、順に、２６８７．７μｇ
／ｃｍ^２、５９４．４μｇ／ｃｍ^２、４４９．５μｇ／
ｃｍ^２、２２１．５μｇ／ｃｍ^２、１１８．６μｇ／ｃ
ｍ^２、２４１．０μｇ／ｃｍ^２であった。図８の中でポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）を基剤とした軟膏の７
２時間後の単位面積当たりの浸透累積量５．３μｇ／ｃ
ｍ^２と比較すると、図１１に示される各製剤の単位面積
当たりの浸透累積量は、順に、５０７倍，１１２倍，８
５倍，４１．８倍，２２．４倍，４５．４倍で、その
中、１％のオレアノル酸を含む処方（＃１）が最大の浸
透効果を発生する。

【表５】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【００３１】そのほか、２％の甘草酸を含有する２％の
アンクロビル（ＡＣＶ）ゲル化剤中に、皀角（Ｇｌｅｄ
ｉｔｓｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａｍ．）抽出液をそ
れぞれ１％（＃１）及び２％（＃２）の添加したもの
と、皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａ
ｍ．）を含有しない制御グループ処方（＃３）の７２時
間の体外浸透試験結果を比較すると、図１２に示される
ように処方（＃１，２）の単位面積当たりの浸透累積量
は順に、２５２３．９μｇ／ｃｍ^２、１１５８．９μｇ
／ｃｍ^２、２２１．５μｇ／ｃｍ^２であった。これをＰ
ＥＧ軟膏の各処方の単位面積当たりの浸透累積量と比べ
ると、順に、４７６．２倍，２１８．６倍，４１．８倍
となり増加している。このことから皀角（Ｇｌｅｄｉｔ
ｓｉａｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａｍ．）はアシクロビル
（ＡＣＶ）の経皮吸収を促進し、その中、１％の皀角
（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａｍ．）
抽出液が最も有効であることが確認された。さらに、図
１３に示されるように、上述の処方（＃２）において、
１％のオレアノル酸（Ｏｌｅａｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）
に代えて添加し、１％の皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓ
ｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａｍ．）抽出液を含む処方（＃２）
とを比較すると、この両者ともその経皮吸収効果は同様
に良好で皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ
Ｌａｍ．）抽出液は経皮吸収促進剤として最高である
ことが実証された。さらに、薬物で家兎の耳たぶを被覆
して動物実験を行い、７２時間後の耳たぶ皮層各層にお
けるアシクロビル（ＡＣＶ）の濃度を測定したところ、
図１４に示されるように、薬物が角質層に浸透する割合
は２％の甘草酸を含む処方（＃１）の効果が最大で単位
面積当たりの浸透累積量は３８９．８μｇ／ｃｍ^２であ
り、ゆえに、表皮層、真皮層では１％のオレアノル酸及
び２％の甘草酸を添加した処方（＃２）が単位面積当た
りの浸透累積量は３８９．８μｇ／ｃｍ^２で最良であっ
た。図１５に示されるように、各組織中の薬物の血中濃
度は２％の甘草酸を含む２％のアシクロビル（ＡＣＶ）
ゲル化剤処方（＃１）であっても或いはその中に更に１
％のオレアノル酸を添加した処方（＃２）であっても両
製剤の血中濃度にはいずれも増加現象があった。前者で
は７２時間後の浸透累積量が０．５３±０．０２μｇ／
ｍｌであり、促進剤を含まない処方（＃４）の対照グル
ープの蓄積量０．３５±０．０３μｇ／ｍｌの１．５倍
の効果があった。後者の７２時間後の浸透累積量０．４
８±０．０３μｇ／ｍｌは、対照グループの１．４倍の
効果があった。このほか、家兎の各種臓器内におけるア
シクロビル（ＡＣＶ）の血中濃度を測定したところ、２
％の甘草酸を含む２％カルボキシメチルセルロースソジ
ウム（ＣＭＣ−Ｎａ）処方（＃１）では肝臓における含
有量が各種臓器中最高の６．８９±０．３８μｇ／ｇに
達したが、これは対照グループ処方（＃４）の含有量
３．６０±０．３６μｇ／ｇに対して僅かに２．２倍〜
１．６４倍であった。また、ポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）を基剤とし、それに２％の甘草酸と１％のオ
レアノル酸を添加した処方（＃２）の心臓における含有
量は各種臓器中最高の８．２２±１．３８μｇ／ｇに達
したが、これも対照グループ処方（＃３）の含有量３．
９０±１．００μｇ／ｇと比べ、わずかに３．３１〜
１．３９倍であり、肝臓における含有量が６．４２±
０．５１μｇ／ｇでも、対照グループの肝臓における含
有量２．４９±０．８５μｇ／ｇの４．２２〜１．１０
倍であり、特に毒害を及ぼすおそれはない。また、図１
６に示されるように、人体の皮膚に対し、２％の甘草酸
を含む２％のアンクロビル（ＡＣＶ）ゲル剤では７２時
間後、皮膚中のＡＣＶ濃度は対照グループと比較して６
倍にも増加したのが明らかである。

