JPH0892218A

JPH0892218A - 薬剤耐性克服剤

Info

Publication number: JPH0892218A
Application number: JP6250034A
Authority: JP
Inventors: Takao Hattori; 孝雄服部; Takao Ito; 隆男伊藤; Masahiko Tsuchiya; 正彦土屋
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Chemical Industries Inc
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1994-09-19
Publication date: 1996-04-09
Anticipated expiration: 2018-12-08
Also published as: JP3474940B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】一般式（Ｉ）で表される化合物及び生理的に許
容される塩、当該化合物及び／又は生理的に許容される
その塩からなる薬剤耐性克服剤、及びそれを含有する癌
治療用、病原微生物による疾病治療用の医薬組成物。〔式中、Ｘ、Ｙは水素原子又はハロゲン原子を；Ｒ_１は
ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_４アル
コキシ基、ニトロ基で置換されていてもよい単環又は二
環性の芳香環（含窒素環も可）を；表し、ｎは１〜４の
整数である〕【効果】薬剤耐性克服剤は薬剤に対する耐性を低下せし
めるので、耐性癌及び耐性病原微生物による疾病、取り
分けＭＲＳＡの治療に有益である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬剤耐性克服剤、及び
それを含有する癌治療用、又は微生物感染症の予防・治
療用の医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】癌は現在、罹患者数が多く且つ治癒率が
低く、従って死亡率も高いため、人類の大きな脅威とな
っている疾病の一つである。癌治療の重要性が認識され
て以来、数々の抗癌剤が開発上市されてきた。しかしな
がら、開発当時は効力の高い抗癌剤も使用頻度が重なる
につれ薬剤耐性株が現れ、その効力を低減化されてく
る。元々、抗癌剤は薬効と毒性の差が小さいため、僅か
な耐性の獲得も、その癌の治療に致命的な影響を与えて
しまうことが少なくない。このため、各種の化合物が薬
剤耐性克服作用を指標にスクリーニングを重ねてこら
れ、ジフェニルピペラジン誘導体やジヒドロピリジン誘
導体などのカルシウム拮抗剤がその様な耐性克服作用を
有することが明らかになった。しかしながら、これらの
化合物はカルシウム拮抗作用が強いため、薬剤耐性克服
作用が発現するまで投与することは不可能であった。

【０００３】一方、微生物による感染症についても、薬
剤耐性が癌同様重大な問題となっていた。即ち、近年院
内感染で悪名高いＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ
状球菌）を始め、耐性大腸菌、耐性スピロヘータ、耐性
マラリア、耐性リーシュマニアと病原微生物のほとんど
に大なり小なり耐性株が出現し、化学療法に大きな陰を
投げかけている。この様な疾病に対しては、新規な化学
療法剤の開発を望むぐらいしか現在の所良い治療法は存
在していない。又、こうした薬剤耐性病原微生物の薬剤
耐性を克服する薬剤としては、癌同様カルシウム拮抗
剤、ジベンスベロニルピペラジン類、及びジフェニルア
セチルピペラジン類等にその様な作用が見いだされてい
るが、副作用、安定性、効果などの面で充分満足できる
ものとは言い難かった。取り分け、ＭＲＳＡに於いては
これらの薬品の耐性克服作用が充分発揮できない菌株が
本発明者らによって見いだされている。これらに有効な
耐性克服剤が強く望まれているのが現状であるといえ
る。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明はかかる状況を
鑑みて為されたものであり、カルシウム拮抗作用が低
く、化学療法剤に対する耐性を獲得した、癌或いは病原
微生物の、薬剤耐性を克服せしめ、化学療法剤の治療効
果を改善させる新規な薬剤耐性克服剤を提供することを
課題とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】この様な状況を踏まえ
て、本発明者らはジフェニルピペラジン類について、カ
ルシウム拮抗作用の低下と薬剤耐性克服作用の向上を指
標に、誘導化を鋭意検討したところ、一般式（Ｉ）に表
される化合物がこの様な作用を有することを見いだし発
明を完成させた。

