JPH08510766A - 製造マトリックス - Google Patents
製造マトリックスInfo
- Publication number
- JPH08510766A JPH08510766A JP6523051A JP52305194A JPH08510766A JP H08510766 A JPH08510766 A JP H08510766A JP 6523051 A JP6523051 A JP 6523051A JP 52305194 A JP52305194 A JP 52305194A JP H08510766 A JPH08510766 A JP H08510766A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cellulose
- matrix
- porous
- producing
- substances
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
- C08J9/28—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof by elimination of a liquid phase from a macromolecular composition or article, e.g. drying of coagulum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/02—Cellulose; Modified cellulose
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2201/00—Foams characterised by the foaming process
- C08J2201/04—Foams characterised by the foaming process characterised by the elimination of a liquid or solid component, e.g. precipitation, leaching out, evaporation
- C08J2201/05—Elimination by evaporation or heat degradation of a liquid phase
- C08J2201/0504—Elimination by evaporation or heat degradation of a liquid phase the liquid phase being aqueous
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2301/00—Characterised by the use of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08J2301/02—Cellulose; Modified cellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
- Polymerisation Methods In General (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Vending Machines For Individual Products (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は定義された粒子の大きさおよびセルロースおよび結合剤を含有するぺレツト形成のごとき、通常の形成より著しく高い多孔性(すなわち孔容積)を有する多孔性セルロースマトリックスの製造方法に向けられる。本方法は広範な実質上乾燥したセルロース原料に適用し得る。本セルロースは乾燥した多孔性セルロースマトリックスを得るために表面活性成分を任意に含有する水性に基づく流体を制御して徐々に添加させる間に工程設備に低密着させることにより最終的に乾燥させた規則的な粒子に機械的に処理される。そのように得られたマトリックスは多重単位製剤または錠剤中の生体に作用する物質用の担体として使用され得る。
Description
【発明の詳細な説明】
発明の名称
製造マトリックス
発明の分野
本発明は多重単位担体の製造方法および広範なセルロース原料から生体に作用
する物質用解放制御錠剤に関する。また本発明は、錠剤形成、とくに直接圧縮に
使用されかつ圧縮および分解錠剤の形において多重単位製剤を得るための添加剤
の製造に向けられている。
発明の背景
本発明の背景は、1991年12月12日に公開された国際特許出願公開第W
O91/18590号公報に開示されており、該公開公報に記載の発明は本発明
の従来技術を示す。
国際特許出願公開第WO91/18590号公報は、規則的な形状と、それら
の固有の水分重量の1.5ないし9倍を吸収する能力と、0.85g/ml以下
のタツプ嵩密度とを有する多孔性セルロースマトリックス粒子の製造方法を開示
している。これらの多孔性セルロースマトリックスの製造方法は湿った段階にお
いて加水分解されたセルロースの機械的な処理により行われた。セルロースマト
リックスは好ましくは少なくとも0.1mmの大きさと、0.1〜0.7g/m
lのタツプ嵩密度とを有している。
この公開公報によれば1つまたは複数の生体に作用す
る物質がマトリックスの多孔性構造に吸収され、沈澱させられまたは昇華させら
れている。マトリックスはまた生体に作用する物質または錠剤製造および錠剤特
性を改善するために生体に作用する物質を含有する粒体と混合されかつその後圧
縮され得る。この従来技術の特許出願による製造方法は適宜なプラスチツク特性
を有する湿った加水分解されたセルロース原料に関して優れた結果を付与するこ
とが認められた。多孔性マトリックスの再生可能特性は加水分解および機械的な
処理工程を制御することにより得ることが可能であることが認められた。アビセ