【００３２】薬物は皮脂道を経過して経皮吸収が進行さ
れるが、製剤中に極性のより大なる促進剤を添加するこ
とで、薬物の極性通路（ｐｏｌａｒ ｐａｔｈｗａｙ）
通過を助けてより大きな経皮吸収効果を発生させること
ができる。さらに、本発明では高圧液態クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）の方法を利用して薬物促進剤の脂溶性
指標を得た。その数値は図１７及び以下の表１５に示さ
れる。この表のなかの薬物促進剤の溶解度変数脂溶性指
標から２％のアンクロビル（ＡＣＶ）を基剤とし２％の
甘草酸と１％のオレアノル酸を添加する配合が最高の経
皮吸収効果を発生することが分かる。これは甘草酸の極
性が大きいため、ＡＣＶが極性通路を通過するのを助け
るためである。しかしオレアノル酸の極性は低いため、
ＡＣＶが非極性通道を通過するのを助け、この両方の相
乗効果により、アシクロビルゲル化剤が最大の経皮吸収
効能を発生できる。

【表１５】

【００３３】アシクロビル（ＡＣＶ）自身の経皮浸透効
果は大変悪く、また一般に罹患後の主要治療個所は皮膚
の真皮層にあるため、現在市販されているＡＣＶ軟膏は
ＰＥＧを基剤として使用しても、水性コールドクリーム
基剤或いはＤＭＳＯを基剤としても、治療効果が上がら
ないという現象が発生している。本発明では漢方薬のテ
ルペン（Ｔｅｒｐｅｎｅ）、タンニン（Ｔａｎｎｉｎ
ｓ）、精油（ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｏｉｌ）、テルペン
グリコサイド（Ｔｅｒｐｅｎｅ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）
を経皮吸収促進剤となしている。それらを添加した製剤
に、各種皮膚に対する浸透試験を行い、並びに血中濃度
により実証されたことは、このような製剤が発生する単
位面積当たりの浸透累積量は伝統的なアシクロビル（Ａ
ＣＶ）軟膏の約５００倍にも増加することである。現在
局部投与を利用する抗ウイルス薬物には、さらに、ビダ
ラビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ）、トリフルウリジン
（Ｔｒｉｆｏｌｕｒｉｄｉｎｅ）、ＩＤＵなどがあり、
これらの薬物の毒性は低いため、本発明の局部投薬方式
に適用される。本発明は軟膏剤、懸濁剤、ゲル化剤、溶
液剤、貼付剤、噴霧剤等の局部投与製剤として広く応用
される。更にまた上述の漢方薬の経皮吸収促進剤は単一
で、或いはまた多種類組み合わせて添加され、各種の抗
ウイルス薬物の経皮吸収効果を増加させる。本発明は異
なる基剤に異なる濃度及び異なる種類の漢方薬の促進剤
を加入して製成した効果の高い経皮吸収製剤である。次
に具体的に実施例を以て本発明について説明する。