【０００６】

【化８】

【０００７】即ち、本発明は一般式（Ｉ）に示される化
合物及び生理的に許容されるその塩に関する。

【０００８】更に、本発明は一般式（Ｉ）に示される化
合物及び／又はその塩からなる薬剤耐性克服剤に関す
る。

【０００９】又、本発明はこの薬剤耐性克服剤を含有す
る、抗癌用又は微生物感染症治療用の医薬組成物に関す
る。

【００１０】以下、本発明について詳細に説明する。（１）本発明の化合物本発明の化合物は一般式（Ｉ）に示されるものである。
ここで、一般式中Ｘ及びＹはそれぞれ独立して水素原子
又はハロゲン原子を表すが、これらのうち好ましいもの
は、水素原子、塩素原子、フッ素原子であり、更に好ま
しいものは水素原子である。塩素原子やフッ素原子を導
入すると、薬効は変わらず、作用が持続されるがパーキ
ンソン病等の発現の可能性が高まるため、短期間の微生
物の感染症等の予防のためには水素原子の場合よりも好
ましいが、汎用的には水素原子のものが好ましい。又、
ｎは１〜４の整数であるが、このうち１が最も好まし
い。これは、ｎが１の場合が最もカルシウム拮抗作用が
少ないためである。これら本発明の一般式（Ｉ）に表さ
れる化合物としては、具体的には次のような化合物が例
示できる。即ち、１−（２，２−ジフェニルエチルカル
ボニル）−４−〔３−（７−クロロキノリン−１−イル
オキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン（化合
物１、化９）、１−（２，２−ジフェニルエチルカルボ
ニル）−４−〔２−ヒドロキシ−３−（キノリン−５−
イルオキシ）プロピル〕ピペラジン（化合物２、化１
０）、１−（２，２−ジフェニルエチルカルボニル）−
４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェニルオキ
シ）プロピル〕ピペラジン（化合物３、化１１）、１−
（２，２−ジフェニルエチルカルボニル）−４−〔２−
ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルオキシ）プロ
ピル〕ピペラジン（化合物４、化１２）、１−（２，２
−ジフェニルエチルカルボニル）−４−〔２−ヒドロキ
シ−３−（３−ニトロフェニルオキシ）プロピル〕ピペ
ラジン（化合物５、化１３）、１−（２，２−ジフェニ
ルエチルカルボニル）−４−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−ニトロフェニルオキシ）プロピル〕ピペラジン
（化合物６、化１４）、１−〔２，２−ビス（４−フル
オロフェニル）エチルカルボニル〕−４−〔３−（７−
クロロキノリン−１−イルオキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕ピペラジン（化合物７、化１５）、１−〔２−
（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルカルボニ
ル）〕−４−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェ
ニルオキシ）プロピル〕ピペラジン（化合物８、化１
６）である。これらの化合物は何れも新規の化合物であ
る。これらの化合物は次に示す反応式（ＩＩ）に従って
市販の原料より合成することが可能である。即ち、の
ハロゲン化物をピペラジンと反応させ、の化合物と為
す。別途、の化合物をエピハロゲノヒドリンとを水素
化ナトリウムで反応させエポキシ体とする。とを
エポキシの開環縮合反応で縮合させれば、目的物である
一般式（Ｉ）の化合物が得られる。この一般式（Ｉ）に
示される化合物は、通常の方法、例えば、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーや再結晶等で精製できる。又、
これらの塩は、極性溶媒中で相当する酸と反応させれば
容易に得られる。塩の種類としては、生理的に許容され
るものであれば特に限定はされず、例えば、塩酸、硫
酸、硝酸、燐酸等の鉱酸類、クエン酸、シュウ酸、酢酸
等の有機酸類等が例示できる。これらは何れもカルシウ
ム拮抗作用が少ないための優れた安全性と、薬剤耐性癌
或いは薬剤耐性病原微生物の化学療法に於ける優れた耐
性克服作用を有するため、耐性克服剤として使用でき
る。ここで、本発明で言う耐性病原微生物であるが、一
般的に言われている病原微生物のうち、抗生物質などの
薬剤に対して耐性を獲得した微生物のこと意味し、具体
的には、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ状球
菌）、耐性大腸菌、ペニシリン耐性スピロヘータ、クロ
ロキン耐性マラリア、耐性リシューマニア等が例示でき
る。本発明の化合物は、これら耐性病原微生物の耐性を
下げる作用を有しており、これらの微生物に対する従来
の薬剤と共に罹患者に投与すると、今まで効かなかった
治療薬の抗病原微生物作用が回復され、治療不可能だっ
た病気を治療し得る。また、本化合物は、ファンシダー
ルの様な感染予防剤の効果増強剤としても用いることが
出来る。

