JPH089614B2 - β―カルボリン―３―カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する精神安定剤 - Google Patents
β―カルボリン―３―カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する精神安定剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規のβ−カルボリン−３−カルボン酸誘
導体、その製法及びこれを含有する精神安定剤に関す
る。この新規化合物は、精神作用特性において有用であ
り、ベンゾジアゼピンの拮抗剤である。
導体、その製法及びこれを含有する精神安定剤に関す
る。この新規化合物は、精神作用特性において有用であ
り、ベンゾジアゼピンの拮抗剤である。
従来の技術水準 EP公開特許第30254号明細書中には、次の一般式で表
わされる化合物が記載されている： 〔式中 Ｘは酸素、硫黄又はNR10であり、ここでR10は水素、
低級アルキル又はシクロアルキルであり、 R3は、（ａ）１個以上のハロゲン（F,Cl,Br,I）、ヒ
ドロキシ基、CF3基、アルコキシ基で、又は１個のアミ
ノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシカルボニル基によ
つて置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ
又はアラルコキシ基又は（ｂ）NR11R12の基（ここで、R
11及びR12は同一又は異なるもので、各々は（ｉ）水
素、（ii）ヒドロキシ、（iii）アルキル、（iv）アリ
ール、（ｖ）アラルキル又は（vi）シクロアルキル基で
あり、ここで（iii）〜（vi）の４種は、１個のヒドロ
キシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、モノサツカライド又はヘテロ環式基で置換され
ていてもよいか、又は（vii）アルキル、アリール、ア
ラルキル又はシクロアルキルで置換されていてよいアミ
ノ基であるか、又はR11とR12は隣接窒素原子と一緒にな
つて置換されていてよい５−,6−又は７−員のヘテロ環
を形成している。但し、R11とR12は共にヒドロキシでは
あり得ない）であるか、又はＸとR3は一緒になつて１個
の窒素原子を表わし、 R4は水素、炭素原子数10個までを有するアルキル、シ
クロアルキル、アラルキル、フエニル又はアルコキシフ
エニル基であり、 RAは、F,Cl,Br,I,NO2，NR13R14，NHCOR13,CN,COO
R13，OR13，SCH3又はSO2NR11R12であり、ここでR13，R
14は各々水素、炭素原子数６までを有し、ヒドロキシ又
はハロゲン（F,Cl,Br,I）で置換されていてよいアルキ
ルであり、R11及びR12は前記のものであり、ここで１〜
４個の同一又は異なるRAが存在していてよく、 R9は水素、炭素原子数８までを有するアルキル又はア
ルコキシカルボニル基である、但しＸが酸素で、R4，RA
及びR9が各々水素である場合に、R11とR12は共に水素で
はあり得なく、置換分R11とR12の１方がアミノで、かつ
Ｘが酸素で、R4，RA及びR9の各々が水素である場合に、
R11とR12の他方は水素ではあり得なく、Ｘが酸素で、R3
がOCH3である場合に、R4，RA及びR9の各々は水素ではあ
り得ない〕。
わされる化合物が記載されている： 〔式中 Ｘは酸素、硫黄又はNR10であり、ここでR10は水素、
低級アルキル又はシクロアルキルであり、 R3は、（ａ）１個以上のハロゲン（F,Cl,Br,I）、ヒ
ドロキシ基、CF3基、アルコキシ基で、又は１個のアミ
ノ、ジアルキルアミノ又はアルコキシカルボニル基によ
つて置換されていてもよいアルコキシ、アリールオキシ
又はアラルコキシ基又は（ｂ）NR11R12の基（ここで、R
11及びR12は同一又は異なるもので、各々は（ｉ）水
素、（ii）ヒドロキシ、（iii）アルキル、（iv）アリ
ール、（ｖ）アラルキル又は（vi）シクロアルキル基で
あり、ここで（iii）〜（vi）の４種は、１個のヒドロ
キシ、カルボキシアミド、アルコキシカルボニル、カル
ボキシ、モノサツカライド又はヘテロ環式基で置換され
ていてもよいか、又は（vii）アルキル、アリール、ア
ラルキル又はシクロアルキルで置換されていてよいアミ
ノ基であるか、又はR11とR12は隣接窒素原子と一緒にな
つて置換されていてよい５−,6−又は７−員のヘテロ環
を形成している。但し、R11とR12は共にヒドロキシでは
あり得ない）であるか、又はＸとR3は一緒になつて１個
の窒素原子を表わし、 R4は水素、炭素原子数10個までを有するアルキル、シ
クロアルキル、アラルキル、フエニル又はアルコキシフ
エニル基であり、 RAは、F,Cl,Br,I,NO2，NR13R14，NHCOR13,CN,COO