【００３４】

【実施例】

・実施例１ 軟膏剤（Ｏｉｎｔｍｅｎｔ）の調合：５重
量％のアシクロビル（ＡＣＶ）を、予め７５℃に加熱し
た５重量％のエチレングリコール溶液中に溶解し、他の
容器で４５重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ＃
４００）と４５重量％のＰＥＧ＃４０００を混合して７
５℃に加熱する。この両方をよく混合して予め準備した
アシクロビＡＣＶの混合溶液に加入する。そして２５℃
で急速冷却して攪拌して成す。 ・実施例２〜５ 促進剤を含有する軟膏剤の調合：実施
例１の準備方法に従い：１重量％の皀角（Ｇｌｅｄｉｔ
ｓｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａｍ．）抽出液或いはそ
れぞれ１重量％、２重量％、３重量％の甘草酸（Ｇｌｙ
ｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）を７５℃のエチレングリコール溶
液中に加入する。 ・実施例６〜８ グリセリンを含む第一タイプゲル化剤
の調合：２重量％のアシクロビル（ＡＣＶ）と、それぞ
れ２重量％、４重量％、６重量％のカルボキシメチルセ
ルロースソジウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を水中に溶解し、別
の容器に５０重量％のグリセリンを取り、すでに準備し
たＡＣＶ混合液に均一に混入し、適量の水を加えて２０
ｍｌとする。 ・実施例９〜１０ 甘草酸を含む第一タイプゲル化剤の
調合：実施例６の準備方法に従い、２重量％のカルボキ
シメチルセルロースソジウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を取り、
それぞれ２重量％、５重量％の甘草酸を水に溶解して甘
草酸を含有する第一タイプゲル化剤を製造する。 ・実施例１１ エチレングリコール（ＥＧ）を含む第二
タイプゲル化剤の調合：２重量％のアシクロビル（ＡＣ
Ｖ）を取り、２０重量％のエチレングリコール（ＥＧ）
中に溶解する。他の容器には２重量％のカルボキシメチ
ルセルロースソジウム（ＣＭＣ−Ｎａ）を水に溶解し、
この両方を予め調合したＡＣＶの混合液とよく混合し適
量の水を加入して２０ｍｌとする。 ・実施例１２〜１９ 促進剤を含む第二タイプゲル化剤
の調合：実施例１１の準備方法に従い、茴蒿花、吉草
根、薄荷、紫蘇葉、大棗、胡椒、厚朴、辛夷、白豆蒄、
莪朮、薑、香附子、番紅花のにそれぞれ含有される（１
ｓ）−ピネン（（１ｓ）−（−）α−Ｐｉｎｅｎｅ）を
５重量％、及び熊果葉、山茱萸、大棗に含まれるウルソ
ル酸（Ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）を２重量％、甘草に
含まれる甘草次酸（１８−β−Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉ
ｎｉｃ ａｃｉｄ）或いは甘草酸（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉ
ｚｉｎ）を２重量％、連翹、山茱萸、丁香、大棗に含ま
れるオレアノル酸（Ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）を
２重量％、忽布、白豆蒄及び薑にそれぞれ含まれるβ−
マイルセン（β−Ｍｙｒｃｅｎｅ）を５重量％、茴香、
肉豆蒄に含まれる（＋）−ピネン（（＋）−α−Ｐｉｎ
ｅｎｅ）を５重量％、辛夷、鬱金及び番紅花に含まれる
シネオール（Ｃｉｎｅｏｌｅ）を５重量％、以上をエチ
レングリコール（ＥＧ）に溶かす。 ・実施例２０ エチレングリコール（ＥＧ）のみを基剤
とする第三タイプゲル化剤の調合：０．２４７重量％の
アシクロビル（ＡＣＶ）を５重量％のエチレングリコー
ル（ＥＧ）に溶かし、さらに均一に２重量％の甘草酸
（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）を混入し、適量の水を加
えて乳鉢中で均一に混合し、３，０００ｒｐｍの下で３
０分遠心分離にかけて後、上澄みを取る。 ・実施例２１ 異なる割合の主成分を含む第三タイプゲ
ル化剤の調合：実施例２０の準備方法に従い、０．６８
３重量％のアシクロビル（ＡＣＶ）をエチレグリコール
（ＥＧ）に溶かし、さらに１重量％の甘草酸を均一に混
合し、３，０００ｒｐｍの下で３０分遠心分離にかけて
後、上澄みを取る。 ・実施例２２ 異なる割合の主成分を含む第３タイプゲ
ル化剤の調合：実施例２０の準備方法に従い、０．８５
２重量％のアシクロビル（ＡＣＶ）をエチレングリコー
ル（ＥＧ）に溶かし、さらに３重量％の甘草酸を均一に
混合し、３，０００ｒｐｍの下で３０分遠心分離にかけ
て後、上澄みを取る。 ・実施例２３ ２種の促進剤を含む第三タイプゲル化剤
の調合：実施例２０の準備方法に従い、０．３０５重量
％のアシクロビル（ＡＣＶ）と２重量％の甘草酸、５重
量％の大風子のオレイン酸（Ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）を
乳鉢中で均一に混合し、３，０００ｒｐｍの下で３０分
遠心分離にかけて後、上澄みを取る。 ・実施例２４ ２種の促進剤を含む第三タイプゲル化剤
の調合：実施例２０の準備方法に従い、０．６４８重量
％のアシクロビル（ＡＣＶ）と２重量％の甘草酸、２重
量％の甘草次酸（１８−β−Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎ
ｉｃ ａｃｉｄ）を乳鉢中で均一に混合し、３，０００
ｒｐｍの下で３０分遠心分離にかけて後、上澄みを取
