JPH0892314A - ２，５−ビス（１−アジリジニル）−ｐ−ベンゾキノン−高分子複合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】 上記式で示される２，５−ビス（１−アジリジニル）−
ｐ−ベンゾキノン−高分子複合体およびその塩。 【効果】本発明の複合体は優れた抗腫瘍効果を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本願発明は、ジビニルエーテル−
無水マレイン酸共重合体と６−アミノアシロキシエチル
−３−カルバモイルオキシエチル−２，５−ビス（１−
アジリジニル）−ｐ−ベンゾキノンから製造される２，
５−ビス（１−アジリジニル）−ｐ−ベンゾキノン−高
分子複合体およびそれらを有効成分とする抗腫瘍剤に関
する。

【０００２】

【従来の技術】近年、薬物の活性を保持したまま、何ら
かのシステムにより生体内の薬物動態を変えて、薬物の
治療上の有効性をあげることを目的とした試み、いわゆ
るドラッグ・デリバリ−・システムが、がんの治療方法
として注目されている。その一つとして高分子に薬物を
結合させた高分子化製剤がある。高分子は、多様な性状
と機能を有し、生体内物質との間に示される相互作用も
大きく異なっているので、低分子の薬物を高分子に結合
させることにより、薬物自身の生体内挙動や細胞との相
互作用を変化させることができる。これを利用して、癌
組織に対しての集積性を上げたり、毒性の軽減のために
徐放性を有する製剤とする試みがなされいる。ジビニル
エーテル−無水マレイン酸共重合体と抗腫瘍作用を有す
る化合物との複合体としては、ジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体と５−フルオロウリジン、１−β−
Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、アドリアマイシンあ
るいはダウノマイシンとをエステル結合又はアミド結合
で結合させた複合体が知られており、Ｐ３８８マウス白
血病に対して、抗腫瘍作用を有することも知られている
（特公平４−４８７７８号）。また、アミノカルボン酸
をスペーサーとして、ジビニルエーテルの無水マレイン
酸共重合体と５−フルオロウリジン（特願平３−１２３
３３５号）またはマイトマイシンＣ（平野 隆ら、Drug
Delivery System,7,285(1992)）とを結合させた複合体
が知られており、それぞれ、Ｐ３８８マウス白血病ある
いはＢ−１６マウス黒色腫に対して、抗腫瘍作用を有す
ることも知られている。

【０００３】

【発明の解決しようとする課題】本願発明者らは、長年
にわたり、検討を重ねた結果、ジビニルエーテル−無水
マレイン酸共重合体と２，５−ビス（１−アジリジニ
ル）−ｐ−ベンゾキノン誘導体とを、アミノカルボン酸
をスペ−サ−として結合させることにより、徐放性が高
く、種々の腫瘍細胞に対し、強い制がん活性を示すこと
を見出し、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】一般式

【０００５】

【化６】

【０００６】（式中、ｎは１０乃至４０の整数を示
す。）を有するジビニルエ−テル−無水マレイン酸共重
合体に、一般式

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中、ｍは１乃至１９の整数を示し、Ｒ
¹ 及びＲ² はそれぞれ独立に水素原子またはメトキシ基
を示す。）で表わされる化合物を反応させて、残存する
酸無水物部分を加水分解して得られる一般式

【０００９】

【化８】

【００１０】、

【００１１】

【化９】

【００１２】および

【００１３】

【化１０】

【００１４】（上記式中、ｍ、Ｒ¹ 及びＲ² は前述のも
のと同意義を示す。）を有する単位構造群から選ばれる
単位構造を有し、−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−が０．０１
乃至１．０である２，５−ビス（１−アジリジニル）−
ｐ−ベンゾキノン−高分子複合体およびその薬理上許容
しうる塩である。

