JPH09122075A

JPH09122075A - 眼内物質の測定装置

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Publication number: JPH09122075A
Application number: JP7308232A
Authority: JP
Inventors: Akitoshi Yoshida; 晃敏吉田
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1995-10-31
Publication date: 1997-05-13
Anticipated expiration: 2015-10-31
Also published as: EP0776628A2; JP3592416B2; DE69633376D1; EP0776628B1; EP0776628A3; US5885224A; DE69633376T2

Abstract

(57)【要約】【目的】角膜からの光学的な情報を選択的に取り出す
ことによって、病気の診断に有効な種々の眼内物質を測
定する。【構成】励起光学系１２の光軸１６と受光光学系の光
軸３１が角膜８上で交わり、励起光ビームが瞳孔を経て
レンズ体６に入射しないように、励起光学系１２の光軸
の方向が設定されている。受光光学系３０は光検出器と
して一次元固体撮像素子３５を備え、一次元固体撮像素
子３５の光入射側には角膜８から発生する測定光を他の
眼球部分から発生する測定光から区別して光検出器３５
に入射させるようにスリット３６が配置されている。一
次元固体撮像素子３５の光電変換素子で、受光光学系の
光軸３１上にあるものにより角膜８から発生したラマン
散乱光や蛍光を検出することができ、その検出値に基づ
いて眼内物質を求めることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、励起光学系から眼
球に可視から近赤外領域の単色化された又は単一波長の
励起光ビームを照射し、眼球から発生する散乱光と蛍光
の少なくとも一方を含む測定光を受光光学系で検出して
眼内物質を測定する装置に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】眼球に励起光を照射し、眼球からの散乱
光や螢光から情報を得る方法として、眼内の螢光を測定
することにより blood-ocular barrier の機能を定量的
に検索する検査法として、ガラス体フルオロフォトメト
リ（ＶＦＰ）が行われている。糖尿病の診断やインシュ
リン投与の必要性の判断には血糖値を測定しなければな
らない。血液を採取して血糖値を測定する方法は正確で
はあるが、患者に苦痛を与え、検査に手間がかかり、時
間も要する。

【０００３】そこで、眼球からの光学的な情報に基づい
て眼内物質を非侵襲に測定する種々の方法も検討されて
いる。例えば、眼球に励起光を照射し、そこから得られ
る情報に基づいて血糖値を測定する方法が検討されてい
る。そのような方法の１つは、水晶体に励起光を照射
し、その後方散乱光を受光して分光器やダイクロイック
ビームスプリッタを用いてそれを螢光とレーリ光に分離
し、螢光強度をレーリ光強度で正規化した値から糖尿病
を診断しうる情報を求め、それに基づいて糖尿病や白内
障その他の病気の診断を行う方法である（米国特許第
５,２０３,３２８号参照）。

【０００４】他の方法では、水晶体による赤外吸収又は
可視光の屈折率を測定し、それに基づいて水晶体中の血
糖値を求める（特開昭５１−７５４９８号公報参照）。
さらに他の方法では、角膜と水晶体の間に満たされてい
る房水に平面偏光を照射し、その偏光軸の回転角を測定
し、又は屈折率を測定することにより血糖値を求める
（米国特許第３,９６３,０１９号参照）。他の生体物質
としてコレステロール値を求める方法も提案されてい
る。そこでは、房水に励起光を照射し、そこからの散乱
光強度や散乱体であるタンパク質の移動度を測定するこ
とによってコレステロール値を求める（米国特許第４,
８３６,２０７号参照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】これまで検討されてい
る方法では眼球のガラス体、水晶体、房水などからの情
報が中心となっている。しかし、本発明者は、角膜から
の情報には眼球の他の部分からの情報では得られない特
異的な性質のあることを見出している（第１９回角膜カ
ンファレンス、プロクラム・抄録集、１２２「糖尿病網
膜症患者の角膜自然蛍光に与える血糖値変化の影響」参
照）。そこで、本発明は角膜からの光学的な情報を選択
的に取り出すことによって、病気の診断に有効な種々の
眼内物質を測定する装置を提供することを目的とするも
のである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の測定装置は、眼
球を測定用の所定の位置に固定し眼球軸を測定用の方向
に固定した状態で、励起光ビームが角膜に入射し水晶体
には入射しない位置関係に配置された励起光学系と、励
起光学系の光軸とは空間的に異なった受光軸をもち、角
膜から発生する測定光を他の眼球部分から発生する測定
光と区別して導く光学素子、その光学素子により導かれ
た測定光を検出する光検出器を備えた受光光学系とを備
えており、励起光学系から角膜に励起光ビームを照射
し、角膜から発生する測定光を受光光学系で検出して眼
内物質を測定するものである。

【０００７】

【発明の実施の形態】受光光学系は眼球から発生する測
定光を分光する分光手段をさらに備えていることが好ま
しい。分光手段は、例えば角膜から発生する測定光を他
の眼球部分から発生する測定光と区別して導く光学素子
と光検出器との間に備えられ、光検出器はその分光手段
により分光された測定光を検出するように配置される。
分光手段が波長分散型でない場合には、上記の光学素子
の光入射側に配置することもできる。

【０００８】測定時は眼球軸を特定の方向、例えば受光
光学系の光軸方向又はその光軸方向と一定の角度を保つ
ように固定するために、励起光学系の光源とは別に、可
視光を発生する眼球軸固定用の光源を備えてその光源か
らの光ビームを眼球に入射させる眼球軸固定用光学系が
さらに設けられているのが好ましい。眼球軸固定用光学
系は、眼内物質を測定しようとする眼球側に設けてもよ
く、眼内物質を測定しない他方の眼球側に設けてもよ
い。眼球軸を固定しない場合には、眼球軸が測定に適し
た所定の方向になったときに測定を行なうことができる
ようになっていることが好ましい。そのために、眼球の
方向を監視するモニタとしてＣＣＤ固体撮像装置などの
二次元固体撮像素子を設け、その二次元固体撮像素子に
より受光光学系の光検出器の出力を取り込むことができ
るようにしてもよい。