る。 ・実施例２５ エチレングリコール（ＥＧ）を基剤とす
る第三タイプゲル化剤の調合：１重量％のアシクロビル
（ＡＣＶ）と５重量％のエチレングリコール（ＥＧ）を
混合し、さらに２重量％の甘草酸を加え、適量の水を加
えて乳鉢中で均一に混合し、３，０００ｒｐｍの下で３
０分遠心分離にかけて後、上澄みを取る。 ・実施例２６〜３２ 異なる促進剤を含む、エチレング
リコール（ＥＧ）を基剤とするゲル化剤の調合：実施例
２５の準備方法に従い、アシクロビル（ＡＣＶ）をエチ
レングリコール（ＥＧ）に溶かし、別に甘草酸中に１
％、２％のオレアノル酸を加え、５重量％の（＋）−ピ
ネン（α−（＋）−Ｐｉｎｅｎｅ）、１重量％、２重量
％の皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌ
ａｍ．）、２０重量％ジメチルスルフォキシド（Ｄｉｍ
ｅｔｈｌｓｕｌｆｏｘｉｄ）、１重量％のウルソル酸
（Ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）をエチレングリコール
（ＥＧ）中に溶かし、以上に適当の水分を加え、乳鉢中
で均一に混合する。 ・実施例３３ 懸濁剤（Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）の調
合：２重量％のアシクロビル（ＡＣＶ）を９８％重量％
のエチレングリコール（ＥＧ）に溶解し、乳鉢中で均一
に混合する。 ・実施例３４ 異なる促進剤を含む懸濁剤の調合：実施
例３３の準備方法に従い５０重量％エチレングリコール
（ＥＧ）中に２重量％の甘草の甘草酸を均一に混入す
る。 ・実施例３５ 異なる促進剤を含有する懸濁剤の調合：
実施例３３の準備方法に従い９６重量％のエチレングリ
コール（ＥＧ）中に２重量％の甘草の甘草次酸（１８−
β−Ｇｌｙｃｙｒｒｈｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）を加
え、均一に混合する。 ・実施例３６ 異なる促進剤を含む懸濁剤の調合：実施
例３３の準備方法に従い５重量％のアシクロビル（ＡＣ
Ｖ）を取り、９４ 重量％のエチレングリコール（Ｅ
Ｇ）中に溶解し更に１重量％の皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉ
ａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａｍ．）を加え、均一に混合
する。 ・実施例３７ 溶液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の調合：
０．１重量％のアシクロビル（ＡＣＶ）を取り、適量の
水中に溶解し、超音波振動器で完全に混合、溶解する。 ・実施例３８ 異なる促進剤を含む溶液剤の調合：実施
例３７の準備方法に従いアシクロビル（ＡＣＶ）溶液剤
中に０．１重量％の甘草酸を混入し、完全に溶解する。 ・実施例３９ 異なる促進剤を含む溶液剤の調合：実施
例３７の準備方法に従い０．０５重量％のアシクロビル
（ＡＣＶ）を取り、適量の水に溶解する。 ・実施例４０ 異なる促進剤を含む溶液剤の調合：実施
例３９の準備方法に従いアシクロビル（ＡＣＶ）溶液剤
中にに０．００５重量％の皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ
ｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａｍ．）抽出液を均一に混入す
る。 ・実施例４１ ：実施例１〜３７の軟膏剤，ゲル化剤，
懸濁剤，溶液剤の準備方法に従い、ビダラビン（Ｖｉｄ
ａｒａｂｉｎｅ）、トリフルウリジン（Ｔｒｉｆｕｕｒ
ｉｄｉｎｅ）の抗ウイルス剤をアシクロビル（ＡＣＶ）
の代わりに使用して経皮吸収剤を準備する。 ・実施例４２：実施例１〜３７の経皮吸収剤の準備方法
に従い、モノテルペノイド、トリテルベノイド，トリテ
ルペンサポニン、タンニン、精油を甘草中に含まれる甘
草酸、甘草次酸、或いは連翹、丁香、大棗、山茱萸に含
まれるオレアノル酸（Ｏｌｅａｎｏｌｉｃａｃｉｄ）、
茴香、肉豆蒄に含まれる（＋）−ピネン（α−（＋）−
Ｐｉｎｅｎｅ）、皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎｅ
ｎｓｉｓ Ｌａｍ．）、或いはウワウルシ、山茱萸、大
棗に含まれるウルソル酸（Ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）
の代わりに使用する。 ・実施例４３：体外経皮浸透試験装置の上下二層間に人
体皮膚、産婦分娩時に残された羊膜或いは蛇全皮，生後
２５日、８０日のギニア豚の皮膚、及び雌性の生後７〜
９週のＩＣＲ或いはＢａｌｂ／Ｃの雌裸鼠の皮膚を挟
み、皮膚膜試験の材料とし、浸透障壁となし、金属ばさ
みで挟んで固定し各種の経皮吸収剤を用いて７２時間の
浸透試験を行った。そうして各設定時間にサンプル口よ
り２００μｌの塩化ナトリウム溶液のサンプルを取り、
高圧液態クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を利用して主
成分含有量を分析した。そして校正曲線により薬物浸透
量を換算し、製剤の浸透程度を判断した。 ・実施例４４：経皮吸収剤で家兎の耳たぶを被覆し、７
２時間後にその耳たぶの皮膚各層のアシクロビル（ＡＣ
Ｖ）の濃度を測定し、高圧液態クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を用い血液及び各種臓器中のアシクロビル（Ａ
ＣＶ）の濃度を分析し、促進剤の体内における浸透及び
各器官における分布状況を評価した。