ル(FMC社)、エモセル(フイン・シュガー、フンランド)およびダイナセル
(セルフアーム・アーベー、スウェーデン)のごとき微小結晶セルロースの商品
品質は多くの用途において余り適さない多くの密集した粒子を付与することが認
められた。そのうえ、確立された微小結晶セルロース品質の使用は形状、大きさ
および大きさ分布に許容し得ない差異を導くことが認められた。
しかしながら、上述した従来技術の製造方法は化学的な加水分解を受けた湿っ
たセルロースに限定され、その湿ったセルロースは原料の選択の不都合な制限で
ある。湿った加水分解セルロースの使用はまた、とくにセルロースが即座の処理
を受けない場合において、バクテリヤの成長に関係する問題と関係を有している
。そのうえ、加水分解工程はその段階で処理されたバツチが本質的に微小結晶セ
ルロースを含有する重合化の平均度合いに達
する前に停止することは困難である。国際特許出願公開第WO91/18590
号公報による方法は好ましくはサイクロン中の形成工程がそれに続く機械的な処
理により行われる。かかる方法は大規模工業において満足するが、より小さい規
模の生産にあまり適さない。それゆえ高い剪断混合器のようなより小さいかつよ
り便利なユニツト中での多孔性セルロースマトリックスの製造方法の要望がある
。
国際特許出願公開第WO91/18590号公報に開示された方法はセルロー
ス粒子を乾燥させるための方法でない。乾燥収縮は、膨張により粒子を再び膨張
させない液体中において溶解された薬品で粒子マトリックスを負荷するときの問
題として指摘された。
乾燥収縮に関する問題は粒子が水性流体との接触において再び膨張するとき粒
子マトリックス上のフイルムコーテイングが破裂するということである。
本発明の目的は上述した問題を克服しならびに広範な原料に適用し得る要求を
満足させる方法を提供することにある。
発明の説明
本発明は、セルロースおよび結合剤を含有するペレツト形成のごとく、通常の
形成より定義された粒子の大きさおよび著しく高い多孔性(すなわち細孔容積)
を有する多孔性セルロースマトリックスの製造方法に向けられている。本方法は
、例えば、1993年のブリテイツシ
ユ・フアーマコペイア、第1巻、有効データ:1993年12月1日、ロンドン
:HMSO、ページ119〜120に開示されるような、広範な実質上乾燥かつ
好ましくは純粋なセルロース原料に適用し得る。セルロースは多孔性のセルロー
スマトリックスを得るために最終的に乾燥させられる規則的な粒子に、表面活性
成分を任意に含有する水性に基づく流体の制御された漸次の添加の間中方法設備
への低密着性により機械的に処理される。
そのように得られたマトリックスは1つまたは幾つかの生体に作用する物質で
負荷させることができかつ多重単位製剤を形成するためのゼラチンカプセルのご
とき、適宜な担体中に任意に組み込むことができるか、またはそれらは、適切で
あるならば錠剤形成賦形剤の添加により、錠剤に圧縮され得る。
本製造方法は乾燥または実質上乾燥状態で混合工程に加えられるセルロース原
料の簡単な機械的処理を基礎に置いている。該機械的処理は水性基礎の流体の制
御された漸次の供給により低密着高剪断混合器において行われる。低密着混合器
は密着を減少するために、本発明による許容し得るセルロース粒子の収量を増加
する非常に滑らかな表面またはPTFE(テフロン(商標)、デユポン、アメリ
カ合衆国)のごとき材料で被覆された表面により構成されている。
とくに好適な混合器の型は、水性基礎の流体の供給のために、アトマイザのご
とき噴霧装置を備えた低密着高
剪断混合器である。適切な型の混合器はデンマークのニロ・エー/エス社による
ペルミキサーである。
前記処理工程をセルロースおよび水性流体の予備混合工程により開始すること
ができる。該予備混合工程は遊星形混合器のごとき、通常の混合装置中で行われ
得る。混合されたバツチはその後機械的処理を完了するために低密着混合装置に
装填される。
機械的処理の完了後製造されたセルロースマトリックスのバツチは乾燥処理を
通過する。該乾燥は、例えば、流動床において、回転蒸発器により、かつマイク
ロ波によつて、適度に高められた温度でオーブン中のトレー上で、標準の設備に
より実施され得る。乾燥工程中の圧力は大気圧かまたは減少され得る。
本発明による適宜な乾燥処理は凍結乾燥である。凍結乾燥されるマトリックス
が他の乾燥に従わせられるマトリックスと同一の範囲に収縮しないことが注目さ
れる。凍結乾燥処理はまたマトリックスの多孔性を増加しかつマトリックス粒子
の丸みを維持する。雑誌ジヤパン・ウツド・Res.Soc.第25巻、第6号
、1979年、ページ414〜21(テイー・ヤマウチ等)に開示された多孔性
を増加するためのセルロースウエブの凍結乾燥についての全般的な教示は本発明
のマトリックスに適用し得る。
製造方法中に供給される水性基礎の流体がセルロース材料の乾燥重量の合計量
80〜500%において添加さ
れそしてエタノールのごとき他の溶媒と混合され得る。
工程流体中の、エタノールのごとき、アルコールの添加は収縮表面張力を減少
することによりかつセルロース繊維の水和を制限するかまたは完全に回避するこ
とによりマトリックスの多孔性を同様に増加する。水性基礎の流体中の表面活性
剤の添加はまた水性媒体中の減少された表面張力により乾燥処理中のマトリック
スの収縮を減少する。
適宜な表面活性剤はボリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(ツイーン
ズ)であるが、当該技術に熟練した者がその代わりの薬品を見い出すことに問題
はない。
強調されねばならないことは水接触現象において膨張することにより上述した
再膨張が好都合である用途があるということである。例えば、水性媒体への生体
に作用する物質の初期解放の供給は多重単位の一定の部片が水接触において破裂
するように構成させる場合に達成される。マトリックスの膨張特性を使用する他
の方法は胃腸管内で制御された方法において錠剤を分解するために錠剤に圧縮さ