【０００９】本発明では励起光ビームが水晶体に入射し
ないように励起光学系を配置する。眼球を測定用の所定
の位置に固定し眼球軸を測定用の方向に固定した状態
で、励起光学系の光軸が角膜上で眼球軸と交わるように
励起光ビームを入射させる場合には、入射光ビームが瞳
孔を経て水晶体に入射しないようにするために、眼球軸
と交わる角度を約４０〜９０°に設定するのが好まし
い。瞳孔の大きさは個人差があるので、その角度の下限
値の約４０°は被検者により変動するが、励起光ビーム
が水晶体に入射しないようにする下限の角度の意味であ
る。

【００１０】受光光学系の光検出器としては、単一の光
電変換素子、ＣＣＤセンサやフォトダイオードアレイな
どの一次元固体撮像素子、及びＣＣＤ固体撮像装置など
の二次元固体撮像素子のいずれも用いることができる。
光検出器が一次元固体撮像素子である場合には、一次元
固体撮像素子は励起光学系の光軸と受光光学系の受光軸
とを含む平面内で受光光学系の受光軸と所定の角度をな
す直線に沿って光電変換素子が配列されるように配置
し、角膜から発生する測定光を他の眼球部分から発生す
る測定光から区別して導く光学素子により、励起光学系
の光軸と受光光学系の光軸とを含む平面が眼球と交差す
る位置と一次元固体撮像素子の光電変換素子の位置とを
対応づけることができる。

【００１１】そのような光学素子は、スリット、光ファ
イバレンズアレイ又はレンズにより構成することができ
る。スリットは、受光光学系の光軸に平行で励起光学系
の光軸と受光光学系の光軸とを含む平面に直交する方向
の複数の薄板を、励起光学系の光軸と受光光学系の光軸
とを含む平面内の受光光学系の光軸と直交する方向に配
列して実現することができる。光ファイバレンズアレイ
は収束性ロッドレンズアレイやセルフォックレンズアレ
イとも呼ばれ、光ファイバを受光光学系の光軸に平行に
配置し、励起光学系の光軸と受光光学系の光軸とを含む
平面内で受光光学系の光軸と直交する方向に配列したも
のである。レンズは眼球軸付近の角膜上の像を光検出器
上に結像させるものである。

【００１２】この場合、分光手段としては眼球上の位置
と一次元固体撮像素子の光電変換素子の位置との対応関
係を維持したままで分光できることが必要であり、その
ような分光手段としてはＦＴ（フーリエ変換型分光
器）、フィルタ、ＡＯＴＦ（音響光学フィルタ）を採用
することができ、一次元固体撮像素子と光学素子との間
に配置する。

【００１３】光検出器が一次元固体撮像素子である場合
には、その入射側に設けられた光学素子により、入射光
と眼球上の位置とを対応ずけることができ、眼球のどの
部分からの情報であるかを識別することができて、眼内
物質をより正確に測定することができる。

【００１４】光検出器が一次元固体撮像素子である場合
で、角膜上で励起光学系の光軸と受光光学系の光軸とが
交差する点から発生する光のみを受光する場合には、Ｆ
Ｔ、ＡＯＴＦ又は回折格子を一次元固体撮像素子と組み
合わせ、１点からの測定光をその一次元固体撮像素子の
光電変換素子の配列方向に波長分散させることによっ
て、分光した多波長を同時に検出できるポリクロメータ
を構成することができる。

【００１５】光検出器が単一の光電変換素子である場
合、光検出器としてはフォトダイオードを用いることが
できる。この場合、受光光学系には角膜上で励起光学系
の光軸と受光光学系の光軸とが交差する点から発生する
光のみを光検出器に入射させる光学素子を設ける。その
ような光学素子はスリット、光ファイバレンズアレイ又
はレンズにより構成することができる。分光手段として
はＦＴ（フーリエ変換型分光器）、フィルタ、ＡＯＴＦ
（音響光学フィルタ）のほか、分散型回折格子も用いる
ことができる。

【００１６】光検出器が二次元固体撮像素子である場
合、受光光学系の光学素子は励起光学系の光軸と受光光
学系の受光軸とを含む平面が眼球と交差する位置と二次
元固体撮像素子の一列の光電変換素子配列上の位置とを
対応づけることができる。そのような光学素子もスリッ
ト、光ファイバレンズアレイ又はレンズにより構成する
ことができる。この場合の分光手段は、光電変換素子配
列と直交する方向に波長分散させて分光する多チャンネ
ル分光器とすることができ、眼球上の複数の位置から発
生した測定光をそれぞれ独立して分光して検出すること
ができる。また、光検出器が二次元固体撮像素子である
場合には、眼球から発生した測定光を検出するととも
に、眼球の方向を監視するモニタの機能も兼ねることが
できる。

【００１７】励起光学系から眼球に照射される励起光ビ
ームは、可視から近赤外領域の単色化された又は単一波
長のビームである。そのような励起光ビームを発生させ
る励起光学系の一例は、タングステンランプやハロゲン
ランプのように連続した波長の励起光を発生する白熱ラ
ンプの光源と、その光源からの光を単色化するフィルタ
などの波長選択手段とを備えている。その励起光を励起
光学系の光軸に沿った平行光とする場合には励起光学系
にさらにスリットを備えている。