【００１１】

【化９】

【００１２】

【化１０】

【００１３】

【化１１】

【００１４】

【化１２】

【００１５】

【化１３】

【００１６】

【化１４】

【００１７】

【化１５】

【００１８】

【化１６】

【００１９】

【化１７】

【００２０】（２）本発明の医薬組成物本発明の医薬組成物は、上記、一般式（Ｉ）に表される
化合物及び／又はその塩と医薬製剤の為の任意成分とか
らなる。任意成分としては、賦形剤、増量剤、結合剤、
崩壊剤、着色剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、被覆剤、糖衣
剤、安定剤、ｐＨ調節剤、乳化分散剤、等張剤等が例示
できる。更には、抗癌剤や抗病原微生物剤も任意成分と
して用いても良い。本発明の医薬組成物はこれら一般式
（Ｉ）に示される化合物及びその塩から選ばれる１種以
上と任意成分とを通常の方法により製剤化し得ることが
できる。本発明の医薬組成物の剤形としては、特に限定
はされないが、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル
剤、液剤、注射剤等が例示できる。このうち、注射剤の
投与経路としては、静脈内投与、動脈内投与、門脈内投
与、皮下投与、腹腔内投与、病巣内直接投与等が例示で
きる。点滴による投与も可能である。又、経口投与では
徐放製剤と為して投与しても良い。本発明の医薬組成物
を薬物耐性癌或いは薬物耐性微生物感染症の治療に用い
る場合、好ましい投与量は、症状、年齢、体型、体調、
性別等により異なるが、成人１人１日当たり、経口投与
で１０〜２０００ｍｇ、注射による投与で５〜５００ｍ
ｇを１回乃至数回に分けて投与するのが適当である。