【００３５】

【発明の効果】本発明は軟膏剤、懸濁剤、ゲル化剤、溶
液剤、貼付剤、噴霧剤等の局部投与製剤として広く応用
される。更にまた上述の漢方薬の経皮吸収促進剤は単一
で、或いはまた多種類組み合わせて添加され、各種の抗
ウイルス薬物の経皮吸収効果を増加させる。本発明は異
なる基剤に異なる濃度及び異なる種類の漢方薬の促進剤
を加入して製成した効果の高い経皮吸収製剤である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明で使用する抗ウイルス剤アシクロビル
（ＡＣＶ）の化学構造表示図である。

【図２】本発明で使用する抗ウイルス剤アシクロビル
（ＡＣＶ）に類似の化学構造を有する抗ウイルス剤の化
学構造表示図である。

【図３】本発明で使用する抗ウイルス剤アシクロビル
（ＡＣＶ）に類似の化学構造を有する抗ウイルス剤の化
学構造表示図である。

【図４】本発明で使用する抗ウイルス剤アシクロビル
（ＡＣＶ）に類似の化学構造を有する抗ウイルス剤の化
学構造表示図である。

【図５】本発明の体外経皮浸透試験において使用する装
置の断面図である。

【図６】本発明のアシクロビル（ＡＣＶ）の水溶液剤の
蛇皮に対する対外浸透試験結果を示すグラフであり、そ
の中、線１は０．０１％ＡＣＶ水溶液剤＋０．０１％甘
草酸（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）を使用したもの、線
２は０．０１％ＡＣＶ水溶液剤を使用したもの示す。

【図７】本発明のアシクロビル（ＡＣＶ）ゲル化剤の各
種類皮膚に対する体外浸透試験結果を示すグラフであ
り、その中、線１は裸鼠の皮、線２は生後８０日の豚
皮、線３は生後２５日の豚皮に対する結果を示す。この
ゲル化剤は２％のカルボキシメチルセルロースソジウム
（ＣＭＣ−Ｎａ）を基剤とする２％のアシクロビルゲル
化剤（２％ＡＣＶ Ｇｅｌ）である

【図８】本発明のアシクロビル（ＡＣＶ）の軟膏剤及び
ゲル化剤の体外浸透試験結果を示すグラフであり、線１
は、２％のＣＭＣ−Ｎａを基剤とする２％ＡＣＶ Ｇｅ
ｌを使用したもの、線２はＰＥＧを基剤とする５％ＡＣ
Ｖ処方を採用したもの（５％アシクロビル軟膏）に関す
る。

【図９】本発明の抗ウイルス剤処方において、甘草酸の
含有量のＡＣＶゲル化剤の経皮吸収に対する影響を示す
グラフであり、その中、線１は、２％の ＣＭＣ−Ｎａ
基剤＋２％の甘草酸の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線２は２％
のＣＭＣ−Ｎａ基剤＋５％の甘草酸の２％ＡＣＶ Ｇｅ
ｌ、線３は２％のＣＭＣ−Ｎａを基剤とする２％のＡＣ
Ｖ Ｇｅｌに関する結果を示す。

【図１０】本発明の抗ウイルス剤処方において、促進剤
の種類がＡＣＶ Ｇｅｌ剤型の経皮吸収に及ぼす影響を
示すグラフであり、線１は２％のＣＭＣ−Ｎａ基剤＋２
％甘草酸を含む２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線２は２％の Ｃ
ＭＣ−Ｎａ基剤＋２％オレアノル酸を含む２％ＡＣＶ
Ｇｅｌ、線３は２％の ＣＭＣ−Ｎａ基剤＋２％ウルソ
ル酸を含む２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線４は２％の ＣＭＣ
−Ｎａ基剤＋５％シネオールを含む２％ＡＣＶ Ｇｅ
ｌ、線５は２％の ＣＭＣ−Ｎａ基剤＋５％βマイルセ
ン（β−ｍｙｒｃｅｎｅ）を含む２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、
線６は２％のＣＭＣ−Ｎａ基剤＋５％（＋）−ピネン
（α−（＋）−Ｐｉｎｅｎｅ）を含む２％ＡＣＶ Ｇｅ
ｌ、線７は２％の ＣＭＣ−Ｎａ基剤＋５％（−）−ピ
ネン（α−（−）−Ｐｉｎｅｎｅ）含む２％ＡＣＶ Ｇ
ｅｌ、線８は２％の ＣＭＣ−Ｎａ基剤＋２％甘草次酸
を含む２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線９は２％の ＣＭＣ−Ｎ
ａ基剤とする２％アシクロビルゲル化剤をそれぞれ使用
したものである。

【図１１】本発明の抗ウイルス剤において、甘草酸（Ｇ
ｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）を含むアシクロビルゲル化剤
中に各種類の異なる含有量の促進剤を添加したときの経
皮吸収効果を示すグラフであり、その中、線１は２％の
甘草酸＋１％オレアノル酸の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線２
は２％の甘草酸＋２％アシクロビル（ＡＣＶ）のエチレ
ングリコール（ＥＧ）懸濁剤、線３は２％の甘草酸＋２
％ジメチルスルフオキンド（ＤＭＳＯの２％ＡＣＶ Ｇ
ｅｌ）、線４は２％の甘草酸を含む２％ＡＣＶ Ｇｅ
ｌ、線５は２％の甘草酸＋１％ウルソル酸の２％ＡＣＶ
Ｇｅｌ、線６は２％の甘草酸＋５％（＋）−ピネン
（α−（＋）−Ｐｉｎｅｎｅ）の２％のＡＣＶ Ｇｅｌ
をそれぞれ使用したものである。

【図１２】本発明の甘草酸を含むアンクロビルゲル化剤
中に異なる含有量の皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎ
ｅｎｓｉｓ Ｌａｍ．）を促進剤として添加したときの
経皮吸収効果を示すグラフであり、その中、線１は１％
皀角＋２％の甘草酸の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線２は３％
皀角＋２％の甘草酸の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線３は２％
の甘草酸のＡＣＶ Ｇｅｌを使用したものである。

【図１３】本発明のアシクロビル（ＡＣＶ）ゲル化剤中
に、異なる漢方薬を促進剤として添加した時の経皮吸収
効果を示すグラフであり、その中、線１は１％オレアル
酸＋２％甘草酸の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線２は１％皀角
（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａｍ．）
抽出液＋２％甘草酸の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線３は２％
甘草酸＋０．３３２％ＡＣＶ Ｇｅｌ、線４は２％甘草
酸を含む２％ＡＣＶＧｅｌを使用したものである。

【図１４】本発明のアシクロビル（ＡＣＶ）貼付剤を兎
の耳に貼付し７２時間後のその各層における薬量の分布
情況を示す棒グラフであり、括弧中の数字はそれと比較
する処方を示す。この図中、線１は、２％ＣＭＣ−Ｎａ
基剤＋２％甘草酸の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ（ｎ＝１６）、
線２は２％ＣＭＣ−Ｎａ基剤＋２％オレアノル酸の２％
ＡＣＶ Ｇｅｌ（ｎ＝６）、線３は２％甘草酸を含む２
％ＡＣＶ Ｇｅｌ（ｎ＝６）、線４は２％ＣＭＣ−Ｎａ
基剤の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ（ｎ＝１３）を使用したもの
である。

【図１５】本発明のアシクロビル（ＡＣＶ）貼付剤を兎
の耳に貼付し７２時間後のその各層における血中濃度を
示したグラフであり、括弧中の数字はそれと比較する処
方を表している。その中、線１は２％ＣＭＣ−Ｎａ基剤
＋２％甘草酸の２％ＡＣＶＧｅｌ（ｎ＝６）、線２は２
％甘草酸＋１％オレアノル酸の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ（ｎ
＝３）、線３は２％甘草酸を含む２％ＡＣＶ Ｇｅｌ
（ｎ＝３）、線４は２％ＣＭＣ−Ｎａ基剤の２％ＡＣＶ
Ｇｅｌ（ｎ＝６）を使用したものである。

【図１６】本発明のアシクロビル（ＡＣＶ）貼付剤を兎
の耳に貼付し７２時間後の各臓器組織における濃度を示
す棒グラフであり、括弧中の数字はそれと比較する処方
を表している。この図中、線１は２％ＣＭＣ−Ｎａ基剤
＋２％甘草酸の２％ＡＣＶＧｅｌ（ｎ＝６）、線２は２
％甘草酸＋１％オレアノル酸の２％ＡＣＶ Ｇｅｌ（ｎ
＝３）、線３は２％甘草酸を含む２％ＡＣＶ Ｇｅｌ
（ｎ＝３）、線４は２％ＣＭＣ−Ｎａ基剤の２％ＡＣＶ
Ｇｅｌ（ｎ＝６）を使用したものである。

【図１７】本発明のアシクロビル（ＡＣＶ）抗ウイルス
剤に使用する促進剤の脂溶性指標を示すグラフであり、
その中、線１は甘草酸、線２は甘草次酸、線３はピネン
（Ｐｉｎｅｎｅ）、線４はβマイルセンに関するもので
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/70 ３６２ Ａ６１Ｋ 9/70 ３６２ 31/12 31/12 31/13 31/13 31/16 31/16 31/41 31/41 31/415 31/415 31/505 31/505 31/52 31/52 31/525 31/525 31/535 31/535 31/66 31/66 31/70 31/70 47/06 47/06 Ｅ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０１ 471/14 １０２ 471/14 １０２

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 主成分としての０．１％〜３０％の抗ウ
   イルス剤と、０．０５％〜２０％の漢方薬の経皮吸収促
   進剤と、必要な経皮吸収賦形剤を含有してなる、抗ウイ
   ルス剤の経皮吸収製剤。
2. 【請求項２】 上記抗ウイルス剤はアシクロビル（Ａｃ
   ｙｃｌｏｖｉｒ：：ＡＣＶ）、ガンシクロビル （Ｇａ
   ｎｃｉｃｌｏｖｉｒ：ＤＨＰＧ）、デシクロビル（Ｄｅ
   ｓｃｉｃｌｏｖｉｒ：ＤＣＶ）、ビダラビン （Ｖｉｄ
   ａｒａｂｉｎｅ：Ａｒａ−Ａ）、カルボビル（Ｃａｒｂ
   ｏｖｉｒ）、２’，３’−ジデオキシアドノシン
   （２’，３’−Ｄｉｄｅｏｘｙａｄｎｏｓｉｎｅ：ＤＤ
   Ａ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（２’，３’−
   Ｄｉｄｅｏｘｙｉｎｏｓｉｎｅ：ＤＤＩ）、コルジセビ
   ン（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｉｎ）、デオキシグアノシン
   （Ｄｅｏｘｙｇｕａｎｏｓｉｎｅ）、［９−（３−ハイ
   ドロキシ−２−ホスホニルメトキシルプロピル）アデノ
   シン］（［９−（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｈｏｓｐ
   ｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｌｐｒｏｐｙｌ）ａｄｅｎｏ
   ｓｉｎｅ］：ＨＰＭＰＡ）、シタラビン （Ｃｙｔａｒ
   ａｂｉｎｅ：Ａｒａ−Ｃ） 、２’，３’−ジデオキシ
   サイチジン（２’，３’−Ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｉｄｉ
   ｎｅ：ＤＤＣ）、ジドブジン （ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ
   ｃ：ＺＤＶ：ＡＺＴ）、２’，３’−ジデハイドロ−
   ２’，３’−デオキシチミジン（２’，３’−Ｄｉｄｅ
   ｈｙｄｒｏ−２’，３’−ｄｅｏｘｙｍｄｉｎｅ：ｄ４
   Ｔ：ＤＨＨ）、デオキシチミジン（Ｄｅｏｘｙｔｈｙｍ
   ｉｄｉｎｅ）、ブロモビニルデオキシウリジン（Ｂｒｏ
   ｍｏｖｉｎｙｌｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ：ＢＶＤ
   Ｕ）、２’−フルオロ−５−ヨードアラサイトシン
   （２’−Ｆｌｕｏｒｏ：５−ｉｏｄｏａｒａｃｙｔｏｓ
   ｉｎｅ：ＦｌＡＣ）、５−ヨード・２’−デオキシサイ
   チジン（５−ｌｏｄｏ−２’−ｄｅｏｘｙｃｙｉｄｉｎ
   ｅ：ＩＤＣ）、デオキシウリジン（Ｄｅｏｘｙｕｒｉｄ
   ｉｎｅ：ＥＤＵ）、５−トリフルオロメチル−２’−デ
   オキシウリジン（５−Ｔｒｉｆｌｕｏｍｅｔｈｙ１−
   ２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ：Ｆ３Ｔ）、１−β−
   Ｄ−アラビノフラノシルチミン（１−β−Ｄ−Ａｒａｂ
   ｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｔｈｙｍｉｎｅ：Ａｒａ−
   Ｔ）、［９−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメトキ
   シルプロピル）サイチジン［９−（３−Ｈｙｄｒｏｘｙ
   −２−ｐｈｏｓｐｈｏｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｌｐｒｏｐ
   ｙｌ）ｃｙｔｉｄｉｎｅ］：ＨＰＭＰＣ）、リバビリン
   （Ｒｉｂａｖｒｉｎ：ＲＴＣＡ）、リボザミド（Ｒｉｂ
   ｏｚａｍｉｄｅ：ＴＣＡＲ）、アマンチジン（Ａｍａｎ
   ｔｉｄｉｎｅ）、リマンチジン（Ｒｉｍａｎｔｉｄｉｎ
   ｅ）、トロマンタジン（Ｔｒｏｍａｎｔａｄｉｎｅ）、
   アリルドン（Ａｒｉｌｄｏｎｅ）、モロキシジン（ｍｏ
   ｒｏｘｙｄｉｎｅ：ＡＢＯＢ）、エンビルオキシム（Ｅ
   ｎｖｉｒｏｘｉｍｅ）、ホスカメトソジアム（Ｆｏｓｃ
   ａｍｅｔ ｓｏｄｉｕｍ）より選出されることを特徴と
   する、請求項１に記載の抗ウイルス剤の経皮吸収。
3. 【請求項３】 上記抗ウイルス剤はブロモビニルデオキ
   シウリジン（Ｂｒｏｍｏｖｉｎｙｌｄｅｏｘｙｕｒｉｄ
   ｉｎｅ：ＢＶＤＵ）、アシクロビル（ＡＣＶ）、ビダラ
   ビン（Ｖｉｄａｒａｂｉｎｅ：Ａｒａ−Ａ）、ガンシク
   ロビル（Ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ：ＤＨＰＧ）、トリフ
   ルウリジン（Ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、５−トリフ
   ルオロメチル−２’−デオキシウリジン（５−Ｔｒｉｆ
   ｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉ
   ｎｅ：Ｆ３Ｔ）、２’−フルオロ−５−ヨードアラサイ
   トシン（２’−Ｆｌｕｏｒｏ−５−ｉｏｄｏａｒａｃｙ
   ｔｏｓｉｎｅ：ＦＩＡＣ）のいずれかとされる、請求項
   ２に記載の請求項１に記載の抗ウイルス剤の経皮吸収製
   剤。
4. 【請求項４】 上記抗ウイルス剤はアシクロビル（ＡＣ
   Ｖ）とされる、請求項３に記載の抗ウイルス剤の経皮吸
   収製剤。
5. 【請求項５】 漢方薬の経皮吸収促進剤として、トリテ
   ルペンサポニン、精油、トリテルペン、タンニンのいず
   れかを使用した、請求項１に記載の抗ウイルス剤の経皮
   吸収製剤。
6. 【請求項６】 漢方薬の経皮吸収促進剤として、甘草、
   皀角及び茯苓に含有されるトリテルペンサポニンのいず
   れか、或いは桂皮、白朮、当帰、陳皮、センキュウ、枳
   実、茵陳蒿、洋甘菊、木香、荊芥、茴香、丁香、案葉、
   セネガ、呉茱萸、花椒、細辛、十薬、五味子、益智仁、
   縮砂に含有される精油のいずれか、或いは沢潟、甘遂、
   トラガント、桃仁、升麻、桑白皮に含有されるトリテル
   ペンのいずれか、或いは皀角、芍薬、大黄の含有するタ
   ンニンのいずれかを使用することを特徴とする、請求項
   １に記載の抗ウイルス剤の経皮吸収製剤。
7. 【請求項７】 漢方薬の経皮吸収促進剤として、連翹、
   山茱萸、丁香、大棗の含有するオレアノル酸（Ｏｌｅａ
   ｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）のいずれかを使用するか、或い
   はウワウルシ、山茱萸、大棗の含有するウルソル酸（Ｕ
   ｒｓｏｌｉｃａｃｉｄ）のいずれがを使用することを特
   徴とする、請求項１に記載の抗ウイルス剤の経皮吸収製
   剤。
8. 【請求項８】 賦形剤として２％〜９９．５ ％のポリ
   エチレングリコール（ＰＥＧ）、カルボキシメチルセル
   ロ−スソジウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、グリセリン、エチレ
   ングリのいずれかを含む、請求項１に記載の抗ウイルス
   剤の経皮吸収製剤。
9. 【請求項９】 漢方薬の経皮吸収促進剤として複方した
   皀角（Ｇｌｅｄｉｔｓｉａ ｓｉｎｅｎｓｉｓ Ｌａ
   ｍ．）或いはオレアノル酸（Ｏｌｅａｎｏｌｉｃ ａｃ
   ｉｄ）を０．０５〜２０％と、０．１〜３０％の抗ウイ
   ルス剤と、必要な賦形剤を含有してなる、請求項１に記
   載の抗ウイルス剤の経皮吸収製剤。
10. 【請求項１０】 抗ウイルス剤はアシクロビル（Ａｃ
    ｖ）とする、請求項１に記載の抗ウイルス剤の経皮吸収
    製剤。
11. 【請求項１１】 軟膏剤、懸濁剤、ゲル化剤、溶液剤、
    噴霧剤、貼付剤のいずれかの局部投与製剤とされる、請
    求項１に記載の抗ウイルス剤の経皮吸収製剤。