【００１８】他の励起光学系の例は、可視から近赤外領
域の単一波長の励起光を発生するレーザ装置を光源とし
て備えたものである。レーザ装置として半導体レーザを
使用した場合は、ビームが発散するので、励起光を励起
光学系の光軸に沿った平行光とするためにレンズやスリ
ットが必要となる。半導体レーザが複数の波長光を発振
する場合は特定の波長光を選択する光学フィルタなどの
波長選択手段が必要になる。

【００１９】受光する光がラマン散乱光や螢光である場
合、励起光ビームが単色光又は単一波長光である場合に
はデータ処理が容易になる。また励起光が近赤外光であ
る場合には目が瞳孔反応をしないため、散瞳剤を投与す
る必要がなく、測定が容易になる。励起光ビームを平行
光とすることにより、角膜の微小部を測定したり、面積
積分を行なう上で好都合である。励起光ビームを角膜の
１点のみに照射する場合には、励起光を角膜上に集光さ
せる集光レンズを励起光学系に設ければよい。

【００２０】励起光学系の励起光ビームの光軸にビーム
スプリッタが設けられ、そのビームスプリッタにより取
り出された励起光の一部が光検出器の一部の光電変換素
子又は他の光検出器に入射され、その光電変換素子又は
光検出器の出力により眼球からの測定光を受光した光検
出器の出力が補正されるようにすれば、励起光の変動が
あっても散乱光や蛍光を正確に測定することができるよ
うになる。

【００２１】励起光学系及び受光光学系を、顔面に装着
できるゴーグル状構造物内に一体的に収納することがで
き、その場合には、測定を手軽に行うことができる。そ
のゴーグル状構造物内には、受光光学系により測定され
たデータを含む情報を外部のデータ処理装置へ出力でき
る伝送回路をさらに設けることができる。測定データを
伝送する伝送回路は無線、有線、光パルスなど種々の手
段により実現することができる。

【００２２】測定される眼内物質の第１は糖類であり、
そのうち、グルコースに対しては励起波長からのシフト
波数にして420〜1500ｃｍ^-1又は2850〜3000ｃｍ^-1、好
ましくは420〜450ｃｍ^-1，460〜550ｃｍ^-1，750〜800ｃ
ｍ^-1，850〜940ｃｍ^-1，1000〜1090ｃｍ^-1，1090〜1170
ｃｍ^-1，1200〜1300ｃｍ^-1，1300〜1390ｃｍ^-1，1400〜
1500ｃｍ^-1又は2850〜3000ｃｍ^-1にあるラマン散乱ピー
クを用いて定量することができる。グルコース（ブドウ
糖）は血糖ともよばれ、糖尿病の診断や病態の推移を知
る上で最も重要な情報を与えるものである。

【００２３】他の糖類についても測定することができ
る。例えば、イノシトールに対しては励起波長からのシ
フト波数にして400〜1500ｃｍ^-1又は2900〜3050ｃ
ｍ^-1、好ましくは400〜500ｃｍ^-1，700〜900ｃｍ^-1，10
00〜1100ｃｍ^-1，1200〜1500ｃｍ^-1又は2900〜3050ｃｍ
^-1にあるラマン散乱ピークを用いて定量することができ
る。

【００２４】フルクトースに対しては励起波長からのシ
フト波数にして550〜1500ｃｍ^-1又は2900〜3050ｃ
ｍ^-1、好ましくは550〜620ｃｍ^-1，650〜700ｃｍ^-1，78
0〜870ｃｍ^-1，900〜980ｃｍ^-1，1000〜1150ｃｍ^-1，12
00〜1300ｃｍ^-1，1400〜1480ｃｍ^-1又は2900〜3050ｃｍ
^-1にあるラマン散乱ピークを用いて定量することができ
る。

【００２５】ガラクトースに対しては励起波長からのシ
フト波数にして400〜1500ｃｍ^-1又は2850〜3050ｃ
ｍ^-1、好ましくは450〜550ｃｍ^-1，630〜900ｃｍ^-1，10
00〜1180ｃｍ^-1，1200〜1290ｃｍ^-1，1300〜1380ｃ
ｍ^-1，1400〜1500ｃｍ^-1又は2850〜3050ｃｍ^-1にあるラ
マン散乱ピークを用いて定量することができる。ソルビ
トールに対しては励起波長からのシフト波数にして380
〜1500ｃｍ^-1又は2700〜2960ｃｍ^-1、好ましくは388〜4
88ｃｍ^-1，749〜862ｃｍ^-1，933〜1120ｃｍ^-1，1380〜1
464ｃｍ^-1又は2731〜2960ｃｍ^-1にあるラマン散乱ピー
クを用いて定量することができる。

【００２６】測定される眼内物質の第２は脂質であり、
そのうちのレシチン（ホスファチジルコリン）に対して
は450〜650ｎｍの蛍光スペクトルのスペクトル強度又は
その範囲内の適当な波長範囲のスペクトルの積算値を用
いて定量することができる。

【００２７】測定される眼内物質の第３はビリルビンで
あり、励起波長からのシフト波数にして500〜540ｃ
ｍ^-1，670〜710ｃｍ^-1，900〜980ｃｍ^-1，1220〜1300ｃ
ｍ^-1，1310〜1330ｃｍ^-1，1400〜1500ｃｍ^-1又は1550〜
1670ｃｍ^-1にあるラマン散乱ピークを用いて定量するこ
とができる。