R13，OR13，SCH3又はSO2NR11R12であり、ここでR13，R
14は各々水素、炭素原子数６までを有し、ヒドロキシ又
はハロゲン（F,Cl,Br,I）で置換されていてよいアルキ
ルであり、R11及びR12は前記のものであり、ここで１〜
４個の同一又は異なるRAが存在していてよく、 R9は水素、炭素原子数８までを有するアルキル又はア
ルコキシカルボニル基である、但しＸが酸素で、R4，RA
及びR9が各々水素である場合に、R11とR12は共に水素で
はあり得なく、置換分R11とR12の１方がアミノで、かつ
Ｘが酸素で、R4，RA及びR9の各々が水素である場合に、
R11とR12の他方は水素ではあり得なく、Ｘが酸素で、R3
がOCH3である場合に、R4，RA及びR9の各々は水素ではあ
り得ない〕。
前記式で表わされる群の化合物は、ベンゾジアゼピン
レセプターから、フルニトラゼパムを排除することがで
き、ベンゾジアセピン、クロルジアセポキシド及びジア
ゼパムとは対照的に損なわれた運動失調症を起こさせる
ことなく攻撃を阻止することができると記載されてお
り、このことは、前記式で表わされる化合物は非鎮静性
の鎮痙剤、抗攻撃剤、不安解消剤として、又は、ストレ
ス防禦のために使用するのに好適であることを意味して
いる。従つて、これらは次の症状即ち抑うつ症を伴なう
又は伴なわない不安及び緊張状態、不安動揺及びストレ
ス状態又は過剰の刺激から生じる障害並びに病理学的攻
撃性の治療のために使用できる。
レセプターから、フルニトラゼパムを排除することがで
き、ベンゾジアセピン、クロルジアセポキシド及びジア
ゼパムとは対照的に損なわれた運動失調症を起こさせる
ことなく攻撃を阻止することができると記載されてお
り、このことは、前記式で表わされる化合物は非鎮静性
の鎮痙剤、抗攻撃剤、不安解消剤として、又は、ストレ
ス防禦のために使用するのに好適であることを意味して
いる。従つて、これらは次の症状即ち抑うつ症を伴なう
又は伴なわない不安及び緊張状態、不安動揺及びストレ
ス状態又は過剰の刺激から生じる障害並びに病理学的攻
撃性の治療のために使用できる。
問題点を解決するための手段 意外にも、前記群に属するが前記特許明細書中には記
載されていない僅かな群の化合物は、ベンゾジアゼピン
レセプターに対する高い親和性にもかかわらず、ベンゾ
ジアゼピン類似薬理効果の欠如及びベンゾジアゼピンの
抑制効果能力で測定されるようなベンゾジアゼピンの強
力な拮抗物質であることが判明した。これらの特性は、
本発明の化合物を、例えばベンゾジアゼピン及びベンゾ
ジアゼピンレセプターに対する親和性により作用する他
の化合物を用いる治療により生じる薬理効果の制御及び
逆作用において極めて有用にする。
載されていない僅かな群の化合物は、ベンゾジアゼピン
レセプターに対する高い親和性にもかかわらず、ベンゾ
ジアゼピン類似薬理効果の欠如及びベンゾジアゼピンの
抑制効果能力で測定されるようなベンゾジアゼピンの強
力な拮抗物質であることが判明した。これらの特性は、
本発明の化合物を、例えばベンゾジアゼピン及びベンゾ
ジアゼピンレセプターに対する親和性により作用する他
の化合物を用いる治療により生じる薬理効果の制御及び
逆作用において極めて有用にする。
本発明の化合物は、次式のβ−カルボリン−３−カル
ボン酸誘導体である： 〔式中R1はメチルを表わし、R2はエチルを表わすか、或
いはR1はイソプロピルを表わし、R2は水素又はメチルを
表わす〕。
ボン酸誘導体である： 〔式中R1はメチルを表わし、R2はエチルを表わすか、或
いはR1はイソプロピルを表わし、R2は水素又はメチルを
表わす〕。
本発明のこの化合物は、式： 〔式中R2は水素、メチル又はエチルを表わし、R3はメチ
ル又はイソプロピルを表わす、但しR2が水素である場合
にR3はメチルではない〕のインドール化合物を、グリオ
キシル酸又はホルムアルデヒドを用いて閉環させ、更
に、中間的に得られる1,2,3,4−テトラヒドロカルボリ
ン誘導体を脱水素化し、R3が水素の場合には、引続き一
般式R1Ｘ（ここでR1はメチル又はイソプロピルであり、
Ｘはハロゲン原子である）の化合物との反応によりヒド
ロキシル基をエステル化することにより製造できる。
ル又はイソプロピルを表わす、但しR2が水素である場合
にR3はメチルではない〕のインドール化合物を、グリオ
キシル酸又はホルムアルデヒドを用いて閉環させ、更
に、中間的に得られる1,2,3,4−テトラヒドロカルボリ
ン誘導体を脱水素化し、R3が水素の場合には、引続き一
般式R1Ｘ（ここでR1はメチル又はイソプロピルであり、
Ｘはハロゲン原子である）の化合物との反応によりヒド
ロキシル基をエステル化することにより製造できる。
本発明の化合物は、例えば人間を含む哺乳動物に経口
又は非経腸的に適用するための、ガレヌス製剤の慣用法
による医薬組成物の形成のために使用することができ
る。
又は非経腸的に適用するための、ガレヌス製剤の慣用法