れるマトリックスの母集団中に非常に膨張するマトリックスの一定の部片を含有
することである。セルロースマトリックスから生体に作用する物質用の制御され
た解放装置としてマトリックスの制御された膨張を使用し、多重単位の母集団中
に一定量のかかる破裂粒子を含有しそしてかかるマトリックスを錠剤中の分解手
段として使用することも本発明の範囲内にある。
羽根車速度、供給率および水性混合流体の組成のごとき、工程パラメータの変
化は多孔性セルロースマトリックスの製品品質に影響を及ぼす。かかるパラメー
タの変化は、しかしながら、当該技術に熟練した者がその利点を識別しかつ利用
することは容易であり、そして考慮されるべきことは、工程のかかる変更は添付
の特許請求の範囲により保護されるということである。
注目すべきことは、本発明の方法は化学的に加水分解されたセルロースより好
ましくは他の出所の、広範な乾燥セルロース原料から所望の特性を有するセルロ
ースマトリックスを製造することができるということである。適宜に、セルロー
ス原料は、好ましくは薬学的純度について、実質上純粋である。また、任意にセ
ルロースを有する混合中に、カルボキシメチルセルロースのような、原料として
1つまたはそれ以上のセルロース誘導体を使用することが考えられている。
適切な型式の原料はソルカーフロツク(商標)(メンデル、アメリカ合衆国)
であるが、米国特許第4,464,224号明細書、第4欄、第4〜10行に開
示された乾燥繊維材料は適切な代替物と見做される。本発明の方法に適する原料
を選ぶときセルロースの平均繊維長さが生じる多孔性粒子の所望の平均直径より
小さいことが重要である。
一般に当該技術に熟練した者にとつて乾燥したかつ好ましくは純粋なセルロー
ス中の適切な原料を見い出すの
に問題はない。
セルロース原料が最初に、少なくとも70%の固体、適切には少なくとも80
%かつ好ましくは少なくとも90%の固体を有して、実質上乾燥することが本発
明による方法においてまた重要な条件である(米国特許第4,464,224号
明細書、第4欄、第10行目乃至第35行参照)。その後、実質上乾燥したセル
ロース原料は多孔性マトリックスを製造中に水性基礎の液体の漸次の供給により
湿らされる。
そのうえ、本発明による方法が薬剤使用のためのセルロースマトリックスを製
造するのに使用されるとき、セルロース原料が最初に純粋であることが重要な条
件である。この基準を満たすセルロースは洗浄剤で任意に洗浄後、十分に純粋で
あるセルロースであり、その結果本発明により製造されるセルロースマトリック
スは例えばブリテイツシユ・フアーマコペイア1993年、第120頁により定
められた粉末セルロースに関する規格に合致する。かくして、本発明において、
エーテル可溶物質の含有量は0.15%(w/w)以下および/または水溶性物
質の含有量は1.0%(w/w)以下にすべきである。
生体に作用する物質の任意の負荷の前に、本発明による多重単位製剤および錠
剤を製造するのに使用される多孔性セルロースは、適切には、ブリテイツシユ・
フアーマコペイア1993年、第1巻、有効データ:1993
年12月1日、ロンドン:HMSO、第120頁の粉末セルロースの試験方法に
したがつて0.15%(w/w)以下のエーテル可溶物質および1.0%(w/
w)以下の水溶性物質を含有する。
本発明の方法により製造された主として球状の多孔性セルロースマトリックス
は再生可能な多孔性、粒子の大きさ、すなわち最大直径、および約0.1ないし
3mm、好ましくは0.3ないし2mmの間の粒子範囲の大きさ分布を有し、そ
して0.8g/mlより低い、好ましくは0.7g/ml以下のタツプ嵩密度を
有している。
これらのセルロースマトリックスは第2工程中にマトリックスに組み込まれる
生体に作用する物質を含有する多重単位製剤(MU製剤)の製造にとくに有用で
ある。
マトリックスからの生体に作用する物質の解放は製造過程中に多孔性(マトリ
ックスの内部の多孔性拡散遅延網)を調整することにより、適切なセルロース繊
維を選択することにより、マトリックス中に解放変更物質を含有することにより
またはバリヤコーテイング(解放変更薄膜)を塗布することにより制御され得る
。機械的処理の前にセルロースとともに含有されかつその後多孔性をさらに増加
するためにマトリックスから溶解される固体形状の塩化ナトリウムのごとき可溶
性添加物を使用することができる。幾つかの用途において水溶性物質がその後有
機溶媒中に溶解される多孔性増加添加物として添加され得る、例えば日本特許第
1272643号明細書参
照。
安定性、解放率または生体に作用する物質の生体作用性を変更するための1つ
または幾つかの生体に作用する物質および/または薬品が、混合物または連続物
において、固体、液体、半液体またはガス状形状において、セルロースマトリッ
クスの多孔性構造に加えられる。加えられた生体に作用する物質および/または
薬品は好ましくは、任意に即座の乾燥により、1つまたは幾つかの工程において
多孔性構造に吸収され、沈澱させられまたは昇華させられ得る固体、溶液、懸濁
液、エマルジヨン、オイル、臨界超過の流体、ガスまたは吸収され得る溶融物で
ある。1つまたは幾つかの生体に作用する物質および/または薬品が固体、好ま
しくは粉末形状であるならば、機械的な混合工程がマトリックスの表面にかつ任
意にマトリックスの多孔性網中に1つまたは幾つかの物質を加えるのに必要であ
る。かかる方法は吸収力が本発明によるマトリックスからの物質の制御された負
荷および/または解放に使用されるならば多数の製剤に至ることができる。
多孔性マトリックスに加えられる個体、液体、半液体またはガス状物質は生体
に作用する物質の解放率を変更するために1つまたは幾つかの薬品または材料を
含有することができる。解放率を変更するための材料は好ましくはセルロース誘
導体、アクリル酸誘導体、フオスフオリピド、炭化水素、カルボキシル酸、エー
テル、エステ
ル、アルコール、ワツクスおよびリピド、およびその混合物からなるグループか
