NO312085B1

NO312085B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av poröse cellulosematrikser og tabletter, samt multippelenhetspreparat og tablett inneholdendecellulosematriksene

Info

Publication number: NO312085B1
Application number: NO19954079A
Authority: NO
Inventors: Seth Bjoerk; Ragnar Ek; Gert Ragnarsson
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1993-04-14
Filing date: 1995-10-13
Publication date: 2002-03-18
Also published as: DE69422806D1; AU680494B2; NO954079D0; JP3385369B2; DE69422806T2; NZ265131A; FI954883A0; ES2144517T3; NO954079L; DK0695173T3; JPH08510766A; SE9301220D0; EP0695173B1; CA2159908C; AU6547394A; FI115442B; EP0695173A1; PT695173E; FI954883A; GR3033274T3

Description

Oppfinnelsens område

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av porøse cellulosematrikser og tabletter. Den foreliggende oppfinnelse angår også tabletter og multippel- enhetspreparater i form av sammenpressede og desintegrerende tabletter.

Oppfinnelsens bakgrunn

Bakgrunnen for den foreliggende oppfinnelse er beskrevet i den tidligere internasjonale patentsøknad WO 91/18590, hvor det også gis en oversikt over kjent teknikk.

I WO 91/18590 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av porøse cellulosematrikspartikler med regelmessig form, som har kapasitet til å absorbere 1,5-9 ganger sin egen vekt av vann, og en stampet romdensitet mindre enn 0,85 g/ml. Fremgangsmåten for fremstilling av disse porøse cellulosematrikser ble gjennomført ved hjelp av en mekanisk behandling av hydrolysert cellulose i et våttrinn. Cellulosematriksene har fortrinnsvis en størrelse på minst 0,1 mm og en stampet romdensitet på 0,1-0,7 g/ml.

Ifølge denne patentbeskrivelse kan det bioaktive stoff eller de bioaktive stoffer absorberes, utfelles eller sublimeres i matriksenes porøse struktur. Matriksene kan også blandes med bioaktive stoffer eller granuler inneholdende bioaktive stoffer for å forbedre tablettering og tablettegenskaper, og deretter sammenpresses.

Fremstillingsprosessen ifølge denne tidligere patentsøknad ble funnet å gi utmerkede resultater for våthydrolyserte celluloseråmaterialer med egnede plastiske egenskaper. Det ble funnet at det var mulig å erholde reproduserbare egenskaper for de porøse matrikser ved å kontrollere hydrolysen og den mekaniske behandlingsprosess. Kommersielle kvaliteter av mikrokrystallinsk cellulose, slik som "Avicel" (FMC Corp.), "Emocel" (Finn Sugar, Finland) og "Dynacel" (Cellupharm AB, Sverige) ble funnet å gi tettere partikler som var mindre egnede på mange anvendelsesområder. Det ble videre funnet at anvendelse av etablerte kvaliteter av mikrokrystallinsk cellulose førte til uakseptable forskjeller i form, størrelse og størrelsesfordeling.

Denne tidligere beskrevne fremstillingsprosess er imidlertid begrenset til våte celluloser underkastet kjemisk hydrolysering, hvilket er en ufordelaktig restriksjon i valget av råmaterialer. Anvendelsen av våthydrolysert cellulose er også forbundet med problemer relatert til bakterievekst, spesielt i tilfeller hvor cellulosen ikke bearbeides umiddelbart. Hydrolyseprosessen kan dessuten være vanskelig å stanse før den har nådd en utflating av polymerisasjonsgraden. På dette trinn vil den bearbeidede sats vesentlig inneholde mikrokrystallinsk cellulose. Prosessen ifølge WO 91/18590 utføres fortrinnsvis ved mekanisk behandling etterfulgt av et formingstrinn i en syklon. En slik prosess er tilfredsstillende i en stor skala i industriell sammenheng, men vil være mindre egnet for produksjon i mindre skala. Det foreligger derfor et behov for en fremgangsmåte for fremstilling av de porøse cellulosematrikser i mindre og mer bekvemme enheter, slik som miksere med høy skjærkraft.