【００２８】測定される眼内物質の第４は糖化タンパク
であり、そのうちの糖化アルブミンに対しては640〜850
ｎｍの蛍光スペクトルのスペクトル強度又はその範囲内
の適当な波長範囲のスペクトルの積算値を用いて定量す
ることができる。

【００２９】測定される眼内物質の第５はＡＧＥ（Adva
nced Glycated End Product）である。ＡＧＥについて
も同様に測定し、定量することができる。ＡＧＥは後期
段階生成物とよばれ、アミノ酸、ペプチド、タンパク質
などのアミノ基が還元糖のカルボニル基と反応する非酵
素的糖化反応（グリケーション）の後期段階の生成物で
あり、糖尿病性慢性合併症による臓器障害と関連するも
のとして注目されている物質である。測定される眼内物
質の第６は糖化クリスタリンである。糖化クリスタリン
についても同様に測定し、定量することができる。これ
らの眼内物質は体内に存在している物質である。それに
対し、眼球からの蛍光を測定する従来の方法では、fluo
rescein-Naを静脈に注射した後に行なうのが一般的であ
る。本発明はそのような対外から注入された蛍光物質を
測定する装置としても利用することができる。そこで、
測定される眼内物質の第７は対外から注入された蛍光物
質であり、そのような蛍光物質としてfluorescein-Naを
挙げることができる。

【００３０】測定される眼内物質が糖類、脂質、ビリル
ビン、糖化タンパク、ＡＧＥ、糖化クリスタリンなどか
らの少なくとも２種類の物質である場合には、それらの
物質に選択されたシフト波数のラマン散乱光のピーク強
度もしくはピーク面積、又は螢光のスペクトル強度もし
くは適当な波長範囲の積算値が用いられ、それらの複数
の測定値から多変量解析によりそれぞれの物質の測定値
を求めることができる。

【００３１】多変量解析演算では、主成分回帰分析法
（ＰＣＲ法）や部分最小二乗法（ＰＬＳ法）などの多変
量回帰分析法を用いてデータ解析を行なう。多変量回帰
分析法では、一度に多くのスペクトル強度を用いて回帰
分析することができるので、単回帰分析に比べて高い精
度の定量分析が可能である。重回帰分析はもっとも多用
されているが、多数の試料が必要であり、各波数でのス
ペクトル強度同士の相関が高い場合にはその定量分析精
度は低くなる。一方、多変量回帰分析法であるＰＣＲ法
は複数の波数域でのスペクトル強度を互いに無関係な主
成分に集約させることができ、さらに不必要なノイズデ
ータを削除することができるので、高い定量分析精度が
得られる。またＰＬＳ法は主成分の抽出の際に試料濃度
のデータも利用することができるので、ＰＣＲ法と同様
に高い定量分析精度を得ることができる。多変量回帰分
析に関しては『多変量解析』（中谷和夫著、新曜社）を
参考にできる。

【００３２】種々の変動要因により複雑に変動するスペ
クトルから必要な情報を引き出すには、コンピューター
によるデータ処理が大いに役立つ。代表的な処理法は市
販の近赤外装置等に装備されている処理用ソフトウェア
にも収容されている。また市販のソフトウェアとしてＣ
ＯＭＯ社のアンスクランバーなどがある。代表的な処理
法とは上に挙げた重回帰分析やＰＬＳ法、主成分回帰分
析法等である。

【００３３】定量分析に適用するデータ処理の大きな流
れは、キャリブレーションモデルの作成、キャリブ
レーションモデルの評価、未知試料の定量である。キ
ャリブレーションを行なうには、適当な数の検量線作成
用試料を充分な精度で測定する必要がある。得られたス
ペクトルは必要に応じて前処理を行なう。代表的な前処
理としては、スペクトルの平滑化や微分、正規化があ
り、いずれも一般的な処理である。

【００３４】次に、キャリブレーションは、スペクトル
データと目的特性の分析値との間の数学的関係式、すな
わちモデルを構築する処理である。モデルの作成は、検
量線作成用試料の分析値とスペクトルデータを用い、統
計的手法によって行われる。

【００３５】作成された検量線の未知試料に対する予測
の精度を正しく評価するため、評価用試料により、未知
試料に対する測定誤差が求められる。検量線の精度が不
充分であると判定されたときは、必要に応じて処理法の
種類やパラメーターの変更など行い、検量線の修正を行
なう。精度が充分であると認められた検量線は、未知試
料の分析に際し、スペクトルデータから目的特性の値を
予測する関係式として使用され、未知試料濃度の定量に
用いられる。

【００３６】

【実施例】図１は一実施例を概略的に表わしたものであ
る。２は眼球を表わしており、ガラス体４の前方に水晶
体６があり、最前方に角膜８がある。角膜８と水晶体６
の間には透明な液の房水１０が満たされている。水晶体
６と角膜８の間には虹彩１１があり、虹彩１１の中央開
口部が瞳孔である。３は眼球軸を表わしている。

【００３７】励起光学系１２はタングステンランプなど
の白熱ランプを光源１４として備えており、励起光学系
１２の光軸１６上には光源１４から発生する励起光を集
光させるレンズ１８、励起光から狭い波長範囲を取り出
して単色化する光学フィルタ２０が設けられている。光
学フィルタ２０は複数枚、図の例では３枚が配置されて
おり、所望の励起光ビーム波長に応じて切り換えること
ができるようになっている。光学フィルタ２０とレンズ
１８の間に設けられたスリット２２と、光学フィルタ２
２よりも出射側に設けられた複数枚のスリット２４によ
って励起光ビームを０.１〜２ｍｍの直径の細い平行ビ
ームに調整している。