による医薬組成物の形成のために使用することができ
る。
慣用の佐薬は、有効成分と有害には反応しない、非経
腸又は経腸適用に好適な薬物学的に認容性の有機又は無
機担持物質である。
腸又は経腸適用に好適な薬物学的に認容性の有機又は無
機担持物質である。
この種の担持剤の例は、水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化さ
れたヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリ
ド及びジグリセリド、ペンタエリスリツト脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリ
ドンである。
リエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化さ
れたヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセリ
ド及びジグリセリド、ペンタエリスリツト脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリ
ドンである。
医薬製剤は、所望の場合には助剤例えば、滑沢剤、保
存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、滲透圧に影響する塩、
緩衝剤及び／又は着色物質及び有効化合物に有害な作用
をしない類似物と共に減菌され混合されていてよい。
存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、滲透圧に影響する塩、
緩衝剤及び／又は着色物質及び有効化合物に有害な作用
をしない類似物と共に減菌され混合されていてよい。
非経腸適用のために特に好適なのは、注射溶液又は懸
濁液特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中
に溶かした有効化合物を有する水溶液である。
濁液特にポリヒドロキシエトキシル化されたヒマシ油中
に溶かした有効化合物を有する水溶液である。
アンプルは有利な単位製剤である。
経口適用のために特に好適なものは、タルク及び／又
は炭化水素担体又は結合剤又は類似物を有する錠剤、糖
衣丸又はカプセルであり、有利な担体は、乳糖及び／又
はトウモロコシデンプン及び／又はバレイシヨデンプン
である。シロツプ、エレキシール又は類似物も使用で
き、ここでは甘味剤の添加されたベヒクルが使用されう
る。
は炭化水素担体又は結合剤又は類似物を有する錠剤、糖
衣丸又はカプセルであり、有利な担体は、乳糖及び／又
はトウモロコシデンプン及び／又はバレイシヨデンプン
である。シロツプ、エレキシール又は類似物も使用で
き、ここでは甘味剤の添加されたベヒクルが使用されう
る。
一般に、本発明の化合物は、薬物学的に認容しうる担
体中で、単位製剤当り0.05〜100mgよりなる単位製剤形
中に配合される。
体中で、単位製剤当り0.05〜100mgよりなる単位製剤形
中に配合される。
本発明による化合物の投与量は患者例えばヒト又は犬
に適用する際に、0.1〜300mg/day有利に１〜30mg/dayで
ある。
に適用する際に、0.1〜300mg/day有利に１〜30mg/dayで
ある。
脊椎動物の中枢神経における特定の位置が、1,4−及
び1,5−ベンゾジアゼピン結合に関して高い特異な親和
性を示すことは公知である〔Squires、R.F,及びBraests
upによるC.Nature（London）266（1977年）734頁参
照〕。これらの位置は、ベンゾジアゼピンレセプターと
称される。
び1,5−ベンゾジアゼピン結合に関して高い特異な親和
性を示すことは公知である〔Squires、R.F,及びBraests
upによるC.Nature（London）266（1977年）734頁参
照〕。これらの位置は、ベンゾジアゼピンレセプターと
称される。
作用効果 本発明の化合物の薬物学的特性は、放射線標識された
フルニトラゼパムを、このようなベンゾジアゼパムレセ
プターから排除する能力及びペンタゾール誘発痙れんに
拮抗する能力を測定することによつて調査した。
フルニトラゼパムを、このようなベンゾジアゼパムレセ
プターから排除する能力及びペンタゾール誘発痙れんに
拮抗する能力を測定することによつて調査した。
本発明の化合物のこの排除能力は、IC50値及びED50値
の測定により測定した。
の測定により測定した。
IC50値は、例えばラツテの脳膜の懸濁液0.55mlの全量
よりなる試料中の3H-フルニトラゼパム（1.0nM、０℃）
の特異結合の50％の排除を起こさせる濃度を意味する。
この排除試験は次のように実施される： 25mMKH2PO4（pH＝7.1）中の未処理ラツテ大脳の懸濁
液（組織５〜10mg/試料）0.50mlを０℃で、3H-ジアゼパ
ム（特異活性87Ci/mモル、1.0nM）Ｄは3H-フルニトラゼ