【００１５】本発明の２，５−ビス（１−アジリジニ
ル）−ｐ−ベンゾキノン−高分子複合体において、好適
には、 （１）ｎが２０乃至３０の整数である複合体 （２）−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−の値が、０．１乃至
０．４である複合体 （３）ｍが２乃至１２の整数である複合体 （４）平均分子量が、６０００乃至３００００である複
合体 （５）Ｒ¹ 及びＲ² が水素原子である複合体 をあげることができる さらに好適には、 （６）ｍが３乃至１０の整数である複合体 （７）平均分子量が、８０００乃至２５０００（特に好
適には１００００乃至２００００）である複合体 をあげることができる。本発明の化合物は、塩にするこ
とができ、そのような塩としては、好適にはナトリウム
塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩等の金
属塩をあげることができるが、好適にはアルカリ金属塩
である。

【００１６】本発明の目的複合体は、不活性溶剤中、前
記式１を有するジビニルエーテル−無水マレイン酸共重
合体を、窒素気流中下、前記式２を有する化合物または
その塩と反応させ（第１段階）、残存する酸無水物部分
を塩基を用いて加水分解すること（第２段階）により得
ることができる。不活性溶剤は原料化合物を溶解し、か
つ、酸無水物部分と反応しないものであれば、特に限定
なく、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドンのようなアミド類、ジメチ
ルスルフォキシドのようなスルフォキシド類などがあげ
られるが、好適にはＮ−メチルピロリドンである。

【００１７】第１段階の反応を効率よく行うために触媒
として、塩基を用いることができる。その塩基として
は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチ
ルアニリン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢ
Ｕ、ＤＢＮなどの有機アミンをあげることができるが、
好適にはトリエチルアミンのような第３級アミンであ
る。第２段階の加水分解反応に用いる塩基としては、特
に限定はないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素
塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩などがあげられ、好適には、アルカリ金属炭酸
水素塩である。第１段階及び第２段階の反応時間は通
常、３０分乃至２４時間であり、好適には第１段階の反
応においては、３０分間乃至２時間であり、第２段階の
反応においては３０分乃至２時間である。第１段階及び
第２段階の反応温度は特に限定はないが、通常、０℃乃
至６０℃であり、好適には第１段階の反応においては室
温付近であり、第２段階の反応においては０℃乃至２０
℃である。

【００１８】本発明の目的複合体は、反応終了後、例え
ば、以下のような方法により、処理することにより得る
ことができる。すなわち、得られた複合体を含む溶液
を、自然透析および電気透析を適宜組み合わせることに
より、有機溶剤、未反応の化合物（１）、無機塩などを
除去し、凍結乾燥することにより得られる。

【００１９】こうして得られた複合体あるいは反応直後
の反応溶液は、水、燐酸緩衝液などに、溶解し、限外濾
過や、ゲル濾過などの分子篩クロマトを行なうことによ
り、精製することができる。さらに、イオン交換クロマ
トにより塩交換することもできる。

【００２０】次に、実施例と製剤例を挙げて、本発明を
更に具体的に説明する。なお、各実施例の化合物のＵＶ
スペクトルは水に溶解して測定し、核磁気共鳴スペクト
ルは、化合物を重水に溶解して、２７０ＭＨｚで測定し
た。

【００２１】なお、−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−の値は、
６−アミノアシルオキシエチル−２，５−ビス（１−ア
ジリジニル）−３−カルバモイルオキシエチル−ｐ−ベ
ンゾキノンの３３０−３３３ｎｍにおける吸光度を用い
て、計算した。