【００３８】一方、受光光学系３０はその受光軸３１が
励起光学系の光軸１６とは空間的に異なり、角膜８上で
励起光学系の光軸１６と交わる位置に配置されている。
励起光学系の光軸１６と受光光学系の受光軸３１とのな
す角θは、励起光ビームが瞳孔を経てレンズ体６に入射
しないように設定されており、眼球軸３が受光光学系の
光軸３１と一致するように眼球が固定されたときには、
その角θは４０〜９０°である。図１の例ではθは４５
°である。

【００３９】眼球軸３が受光光学系の光軸３１と一致す
るように、眼球軸３を固定するために、可視光を発生す
る光源３２と、その光源３２からの光を細い光束にする
スリット３３と、スリット３３により調整されたビーム
を光軸３１上に乗せて眼球２に入射させるためのハーフ
ミラー３４とを備えた光学系が設けられている。

【００４０】受光光学系３１は、その光軸３２上に光検
出器としてＣＣＤセンサ又はフォトダイオードアレイな
どの一次元固体撮像素子３５が配置されている。一次元
固体撮像素子３５は一列に配列されたＣＣＤ光電変換素
子配列を備え、その光電変換素子配列の方向は、励起光
学系の光軸１６と受光光学系の光軸３１とを含む平面内
で受光光学系の光軸３１と直交する直線に沿った方向で
ある。一次元固体撮像素子３５の光電変換素子配列のピ
ッチは、例えば１２５μｍである。

【００４１】一次元固体撮像素子３５の光入射側には、
角膜８から発生する測定光を他の眼球部分から発生する
測定光から区別して光検出器３５に入射させうる光学素
子として、スリット３６が配置されている。スリット３
６は、受光光学系の光軸３１に平行で励起光学系の光軸
１６と受光光学系の光軸３１とを含む平面に直交する方
向の複数の薄板を、励起光学系の光軸１６と受光光学系
の光軸３１とを含む平面内の受光光学系の光軸３１と直
交する方向に配列したものであり、励起光学系の光軸１
６と受光光学系の光軸３１とを含む平面が眼球と交差す
る位置と一次元固体撮像素子３５の光電変換素子の位置
とを対応づける。スリット３６は、そのピッチが一次元
固体撮像素子３５の光電変換素子ピッチと対応している
ことが好ましく、スリット３６の深さＤは５〜３０ｍｍ
である。

【００４２】スリット３６と一次元固体撮像素子３５の
間にはＦＴ、フィルタ又はＡＯＴＦなどの分光手段３７
が配置されており、眼球２からの測定光を分光できるよ
うになっている。ＦＴ、フィルタ又はＡＯＴＦなどの分
光手段３７は、記号３７'で示されるようにスリット３
６への測定光入射側に配置してもよい。

【００４３】図１の実施例の動作を説明する。励起光ビ
ームが角膜８から房水１０に入射し、角膜８及び房水１
０から発生した散乱光及び螢光の測定光は、スリット３
６によって光軸３１に平行な成分のみが分光手段３７を
経て分光されて一次元固体撮像素子３５に入射する。ス
リット３６が設けられていることによって一次元固体撮
像素子３５の光電変換素子の位置と眼球２での測定光発
生位置とが対応し、どの位置からの情報であるかを識別
することができる。特に、光軸３１上のＣＣＤ光電変換
素子の検出信号は角膜８から発生した散乱光及び螢光に
関する情報であり、眼内物質の測定に重要な情報を含ん
でいる。他の場所のＣＣＤ光電変換素子による検出信号
には房水１０からの散乱光及び螢光が含まれている。

【００４４】分光手段３７として回折格子を用いること
もできる。スリット３６によって角膜上の１点からの光
を測定する場合には、スリット３６を透過した光を回折
格子に導いて波長分散させ、その分散方向に光電変換素
子が配列されるように一次元固体撮像素子３５を配置す
れば、ポリクロメータとなって、角膜上の１点からの光
を分光して多波長にわたって同時に検出することができ
る。

【００４５】光検出器として二次元固体撮像素子を用い
た場合には、分光手段３７として多チャンネル分光器を
用いることができる。この場合、対応スリット３６を経
てその分光器に入射する１列の測定光が眼球上の位置と
対応したものとなる。分光器への入射する測定光の配列
方向と直交する方向に波長分散させることにより、眼球
上の複数の位置からの測定光を同時に分光しそれぞれの
多波長にわたって同時に検出できるようになる。

【００４６】図２は、角膜から発生する測定光を他の眼
球部分から発生する測定光から区別して光検出器に入射
させうる光学素子として、図１のスリット３６に代わる
他の例を示したものである。（Ａ）は光ファイバレンズ
アレイ４０を用いたものであり、その光ファイバのビッ
チも一次元固体撮像素子３５の光電変換素子ビッチに対
応したものであることが好ましい。（Ｂ）はレンズ４２
を用いたものである。レンズ４２により角膜８上の像が
一次元固体撮像素子３５上に結像され、角膜及び房水で
の測定光発生位置が一次元固体撮像素子３５上では逆方
向に配列される。受光光学系３０の光検出器としては、
一次元固体撮像素子３５に代えて単一の光電変換素子か
らなるフォトダイオードを用いることもできる。

【００４７】図３は光源強度の変動を補正する手段を備
えた実施例を表わしたものである。励起光学系の光軸１
６上にハーフミラー４４が配置され、励起光の一部が一
次元固体撮像素子３５の一部の光電変換素子に直接入射
される。その励起光ビームを受光した光電変換素子３５
ａの検出信号により一次元固体撮像素子３５の他の部分
の光電変換素子が受光した角膜その他の部分からの検出
信号を割算して正規化することににより、光源強度の変
動分を補正して正確な測定値を得ることができる。