パム（特異活性87Ci/mモル、1.0nM）と共に4.0〜60分間
恒温保持する。この恒温保持の後に懸濁液をワツトマン
GF/Cガラス繊維フイルター（Whatman GF/C glass fibre
filters）を通して濾過し、残分を冷緩衝液で２回洗浄
し、シンチレーシヨン計測により放射能を測定する。
よりなる試料中の3H-フルニトラゼパム（1.0nM、０℃）
の特異結合の50％の排除を起こさせる濃度を意味する。
この排除試験は次のように実施される： 25mMKH2PO4（pH＝7.1）中の未処理ラツテ大脳の懸濁
液（組織５〜10mg/試料）0.50mlを０℃で、3H-ジアゼパ
ム（特異活性87Ci/mモル、1.0nM）Ｄは3H-フルニトラゼ
パム（特異活性87Ci/mモル、1.0nM）と共に4.0〜60分間
恒温保持する。この恒温保持の後に懸濁液をワツトマン
GF/Cガラス繊維フイルター（Whatman GF/C glass fibre
filters）を通して濾過し、残分を冷緩衝液で２回洗浄
し、シンチレーシヨン計測により放射能を測定する。
放射能標識されたベンゾジアゼピンの添加の前に、所
定量又は過剰量の（その排除能力を測定すべき）化合物
を添加する点を除いて、この試験を繰り返す。得られた
データに基づき、IC50値は算出できる。
定量又は過剰量の（その排除能力を測定すべき）化合物
を添加する点を除いて、この試験を繰り返す。得られた
データに基づき、IC50値は算出できる。
EC50値は、生脳中のベンゾジアゼピンレセプターへの
フルニトラゼパムの特異的結合を対照値の50％まで低下
させる試験物質の適用量（mg/kg）を表わす。このよう
な生体内試験は次のように実施される： １群のマウスに種々異なる適用量の試験物質を通例皮
下に注射する。このマウスに15分後に3H-フルニトラゼ
パムを静脈内に適用し、更に20分後に、マウスを殺し、
それらの大脳膜をシンチレーシヨン計測により測定す
る。適用量−応答曲線からED50−値は測定される。
フルニトラゼパムの特異的結合を対照値の50％まで低下
させる試験物質の適用量（mg/kg）を表わす。このよう
な生体内試験は次のように実施される： １群のマウスに種々異なる適用量の試験物質を通例皮
下に注射する。このマウスに15分後に3H-フルニトラゼ
パムを静脈内に適用し、更に20分後に、マウスを殺し、
それらの大脳膜をシンチレーシヨン計測により測定す
る。適用量−応答曲線からED50−値は測定される。
ペンタゾール誘発痙れんの拮抗作用を調査した。
この試験は、薬物学上公知の試験モデルに従つて実施
した〔R.A.TurnerによるScreaning Methods in Pharmac
ology,Academic Press,N.Y.及びLondon（1965年）164頁
以降、又はWoodbury,P.M.Perry、I.K及びSchmidtによる
R.P.Antiepileptic Drugs,Raven Press,N.Y.（1972年）
参照〕。
した〔R.A.TurnerによるScreaning Methods in Pharmac
ology,Academic Press,N.Y.及びLondon（1965年）164頁
以降、又はWoodbury,P.M.Perry、I.K及びSchmidtによる
R.P.Antiepileptic Drugs,Raven Press,N.Y.（1972年）
参照〕。
マウスの運動失調症の阻止も、文献〔Buus Lassen等
によるActa Pharmacol.et Toxicol.（1971年）39,1〜1
6頁参照〕に記載の方法で、皮下適用後30分に調査し
た。
によるActa Pharmacol.et Toxicol.（1971年）39,1〜1
6頁参照〕に記載の方法で、皮下適用後30分に調査し
た。
本発明の化合物のいくつかで試験して得た試験結果を
次の第１表に示す。
次の第１表に示す。
前記データから、本発明の化合物は、ベンゾジアゼピ
ンレセプターから3H-フルニトラゼパムを非常に有効に
排除し、ペンタゾール誘発痙れんに対してまつたく拮抗
作用を有せず、運動失調症特性を有しないことが認めら
れ、このことは、本発明の化合物が例えば正常のベンゾ
ジアゼピンの抗痙れん、不安解消及び鎮静作用を有せ
ず、従つて、ベンゾジアゼピンの拮抗剤であることを意
味している〔A.S.Lippa、P.A.Nash及びE.N.Greenblatt
によるAnxiolytics、S.Fielding and H.Lal.Futura Pub
lishing Co.,Inc.,New York（1979）参照〕。
ンレセプターから3H-フルニトラゼパムを非常に有効に
排除し、ペンタゾール誘発痙れんに対してまつたく拮抗
作用を有せず、運動失調症特性を有しないことが認めら
れ、このことは、本発明の化合物が例えば正常のベンゾ
ジアゼピンの抗痙れん、不安解消及び鎮静作用を有せ
ず、従つて、ベンゾジアゼピンの拮抗剤であることを意