I den tidligere prosess beskrevet i WO 91/18590 angis ingen metode for å tørke cellulosepartiklene. Tørkesvinnet er anført som et problem når matrikspartiklene fylles med et middel oppløst i en væske som ikke reekspanderer partiklene ved svelling.

Et problem forbundet med tørkesvinnet er at et filmbelegg på matrikspartiklene kan briste når partiklene reekspanderer i kontakt med et vandig fluid.

Formålet med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte som overvinner de ovennevnte problemer og samtidig tilfredsstiller behovet for anvendelighet av et bredt utvalg av råmaterialer.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Med oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling

av porøse cellulosematrikser, kjennetegnet ved at det utføres mekanisk behandling av en vesentlig tørr cellulose, et cellulosederivat eller enhver blanding derav, med lav adhesjon til prosessutstyret under en kontrollert, gradvis tilsetning av et vannbasert fluid slik at det dannes regulære partikler, og til sist tørkes de resulterende partikler for å erholde tørre, porøse cellulosematrikser med en størrelse på 0,1-3 mm, fortrinnsvis 0,3-2 mm, og en stampet romdensitet lavere enn 0,8 g/ml, fortrinnsvis lavere enn 0,7 g/ml.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for fremstilling av

tabletter, kjennetegnet ved at cellulosematriksene fremstilt som angitt over, før komprimering blandes med bioaktive stoffer eller granuler inneholdende bioaktive stoffer for å forbedre tabletteringsprosessen og/eller tablettegenskapene, etterfulgt av sammenpressing til tabletter.

Med oppfinnelsen tilveiebringes også et multippelenhetspreparat, kjennetegnet ved at det inneholder minst ett bioaktivt stoff omfattende porøse cellulosematrikspartikler fremstilt i overensstemmelse med fremgangsmåten angitt over.

Med oppfinnelsen tilveiebringes videre en tablett, kjennetegnet ved at den inneholder minst ett bioaktivt stoff fremstilt ved sammenpressing av de porøse cellulosematrikser fremstilt ifølge fremgangsmåten angitt over.

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av porøse cellulosematrikser med en definert partikkelstørrelse og en betydelig høyere porøsitet (dvs. porevolum) enn konvensjonelle formuleringer, slik som pelletformuleringer inneholdende cellulose og bindemidler. Fremgangsmåten er anvendelig på mange forskjellige vesentlig tørre og fortrinnsvis rene celluloseråmaterialer, f.eks. som beskrevet i British Pharmacopoeia 1993, vol. 1, effektiv dato: 1. desember 1993, London: HMSO, s. 119-120. Cellulosen behandles mekanisk med lav adhesjon til prosessutstyret under en kontrollert, gradvis tilsetning av et vannbasert fluid, eventuelt inneholdende en overflate-aktiv bestanddel, til regelmessige partikler som til slutt tørkes for å erholde tørre, porøse cellulosematrikser.

De således erholdte matrikser kan fylles med ett eller flere bioaktive stoffer og kan eventuelt inkorporeres i en egnet bærer, slik som en gelatinkapsel, for å danne et multippelenhetspreparat, eller de kan sammenpresses til tabletter, eventuelt under tilsetning av tabletteringseksipienser. Fremstillingsprosessen er basert på en enkel mekanisk behandling av celluloseråmaterialet som tilsettes for blanding i en tørr eller vesentlig tørr tilstand. Den mekaniske behandling utføres i en mikser med lav adhesjon og høy skjærkraft under en kontrollert, gradvis tilførsel av et vannbasert fluid. Lav-adhesjonsmiksere konstrueres med en meget glatt overflate eller en overflate dekket med materialer som PTFE ("Teflon", Du Pont, USA), for å redusere adhesjonen, hvilket øker utbyttet av akseptable cellulosepartikler.

En spesielt foretrukket type mikser er en mikser med lav adhesjon og høy skjærkraft med en dusj anordning, slik som en forstøver, for tilførsel av det vannbaserte fluid. En egnet type mikser er "Pellmixer" fra Niro A/S, Danmark.

Forut for dette behandlingstrinn er det mulig å utføre et forblandingstrinn av cellulose og et vandig fluid. Forblandingen kan utføres i konvensjonelle blandean-ordninger, slik som en planetmikser. Den blandede sats overføres deretter til lav-adhesjons-mikseanordningen for å fullføre den mekaniske behandling.

Etter fullførelse av den mekaniske behandling vil satsen med fremstilte cellulosematrikser gjennomgå en tørkeprosedyre. Tørkingen kan utføres med standard utstyr, f.eks. på brett i en ovn med moderat forhøyet temperatur, ved hjelp av en rotasjons fordamper, i fluidiserte lag, og ved hjelp av mikrobølger. Trykket under tørke-prosessen kan være atmosfæretrykk eller redusert trykk.

En egnet tørkeprosedyre er frysetørking. Det er bemerkelsesverdig at matriksene som er frysetørket ikke krymper i samme grad som matrikser utsatt for andre tørkeprosedyrer. En frysetørkingsprosedyre øker også matriksenes porøsitet og opprett-holder rundheten av matrikspartiklene. Den generelle lære for frysetørking av cellulose-baner for å øke porøsiteten, beskrevet i J. Japan Wood Res. Soc. vol. 25, nr. 6, 1979, s. 414-21 (T. Yamauchi et. al.) er anvendelige ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det vannbaserte fluid tilført under fremstillingsprosessen tilsettes i en total mengde på 80-500 % av tørrvekten av cellulosematerialet og kan blandes med et annet løsningsmiddel, slik som etanol.

Tilsetning av en alkohol som etanol i prosessfluidet vil også øke matriks-porøsiteten ved å redusere de sammentrekkende overflatespenninger og ved å begrense eller fullstendig unngå hydratisering av cellulosefibrene. Tilsetning av et overflateaktivt middel i det vannbaserte fluid kan også redusere krymping av matriksene under tørke-prosedyren, på grunn av en redusert overflatespenning i det vandige medium.

Egnede overflateaktive midler er polyoksyetylen-sorbitan-fettsyreestere (Tween), men en fagmann ville ikke ha noen problemer med å finne alternative midler.

Det må understrekes at det finnes anvendelser hvor det ovenfor beskrevne kontaktfenomen med reekspandering ved svelling i vann er fordelaktig. En innledende frigivelse av et bioaktivt stoff til et vandig medium kan f.eks. oppnås dersom en viss fraksjon av den multiple enhet er utformet til å briste ved kontakt med vann. En annen måte for anvendelse av matriksenes svellingsegenskaper er å inkludere en viss del av høytsvellende matrikser i en populasjon av matrikser som sammenpresses til en tablett for å desintegrere denne på en kontrollert måte i mage-tarmkanalen. Det ligger innenfor rammen for foreliggende oppfinnelse å anvende kontrollert svelling av matriksene som en kontrollert frigivelsesanordning for bioaktive stoffer fra cellulosematrikser, og inkludere en viss mengde av slike bristende partikler i en populasjon av multiple enheter og anvende slike matrikser som desintegrasjonsmidler i en tablett.

Variasjoner i prosessparametere, slik som impellerhastighet, tilførsels-hastighet og sammensetningen av det vandige blandingsfluid, vil påvirke produkt-kvaliteten av de porøse cellulosematrikser. En fagmann vil imidlertid lett kunne identifisere og benytte fordelene av enhver slik parametervariasjon.

Det er bemerkelsesverdig at det med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse kan produseres cellulosematrikser med de ønskede egenskaper fra mange forskjellige tørre celluloseråmaterialer, fortrinnsvis fra andre kilder enn kjemisk hydrolyserte celluloser. Det foretrekkes at celluloseråmaterialet er vesentlig rent, fortrinnsvis av en farmasøytisk renhetskvalitet. Det er også mulig å anvende ett eller flere derivater av cellulose som råmaterialer, slik som karboksymetylcellulose (CMC), eventuelt i enhver blanding med cellulose.

En egnet type celluloseråmateriale er "SOLKA-FLOC" (Mendell, USA), men også de tørre, fibrøse materialer beskrevet i patentskriftet US-A-4 464 224, spalte 4, linjene 4-10, betraktes som egnede alternativer. Ved utvelgelse av egnede råmaterialer for fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er det viktig at cellulosens gjennomsnittlige fiberlengde er mindre enn den ønskede gjennomsnittlige diameter på de resulterende porøse partikler. Det vil vanligvis ikke være noe problem for en fagperson å finne egnede råmaterialer blant tørre og fortrinnsvis rene celluloser. Det er også en viktig betingelse ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse at celluloseråmaterialet innledningsvis er vesentlig tørt, med minst 70 % faste materialer, ønskelig minst 80 % og fortrinnsvis minst 90 % faste materialer (se også patentskrift US-A 4 464 224, spalte 4, linjene 10-35). Det vesentlig tørre celluloseråmateriale fuktes deretter ved hjelp av en gradvis tilførsel av en vannbasert væske under fremstillingen av porøse matrikser.

Det er videre en viktig betingelse at celluloseråmaterialet innledningsvis er rent når fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for å produsere cellulosematrikser til farmasøytisk bruk. Celluloser som oppfyller dette kriterium er de som er vesentlig rene, eventuelt etter vask med et vaskemiddel, slik at cellulosematriksene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller standarden for pulverisert cellulose fastsatt av f.eks. den britiske farmakope 1993, side 120. Med foreliggende oppfinnelse bør således innholdet av eteroppløselige stoffer være lavere enn 0. 15 % (vekt/vekt) og/eller innholdet av vannoppløselige stoffer bør være lavere enn 1,0 % (vekt/vekt). Før eventuell tilsetning av bioaktive stoffer inneholder de porøse cellulosematrikser anvendt til å fremstille multippelenhetspreparatene og tablettene ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis mindre enn 0,15 % (vekt/vekt) eteroppløselige stoffer og mindre enn 1,0 % (vekt/vekt) vannoppløselige stoffer, i overensstemmelse med testmetoden for pulverisert cellulose i Britisk Farmakope 1993, volum 1, effektiv dato:

1. desember 1993, London: HMSO, side 120.

De hovedsakelig kuleformede, porøse cellulosematrikser fremstilt med fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse har en reproduserbar porøsitet, partikkelstørrelse, dvs. største diameter, og størrelsesfordeling i partikkelområdet fra ca. 0,1 til 3 mm, fortrinnsvis mellom 0,3 og 2 mm, og har en stampet romdensitet lavere enn 0,8 g/ml, fortrinnsvis lavere enn 0,7 g/ml.

Disse cellulosematrikser er spesielt anvendelige ved fremstilling av multippelenhetspreparater (MU-preparater) inneholdende bioaktive stoffer som inkorporeres i matriksene i et andre trinn.

Frigivelse av de bioaktive stoffer fra matriksene kan kontrolleres ved å justere porøsiteten (det porøse diffusjonsretarderende nettverk inne i matriksene) under fremstillingsprosessen, ved å velge egnede cellulosefibere, ved å inkludere frigivelses-modifiserende stoffer i matriksene, eller ved å påføre et barrierebelegg (frigivelses-modifiserende membran). Det er mulig å anvende oppløselige additiver, slik som natriumklorid, i fast form sammen med cellulosen før den mekaniske behandling, og deretter løse ut disse fra matriksene for ytterligere å øke porøsiteten. Ved visse anvendelser kan vannuoppløselige stoffer tilsettes som porøsitetsøkende additiver som deretter oppløses i et organisk løsningsmiddel, se f.eks. japansk patent nr. 1272643.

Ett eller flere bioaktive stoffer og/eller midler for modifisering av stabiliteten, frigivelseshastigheten eller den biologiske tilgjengelighet av de bioaktive stoffer kan i enhver blanding eller rekkefølge i fast, flytende, halvflytende eller gassform påføres den porøse struktur av cellulosematriksene. De anvendte bioaktive stoffer og/eller midler er fortrinnsvis et fast stoff, en oppløsning, en suspensjon, en emulsjon, en olje, et superkritisk fluid, en gass eller en smelte som kan absorberes, utfelles eller sublimeres i den porøse struktur i ett eller flere trinn, eventuelt etterfulgt av umiddelbar tørking. Dersom ett eller flere bioaktive stoffer og/eller midler er i fast form, fortrinnsvis i pulver-form, vil et mekanisk blandetrinn være nødvendig for å påføre stoffet eller stoffene på matriksoverflatene og eventuelt inn i matriksenes porøse nettverk. En slik prosess kan føre til mange forskjellige preparater hvor adsorberende krefter anvendes for en kontrollert innføring og/eller frigivelse av stoffer fra en matriks oppnåd med fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.

Det faste, flytende, halvflytende eller gassformige stoff påført på de porøse matrikser kan inneholde ett eller flere midler eller materialer for å modifisere frigivelseshastigheten av det bioaktive stoff. Materialene for modifisering av frigivelseshastigheten er fortrinnsvis valgt blant cellulosederivater, akrylsyrederivater, fosfolipider, hydrokarboner, karboksylsyrer, etere, estere, alkoholer, vokser og lipider og blandinger derav. Frigivelseshastigheten kan også modifiseres ved hjelp av midler som overflateaktive stoffer for å forbedre oppløsningshastigheten av tungtløselige stoffer og fremme oppløsning.

Frigivelseshastigheten for det bioaktive stoff eller de bioaktive stoffer kan modifiseres ved å påføre et frigivelseskontrollerende belegg på overflaten av de kuleformede partikler. Hvis anvendt velges belegget blant cellulosederivater som etylcellulose, akrylsyrederivater og kopolymerer derav, hydrokarboner, karboksylsyrer, estere, etere, alkoholer, vokser og lipider og blandinger derav.

Cellulosematriksene kan også anvendes som tabletteringsadditiver med eller uten inkorporering av bioaktive stoffer, spesielt i form av sammenpressede tabletter og ved direkte sammenpressing, for å erholde tabletter som vil desintegrere til atskilte partikler i vann. Tabletter kan fremstilles ved å blande matriksene før komprimering med bioaktive stoffer og/eller granuler inneholdende bioaktive stoffer, for å forbedre tabletteringsprosessen og/eller tablettegenskaper. Tabletter kan også fremstilles ved å blande matriksene før komprimering med enheter inneholdende bioaktive stoffer med lignende størrelse, slik som pelleter, granuler eller krystaller som er belagt for å modifisere de bioaktive stoffers frigivelsesegenskaper, maskere ubehagelig smak eller forbedre stabiliteten, etterfulgt av sammenpressing av blandingen til tabletter.

Når de porøse cellulosematrikser erholdt ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes til fremstilling av tabletter kan matriksene fylt med bioaktive stoffer direkte sammenpresses til tabletter.

Ved anvendelse av foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av MU-formuleringer er det grunnleggende konsept at de porøse cellulosematrikser dannes i en separat prosess, hvoretter det farmasøytiske middel eller midler (eller andre bioaktive stoffer) inkorporeres i matriksene i et andre trinn.

Størrelsen og størrelses fordelingen av de ferdige kuler bestemmes i det første fremstillingstrinn, mens mengden bioaktivt stoff som skal inkorporeres kontrolleres i det andre trinn. Med fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er det mulig å variere mengden bioaktivt stoff som skal inkorporeres, men også å kontrollere frigivelseshastigheten av det bioaktive stoff, fordi cellulosenettverket virker som et porøst diffusjonsretarderende system. Frigivelsesegenskapene kan også modifiseres ved tilsetning av egnede stoffer, slik som polymerer og vokser, under eller etter inkorpor-eringen av det bioaktive stoff, eller til slutt som et filmbelegg.

Foreliggende oppfinnelse er anvendelig ved fremstilling og anvendelse av forskjellige bioaktive stoffer, slik som farmasøytiske midler, herbicider, insekticider, gjødningsmidler og diagnostiske midler, når en kontrollert dosering og/eller frigivelse er ønskelig. Det bioaktive stoffer fortrinnsvis en farmasøytisk forbindelse.

Det er overraskende at den forenklede fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse fører til et resultat i form av porøse cellulosepartikler med høy kvalitet, med en høy formregelmessighet og utmerket lastekapasitet. Fremgangsmåten er spesielt fordelaktig sammenlignet med den tidligere beskrevne prosess ifølge WO 91/18590 på grunn av muligheten til å anvende et bredere utvalg av råmaterialer og på grunn av en mer bekvem behandlingsprosedyre med færre fremstillingstrinn. Den er også fordelaktig på grunn av mindre og mer bekvemt prosessutstyr og på grunn av muligheten til å kontrollere graden av krymping og svelling av matriksene.

Eksempel 1

200 g pulverisert cellulose ("SOLKA-FLOC" BW20,

Mendell, USA) ble tilsatt til en lavfriksjon-høy skjærkraft-mikser med forstøver (Pellmix 1/8, Niro A/S, Danmark). 300 g vann ble tilsatt (18 ml/minutt) via forstøveren. Impellerhastigheten under prosessen var 600 omdreininger pr. minutt (RPM).

Cellulose som satt fast på veggen og lokket til mikseren ble fjernet og kombinert med massen etter 7 minutter.

Lokket ble åpnet etter tilsetning av vann og impelleren ble kjørt ved 600 RPM i 10 minutter.

Produkttemperaturen var 37 °C.

De fuktige, p<p>røse cellulosematrikser ble tørket på et brett i en ovn (+ 60 °C, 24 timer).

Utbytte (0,315-1,6 mm): 182 g (91 %)

Stampet romdensitet (0,71-1,00 mm, 1 000 stampinger): 0,4 g/ml.

Eksempel 2

203 g pulverisert cellulose ("SOLKA-FLOC" BW20, Mendell, USA) ble blandet med 20 g vann i en planetmikser (Kenwood Major) i 2 minutter og deretter over-ført til en lavadhensjon-høy skjærkraft-mikser med forstøver (Pellmix 1/8, Niro A/S, Danmark). 284 g vann ble tilsatt (18 ml/minutt) via forstøveren. Impellerhastigheten under prosessen var 600 omdreininger pr. minutt (RPM).

Cellulose som satt fast på veggen og lokket til mikseren ble fjernet og kombinert med massen etter 8 minutter.

De fuktige, porøse cellulosematrikser ble tørket på et brett i en ovn (+ 60 °C, 24 timer).

Utbytte (0,315-1,6 mm): 139 g (71 %)

Eksempel 3

204 g pulverisert cellulose ("SOLKA-FLOC", Mendell, USA) ble tilsatt til en lavadhesjon-høy skjærkraft-mikser med forstøver (1/8, Niro A/S, Danmark). 275 g vann og 27 g etanol (95 %) ble tilsatt (18 ml/minutt) via forstøveren. Impellerhastigheten under prosessen var 600 omdreininger pr. minutt (RPM).

Cellulose som satt fast på veggen og lokket til mikseren ble fjernet og kombinert med massen etter 9 minutter.

Lokket ble åpnet etter tilsetning av vann-/etanolblandingen og impelleren ble kjørt ved 600 RPM i 10 minutter.

Produkttemperaturen var +37 °C.

Utbytte (0,315-1,6 mm): 137 g (70%)

Eksempel 4

Stampet romdensitet for porøse cellulosematrikser (PCM) 0,71-1,00 ml, 1 000 stampinger for forskjellige cellulosekvaliteter.

Stampet romdensitet, råmateriale, 500 stampinger.

Dette eksperiment viser at ved bearbeidelse av cellulosen ifølge foreliggende oppfinnelse vil stampet romdensitet være lavere enn 0,7 g/ml.

Eksempel 5

Tablettering av porøse cellulosematrikser (PCM) fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse. Tablettene ble sammenpresset ved 100 MPa ved anvendelse av 11,3 mm flate, sirkulære stempler.

PCM fra 0,71-1,00 mm-fraksjonene ble anvendt.

Gjennomsnittsverdier fra 5 tabletter.

Dette forsøk viser at matrikser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan presses til tabletter.

Eksempel 6

Fylling av matriksene med lidokain

1,04 g tomme matrikser, 0,5-0,71 mm, ifølge eksempel 1 ble anbrakt i en 100 ml glassbeholder. 77 mg lidokain ble anbrakt i et 25 ml begerglass og oppløst i etanol (95 %).

Oppløsningen ble overført til beholderen inneholdende matriksene. Begerglasset ble vasket med etanol. Etanolen ble avdampet i en rotasjonsfordamper (badtemperatur ca. +45 °C) i ca. 20 minutter. Noen avsetninger ble funnet på veggen av glassbeholderen.

De fylte matrikser ble overført til en glassflaske. Nettovekten var 1,08 g.

Frigivelse av lidokain

0,415 g av de fylte matrikser ble omrørt i 360 ml 0,1 M HC1 ved 25 °C med 100 omdreininger pr. minutt.

Prøver ble uttatt etter 5, 10, 15 og 60 minutter. De ble analysert spektro-fotometrisk ved 230 nm. Alle prøver inneholdt ca. 59 fig lidokain pr. ml. Dette tilsvarer 51,2 mg lidokain pr. gram fylte matrikser. Eksperimentet viser at matrikser ifølge foreliggende oppfinnelse i tilfredsstillende grad frigir det inneholdte farmasøytiske middel.

Eksempel 7

Tre forskjellige porsjoner ble tillaget i en Pellmix 1/8 for å undersøke porevolumet av matriksene ifølge eksempler 1 til 3. To formuleringer med mikrokrystallinsk cellulose (Avicel 100 og 101) og bindemidler ble sammenlignet med en formulering med tørr pulverisert cellulose (Solka Floe BW) uten bindemiddel.

Kvikksølvporøsimetri ble anvendt for å beregne porevolumet, med de

±±

Forsøket viser at det oppnås et høyt porøsitetsnivå når en pulverisert tørr cellulose bearbeides ved hjelp av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, og at det erholdes en høyere porøsitet ved anvendelse av den tørre, rene, ubehandlede cellulose sammenlignet med konvensjonelle pelleter av sterkt hydrolyserte mikrokrystallinske celluloser og bindemidler.

Eksempel 8

Porøse cellulosematrikser i størrelsesområdet 0,71-1 mm ble fremstilt i overensstemmelse med eksempel 2 ovenfor. Til 10 g av matriksene ble det tilsatt 15 g destillert vann. Den dannede blanding ble hensatt i 24 timer før frysetørking ved sublimering av vann ved -20 °C. Det ble funnet at rom-

densiteten økte fra 2,17 ml/g før frysetørkingen til 2,48 ml/g etter frysetørkingen. Dette er et mål på en økt porøsitet.

Eksperimentet viser at frysetørking av de porøse cellulosematrikser fremstilt

i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse øker porøsiteten.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av porøse cellulosematrikser, karakterisert ved at det utføres mekanisk behandling av en vesentlig tørr cellulose, et cellulosederivat eller enhver blanding derav, med lav adhesjon til prosessutstyret under en kontrollert, gradvis tilsetning av et vannbasert fluid slik at det dannes regulære partikler, og til sist tørkes de resulterende partikler for å erholde tørre, porøse cellulosematrikser med en størrelse på 0,1-3 mm, fortrinnsvis 0,3-2 mm, og en stampet romdensitet lavere enn 0,8 g/ml, fortrinnsvis lavere enn 0,7 g/ml.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at cellulosen, cellulosederivatet eller enhver blanding derav har en gjennomsnittlig fiberlengde som er mindre enn den ønskede gjennomsnittlige diameter for produktpartiklene.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den mekaniske behandling involverer et trinn utført med et sprayeutstyr, slik som en forstøver, i en mikser med lav adhesjon og høy skjærkraft hvori, det vannbaserte fluid er innført.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at det vannbaserte fluid inneholder vann og et overflateaktivt middel.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at det vannbaserte fluid inneholder et ytterligere løsnings-middel som etanol.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at ett eller flere bioaktive stoffer, i valgfri blanding eller blandingsrekkefølge med midler som påvirker stabiliteten, frigivelseshastigheten og/eller biotilgjengeligheten av de bioaktive stoffer, i fast, flytende, halvflytende eller gassform, adsorberes, utfelles eller sublimeres i matriksenes porøse struktur i ett eller flere trinn, eventuelt med mellomliggende tørking.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det bioaktive stoff er et fast materiale, en oppløsning, suspensjon, emulsjon, olje, superkritisk fluid, gass eller smelte.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at det siste tørketrinn velges blant frysetørkingsprosedyrer, fluidisert bad, rotasjons fordampning, tørking ved hjelp av mikrobølger og konvensjonell tørking av matriksene på brett.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at porøsiteten av cellulosematriksene justeres for å kontrollere frigivelsen av det bioaktive stoff.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at sammensetningen i fast, flytende, halvflytende eller gassform, inneholder ett eller flere midler eller materialer for å modifisere frigivelseshastigheten eller biotilgjengeligheten av det bioaktive stoff.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at det bioaktive stoff eller stoffer tilføres i form av et pulver sammen med cellulosematrikser i et mekanisk blandetrinn for å påføre et slikt stoff, eller stoffer, på overflatene og eventuelt inn i det porøse nettverk av matriksene.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at materialet velges blant cellulosederivater, akrylsyrederivater, fosfolipider, hydrokarboner, karboksylsyrer, ester, etere, alkoholer, vokser og lipider, og blandinger derav.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 6-12, karakterisert ved at frigivelseshastigheten for det bioaktive stoff eller stoffer modifiseres ved å påføre et frigivelseskontrollerende belegg på overflaten av partiklene.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det frigivelseskontrollerende belegg velges blant cellulosederivater som etylcellulose, akrylsyrederivater og kopolymerer derav, hydrokarboner, karboksylsyrer, ester, etere, alkoholer, vokser og lipider, og blandinger derav.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1-14, karakterisert ved at det i cellulosen, cellulosederivatene eller enhver blanding derav inkluderes et additiv før den mekaniske behandling, hvoretter additivet løses ut fra matriksene for ytterligere å øke deres porøsitet.

16. Fremgangsmåte for fremstilling av tabletter, karakterisert ved at cellulosematriksene fremstilt ifølge kravene 1-15 før komprimering blandes med bioaktive stoffer eller granuler inneholdende bioaktive stoffer for å forbedre tabletteringsprosessen og/eller tablettegenskapene, etterfulgt av sammenpressing til tabletter.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 6-16, karakterisert ved at cellulosen, cellulosederivatet eller enhver blanding derav før mekanisk behandling inneholder mindre enn 0,15 % (vekt/vekt) eteroppløselige stoffer ifølge testmetoden for pulverisert cellulose i Britisk Farmakope 1993.

18. Fremgangsmåte i føl ge krav 6-17, karakterisert ved at cellulosen, cellulosederivatet eller enhver blanding derav før mekanisk behandling inneholder mindre enn 1,0% (vekt/vekt) vannoppløselige stoffer ifølge testmetoden for pulverisert cellulose i Britisk Farmakope 1993.

19. Multippelenhetspreparat, karakterisert ved at det inneholder minst ett bioaktivt stoff omfattende porøse cellulosematirkspartikler fremstilt i overensstemmelse med ethvert av kravene 1-18.

20. Multippelenhetspreparat ifølge krav 19, karakterisert ved at en viss fraksjon av matriksene reekspanderer ved svelling i kontakt med et vandig fluid og derved utleverer en innledende mengde bioaktivt stoff.

21. Multippelenhetspreparat ifølge krav 19 eller 20, karakterisert ved at de porøse cellulosematrikser, før eventuell fylling ifølge krav 6 eller 10-15, inneholder mindre enn 0,15 % (vekt/vekt) eteroppløselige stoffer og mindre enn 1,0 % (vekt/vekt) vannoppløselige stoffer, ifølge testmetoden for pulverisert cellulose i Britisk Farmakope 1993.

22. Tablett, karakterisert ved at den inneholder minst ett bioaktivt stoff fremstilt ved sammenpressing av de porøse cellulosematrikser fremstilt ifølge kravene 1-15 eller ifølge fremgangsmåten ifølge krav 16.

23. Tablett ifølge krav 22, karakterisert ved at en viss fraksjon av de porøse cellulosematrikser anvendt i sammenpressingen reekspanderer ved svelling og derved desintegrerer tabletten.

24. Tablett ifølge krav 22 eller 23, karakterisert ved at de porøse cellematrikser, før eventuell fylling ifølge krav 6 eller 10-15, inneholder mindre enn 0,15 % (vekt/vekt) eteroppløselige stoffer og mindre enn 1,0 % (vekt/vekt) vannoppløselige stoffer, ifølge testmetoden for pulverisert cellulose i Britisk Farmakope 1993.