ら選ばれる。解放率はまた控えめに可溶の物質の溶解率を改善しかつ溶解性を促
進するために表面活性物質のごとき薬品により変性され得る。
1つまたは複数の生体に作用する物質の解放率は球状の粒子の表面上に解放制
御コーテイングを塗布することにより変更され得る。使用される場合に、コーテ
イングはエチルセルロース、アクリル酸誘導体およびその共重合体、炭化水素、
カルボキシル酸、エステル、エーテル、アルコール、ワツクス、およびリピド、
およびその混合物からなるグループから選択される。
セルロースマトリックスは、水中で別々の粒子に分解する錠剤を得るために、
とくに圧縮された錠剤の形においてかつ直接圧縮において、生体に作用する物質
の組み込みによりまたは組み込みなしの錠剤形成添加物として同様に使用するこ
とが可能である。
錠剤は、マトリックスを圧縮前に、錠剤形成工程および/または錠剤特性を改
善するために、生体に作用する物質および/または生体に作用する物質を含有す
る粒体と混合することにより製造される。錠剤はまた、マトリックスを、圧縮の
前に、ペレツト、粒体または結晶のごとき同様な大きさの生体に作用する物質を
含有するユニツトと混合することにより製造させることができ、それらは生体に
作用する物質の解放特性を変更し、不愉快な味を隠しまたは安定性を改善するた
めに被覆されており、
そしてその後混合物は錠剤に圧縮される。
本発明による方法によつて得られた多孔性セルロースマトリックスが錠剤の製
造に使用されるとき生体に作用する物質で負荷されたマトリックスは直接錠剤に
圧縮され得る。
MU調剤の製造に本発明を使用するとき、基本概念はセルロースの多孔性マト
リックスが別個の工程において形成されその後1つまたは複数の薬剤(または他
の生体に作用する物質)が第2工程においてマトリックスに組み込まれるという
ことである。
最終のビーズの大きさおよび大きさの分布は第1の製造工程において決定され
る一方、組み込まれるべき生体に作用する物質の量は第2の工程において制御さ
れる。本発明は組み込まれ得る生体に作用する物質の量の変化を可能にし、しか
もまたセルロース網が多孔性拡散遅延方式として作用するとき生体に作用する物
質の解放率の制御を可能にする。解放特性はまた、生体に作用する物質の組み込
み中に又はその後または最後にフイルム皮膜として、ポリマーおよびワツクスの
ごとき、適宜な物質を添加することにより変更され得る。
本発明は、制御される投与および/または解放が望まれる薬剤、除草薬、殺虫
剤、化学肥料および診断学のごとき、種々の生体に作用する物質の製造および使
用に適用し得る。生体に作用する物質は好ましくは薬剤化合物である。
驚くべきことは、本発明による簡単化された方法が高い形状規則性および優れ
た負荷特性を有する高品質の多孔性セルロース粒子の形状の結果を導くというこ
とである。
本方法は広範な原料を使用するような可能性によりかつより少ない製造工程を
有するより便利な処理手順により国際特許出願公開第WO91/18590号公
報に開示された方法に比してとくに好都合である。また、そのより小さいかつよ
り便利な工程設備によつてかつマトリックスの収縮および膨張の度合いを制御す
るような可能性のため好都合である。
以下の例は添付の特許請求の範囲から理解されるような保護の範囲を限定する
ことなしに本発明を例示するのに向けられている。
例1
200gの粉末セルロース(ソルカーフロツク(商標)BW20、メンデル、
アメリカ合衆国)がアトマイザー(ペルミツクス1/8、ニロ・エー/エス、デ
ンマーク)を有する低摩擦高剪断混合器中に装填された。300gの水がアトマ
イザーを経由して添加された(18ml/分)。工程中の羽根車速度は600回
転/分(RPM)であつた。
混合器の壁および蓋に付着されたセルロースは除去されかつ7分後大部分と結
合された。
蓋は水を添加した後開放され、そして羽根車は10分
間600RPMで運転していた。
製品温度は+37℃であつた。
湿った多孔性セルロースマトリックスがオーブン中のトレー上で乾燥させられ
た(+60℃,24時間)。
収量(0.315〜1.6mm):182g(91%)
タツプ嵩密度(0.71〜1.00mm,1000タツプ):0.4g/ml
例2
203gの粉末セルロース(ソルカーフロツク(商標)BW20、メンデル、
アメリカ合衆国)が遊星形混合器(ケンウツド・メジヤー)中で2分間20gの
水と混合されかつその後アトマイザー(ペルミツクス1/8、ニロ・エー/エス
、デンマーク)を有する低摩擦高剪断混合器中に装填された。284gの水がア
トマイザーを経由して添加された(18ml/分)。工程中の羽根車速度は60
0回転/分(RPM)であつた。
混合器の壁および蓋に付着されたセルロースは除去されかつ8分後大部分と結
合された。
蓋は水を添加した後開放され、そして羽根車は10分間600RPMで運転し
ていた。
湿った多孔性セルロースマトリックスがオーブン中のトレー上で乾燥させられ
た(+60℃,24時間)。
収量(0.315〜1.6mm):139g(71%)
例3
204gの粉末セルロース(ソルカーフロツク(商標)
BW20、メンデル、アメリカ合衆国)がアトマイザー(ペルミツクス1/8、
ニロ・エー/エス、デンマーク)を有する低摩擦高剪断混合器中に装填された。
275gの水および27gのエタノール(95%)がアトマイザーを経由して添
加された(18ml/分)。工程中の羽根車速度は600回転/分(RPM)で
あつた。
混合器の壁および蓋に付着されたセルロースは除去されかつ9分後大部分と結
合された。
蓋は水/エタノール混合物を添加した後開放され、そして羽根車は10分間6
00RPMで運転していた。
製品温度は+37℃であつた。
湿った多孔性セルロースマトリックスがオーブン中のトレー上で乾燥させられ
た(+60℃,24時間)。
収量(0.315〜1.6mm):1137(70%)
例4
種々のセルロース品質に関する多孔性セルロース材料(PCM)のタツプ嵩密
度0.71〜1.00mm,1000タツプ。
この実験は本発明によるセルロースを処理することによりタツプ嵩密度が0.