味している〔A.S.Lippa、P.A.Nash及びE.N.Greenblatt
によるAnxiolytics、S.Fielding and H.Lal.Futura Pub
lishing Co.,Inc.,New York（1979）参照〕。
本発明の化合物の拮抗作用を、前記表の生体内試験に
おける２種のペンタゾール誘発痙れん及び運動失調症で
のベンゾジアゼピン作用に対する本発明の１化合物５−
イソプロポキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルの作用効果を試験することにより更に説
明する。
おける２種のペンタゾール誘発痙れん及び運動失調症で
のベンゾジアゼピン作用に対する本発明の１化合物５−
イソプロポキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルの作用効果を試験することにより更に説
明する。
NMRIマウス（20〜25g）におけるペンタゾール誘発て
んかん発作に対するベンゾジアゼピン作用の拮抗作用 ペンタゾール適用以前30分に、腹腔内に適用されたジ
アゼパム5mg/kgは、極量以上のペンタゾール（150mg/k
g、皮下適用）の適用により誘発されるてんかん発作を
まつたく阻止する。
んかん発作に対するベンゾジアゼピン作用の拮抗作用 ペンタゾール適用以前30分に、腹腔内に適用されたジ
アゼパム5mg/kgは、極量以上のペンタゾール（150mg/k
g、皮下適用）の適用により誘発されるてんかん発作を
まつたく阻止する。
本発明の化合物のペンタゾール誘発てんかん発作に対
するベンゾジアゼピンの作用に拮抗する能力を、ED50−
値の測定により測定した。このED50−値は、ペンタゾー
ル適用前30分にジアゼパム5mg/kgで、かつペンタゾール
適用前15分に試験化合物で処置した動物の50％で間代痙
れん性発作が観察された試験化合物の濃度を表わしてい
る。この試験は次のように実施した： 少なくとも４群のマウス（各群10匹）にジアゼパム5m
g/kgを腹腔内注射した。15分後に、各群のマウスに種々
の量の試験化合物を腹腔内注射し、更に15分後にペンタ
ゾール150mg/kgを皮下適用した。次の30分内の間代性痙
れん発作を観察した。得られたデータに基づき、ED50−
値を計算した。
するベンゾジアゼピンの作用に拮抗する能力を、ED50−
値の測定により測定した。このED50−値は、ペンタゾー
ル適用前30分にジアゼパム5mg/kgで、かつペンタゾール
適用前15分に試験化合物で処置した動物の50％で間代痙
れん性発作が観察された試験化合物の濃度を表わしてい
る。この試験は次のように実施した： 少なくとも４群のマウス（各群10匹）にジアゼパム5m
g/kgを腹腔内注射した。15分後に、各群のマウスに種々
の量の試験化合物を腹腔内注射し、更に15分後にペンタ
ゾール150mg/kgを皮下適用した。次の30分内の間代性痙
れん発作を観察した。得られたデータに基づき、ED50−
値を計算した。
この試験で、５−イソプロポキシ−４−メチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルのED50−値は、0.7m
g/kgであつた。
カルボリン−３−カルボン酸エチルのED50−値は、0.7m
g/kgであつた。
運動失調症におけるベンゾジアゼピンの拮抗作用 NMRIマウス（20〜25g）を６mm-1の速度で回転してい
て、床から8cm以上にある水平丸太（直径4.3cm）上に乗
せた。試験前30分にロラゼパム2mg/kgの腹腔内注射は、
すべての該動物に、２分以内にこの丸太から３匹以上が
落ちることによつて定義される運動失調症を起こさせ
た。本発明の化合物の、運動失調症におけるベンゾジア
ゼピンの作用に拮抗する能力は、ED50−値の測定により
測定した。このED50−値はロラゼパム2mg/kgの腹腔内注
射の後15分に試験化合物で処理した動物の50％で運動失
調症が観察される濃度を意味する。この試験で次のよう
に実施した： 少なくとも３群のマウス（各群８匹）の腹腔内に、ロ
ラゼパム2mg/kgを注射した。15分後に、各群のマウス
に、種々異なる量の試験化合物を注射し、更に15分後
に、運動失調症に関する試験を実施した。得られたデー
タに基づき、ED50−値を計算した。
て、床から8cm以上にある水平丸太（直径4.3cm）上に乗
せた。試験前30分にロラゼパム2mg/kgの腹腔内注射は、
すべての該動物に、２分以内にこの丸太から３匹以上が
落ちることによつて定義される運動失調症を起こさせ
た。本発明の化合物の、運動失調症におけるベンゾジア
ゼピンの作用に拮抗する能力は、ED50−値の測定により
測定した。このED50−値はロラゼパム2mg/kgの腹腔内注
射の後15分に試験化合物で処理した動物の50％で運動失
調症が観察される濃度を意味する。この試験で次のよう
に実施した： 少なくとも３群のマウス（各群８匹）の腹腔内に、ロ
ラゼパム2mg/kgを注射した。15分後に、各群のマウス
に、種々異なる量の試験化合物を注射し、更に15分後
に、運動失調症に関する試験を実施した。得られたデー
タに基づき、ED50−値を計算した。
この試験で、５−イソプロポキシ−４−メチル−β−
カルボリン−３−カルボン酸エチルのED50−値は1.0mg/
kgであつた。
カルボリン−３−カルボン酸エチルのED50−値は1.0mg/
kgであつた。
実施例 次の実施例につき、本発明の化合物の製造を詳述す
る。
る。
例１ ５−イソプロポキシ−４−メチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル A.5−イソプロポキシ−３−エトキシカルボニル−４−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−１
−カルボン酸 酢酸エチル70ml中の２−アミノ−３（４−イソプロボ
キシインドール−３−イル）ブタノイツク酸エチルエス
テル27.25gの攪拌溶液に、水70ml中に溶かしたグリオキ
シル酸水和物9.99gを添加した。混合物をpH4に調節し
（10％K2CO2−溶液）、更に室温で６時間攪拌した。黄
色沈殿を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥さ
せた。
３−カルボン酸エチルエステル A.5−イソプロポキシ−３−エトキシカルボニル−４−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−１
−カルボン酸 酢酸エチル70ml中の２−アミノ−３（４−イソプロボ
キシインドール−３−イル）ブタノイツク酸エチルエス
テル27.25gの攪拌溶液に、水70ml中に溶かしたグリオキ
シル酸水和物9.99gを添加した。混合物をpH4に調節し
（10％K2CO2−溶液）、更に室温で６時間攪拌した。黄
色沈殿を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾燥さ
せた。
次いで、濾液からの有機相を乾燥させ（Na2SO4）、か
つ蒸発させた。
つ蒸発させた。
生じる粗製生成物28.6g（融度126〜130℃分解）は、
更に精製することなしに使用された。
更に精製することなしに使用された。
B.5−イソプロポキシ−４−メチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル ５−イソプロポキシ−３−エトキシカルボニル−４−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−１
−カルボン酸20.3gをキシレン450ml中で3.5時間還流さ
せた。混合物を蒸発させると、黄色油状物が得られるか
ら、これをDMSO250ml中に溶かした。この溶液に、硫黄
3.6gを添加し、混合物を140℃で合計1.5時間攪拌した。
３−カルボン酸エチルエステル ５−イソプロポキシ−３−エトキシカルボニル−４−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−１
−カルボン酸20.3gをキシレン450ml中で3.5時間還流さ
せた。混合物を蒸発させると、黄色油状物が得られるか
ら、これをDMSO250ml中に溶かした。この溶液に、硫黄
3.6gを添加し、混合物を140℃で合計1.5時間攪拌した。
溶剤を蒸発させ、残分をSiO2上で、ヘキサン−アセト
ン（１＋１）を用いて精製した。
ン（１＋１）を用いて精製した。
収量は、５−イソプロポキシ−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融点170〜172
℃）8.47gであつた。
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融点170〜172
℃）8.47gであつた。
同様な方法で、種々異なるトリプトフアン誘導体から
次の化合物が製造された。
次の化合物が製造された。
４−エチル−５−メトキシ−β−カルボリン−３−カ
ルボン酸エチルエステル、融点166〜167℃。
ルボン酸エチルエステル、融点166〜167℃。
５−イソプロポキシ−β−カルボリン−３−カルボン
酸エチルエステル、融点209℃。
酸エチルエステル、融点209℃。
例２ ５−イソプロポキシ−４−メチル−β−カルボリン−
３−カルボン酸エチルエステル ５−ヒドロキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル0.5gを、エタノール50ml中
で、２−ブロムプロパン0.25g及びK2CO30.5gと共にN2−
雰囲気下に４時間還流させた。混合物を濾過し、蒸発さ
せた。得られる残分をSiO2上で、ジクロルメタン−エタ
ノール（1000＋25）を用いて精製した。
３−カルボン酸エチルエステル ５−ヒドロキシ−４−メチル−β−カルボリン−３−
カルボン酸エチルエステル0.5gを、エタノール50ml中
で、２−ブロムプロパン0.25g及びK2CO30.5gと共にN2−
雰囲気下に４時間還流させた。混合物を濾過し、蒸発さ
せた。得られる残分をSiO2上で、ジクロルメタン−エタ
ノール（1000＋25）を用いて精製した。
収量は、５−イソプロポキシ−４−メチル−β−カル
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融点170〜172
℃）0.243gであつた。
ボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融点170〜172
℃）0.243gであつた。
フロントページの続き (72)発明者 ターゲ・ホノレ デンマーク国マーレーヴ・ガンレーセパル ケン42 (72)発明者 ライフ・ヘルト・イエンセン デンマーク国ヘレループ・ノルトクローク 19 (72)発明者 デイーター・ザイデルマン ドイツ連邦共和国ベルリン41・シユテイー ルシユトラーセ14 (56)参考文献 特開 昭56−43283（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−4987（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−123180（ＪＰ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】一般式： 〔式中R1はメチルを表わし、R2はエチルを表わすか、或
いはR1はイソプロピルを表わし、R2は水素又はメチルを
表わす〕のβ−カルボリン−３−カルボン酸誘導体。 - 【請求項２】５−イソプロポキシ−４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルである、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】４−エチル−５−メトキシ−β−カルボリ
ン−３−カルボン酸エチルである、特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項４】５−イソプロポキシ−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルである、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 - 【請求項５】一般式： 〔式中R1はメチルを表わし、R2はエチルを表わすか、或
いはR1はイソプロピルを表わし、R2は水素又はメチルを
表わす〕のβ−カルボリン−３−カルボン酸誘導体を製
造するために、式： 〔式中R2は水素、メチル又はエチルを表わし、R3はメチ
ル又はイソプロピルを表わす、但しR2が水素である場合
にR3はメチルではない〕のインドール誘導体を、グリオ
キシル酸又はホルムアルデヒドで閉環させ、更に中間的
に得られる1,2,3,4−テトラヒドロカルボリン誘導体を
脱水素化し、R3が水素の場合には、引続き、一般式R1Ｘ
（ここでR1はメチル又はイソプロピルであり、Ｘはハロ
ゲン原子を表わす）の化合物との反応により、ヒドロキ
シル基をエステル化することを特徴とする、β−カルボ
リン−３−カルボン酸誘導体の製法。 - 【請求項６】一般式： 〔式中R1はメチルを表わし、R2はエチルを表わすか、或
いはR1はイソプロピルを表わし、R2は水素又はメチルを
表わす〕のβ−カルボリン−３−カルボン酸誘導体を含
有することを特徴とする、精神安定剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK240283A DK149270C (da) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DK2402/83 | 1983-05-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6041676A JPS6041676A (ja) | 1985-03-05 |
| JPH089614B2 true JPH089614B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=8112124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59106707A Expired - Lifetime JPH089614B2 (ja) | 1983-05-27 | 1984-05-28 | β―カルボリン―３―カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する精神安定剤 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0128415B1 (ja) |
| JP (1) | JPH089614B2 (ja) |
| AT (1) | ATE36853T1 (ja) |
| AU (1) | AU567163B2 (ja) |
| CA (1) | CA1256877A (ja) |
| DE (1) | DE3473759D1 (ja) |
| DK (1) | DK149270C (ja) |
| ES (1) | ES8505682A1 (ja) |
| FI (1) | FI79108C (ja) |
| GR (1) | GR81580B (ja) |
| HU (1) | HU189904B (ja) |
| IL (1) | IL71887A (ja) |
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| FR2562071B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1986-12-19 | Sanofi Sa | Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
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| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
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| US5193732A (en) * | 1991-10-04 | 1993-03-16 | International Business Machines Corporation | Apparatus and methods for making simultaneous electrical connections |
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|---|---|---|---|---|
| GB1084256A (ja) * | 1963-11-06 | |||
| JPS5643283A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-21 | Schering Ag | Betaacarbolinee33carboxylic acid derivative* its manufacture and psychotic medicine containing it |
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| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
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- 1983-05-27 DK DK240283A patent/DK149270C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 NO NO842014A patent/NO159854C/no unknown
- 1984-05-22 EP EP84105849A patent/EP0128415B1/en not_active Expired
- 1984-05-22 IL IL71887A patent/IL71887A/xx unknown
- 1984-05-22 AT AT84105849T patent/ATE36853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 AU AU28470/84A patent/AU567163B2/en not_active Ceased
- 1984-05-22 DE DE8484105849T patent/DE3473759D1/de not_active Expired
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- 1984-05-25 ZA ZA844003A patent/ZA844003B/xx unknown
- 1984-05-25 HU HU842037A patent/HU189904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 CA CA000455218A patent/CA1256877A/en not_active Expired
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-
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