【００２１】

【実施例】以下に実施例を挙げ、更に詳しく本発明につ
いて説明するが、本発明がこれら実施例に何等限定を受
けないことは言うまでもない。

【００２２】実施例１化合物１の合成３，３−ジフェニルプロピオン酸クロライド２５ｇ、ピ
ペラジン２５ｇ、ヨウ化カリウム０．１ｇ、ベンゼン１
００ｍｌを６時間加熱還流し、１００ｍｌの水で３回洗
った後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝１００：０
→１：１）で精製し１６．５ｇの１−（２，２−ジフェ
ニルカルボニル）ピペラジンを得た。別途、７−クロロ
−４−ヒドロキシキノリン１．２ｇをジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）に溶かした後水素化ナトリウム０．３ｇ
を加え、これにエピブロムヒドリン２．８ｇを滴下し、
９０℃３時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧溜去した後ク
ロロホルム３００ｍｌを加えて抽出し、水２００ｍｌで
３回洗浄し、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝１００：
０→７：３）で精製し、７−クロロ−４−グリシジルキ
ノリンを０．８９ｇ得た。この７−クロロ−４−グリシ
ジルキノリン０．８９ｇと前記１−（２，２−ジフェニ
ルカルボニル）ピペラジン１ｇとをメタノール１００ｍ
ｌに溶かし、室温で３日間攪拌した。反応物を減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒ク
ロロホルム：メタノール＝１００：０→３：４）で精製
し表記化合物〓．０ｇを得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δｐｐｍ） 2.12-2.71(m,7H)、3.06(d,2H)、3.30-3.45(m,2H)、3.48
-3.72(m,2H)、4.15-4.33(m,3H)、4.67(t,1H)、6.73(d,1
H)、7.14-7.34(m,10H)、7.45(d,1H)、8.02-8.16(m,2
H)、8.72(d,1H) 上記の如く得た化合物１５００ｍｇを酢酸エチル３ｍｌ
に溶かしこれにフマル酸２２０ｍｇを酢酸エチル１００
ｍｌに加温溶解したものを加え、減圧濃縮し析出した結
晶を濾集し化合物１の塩を５６０ｍｇ得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δｐｐｍ） 2.35-2.65(m,7H)、3.22(d,2H)、3.40-3.66(m,4H)、4.20
-4.42(m,3H)、4.06(t,1H)、6.73(S,3H)、7.17(d,1H)、
7.20-7.47(m,10H)、7.72(dd,2H)、8.12(d,1H)、8.39(d,
1H)、8.86(dd,1H)

【００２３】実施例２化合物２の合成実施例１と同様に１ｇの１−（２，２−ジフェニルカル
ボニル）ピペラジンと１ｇの５−ヒドロキシキノリンと
２ｇのエピブロモヒドリンを反応して得た０．６ｇの５
−グリシジルオキシキノリンを反応、精製し１．１ｇの
表記化合物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） 2.12-2.65(m,7H)、3.06(d,2H)、3.33-3.42(m,2H)、3.52
-3.65(m,2H)、4.10-4.27(m,3H)、4.67(t,1H)、6.87(d,1
H)、7.13-7.32(m,10H)、7.39(dd,1H)、7.59(t,1H)、7.7
1(d,1H)、8.56(dd,1H)、8.90(dd,1H) この化合物２を５００ｍｇ取り、酢酸エチル３ｍｌに溶
かし、これに１００ｍｌの酢酸エチルに溶かした２２０
ｍｇのフマル酸を加え、濃縮し得られた結晶を濾集し化
合物２のフマル酸塩を４２０ｍｇ得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δｐｐｍ） 2.35-2.65(m,7H)、3.22(d,2H)、3.40-3.66(m,4H)、4.20
-4.42(m,3H)、4.06(t,1H)、6.73(s,3H)、7.17(d,1H)、
7.20-7.47(m,10H)、7.72(dd,2H)、8.12(d,1H)、8.39(d,
1H)、8.86(dd,1H)

【００２４】実施例３化合物３の合成実施例１と同様にｍ−クレゾール４ｇとエピブロムヒド
リン１４．５ｇより３．７５ｇの１−グリシジルオキシ
−３−メチルベンゼンを得た。このもの１ｇと実施例１
と同様に得られた１ｇの１−（２，２−ジフェニルカル
ボニル）ピペラジンとメタノール１００ｍｌを溶媒と
し、室温で３日間反応させ、濃縮、精製し表記化合物を
１．２ｇ得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） 2.12-2.60(m,10H)、3.06(d,2H)、3.31-3.41(m,2H)、3.5
2-3.63(m,2H)、3.95(m,2H)、4.01-4.13(m,1H)、4.67(t,
1H)、6.66-6.82(m,3H)、7.13-7.35(m,11H) 実施例１、２と同様に化合物３の５００ｍｇとフマル酸
１３０ｍｇより化合物３のフマル酸塩を４８８ｍｇ得
た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δｐｐｍ） 2.36-2.74(m,10H)、3.26(d,2H)、3.44-3.73(m,4H)、3.9
5-4.16(m,3H)、4.64(t,1H)、6.79(s,2H)、6.83-6.93(m,
3H)、7.26-7.60(m,11H)