7g/ml以下であることを示す。
例5
多孔性セルロースマトリックス(PCM)の錠剤形成が本発明にしたがつて行
われた。
錠剤は11.3mmの平らな円形パンチを使用して100MPaで圧縮された
。
0.71〜1.00mm部片からのPCMが使用された。
5個の錠剤の平均値。
この実験は本発明によるマトリックスが錠剤に圧縮することが可能であること
を示す。
例6
リドケインを有するマトリックスの負荷
例1による1.04gの空マトリックス0.5〜0.71mmが100mlガ
ラス容器中に装填された。77mgのリドケインが25mlのガラスビーカー中
に装填されかつエタノール(95%)中に溶解された。
溶液がマトリックスを含有する容器へ移された。ビーカーはエタノールで洗浄
された。エタノールは約20分間回転蒸発器(浴温度約+45℃)中で蒸発させ
られた。
負荷されたマトリックスはガラス瓶へ移された。その正味重量は1.08gで
あつた。
リドケインの解放
0.415gの負荷されたマトリックスが150回転/分により25℃で36
0ml0.1MHCL中で攪拌された。
サンプルが5,10,15および50分後採られた。それらは230nmで分
光測定により分析された。すべてのサンプルが約59μgリドケイン/mlを含
有した。これは51.2mgリドケイン/g負荷されたマトリックスに対応する
。実験は本発明によるマトリックスが負荷された薬剤の満足する解放特性を有す
ることを示す。
例7
3つの異なるバツチが例1〜3による孔容積を調査するためにペルミツクス1
/8中で作られた。微小結晶セルロース(アビセル100および101)および
結合剤を有する2つの形成が結合剤なしの乾燥粉末セルロース(ソルカフロツク
BW)を有する形成と比較された。
水銀プロシメータが以下の結果を有する孔容積を計算するのに使用された。
実験は粉末乾燥セルロースが本発明の方法により処理されるとき高レベルの多
孔性が得られかつより高い多孔性が非常に加水分解された微小結晶セルロースお
よび結合剤の通常のペレツトに比して乾燥した純粋な未処理セルロースを使用す
るとき得られることを示す。
例8
0.71〜1mmの大きさの範囲の多孔性セルロースマトリックスが上記の例
2により製造された。10gの
マトリックスに15gの蒸留水が添加された。結果として生じる混合物が−20
℃で水の昇華により凍結乾燥前に24時間中に存在した。嵩密度が凍結乾燥前の
2.17ml/gから凍結乾燥後2.48ml/gに増加したことが認められた
。これは増加多孔性の計算である。
実験は本発明により製造されたごとき多孔性セルロースマトリックスの凍結乾
燥が多孔性を増加することを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)水性基礎流体を徐々に添加しながら工程設備に低密着させることにより実 質上乾燥したセルロース、セルロース誘導体またはその混合物を規則的な粒子に 機械的に処理し、そして生じた粒子を約0.1ないし3mm、好ましくは0.3 ないし2mmの間の粒子の大きさ、そして0.8g/mlより低い、好ましくは 0.7g/ml以下のタツプ嵩密度を有する乾燥多孔性マトリックスを得るため に最終的に乾燥させることを特徴とする多孔性セルロースマトリックスの製造方 法。 2)セルロース、セルロース誘導体またはその混合物が製品粒子の所望平均直 径以下の平均繊維長さを有することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の多孔 性セルロースマトリックスの製造方法。 3)機械的処理が水性基礎の流体がアトマイザーのごとき噴霧装置により導入 される低密着高剪断混合器中で行われる工程を含むことを特徴とする請求の範囲 第1項または第2項に記載の多孔性セルロースマトリックスの製造方法。 4)水性基礎の流体が水および表面活性剤を含有することを特徴とする請求の 範囲第1項ないし第3項のいずれか1項に記載の多孔性セルロースマトリックス の製造方法。 5)水性基礎の流体がエタノールのごとき追加の溶媒を含有することを特徴と する請求の範囲第1項ないし第 4項のいずれか1項に記載の多孔性セルロースマトリックスの製造方法。 6)安定性、解放率または生体に作用する物質の生体作用性に影響を及ぼす薬 品を有する任意の混合物または連続物において、1つまたは幾つかの生体に作用 する物質が、固体、液体、半液体またはガス状形状において、任意に直接乾燥を 有する1つまたは幾つかの工程においてマトリックスの多孔性構造に吸収され、 沈澱させられるかまたは昇華させられることを特徴とする請求の範囲第1項乃至 第5項のいずれか1項に記載の多孔性セルロースマトリックスの製造方法。 7)生体に作用する物質が固体、溶液、懸濁液、エマルジヨン、オイル、臨界 超過の流体、ガスまたは溶融物であることを特徴とする請求の範囲第6項に記載 の多孔性セルロースマトリックスの製造方法。 8)最終乾燥工程を凍結乾燥方法、流動床、回転蒸発、マイクロ波による乾燥 または通常トレー上でのマトリックスの乾燥からなるグループから選択させるこ とを特徴とする請求の範囲第1項乃至第7項のいずれか1項に記載の多孔性セル ロースマトリックスの製造方法。 9)セルロースマトリックスの多孔性を生体に作用する物質の解放を制御する ために調整させることを特徴とする請求の範囲第6項または第7項に記載の多孔 性セルロースマトリックスの製造方法。 10)個体、液体、半液体またはガス状物質から組成 物が生体に作用する物質の解放率または生体作用度合いを変更するために1つま たは幾つかの薬品または材料を含有することを特徴とする請求の範囲第6項また は第7項に記載の多孔性セルロースマトリックスの製造方法。 11)1つまたは複数の生体に作用する物質をかかる物質を表面にかつ任意に マトリックスの多孔性網に加えるために機械的混合工程にセルロースマトリック スとともに粉末として供給させることを特徴とする請求の範囲第6項または第7 項に記載の多孔性セルロースマトリックスの製造方法。 12)材料をセルロース誘導体、アクリル酸誘導体、フオスフオリピド、炭化 水素、カルボキシル酸、エーテル、エステル、アルコール、ワツクスおよびリピ ド、およびその混合物からなるグループから選択することを特徴とする請求の範 囲第10項に記載の多孔性セルロースマトリックスの製造方法。 13)1つまたは複数の生体に作用する物質の解放率を粒子の表面上に解放制 御コーテイングを塗布することにより変更させることを特徴とする請求の範囲第 6項ないし第12項のいずれか1項に記載の多孔性セルロースマトリックスの製 造方法。 14)解放制御コーテイングをエチルセルロースのごときセルロース誘導体、 アクリル酸誘導体、およびその共重合体、炭化水素、カルボキシル酸、エステル 、エーテル、アルコール、ワツクス、およびリピド、およびそ の混合物からなるグループから選択させることを特徴とする請求の範囲第13項 に記載の多孔性セルロースマトリックスの製造方法。 15)機械的処理の前に、セルロース、セルロース誘導体またはその混合物に 添加物を含有させそしてその後その多孔性をさらに増加するためにその添加物を マトリックスから溶解させることを特徴とする請求の範囲第1項ないし第14項 のいずれか1項に記載の多孔性セルロースマトリックスの製造方法。 16)請求の範囲第1項ないし第15項のいずれか1項により製造されたセル ロースマトリックスを、圧縮前に、錠剤形成工程および/または錠剤特性を改善 するために、生体に作用する物質および/または生体に作用する物質を含有する 粒体と混合させ、そしてその後錠剤に圧縮させることを特徴とする錠剤製造方法 。 17)セルロース、セルロース誘導体またはその混合物が、機械的処理の前に 、ブリテイツシユ・フアーマコピア1993の粉末セルロースの試験方法による 0.15%(w/w)以下のエーテル溶解可能な物質を含有することを特徴とす る請求の範囲第6項ないし第16項のいずれか1項に記載の錠剤製造方法。 