【００４８】図４は図１の実施例において、励起光学系
の光軸１６と受光光学系の光軸３１とのなす角θを９０
°としたものである。この場合、励起光ビームは角膜８
のみを照射することができ、受光光学系では角膜８から
の散乱光と螢光などの測定光のみを受光して、角膜８か
らの情報のみを得ることができる。

【００４９】図５は本発明をゴーグル状構造物内に一体
化した実施例を表わしたものであり、（Ａ）は内部の光
学系の配列を示す平面図、（Ｂ）は内部の光学系の配列
を示す受光光学系側の側面図、（Ｃ）は眼球側からみた
斜視図である。ゴーグル状構造物５０内には図１から図
４に示されたような励起光学系１２と受光光学系３０が
配置されている。励起光学系１２では励起光源として小
型化に有利な半導体レーザを用いる。また、光源の駆動
や光検出器の駆動を行い、光検出器が検出した信号を外
部へ伝送する伝送回路などもゴーグル状構造物５０内に
備えている。制御部５２はそのような駆動部や伝送回路
を含んだものである。

【００５０】図６から図１０により、本発明で測定しよ
うとする眼内物質のラマン散乱スペクトル及び螢光スペ
クトルの例を示す。いずれも励起光は６３２.８μｍの
Ｈｅ−Ｎｅレーザ光である。

【００５１】図６はグルコースのラマン散乱スペクトル
であり、励起波長からのシフト波数にして420〜450ｃｍ
^-1，460〜550ｃｍ^-1，750〜800ｃｍ^-1，850〜940ｃ
ｍ^-1，1000〜1090ｃｍ^-1，1090〜1170ｃｍ^-1，1200〜13
00ｃｍ^-1，1300〜1390ｃｍ^-1，1400〜1500ｃｍ^-1及び28
50〜3000ｃｍ^-1の位置にピークが存在する。それらのピ
ークの中心波数は、438ｃｍ^-1，530ｃｍ^-1，776ｃ
ｍ^-1，917ｃｍ^-1，1087ｃｍ^-1，1103ｃｍ^-1，1298ｃｍ
^-1，1373ｃｍ^-1，1461ｃｍ^-1及び2907ｃｍ^-1である。

【００５２】図７はイノシトールのラマン散乱スペクト
ルであり、励起波長からのシフト波数にして400〜500ｃ
ｍ^-1，700〜900ｃｍ^-1，1000〜1100ｃｍ^-1，1200〜1500
ｃｍ^-1及び2900〜3050ｃｍ^-1の位置にピークが存在す
る。それらのピークの中心波数は、443.852ｃｍ^-1，86
4.743ｃｍ^-1，1074.37ｃｍ^-1，1468.06ｃｍ^-1及び2995.
59ｃｍ^-1である。

【００５３】図８はフルクトースのラマン散乱スペクト
ルであり、励起波長からのシフト波数にして550〜620ｃ
ｍ^-1，650〜700ｃｍ^-1，780〜870ｃｍ^-1，900〜980ｃｍ
^-1，1000〜1150ｃｍ^-1，1200〜1300ｃｍ^-1，1400〜1480
ｃｍ^-1及び2900〜3050ｃｍ^-1の位置にピークが存在す
る。それらのピークの中心波数は、599.093ｃｍ^-1，68
8.482ｃｍ^-1，802.175ｃｍ^-1，963.9821ｃｍ^-1，1074.3
7ｃｍ^-1，1267.38ｃｍ^-1，1468.06ｃｍ^-1及び2995.59ｃ
ｍ^-1である。

【００５４】図９はガラクトースのラマン散乱スペクト
ルであり、励起波長からのシフト波数にして450〜550ｃ
ｍ^-1，630〜900ｃｍ^-1，1000〜1180ｃｍ^-1，1200〜1290
ｃｍ^-1，1300〜1380ｃｍ^-1，1400〜1500ｃｍ^-1及び2850
〜3050ｃｍ^-1の位置にピークが存在する。それらのピー
クの中心波数は、495.884ｃｍ^-1，864.743ｃｍ^-1，106
2.17ｃｍ^-1，1267.38ｃｍ^-1，1362.38ｃｍ^-1，1468.06
ｃｍ^-1及び2976.02ｃｍ^- ¹である。

【００５５】図１０はソルビトールのラマン散乱スペク
トルであり、励起波長からのシフト波数にして388〜488
ｃｍ^-1，749〜862ｃｍ^-1，933〜1120ｃｍ^-1，1380〜146
4ｃｍ^-1及び2731〜2960ｃｍ^-1の位置にピークが存在す
る。それらのピークの中心波数は、438ｃｍ^-1，821ｃｍ
^-1，1414ｃｍ^-1，1000ｃｍ^-1付近及び2893ｃｍ^-1であ
る。

【００５６】図１１は糖化アルブミンの蛍光スペクトル
であり、640〜850ｎｍにピークをもっている。濃度が６
１.１％、３３.３％、２４.８％の水溶液試料を測定し
たものであり、高濃度のものほどスペクトル強度が大き
くなっている。

【００５７】図１２はジタウロビリルビンのラマン散乱
スペクトルであり、励起波長からのシフト波数にして50
0〜540ｃｍ^-1，670〜710ｃｍ^-1，900〜980ｃｍ^-1，1220
〜1300ｃｍ^-1，1310〜1330ｃｍ^-1，1400〜1500ｃｍ^-1及
び1550〜1670ｃｍ^-1の位置にピークが存在する。それら
のピークの中心波数は、520ｃｍ^-1，688ｃｍ^-1，940ｃ
ｍ^-1，1250ｃｍ^-1，1320ｃｍ^-1，1445ｃｍ^-1及び1615ｃ
ｍ^-1である。図１３はレシチンの蛍光スペクトルであ
り、450〜650ｎｍにピークをもっている。