【００２５】実施例４化合物４の合成実施例１〜３と同様にｍ−メトキシフェノール５ｇとエ
ピブロモヒドリン１６ｇより３．９ｇの１−グリシジル
オキシ−３−メトキシベンゼンを得た。この化合物１ｇ
と実施例１と同様に得られた１ｇの１−（２，２−ジフ
ェニルカルボニル）ピペラジンとメタノール１００ｍｌ
を溶媒とし、室温で３日間反応させ、濃縮、精製し表記
化合物を１．４ｇ得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） 2.08-2.58(m,7H)、3.04(d,2H)、2.28-3.36(m,2H)、3.50
-3.63(m,2H)、3.79(s,3H)、3.94(d,2H)、4.00-4.13(m,1
H)、6.45-6.56(m,3H)、7.14-7.32(m,11H) 実施例１、２、３と同様に化合物４の５００ｍｇとフマ
ル酸１２０ｍｇより化合物４のフマル酸塩を４１２ｍｇ
得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δｐｐｍ） 2.38-2.60(m,4H)、3.26(d,2H)、3.45-3.67(m,4H)、3.88
(s,3H)、3.94-4.16(m,3H)、4.63(t,1H)、6.62-6.70(m,3
H)、6.78(s,2H)、7.26-7.60(m,11H)

【００２６】実施例５化合物５の合成実施例１〜４と同様にｍ−ニトトフェノール５ｇとエピ
ブロモヒドリン１６ｇより３．５ｇの１−グリシジルオ
キシ−３−ニトロベンゼンを得た。この化合物１ｇと実
施例１と同様に得られた１ｇの１−（２，２−ジフェニ
ルカルボニル）ピペラジンとメタノール１００ｍｌを溶
媒とし、室温で３日間反応させ、濃縮、精製し表記化合
物を１．１ｇ得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） 2.12-2.58(m,7H)、3.07(d,2H)、3.27-3.44(m,2H)、3.48
-3.70(m,2H)、3.96-4.16(m,3H)、4.67(t,1H)、7.15-7.3
6(m,11H)、7.44(t,1H)、7.76(t,1H)、7.85(dd,1H) 実施例１、２、３、４と同様に化合物５の５００ｍｇと
フマル酸１２０ｍｇより化合物５のフマル酸塩を４２３
ｍｇ得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δｐｐｍ） 3.09(d,2H)、3.25-3.52(m,5H)、3.90-4.14(m,3H)、4.20
-4.45(7H)、6.61(s,2H)、7.71-7.46(m,11H)、7.58(t,1
H)、7.72(dd,1H)、7.80(dd,1H)

【００２７】実施例６化合物６の合成実施例１〜５と同様にｐ−ニトトフェノール５ｇとエピ
ブロモヒドリン１６ｇより３．５ｇの１−グリシジルオ
キシ−４−ニトロベンゼンを得た。この化合物１ｇと実
施例１と同様に得られた１ｇの１−（２，２−ジフェニ
ルカルボニル）ピペラジンとメタノール１００ｍｌを溶
媒とし、室温で３日間反応させ、濃縮、精製し表記化合
物を１．５ｇ得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ） 2.12-2.63(m,7H)、3.05(d,2H)、3.30-3.45(m,2H)、3.48
-3.68(m,2H)、4.00-4.14(m,3H)、4.65(s,1H)、6.96(d,2
H)、7.14-7.32(m,10H)、8.18(d,2H) 実施例１、２、３、４と同様に化合物５の５００ｍｇと
フマル酸１２０ｍｇより化合物５のフマル酸塩を４２３
ｍｇ得た。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、δｐｐｍ） 2.34-2.60(m,7H)、3.26(d,2H)、3.47-3.69(m,4H)、4.12
-4.36(m,3H)、4.65(t,1H)、6.75(s,2H)、7.24-7.53(m,1
2H)、8.32-8.41(m,2H)

【００２８】実施例７本発明の化合物の急性毒性ＩＣＲマウス（雄性、５週齢、体重２５〜３５ｇ）を用
いて、本発明の化合物１〜６の急性毒性を調べた。即
ち、１群５匹の動物に化合物１〜５を０．１％ポリオキ
シエチレン硬化ひまし油を含有する０．１％ＣＭＣ生理
食塩水中に０．０１ｇ／ｍｌの濃度で分散し、１０００
ｍｇ／Ｋｇのドーズで経口投与した。投与後７日目に動
物の生死を判定したが、死亡例を認めなかった。これよ
り、本発明の化合物のＬＤ₅₀は１０００ｍｇ／Ｋｇ以上
であり、安全性に優れることが判る。

【００２９】実施例８カルシウム拮抗作用ウィスター系雄性ラット（体重３００〜３５０ｇ）の胸
部大動脈を用いてカルシウム拮抗作用を検討した。即
ち、ラットを放血致死後胸部大動脈を摘出し、幅３〜４
ｍｍのリング標本を作成した。標本は混合ガス（９５％
酸素＋５％炭酸ガス）を通気した３７℃のクレブス・ヘ
ンゼライト液を満たしたマグヌス管中に懸垂し、２ｇの
負荷をかけて張力変化を等尺性に記録した。カルシウム
拮抗作用は、塩化カリウムの濃度依存的収縮（１０〜６
０ミリモル）の最大収縮を５０％抑制する被験物のモル
濃度の負の数の対数（ＩＣ₅₀）で表１に示す。これよ
り、本発明の化合物は何れもこの値が６以下で、カルシ
ウム拮抗作用が極めて弱いことが判る。

【００３０】

【表１】

【００３１】実施例９耐性癌に対する耐性克服作用チャイニーズハムスター由来の培養癌細胞ＡＵＸＢ１及
びその耐性化した細胞ＣＨ^RＣ５を用いてマイトマイシ
ンに対する耐性克服作用を検討した。即ち、１０％ＦＣ
Ｓを含有するα−ＭＥＭ培地で２×１０⁴個／ｍｌの濃
度の細胞分散液を調製し、それぞれ９６ウェルのプレー
トに１００μｌ分注し、３７℃で１日培養した。抗癌剤
として、マイトマイシンを最終濃度が１０^-3〜１０^-11
モルになるように調製し、５０μｌ加えた。更に、本発
明の化合物又は陽性コントロールとしてのベラパミルを
希釈し最終濃度が３×１０^-6モルになるように調製し、
５０μｌ加えた。３７℃で３日間培養した後、ＰＢＳに
溶解したＭＴＴ試薬（５ｍｇ／ｍｌ）を１０μｌ加え、
３７℃で４時間放置した。培養液を除去し、ジメチルス
ルホキサイド１００μｌを加え混合し、５７０ｎｍの吸
光度を測定し、生存率を求めた。この値をもとに細胞の
５０％生存濃度を求めた。ＣＨ^RＣ５に対するマイトマ
イシンの半数生存濃度をＡＵＢＸ１に対するマイトマイ
シンの半数生存濃度で除し耐性克服値とした。結果を表
２に示す。この表より、本発明の耐性克服剤は耐性癌の
薬剤耐性を下げる作用を有することが明白である。

【００３２】

【表２】

【００３３】実施例９ＭＲＳＡに対する作用実験的にメチシリン耐性を持たせた黄色ブドウ状球菌と
臨床より分離されたメチシリン耐性株を用いて本発明の
化合物の存在下或いは非存在下に於ける各種抗生物質の
ＭＩＣを測定した。被験菌を感受性測定用ブイヨンに接
種し、３７℃、２４時間の条件で前培養した後、菌数が
１０⁶個／ｍｌになるように調製した菌液を改良ミュー
ラー・ヒントン培地に接種した。本発明の化合物をＤＭ
ＳＯ１ｍｌに溶解させ、最終濃度が１００μｇになる
よう調製し培地に加えた。ネガティブコントロールには
１０％ＤＭＳＯのみを用いた。各種抗生物質は最高濃度
（最終濃度として）のものを調製し、完全に菌が発育を
阻止される濃度をＭＩＣとした。判定は接種後４２℃２
４時間培養した後行った。各種抗生物質の最高濃度は次
の通りにした。メチシリン：８００μｇ／ｍｌ、セフメ
タゾール：１００μｇ／ｍｌ、フォスフォマイシン４０
０μｇ／ｍｌ、シプロキサシン：１００μｇ／ｍｌ、ノ
ルフロキサシン：４００μｇ／ｍｌ。尚、対照は前述の
薬剤無投与のネガティブコントロール、及び、現在まで
有力な耐性克服薬として知られている、１−ジベンゾス
ベリル−４−〔３−（７−クロロキノリン−４−イルオ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン（化合物
Ａ）１００μｇ／ｍｌ、１−ジフェニルアセチル−４−
〔３−（キノリン−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕ピペラジン（化合物Ｂ）１００μｇ／ｍｌを
用いた。結果を表３、４に示す。これより、本発明の化
合物は、従来の薬剤耐性克服剤が効きにくいＭＲＳＡに
対しても、優れた耐性克服作用を示すことが明かであ
る。

【００３４】

【表３】

【００３５】

【表４】

【発明の効果】本発明の化合物は、カルシウム拮抗作用
が極めて弱く、従って安全性も高い上優れた耐性克服作
用を有するので、癌の治療、病原微生物による疾病の治
療に大変有益である。

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 215/22 295/18 Ａ //(Ａ６１Ｋ 45/00 31:495）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）に表される化合物及び生理
的に許容されるその塩。【化１】
【請求項２】一般式（Ｉ）中、ｎが１であり、Ｘ及び
Ｙが水素原子であることを特徴とする、請求項１記載の
化合物及び生理的に許容されるその塩。
【請求項３】一般式（Ｉ）に表される化合物が、次に
挙げる化合物の何れかである、請求項１記載の化合物及
び生理的に許容されるその塩。１−（２，２−ジフェニ
ルエチルカルボニル）−４−〔３−（７−クロロキノリ
ン−４−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペ
ラジン（化合物１、化２）、１−（２，２−ジフェニル
エチルカルボニル）−４−〔２−ヒドロキシ−３−（キ
ノリン−５−イルオキシ）プロピル〕ピペラジン（化合
物２、化３）、１−（２，２−ジフェニルエチルカルボ
ニル）−４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェ
ニルオキシ）プロピル〕ピペラジン（化合物３、化
４）、１−（２，２−ジフェニルエチルカルボニル）−
４−〔２−ヒドロキシ−３−（３−メトキシフェニルオ
キシ）プロピル〕ピペラジン（化合物４、化５）、１−
（２，２−ジフェニルエチルカルボニル）−４−〔２−
ヒドロキシ−３−（３−ニトロフェニルオキシ）プロピ
ル〕ピペラジン（化合物５、化６）、１−（２，２−ジ
フェニルエチルカルボニル）−４−〔２−ヒドロキシ−
３−（４−ニトロフェニルオキシ）プロピル〕ピペラジ
ン（化合物６、化７）【化２】【化３】【化４】【化５】【化６】【化７】
【請求項４】請求項１〜３記載の化合物及び／又は生
理的に許容される塩からなる薬剤耐性克服剤。
【請求項５】請求項４記載の薬剤耐性克服剤を１種以
上含有する癌治療用の医薬組成物。
【請求項６】請求項４記載の薬剤耐性克服剤を１種以
上含有する微生物感染症予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項７】微生物感染症が黄色ブドウ状球菌、マラ
リア原虫、トリパノソーマ、大腸菌、スピロヘータを病
原菌とするものであることを特徴とする、請求項６記載
の医薬組成物。