18)セルロース、セルロース誘導体またはその混合物が、機械的処理の前に 、ブリテイツシユ・フアーマコピア1993の粉末セルロースの試験方法による 1.0%(w/w)以下の水溶性物質を含有することを特徴と する請求の範囲第6項ないし第16項のいずれか1項に記載の錠剤製造方法。 19)請求の範囲の第1項ないし第18項のいずれか1項により製造された多 孔性セルロースマトリックス粒子からなる少なくとも1つの生体に作用する物質 を含有することを特徴とする多重単位製剤。 20)マトリックスの一定の部片が水性流体と接触して膨張することにより再 び膨張しかつそれにより生体に作用する物質の初期量を供給することを特徴とす る請求の範囲第19項に記載の多重単位製剤。 21)請求の範囲第1項ないし第15項のいずれか1項によりまたは第16項 により製造された多孔性セルロースマトリックスの圧縮により製造される少なく とも1つの生体に作用する物質を含有することを特徴とする錠剤。 22)圧縮に使用される多孔性セルロースマトリックスの一定部片が膨張によ り再び膨張しかつそれにより錠剤に分解することを特徴とする請求の範囲第21 項に記載の錠剤。 23)多孔性セルロースマトリックスが、前記請求の範囲第6項または第10 項ないし第15項のいずれか1項により任意の負荷前に、ブリテイツシユ・フア ーマコペイア1993の粉末セルロースの試験方法により0.15%(w/w) 以下のエーテル溶解可能な物質および1.0%(w/w)以下の水溶性物質を含 有することを 特徴とする請求の範囲第19項または第20項に記載の多重単位製剤。 24)多孔性セルロースマトリックスが、第6項または第10項ないし第15 項のいずれか1項による任意の負荷前に、ブリテイツシユ・フアーマコペイア1 993の粉末セルロースの試験方法による0.15%(w/w)以下のエーテル 溶解可能な物質および1.0%(w/w)以下の水溶性物質を含有することを特 徴とする請求の範囲第21項または第22項に記載の錠剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9301220-1 | 1993-04-14 | ||
SE19939301220A SE9301220D0 (sv) | 1993-04-14 | 1993-04-14 | Manufacturing matrices |
PCT/SE1994/000331 WO1994023703A1 (en) | 1993-04-14 | 1994-04-14 | Manufacturing matrices |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08510766A true JPH08510766A (ja) | 1996-11-12 |
JP3385369B2 JP3385369B2 (ja) | 2003-03-10 |
Family
ID=20389559
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52305194A Expired - Fee Related JP3385369B2 (ja) | 1993-04-14 | 1994-04-14 | 多孔性セルロースマトリックスの製造方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5804217A (ja) |
EP (1) | EP0695173B1 (ja) |
JP (1) | JP3385369B2 (ja) |
AT (1) | ATE189120T1 (ja) |
AU (1) | AU680494B2 (ja) |
CA (1) | CA2159908C (ja) |
DE (1) | DE69422806T2 (ja) |
DK (1) | DK0695173T3 (ja) |
ES (1) | ES2144517T3 (ja) |
FI (1) | FI115442B (ja) |
GR (1) | GR3033274T3 (ja) |
NO (1) | NO312085B1 (ja) |
NZ (1) | NZ265131A (ja) |
PT (1) | PT695173E (ja) |
SE (1) | SE9301220D0 (ja) |
WO (1) | WO1994023703A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009142255A1 (ja) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 偏析防止効果に優れるセルロース粉末及びその組成物 |
JP2016196534A (ja) * | 2015-04-02 | 2016-11-24 | 北越紀州製紙株式会社 | セルロース多孔質体の製造方法 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998020858A1 (en) * | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | COMPACT MEMBER COMPRISING A PLURALITY OF POROUS CELLULOSE MATRICES, (PCMs), METHOD OF MANUFACTURING AND USE THEREOF |
US6599620B2 (en) * | 1997-01-07 | 2003-07-29 | Kaneka Corporation | Cellulosic particles, spherical object comprising cross-linked polymer particles, and adsorbent for body fluid purification |
EP1137403B1 (en) | 1998-12-11 | 2009-03-11 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether |
US6572887B2 (en) * | 2000-05-01 | 2003-06-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Polysaccharide material for direct compression |
US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
JP5240822B2 (ja) * | 2005-04-22 | 2013-07-17 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 多孔質セルロース凝集体及びその成型体組成物 |
NZ629598A (en) * | 2013-03-13 | 2016-10-28 | Advanced Bionutrition Corp | Stable bioactive substances and methods of making |
AU2019101024A4 (en) * | 2018-12-24 | 2019-10-10 | Thomas W Railsback | Improved cooling apparatus |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL286829A (ja) * | 1961-12-29 | |||
US3873694A (en) * | 1973-09-27 | 1975-03-25 | Cpc International Inc | Direct compression tabletting composition and pharmaceutical tablets produced therefrom |