【００２２】

【実施例】

【００２３】

【実施例１】参考例７で得た ６−（２−（６−（アリ
ルオキシカルボニルアミノ）−１−オキソヘキシルオキ
シ）エチル）−２，５−ビス（１−アジリジニル）−３
−（２−カルバモイルオキシエチル）−ｐ−ベンゾキノ
ン（２１０mg）をジクロロメタン（７ml）に溶かし、窒
素ガスを吹き込みながら、ピロリジン（３６μｌ）、ト
リフェニルホスフィン（１８mg）およびテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（１９mg）を加え、室温
で１０分間反応させた。減圧下、溶媒を留去した残渣を
Ｎ−メチルピロリドン（４ml）に抽出し、ジビニルエー
テル−無水マレイン酸共重合体（１４４mg）を加え、室
温で１時間攪拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をダ
イアフロー（登録商標）メンブレン（ＹＭ１０）（グレ
ースジャパン（株）製）を用いて水（１５０ml）で６回
限外ろ過を行い、得られた残液を凍結乾燥して、目的化
合物（２８１mg）を得た。

【００２４】 −ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ− ：０．１１ ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ） 図１

【００２５】

【実施例２】参考例６で得た ６−（２−（３−（アリ
ルオキシカルボニルアミノ）−１−オキソプロピルオキ
シ）エチル−２，５−ビス（１−アジリジニル）−３−
（２−カルバモイルオキシエチル）−ｐ−ベンゾキノン
（２２８mg）をジクロロメタン（５０ml）に溶かし、窒
素ガスを吹き込みながら、ピロリジン（８０μｌ）、ト
リフェニルホスフィン（２１mg）およびテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム（２２mg）を加え、室温
で５０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残
渣をＮ−メチルピロリドン（４．５ml）に抽出し、ジビ
ニルエーテル−無水マレイン酸共重合体（１２８mg）を
加え、室温で９０分間攪拌した。反応混合物に炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えダイアフローメンブレン（ＹＭ
１０）を用いて限外ろ過を行い、さらに水（１５０ml）
を加えての限外ろ過を２回行い、得られた残液を凍結乾
燥して、目的化合物（２６１mg）を得た。

【００２６】 −ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ− ：０．０８ ＮＭＲ（Ｄ₂ Ｏ） 図２

【００２７】

【参考例１】 １−（２−アセトキシエチル）−４−
（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメトキシベンゼ
ン 無水テトラヒドロフラン（３０ml）に１，４−ビス（２
−ヒドロキシエチル）−２，５−ジメトキシベンゼン
（１．００g ）を加熱溶解し、ピリジン（０．４３m
l）、無水酢酸（０．５０ml）および４−ジメチルアミ
ノピリジン（触媒量）を加え、４０℃で２時間反応させ
た。反応液に水を加え、有機溶媒を減圧下留去した後、
酢酸エチルで抽出し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶
液、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒を留去した。得
られた結晶にエーテル−酢酸エチルを加え、攪拌して、
不溶の原料をろ取して回収した後、母液をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−酢酸エチ
ル４：３で溶出して目的化合物（０．５７g ）を得た。

【００２８】ＮＭＲ(CDCl₃) ： 1.82(1H,s),2.04(3H,
s),2.88(2H,t,J=6.4Hz),2.92(2H,t,J=6.8Hz),3.78(6H,
s),3.82(2H,t,J=6.4Hz),4.25(2H,t,J=6.8Hz),6.70(2H,
s).

【００２９】

【参考例２】 ４−（２−アセトキシエチル）−１−
（２−カルバモイルオキシエチル）−２，５−ジメトキ
シベンゼン １−（２−アセトキシエチル）−４−（２−ヒドロキシ
エチル）−２，５−ジメトキシベンゼン（１．００g ）
を無水ベンゼン（５ml）に溶かし、イソシアン酸ナトリ
ウム（０．６３g ）、トリクロロ酢酸（１．５３g ）の
ベンゼン（５ｍｌ）溶液およびジシクロヘキシル−１８
−クラウン−６（触媒量）を加え、４時間加熱還流し
た。反応液を冷却した後、酢酸エチルで抽出し、水およ
び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、目的化合物（１．
１３ｇ ）を得た。

【００３０】ＮＭＲ (CDCl₃)： 2.04(3H,s),2.92(2H,t,
J=7.3Hz),2.93(2H,t,J=7.3Hz),3.78(6H,s),4.249(2H,t,
J=7.3Hz),4.254(2H,t,J=7.3Hz), 4.50〜4.70(2H).6.68
(1H,S),6.69(1H,s).

【００３１】

【参考例３】 ５−（２−アセトキシエチル）−２−
（２−カルバモイルオキシエチル）−ｐ−ベンゾキノン ４−（２−アセトキシエチル）−１−（２−カルバモイ
ルオキシエチル）−２，５−ジメトキシベンゼン（１
２．５８g ）を酢酸（１９０ml）に溶かし、氷冷下６０
％硝酸（２１ml）を滴下していき、そのまま１５分攪拌
した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下、溶媒を留去して得られた結晶をベンゼンから再結晶
し、目的化合物（８．７０g ）を得た。

【００３２】ＮＭＲ (CDCl₃)： 2.03(3H,s),2.75(4H,t,
J=6.4Hz),4.26(4H,t,J=6.4Hz),4.50〜4.80(2H,m),6.63
(1H,s),6.65(1H,s).

【００３３】

【参考例４】 ２−（２−カルバモイルオキシエチル）
−５−（２−ヒドロキシエチル）−ｐ−ベンゾキノン ５−（２−アセトキシエチル）−２−（２−カルバモイ
ルオキシエチル）−ｐ−ベンゾキノン（３１．４９g ）
をエタノール（７９０ml）に懸濁させ、１Ｎ塩酸（１８
６ml）を滴下した。滴下終了後、７０℃にて４．５時間
攪拌した。反応混合物から減圧下エタノールを留去して
得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、炭酸水素ナト
リウムで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣にエーテル
を加えて結晶化し、目的化合物（２５．０９g ）を得
た。

【００３４】ＮＭＲ (CDCl₃-CD₃OD)： 2.65(2H,t,J=6.1
Hz),2.74(2H,t,J=6.2Hz), 2.80〜3.30(3H,m),3.77(2H,
t,J=6.1Hz),4.24(2H,t,J=6.2Hz),6.64(1H,s),6.70(1H,
s).

【００３５】

【参考例５】 ３，６−ビス（１−アジリジニル）−２
−（２−カルバモイルオキシエチル）−５−（２−ヒド
ロキシエチル）−ｐ−ベンゾキノン 酢酸第２銅１水和物（１．１５g ）をエタノール（５０
ml）に溶かし、ピリジン（１ml）、アジリジン（２．５
ml）を加え、室温で１５分間攪拌した。この反応混合物
に２−（２−カルバモイルオキシエチル）−５−（２−
ヒドロキシエチル）−ｐ−ベンゾキノン（１．００g ）
をエタノール（５０ml）懸濁液を加え、酸素を吹き込み
ながら室温で６時間反応させた。減圧下、溶媒を留去
し、少量の酢酸エチルを加えて結晶化し、目的化合物
（０．９６g ）を得た。

【００３６】ＮＭＲ (CDCl₃-CD₃OD)： 2.35(4H,s),2.37
(4H,s),2.81(2H,t,J=6.8Hz),2.89(2H,t,J=6.8Hz),3.63
(3H,m),3.72(2H,t,J=6.8Hz),4.18(2H,t,J=6.8Hz).

【００３７】

【参考例６】 ６−（２−（３−（アリルオキシカルボ
ニルアミノ）−１−オキソプロピルオキシ）エチル）−
２，５−ビス（１−アジリジニル）−３−（２−カルバ
モイルオキシエチル）−ｐ−ベンゾキノン ３，６−ビス（１−アジリジニル）−２−（２−カルバ
モイルオキシエチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）
−ｐ−ベンゾキノン（１．５６g ）を無水テトラヒドロ
フラン（１００ml）に懸濁させ、氷冷下、４−ジメチル
アミノピリジン（０．０１g ）、３−（アリルオキシカ
ルボニルアミノ）プロピオン酸（１．２６g ）およびジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．５０g
）を加えた。室温で１８時間攪拌後、３−（アリルオ
キシカルボニルアミノ）プロピオン酸（０．８４g ）と
ＤＣＣ（１．００g ）を加え、さらに１時間後に３−
（アリルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（０．
４２g ）およびＤＣＣ（０．５０g ）を加え３０分攪拌
した。減圧下、溶媒を留去した残渣を酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン
−メタノール＝５０：１で溶出して、目的化合物（１．
９３g ）を得た。

【００３８】ＮＭＲ (CDCl₃-CD₃OD)： 2.36(4H,s),2.37
(4H,s),2.51(2H,t,J=6.0Hz),2.90(2H,t,J=6.8Hz),2.92
(2H,t,J=6.8Hz),3.40(2H,q,J=6.0Hz),4.20(2H,t,J=6.8H
z).4.27(2H,t,J=6.8Hz),4.55(2H,broad d,J=5.4Hz),5.0
5〜5.15(2H,m),5.22(1H,d,J=10.8Hz), 5.27〜5.37(1H,
m), 5.70〜5.85(1H,m), 5.85〜6.00(1H,m)

【００３９】

【参考例７】 ６−（２−（６−（アリルオキシカルボ
ニルアミノ）−１−オキソヘキシルオキシ）エチル）−
２，５−ビス（１−アジリジニル）−３−（２−カルバ
モイルオキシエチル）−ｐ−ベンゾキノン ３，６−ビス（１−アジリジニル）−２−（２−カルバ
モイルオキシエチル）−５−（２−ヒドロキシエチル）
−ｐ−ベンゾキノン（３．００g ）および６−（アリル
オキシカルボニルアミノ）カプロン酸（３．０１g ）を
無水テトラヒドロフラン（１００ml）に懸濁させ、氷冷
下、ＤＣＣ（２．８９g ）および４−ジメチルアミノピ
リジン（１．１４g ）を加え、氷冷下３０分、次いで室
温で２４時間攪拌した。反応混合物にＤＣＣ（１．００
g ）および６−（アリルオキシカルボニルアミノ）カプ
ロン酸（０．９６g ）を加え、室温で１５時間攪拌し
た。生じた沈殿をろ過して除き、ろ液を減圧下、濃縮し
て得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、ジクロロメタン−メタノール＝２０：１で溶
出して目的化合物（４．２３g ）を得た。

【００４０】ＮＭＲ (CDCl₃)：1.26〜1.36(2H,m),1.50
(2H,quint.J=7.4Hz),1.56〜1.57(2H,m),2.27(2H,t,J=7.
4Hz),2.34(4H,s),2.35(4H,s),2.887(2H,t,J=6.9Hz),2.8
92(2H,t,J=6.9Hz),3.17(2H,q,J=6.9Hz),4.20(2H,t,J=6.
9Hz),4.21(2H,t,J=6.9Hz),4.55(2H,broad d,J=5.3Hz),
4.45〜4.76(2H), 4.76〜4.95(1H),5.21(1H,dd,J=10.3,
1.3Hz),5.30(1H,dd,J=17.5,1.3Hz), 5.87〜５．９７
（１Ｈ，ｍ）． （製剤例１）ハ−ドカプセル剤 標準二分式ハ−ドゼラチンカプセルの各々に、１００
ｍｇの粉末状の実施例１の複合体、150 mgのラクト−
ス、50 mg のセルロ−ス及び6 mgのステアリン酸マグネ
シウムを充填して、単位カプセルを製造し、それを洗浄
後、乾燥して、ハードカプセル剤を得た。 （製剤例２）錠剤 100 mgの実施例１の複合体、0.2 mgのコロイド性二酸化
珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結
晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg のラク
ト−スを混合し、打錠して、錠剤を得た。尚、所望によ
り、剤皮を塗布した。 （製剤例３）注射剤 1.5 重量% の実施例１の複合体を、10容量% のプロピレ
ングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用蒸留水で一定
容量にした後、滅菌して注射剤を得た。 （製剤例４）懸濁剤 5 ml中に、100 mgの微粉化した実施例１の複合体、100
mgのナトリウムカルボキシメチルセルロ−ス、5 mgの安
息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液(日本薬
局方) 及び0.025 mlのバニリンを混合して、均一に懸濁
し、懸濁剤を得た。

【００４１】

【発明の効果】

【００４２】

【試験例１】マウス細網肉腫Ｍ５０７６に対する抗腫瘍効果 「試験法」ＢＤＦ₁ マウスは、日本チャールス・リバー
社から雌性の６乃至７週令を購入し、室温２３±２℃、
湿度５５±５％に調節されたＳＰＦ(specific pathogen
free) 動物室内で、試験を行った。

【００４３】マウス細網肉腫Ｍ５０７６は、Ｃ５７ＢＬ
／６雌マウスの腹腔内で２週間間隔で継代している腹水
細胞を実験に使用した。Ｍ５０７６細胞（１０⁴ −１０
⁶ 個／マウス）を腹腔に移植し、１４日たったマウスの
腹腔から腹水を採取し、その腫瘍細胞を集め、細胞数を
１ｘ１０⁷ 個／mlに調製して、細胞浮遊液の0.1ml をＢ
ＤＦ₁ マウスの右側第２、３乳頭部中間部皮下に、二段
ツベルクリン針によって１０⁶ 個ずつ移植して実験に用
いた。

【００４４】実施例１の複合体は、ジビニルエーテル−
無水マレイン酸共重合体のアルカリ加水分解物（ＤＩＶ
ＥＭＡ、「化１１」）、参考例５の化合物、ＤＩＶＥＭ
Ａと参考例５の化合物の混合物はすべて生理食塩水に溶
解した。薬剤の濃度は１００ｍｇ／ｋｇ投与の際には１
０ｍｇ／ｍｌとし、この薬液を０．１ｍｌ／１０ｇの割
合で、腫瘍移植後７日、１１日、１５日の３回、マウス
の尾静脈から投与した。抗腫瘍活性は各群の平均腫瘍径
から下式の如く算出した腫瘍増殖抑制率で示した。

【００４５】 「結果」移植２１日目の増殖抑制率を表１に、各群の至
適投与量における腫瘍径の経日を図３に示した。ＤＩＶ
ＥＭＡの単独投与では、抗腫瘍活性を全く示さず、ま
た、参考例５の化合物とＤＩＶＥＭＡの混合物は、参考
例５の化合物単独投与と同程度の抗腫瘍活性であるのに
対して、参考例５の化合物とＤＩＶＥＭＡの結合体であ
る実施例１の複合体はそれぞれの単独化合物、または混
合物よりも強い抗腫瘍活性を示した。

【００４６】このように本発明の化合物は、ジビニルエ
ーテル−無水マレイン酸共重合体と結合することによっ
てその抗腫瘍活性が増強されることが明らかとなった。

【００４７】

【化１１】

【００４８】

【表１】 マウス細網肉腫５０７６に対する抗腫瘍活性 ────────────────────────────────── 化合物 投与量 体重変化 移植２１日目の (mg/kg) (g) 増殖抑制率(%) ────────────────────────────────── Control − 1.8 - 実施例１ 200 -1.8 97 150 0.3 87 100 0.8 89 DIVEMA 160 毒性 - 120 毒性 - 80 1.4 3 60 2.5 1 40 2.3 -2 DIVEMA + 160 毒性 - 参考例５ 120 1.9 40 80 1.3 50 参考例５ 2.0 毒性 - 1.5 -1.0 66 1.0 0.4 49 ────────────────────────────────── 実施例１の複合体は、Ｍ５０７６細胞移植のマウスを用
いた抗腫瘍試験において、優れた腫瘍縮小効果を示し
た。また、本発明の複合体は、癌組織に対して集積性を
示し、徐放性に優れているため、本発明により製造され
る複合体は、腫瘍性疾患を対象とする抗腫瘍剤として人
を含む温血動物に対して有用である。その投与形態とし
ては、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、座剤などに
よる非経口投与法、あるいは錠剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤、などによる経口投与法が挙げられる。その成人
に対する投与量は対象疾患、投与経路および投与回数、
期間などによって異なるが、通常は１日０．０１乃至５
ｇを１回または数回に分けて投与する。また、他の制が
ん剤、例えば５Ｆｕ、ＡｒａＣ、ＡＣＮＵ、ＢＣＮＵな
どのニトロソウレア系の薬剤、シスプラチン、ダウノマ
イシン、アドリアマイシン、マイトマイシンＣまたはエ
トポシドなどと併用してもよい。更に、本発明により製
造される複合体は任意慣用の方法で投与用に調製するこ
とができる。

【００４９】また、本発明の２，５−ビス（１−アジリ
ジニル）−ｐ−ベンゾキノン−高分子複合体は、医薬に
用いられる組成物を製造するために使用される。注射用
組成物は単位投与量アンプルまたは多投与量容器中で提
供され、懸濁化剤、安定化剤、分散剤のような添加剤を
含んでいてもよく、通常は使用する前に適当な溶媒、例
えば発熱物質を含まない滅菌水性媒体で再溶解せしめる
粉末であってもよい。このような製剤は例えば、薬とし
てバイアルに分注し、水を加えて凍結乾燥することによ
って調製される。更に経口用組成物は投与に適当な量の
２，５−ビス（１−アジリジニル）−ｐ−ベンゾキノン
−高分子複合体を含有する錠剤、カプセル剤、散剤、顆
粒剤、シロップ剤などによって提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の複合体の核磁気共鳴スペクトル

【図２】実施例２の複合体の核磁気共鳴スペクトル

【図３】各治療群のＭ５０７６肉腫径の経日変化

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、ｎは１０乃至４０の整数を示す。）を有するジ
   ビニルエ−テル−無水マレイン酸共重合体に、一般式 【化２】 （式中、ｍは１乃至１９の整数を示し、Ｒ¹ 及びＲ² は
   それぞれ独立に水素原子又はメトキシ基を示す。）で表
   わされる化合物を反応させて、残存する酸無水物部分を
   加水分解して得られる一般式 【化３】 、 【化４】 および 【化５】 （上記式中、ｍ、Ｒ¹ 及びＲ² は前述のものと同意義を
   示す。）を有する単位構造群から選ばれる単位構造を有
   し、−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−が０．０１乃至１．０で
   ある２，５−ビス（１−アジリジニル）−ｐ−ベンゾキ
   ノン−高分子複合体およびその薬理上許容しうる塩。
2. 【請求項２】平均分子量が６０００乃至３００００であ
   る請求項１の２，５−ビス（１−アジリジニル）−ｐ−
   ベンゾキノン−高分子複合体およびその薬理上許容しう
   る塩。
3. 【請求項３】−ＣＯＮＨ−／−ＣＯＯ−が０．１乃至
   ０．４である請求項１の２，５−ビス（１−アジリジニ
   ル）−ｐ−ベンゾキノン−高分子複合体およびその薬理
   上許容しうる塩。
4. 【請求項４】ｎが２０乃至３０の整数である請求項１の
   ２，５−ビス（１−アジリジニル）−ｐ−ベンゾキノン
   −高分子複合体およびその薬理上許容しうる塩。
5. 【請求項５】ｍが２乃至１２の整数である請求項１の
   ２，５−ビス（１−アジリジニル）−ｐ−ベンゾキノン
   −高分子複合体およびその薬理上許容しうる塩。
6. 【請求項６】請求項１に記載の複合体を有効成分とする
   抗腫瘍剤。