【００５８】

【発明の効果】本発明では角膜からの散乱光や蛍光を他
の眼球部分からの散乱光や蛍光から区別して検出できる
ように励起光学系と受光光学系とを配置したので、角膜
からの光学的な情報を基にして眼内物質を測定すること
ができ、糖尿病その他の病気の診断などに有益な情報を
非侵襲に得ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】一実施例を示す概略平面断面図である。

【図２】同実施例におけるスリット３６に代わる光学素
子を示した概略平面断面図であり、（Ａ）は光ファイバ
レンズアレイを用いたもの、（Ｂ）はレンズを用いたも
のである。

【図３】光源強度の変動を補正する手段を備えた実施例
を示す概略平面断面図である。

【図４】励起光学系の光軸と受光光学系の光軸とのなす
角を９０°とした実施例を示す概略平面断面図である。

【図５】光学系をゴーグル状構造物内に一体化した実施
例を表わしたものであり、（Ａ）は内部の光学系の配列
を示す平面図、（Ｂ）は内部の光学系の配列を示す受光
光学系側の側面図、（Ｃ）は眼球側からみた斜視図であ
る。

【図６】グルコースのラマン散乱スペクトルを示す図で
ある。

【図７】イノシトールのラマン散乱スペクトルを示す図
である。

【図８】フルクトースのラマン散乱スペクトルを示す図
である。

【図９】ガラクトースのラマン散乱スペクトルを示す図
である。

【図１０】ソルビトールのラマン散乱スペクトルを示す
図である。

【図１１】糖化アルブミンの蛍光スペクトルを示す図で
ある。

【図１２】ジタウロビリルビンのラマン散乱スペクトル
を示す図である。

【図１３】レシチンの蛍光スペクトルを示す図である。

【符号の説明】

２眼球３眼球軸１２励起光学系１４励起光源１６励起光学系の光軸１８レンズ２０光学フィルタ２２，２４スリット３０受光光学系３１受光光学系の光軸３２眼球軸固定用光源３５一次元固体撮像素子３６スリット４０光ファイバレンズアレイ４２レンズ４６ハーフミラー５０ゴーグル状構造物

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】励起光学系から眼球に可視から近赤外領
域の単色化された又は単一波長の励起光ビームを照射
し、眼球から発生する散乱光と蛍光の少なくとも一方を
含む測定光を受光光学系で検出して眼内物質を測定する
装置において、励起光学系は、眼球を測定用の所定の位置に固定し眼球
軸を測定用の方向に固定した状態で、励起光ビームが角
膜に入射し水晶体には入射しない位置関係に配置された
ものであり、受光光学系は励起光学系の光軸とは空間的に異なった受
光軸をもち、角膜から発生する測定光を他の眼球部分か
ら発生する測定光と区別して導く光学素子、その光学素
子により導かれた測定光を検出する光検出器を備えてい
ることを特徴とする測定装置。
【請求項２】前記受光光学系は眼球から発生する測定
光を分光する分光手段をさらに備え、前記光検出器はそ
の分光手段により分光された測定光を検出するものであ
る請求項１に記載の測定装置。
【請求項３】眼球軸を前記受光光学系の光軸に対して
一定の角度を保って固定するために、励起光学系の光源
とは別の可視光を発生する眼球軸固定用の光源を備えて
その光源からの光ビームを眼球に入射させる眼球軸固定
用光学系がさらに設けられている請求項１又は２に記載
の測定装置。
【請求項４】眼球の方向を監視するモニタとして二次
元固体撮像素子が設けられており、その二次元固体撮像
素子により前記受光光学系の光検出器の出力を取り込む
ことができるようにした請求項１又は２に記載の測定装
置。
【請求項５】前記受光光学系の光検出器が眼球の方向
を監視するモニタとしても使用される二次元固体撮像素
子である請求項３に記載の測定装置。
【請求項６】前記励起光学系は、眼球を測定用の所定
の位置に固定し眼球軸を測定用の方向に固定した状態
で、眼球軸と約４０〜９０°をなす位置関係に配置され
ている請求項１から５のいずれかに記載の測定装置。
【請求項７】受光光学系の光検出器は、励起光学系の
光軸と受光光学系の受光軸とを含む平面内で受光光学系
の受光軸と所定の角度をなす直線に沿って複数の光電変
換素子が配列された固体撮像素子であり、受光光学系の
前記光学素子は前記平面が眼球と交差する位置と前記固
体撮像素子の光電変換素子の位置とを対応づけるもので
ある請求項１から６のいずれかに記載の測定装置。
【請求項８】受光光学系の光検出器は受光光学系の受
光軸上に配置された単一の光電変換素子であり、受光光
学系の前記光学素子は角膜上で励起光学系の光軸と受光
光学系の受光軸とが交差する点から発生する光のみを前
記光検出器に入射させる請求項１から６のいずれかに記
載の測定装置。
【請求項９】前記分光手段はフーリエ変換型分光器、
フィルタ、又は音響光学フィルタである請求項２に記載
の測定装置。
【請求項１０】受光光学系の光検出器は一次元又は二
次元の固体撮像素子であり、受光光学系の前記光学素子
は角膜近傍で励起光学系の光軸と受光光学系の受光軸と
が交差する点から発生する光のみを導くものであり、前
記分光手段はその光を前記固体撮像素子の光電変換素子
配列方向に波長分散させて分光する分光器である請求項
２に記載の測定装置。
【請求項１１】励起光学系から眼球に照射される励起
光ビームは励起光学系の光軸に沿った平行光である請求
項１から１０のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１２】励起光学系には励起光ビームを角膜に
集光させる集光光学系が設けられている請求項１から１
０のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１３】励起光学系の励起光ビームの光軸にビ
ームスプリッタが設けられ、そのビームスプリッタによ
り取り出された励起光の一部が光検出器の一部の光電変
換素子又は他の光検出器に入射され、その一部の光電変
換素子又は他の光検出器の出力により、眼球からの測定
光を受光した光検出器の出力が補正される請求項１から
１２のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１４】励起光学系及び受光光学系が、顔面に
装着できるゴーグル状構造物内に一体的に収納されてい
る請求項１から１３のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１５】前記ゴーグル状構造物内には、受光光
学系により測定されたデータを含む情報を外部のデータ
処理装置へ出力できる伝送回路がさらに設けられている
請求項１４に記載の測定装置。
【請求項１６】測定される眼内物質は糖類であり、グルコースに対しては励起波長からのシフト波数にして
420〜1500ｃｍ^-1又は2850〜3000ｃｍ^-1、好ましくは420
〜450ｃｍ^-1，460〜550ｃｍ^-1，750〜800ｃｍ^-1，850〜
940ｃｍ^-1，1000〜1090ｃｍ^-1，1090〜1170ｃｍ^-1，120
0〜1300ｃｍ^-1，1300〜1390ｃｍ^-1，1400〜1500ｃｍ^-1
又は2850〜3000ｃｍ^-1にあるラマン散乱ピークを用いて
定量がなされ、イノシトールに対しては励起波長からのシフト波数にし
て400〜1500ｃｍ^-1又は2900〜3050ｃｍ^-1、好ましくは4
00〜500ｃｍ^-1，700〜900ｃｍ^-1，1000〜1100ｃｍ^-1，1
200〜1500ｃｍ^-1又は2900〜3050ｃｍ^-1にあるラマン散
乱ピークを用いて定量がなされ、フルクトースに対しては励起波長からのシフト波数にし
て550〜1500ｃｍ^-1又は2900〜3050ｃｍ^-1、好ましくは5
50〜620ｃｍ^-1，650〜700ｃｍ^-1，780〜870ｃｍ^-1，900
〜980ｃｍ^-1，1000〜1150ｃｍ^-1，1200〜1300ｃｍ^-1，1
400〜1480ｃｍ^-1又は2900〜3050ｃｍ^-1にあるラマン散
乱ピークを用いて定量がなされ、ガラクトースに対しては励起波長からのシフト波数にし
て400〜1500ｃｍ^-1又は2850〜3050ｃｍ^-1、好ましくは4
50〜550ｃｍ^-1，630〜900ｃｍ^-1，1000〜1180ｃｍ^-1，1
200〜1290ｃｍ^-1，1300〜1380ｃｍ^-1，1400〜1500ｃｍ
^-1又は2850〜3050ｃｍ^-1にあるラマン散乱ピークを用い
て定量がなされ、ソルビトールに対しては励起波長からのシフト波数にし
て380〜1500ｃｍ^-1又は2700〜2960ｃｍ^-1、好ましくは3
88〜488ｃｍ^-1，749〜862ｃｍ^-1，933〜1120ｃｍ^-1，13
80〜1464ｃｍ^-1又は2731〜2960ｃｍ^-1にあるラマン散乱
ピークを用いて定量がなされる請求項１から１５のいず
れかに記載の測定装置。
【請求項１７】測定される眼内物質が脂質であり、レシチンに対しては450〜650ｎｍの蛍光スペクトルのス
ペクトル強度又はその範囲内の適当な波長範囲のスペク
トルの積算値を用いて定量がなされる請求項１から１５
のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１８】測定される眼内物質がビリルビンであ
り、励起波長からのシフト波数にして500〜540ｃｍ^-1，
670〜710ｃｍ^-1，900〜980ｃｍ^-1，1220〜1300ｃｍ^-1，
1310〜1330ｃｍ^-1，1400〜1500ｃｍ^-1又は1550〜1670ｃ
ｍ^-1にあるラマン散乱ピークを用いて定量がなされる請
求項１から１５のいずれかに記載の測定装置。
【請求項１９】測定される眼内物質が糖化タンパクで
あり、糖化アルブミンに対しては640〜850ｎｍの蛍光スペクト
ルのスペクトル強度又はその範囲内の適当な波長範囲の
スペクトルの積算値を用いて定量がなされる請求項請求
項１から１５のいずれかに記載の測定装置。
【請求項２０】測定される眼内物質が糖化タンパク最
終産物ＡＧＥである請求項１から１５のいずれかに記載
の測定装置。
【請求項２１】測定される眼内物質が糖化クリスタリ
ンである請求項１から１５のいずれかに記載の測定装
置。
【請求項２２】測定される眼内物質が糖類、脂質、ビ
リルビン、糖化タンパク、ＡＧＥ及び糖化クリスタリン
からなる群に含まれる少なくとも２種類の物質であり、
それらの物質に選択されたシフト波数のラマン散乱光の
ピーク強度もしくはピーク面積、又は螢光のスペクトル
強度もしくは適当な波長範囲の積算値が用いられ、それ
らの複数の測定値から多変量解析によりそれぞれの物質
の測定値が求められる請求項１から１５のいずれかに記
載の測定装置。
【請求項２３】測定される眼内物質は対外から注入さ
れた蛍光物質である請求項１から１５のいずれかに記載
の測定装置。