CS172640B1 (ja) * | 1974-05-30 | 1977-01-28 | ||
US4063017A (en) * | 1976-04-22 | 1977-12-13 | Purdue Research Foundation | Porous cellulose beads and the immobilization of enzymes therewith |
SE434848B (sv) * | 1976-04-22 | 1984-08-20 | Purdue Research Foundation | Forfaringssett for framstellning av porosa cellulosaperlor |
GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
US4269859A (en) * | 1979-04-19 | 1981-05-26 | Brown Company | Cellulose floc granules and process |
DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
US4464224A (en) * | 1982-06-30 | 1984-08-07 | Cip Inc. | Process for manufacture of high bulk paper |
DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
US4855143A (en) * | 1986-04-04 | 1989-08-08 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
US4775535A (en) * | 1986-04-04 | 1988-10-04 | Hans Lowey | Method of preparing controlled long-acting pharmaceutical formulations in unit dosage form having uniform and comparable bioavailability characteristics |
GB8618811D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Approved Prescription Services | Sustained release ibuprofen formulation |
GB8628728D0 (en) * | 1986-12-02 | 1987-01-07 | Euro Celtique Sa | Spheroids |
US4808413A (en) * | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
JPS6443530A (en) * | 1987-08-10 | 1989-02-15 | Asahi Chemical Ind | Porous cellulose particle and its production |
US5049394A (en) * | 1987-09-11 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
US4806360A (en) * | 1987-10-23 | 1989-02-21 | Advanced Polymer Systems | Synthetic melanin aggregates |
SE9002017D0 (sv) * | 1990-06-06 | 1990-06-06 | Kabivitrum Ab | Process for manufacture of matrices |
ATE104826T1 (de) * | 1990-07-02 | 1994-05-15 | Bend Res Inc | Asymmetrische mikroporoese kuegelchen fuer regulierbare freigabe. |
DK0472502T3 (da) * | 1990-08-24 | 1995-10-09 | Spirig Ag | Fremgangsmåde til fremstilling af pellets |
NZ239802A (en) * | 1990-09-21 | 1993-09-27 | Merrell Dow Pharma | A superior tasting pharmaceutical composition having porous particles produced through in situ gas generation and a process for its production |
US5223090A (en) * | 1991-03-06 | 1993-06-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Method for fiber loading a chemical compound |
KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
-
1993
- 1993-04-14 SE SE19939301220A patent/SE9301220D0/xx unknown
-
1994
- 1994-04-14 US US08/532,716 patent/US5804217A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 JP JP52305194A patent/JP3385369B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 DK DK94913238T patent/DK0695173T3/da active
- 1994-04-14 CA CA002159908A patent/CA2159908C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 WO PCT/SE1994/000331 patent/WO1994023703A1/en active IP Right Grant
- 1994-04-14 DE DE69422806T patent/DE69422806T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-14 NZ NZ265131A patent/NZ265131A/en unknown
- 1994-04-14 PT PT94913238T patent/PT695173E/pt unknown
- 1994-04-14 ES ES94913238T patent/ES2144517T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-14 AT AT94913238T patent/ATE189120T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-14 AU AU65473/94A patent/AU680494B2/en not_active Ceased
- 1994-04-14 EP EP94913238A patent/EP0695173B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-10-13 FI FI954883A patent/FI115442B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-13 NO NO19954079A patent/NO312085B1/no unknown
-
2000
- 2000-04-19 GR GR20000400957T patent/GR3033274T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009142255A1 (ja) * | 2008-05-21 | 2009-11-26 | 旭化成ケミカルズ株式会社 | 偏析防止効果に優れるセルロース粉末及びその組成物 |
US9132195B2 (en) | 2008-05-21 | 2015-09-15 | Asahi Kasei Chemicals Corporation | Cellulose powder having excellent segregation preventive effect, and compositions thereof |
JP2016196534A (ja) * | 2015-04-02 | 2016-11-24 | 北越紀州製紙株式会社 | セルロース多孔質体の製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0695173A1 (en) | 1996-02-07 |
GR3033274T3 (en) | 2000-09-29 |
DE69422806T2 (de) | 2000-08-17 |
AU680494B2 (en) | 1997-07-31 |
CA2159908A1 (en) | 1994-10-27 |
WO1994023703A1 (en) | 1994-10-27 |
PT695173E (pt) | 2000-07-31 |
NO954079L (no) | 1995-10-13 |
JP3385369B2 (ja) | 2003-03-10 |
SE9301220D0 (sv) | 1993-04-14 |
DE69422806D1 (de) | 2000-03-02 |
DK0695173T3 (da) | 2000-07-10 |
ATE189120T1 (de) | 2000-02-15 |
NO954079D0 (no) | 1995-10-13 |
NZ265131A (en) | 1998-05-27 |
US5804217A (en) | 1998-09-08 |
AU6547394A (en) | 1994-11-08 |
FI954883A0 (fi) | 1995-10-13 |
FI954883A (fi) | 1995-10-13 |
EP0695173B1 (en) | 2000-01-26 |
NO312085B1 (no) | 2002-03-18 |
CA2159908C (en) | 2003-12-30 |
FI115442B (fi) | 2005-05-13 |
ES2144517T3 (es) | 2000-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3509105B2 (ja) | 活性物質をポリマーで被覆したマイクロカプセルの製法と特にこの方法で得られる新規マイクロカプセル | |
JP2628230B2 (ja) | 微結晶性セルローススフェロニゼーション組成物 | |
JPH05507696A (ja) | 多孔性セルロースマトリクスの製造方法 | |
US5595762A (en) | Stabilized pulverulent active agents, compositions containing them, process for obtaining them and their applications | |
EP1873196B1 (en) | Porous cellulose aggregate and molding composition thereof | |
CN1146773A (zh) | 多孔颗粒聚集体及其制备方法 | |
ZA200607730B (en) | Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same | |
JP3385369B2 (ja) | 多孔性セルロースマトリックスの製造方法 | |
CA1110166A (en) | Coating ensuring a controlled release of active ingred ients of biologically active compositions, particularl y pharmaceutical compositions and a process for the pr eparation of biologically active compositions ensuring controlled release of active ingredients | |
CA2324364A1 (en) | Starch capsules containing microorganisms and/or polypeptides or proteins and a process for producing them | |
Sousa et al. | Influence of process conditions on drug release from pellets | |
JPH02149513A (ja) | 溶解率向上に適した形態のポリマー基剤に担持させた低溶解性薬剤およびその製造方法 | |
CN1154478C (zh) | 具有芯体/壳层结构的附聚物的制造方法 | |
JP2001503766A (ja) | 複数の多孔質セルロースマトリクス(pcm)を含むコンパクト部材、その製造および使用方法 | |
JPH0343052A (ja) | 穀粉類α化物およびその製造方法 | |
JP2804048B2 (ja) | 高薬物含量医薬組成物およびその製造法 | |
US5730912A (en) | Method of the encapsulation of liquids | |
CZ286197B6 (cs) | Příprava tablet kyseliny fusidové | |
NZ251806A (en) | Making compressed tablets containing aminoguanidine or a salt thereof and a binder, by first spray-drying an aqueous solution to form a powder | |
Sonaglio et al. | Physical characterization of two types of microcrystalline cellulose and feasibility of microspheres by extrusion/spheronization | |
JPH05507651A (ja) | 放出可能な状態で結合された活性物質 | |
JP2005255618A (ja) | 水難溶性活性成分および多孔質セルロース粒子含有固形製剤組成物。 | |
JPH0215522B2 (ja) | ||
AU775348B2 (en) | Microcrystalline cellulose cushioning granules | |
US20030206953A1 (en) | Aggregates of spherical multivalent metal alginate microparticles and methods of making them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |