JPH08510732A - 液体制酸組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （ａ）炭酸カルシウム；（ｂ）ｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステル；（ｃ）ベンジルアルコール；（ｄ）場合により、但し好ましくは、ビスビグアニド化合物又はその薬学上許容される塩；及び（ｅ）他の賦形剤を含んでいる、ヒト及び他の動物で胃酸を中和するための液体制酸組成物。これらの組成物は組成物の貯蔵安定性を増加させるレベルで高い可溶性固形分を含有するように処方されることが更に好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】 液体制酸組成物 発明の背景 本発明はヒト及び他の動物で胃酸を中和するための新規液体制酸組成物に関す る。特に、本発明は、美感上許容されてかつ微生物学上安定である、炭酸カルシ ウムを含有した高度に有効な制酸組成物に関する。 医薬組成物は活性物質の望ましい投与経路に応じて様々な剤形で製造される。 液体懸濁液は胃酸を中和する制酸活性物質の送達にとり好ましい１つの剤形であ る。液体制酸懸濁液は２相系として通常特徴付けられ、微細な制酸活性剤は固形 で液体媒体中に懸濁されている。これらの組成物は７．５〜９．５範囲内の典型 的ｐＨ値でアルカリ性である。 これらの組成物は微生物学上安定であり、即ち製造中に細菌、カビ及び酵母の 増殖に抵抗しなければならない。加えて、その組成物は消費者による購入時と製 品の貯蔵期間中に微生物学上安定でなければならない。 これらの理由から、液体懸濁製品は典型的には保存剤、即ち製品中で微生物の 増殖を防止又は実質上減少できるようにデザインした抗菌性化合物と共に処方さ れる。当業界で知られている保存剤には、例えばアルコール類、ソルベート類、 四級アンモニウム化合物、安息香酸（ベンゾエート）及びｐ‐ヒドロキシ安息香 酸のエステル（即ち、パラベン）がある。しかしながら、液体制酸製品で用いら れる保存剤は、用いられたレベルで組成物に否定的な美的性質を典型的には付与 する。このような製品は非常に乏しいフレーバー、チョーク状及び／又はしびれ 口内感、及び／又はかなり否定的な後味を有することがある。これらの美的懸念 は、それらが長期間の使用にわたる消費者許容性を制限し、それにより適正な治 療法での消費者の応諾を制限してしまうことから、特に重要である。 微生物学上安定でかつ美感上快適な液体制酸組成物が処方できることは、本発 明により発見された。したがって、本発明の目的は消費者にとり有効でかつ美感 上快適な液体制酸組成物を提供することである。組成物の貯蔵期間中に微生物学 上安定である液体制酸組成物を提供することも本発明の目的である。 本発明のこれら及び他の目的は下記の詳細な説明から容易に明らかとなるであ ろう。 他で指摘されないかぎり、ここで用いられるすべてのパーセンテージ及び比率 は重量により、すべての測定は２５℃で行われている。 発明の要旨 本発明は液体制酸組成物に関する。これらの組成物は炭酸カルシウム約５〜約 ４０％；ｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステル約０．００１〜約１％ ；ビスビグアニド化合物又はその薬学上許容される塩約０〜約０．２％；ベンジ ルアルコール約０．００１〜約５％；他の賦形剤約６０〜約９５％を含み、ビス ビグアニド化合物を含まない組成物の場合には、液体制酸組成物の可溶性固形分 が保存効果を与えるために増加されている。 本発明の組成物は過剰の胃酸を中和する方法にも更に関する。その方法はこの ような治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に本発明による液体制酸組成物 の安全有効量を経口投与することからなる。 発明の具体的な説明 本発明は液体制酸組成物に関する。これらの組成物は（ａ）炭酸カルシウム； （ｂ）ｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステル；（ｃ）ベンジルアルコ ール；（ｄ）場合により、但し好ましくは、ビスビグアニド化合物又はその薬学 上許容される塩；及び（ｅ）他の賦形剤を含んでいる。これらの組成物は、更に 好ましくは、組成物の貯蔵安定性を増加させるレベルで高い固形分を含有するよ うに処方される。 本組成物のすべての成分は薬学上許容されねばならない。本発明で用いられる “薬学上許容される”成分とは、妥当な利益／危険比で釣り合い、過度の有害な 副作用（例えば、毒性、刺激及びアレルギー反応）なしにヒト及び／又は他の動 物で使用に適したものをいう。本組成物で有用な成分と利用される好ましい量は 以下で詳細に記載されている。炭酸カルシウム： 本発明の組成物は、治療上有効な制酸活性成分として安全有効量の炭酸カルシ ウムを含有している。炭酸カルシウムはヒト又はそれより下等の動物で胃酸を中 和するために有効である。炭酸カルシウムは、典型的には本組成物の約５〜約４ ０重量％、好ましくは約１０〜約３０％である。ベンジルアルコール： 本組成物はベンジルアルコールも含んでいる。ベンジルアルコールは、参考の ためその全体で本明細書に組み込まれるThe Merck Index,10th Edition,Merck & Co.発行,No.1130（1983）で詳細に記載されている。組成物は、典型的には組成 物の約０．００１〜約１重量％、好ましくは約０．０１〜約０．５％のレベルで ベンジルアルコールを含んでいる。ｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステル： 本組成物は、“パラベン”としても知られる保存剤であるｐ‐ヒドロキシ安息 香酸の短鎖アルキルエステル、好ましくはｐ‐ヒドロキシ安息香酸のメチル、プ ロピル、ブチル及びエチルエステルを更に含んでいる。これらの組成物は食品及 び医薬品で使用上抗菌剤として連邦医薬品局（Federal Drug Administration） により承認されている。プロピルパラベン、メチルパラベン及びそれらの混合物 が本制酸組成物で使用上好ましい。これらの物質はThe Merck Index,10th Editi on.Merck & Co．発行（1983）：No.7767（“プロピルパラベン”）、No.5977（ “メ チルパラベン”）、No.3781（“エチルパラベン”）及びNo.1556（“ブチルパラ ベン”）で更に詳細に記載されており、すべて参考のためそれら全体で本明細書 に組み込まれる。これらの物質は、消費者が本制酸組成物でそれらの存在を検出 できないような、組成物中でこれらパラベンの否定的美感を減少又は消失させる レベルで用いられることが好ましい。 本発明の組成物は典型的には、組成物の約０．００１〜約０．５重量％のレベ ルでｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステル、好ましくは約０．００１ 〜約０．１％のレベルでプロピルパラベン及び約０．００１〜約０．５％のレベ ルでメチルパラベンを含む。本発明の組成物は、更に好ましくは、組成物の約０ ．００１〜約０．０５重量％のレベルでプロピルパラベン及び約０．００１〜約 ０．３％のレベルでメチルパラベンを含む。ビスビグアニド化合物： 本制酸組成物は、場合により、但し好ましくは、約０〜約０．２％のレベルで ビスビグアニド化合物又はその薬学上許容される塩も含有する。ビスビグアニド 化合物は１９７６年１月２０日付で発行されたHaefeleの米国特許第３，９３４ ，００２号明細書で詳細に記載されている（参考のためその全体で本明細書に組 み込まれる）。 クロルヘキシジンとその薬学上許容される塩が、本組成物で有用である好まし いビスビグアニド化合物である。本明細書で用いられる“薬学上許容される塩” という用語は、それらが誘導される化合物と同様の一般的性質を有して、毒性観 点から許容されるビスビグアニド化合物の塩を意味する。好ましい塩には酢酸、 塩酸及びグルコン酸塩がある。最も好ましいビスビグアニド化合物はグルコン酸 クロルヘキシジンである。クロルヘキシジンとそのグルコン酸塩は商業上知られ ており、参考のためその全体で本明細書に組み込まれるThe Merck Index,10th E dition,Merck & Co．発行,No.2057（1983）で記載されている。クロルヘキシジ ン は、本制酸組成物中に、組成物の約０．０００１〜約０．００５重量％、好まし くは約０．０００１〜約０．００２％のレベルで用いられる。他の賦形剤： 本発明の組成物は、本組成物の物理的特徴及び／又は治療効果を変える他の賦 形剤も含有してよい。しかしながら、他の賦形剤は組成物で用いられる炭酸カル シウムの制酸治療効力に悪影響を与えてはならない。組成物は、典型的には組成 物の約６０〜約９５重量％、好ましくは約７０〜約９０％で他の賦形剤を含んで いる。 加えて、賦形剤は、場合により、但し好ましくは、微生物安定性を高めるため に組成物中で高い可溶性固形分を示すレベルで本発明の組成物中に存在する。高 い可溶性固形分を示す上で有用な賦形剤には、例えばグリセリン、ソルビトール 、プロピレングリコール、マンニトール、グルコース、スクロース、デキストロ ース及びそれらの混合物がある。高い可溶性固形分は、好ましくは組成物の約１ ５〜約４０重量％、更に好ましくは約２０〜約４０％である。 本発明の組成物は、典型的貯蔵及び使用条件下で本質的に均一な水性懸濁液中 に炭酸カルシウムを維持する１種以上の化合物からなる懸濁系も含有しているこ とが好ましい。このような懸濁系、懸濁剤及びそれらの使用方法は当業界で周知 のとおりである。例えば、参考のため本明細書に組み込まれるM.Pernarowski,″ Solutions,Emulsions and Suspensions″,Remington′s Pharmaceutical Scienc es（A.Osol,edition,15th Edition,1975）参照。本組成物で有用な懸濁剤にはキ サンタンガム、グアーガム、セルロースガム、セルロースガム誘導体、ケイ酸マ グネシウムアルミニウム、カルボポールのようなカルボキシビニルポリマーとそ れらの混合物がある。懸濁剤は、典型的には制酸組成物の約０．１〜約１重量％ 、好ましくは約０．１５〜約０．３５％である。 本組成物は、混合助剤として効果を示してかつ組成物の水分活性（“Ａｗ”） を変える上で役立つ、グリセリン及びソルビトールのような保湿剤も含有してよ い。グリセリンは食品グレード品質上で好ましく、市販されている。グリセリン は、典型的には制酸組成物の約１〜約１５重量％、好ましくは約３〜約１０％で ある。 安全有効量のシメチコンも本制酸組成物で好ましい治療上活性な成分である。 シメチコンは医薬用に適切に精製されたジメチルポリシロキサン及びシリカゲル の混合物であり、抗鼓腸剤として治療上有効である。シメチコンは、参考のため その全体で本明細書に組み込まれるThe Merck Index,10th Edition,Merck & Co. 発行,No.8374（1983）で更に詳細に記載されている。本制酸組成物は、典型的に は組成物の約０．１〜約２重量％、好ましくは約０．３〜約１．０％のレベルで シメチコンを含む。 本組成物は、最も好ましくは１種以上の甘味剤も含む。これらには、例えばキ シロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、 デキストロース、スクロース、マルトース、部分加水分解デンプン又はコーンシ ロップ固形物を含めた単糖、二糖及び多糖と、ソルビトール、キシリトール、マ ンニトール及びそれらの混合物等の糖アルコールのような水溶性甘味剤；可溶性 サッカリン塩、例えばナトリウム又はカルシウムサッカリン塩、シクラメート塩 、アセスルフェーム‐Ｋ等と遊離酸形のサッカリンのような水溶性人工甘味剤； Ｌ‐アスパルチル‐Ｌ‐フェニルアラニンメチルエステル及び米国特許第３，４ ９２，１３１号明細書で記載された物質のようなジペプチドベース甘味剤等のよ うな物質がある。一般的に、甘味剤の量は主に味覚の好みの問題であり、選択さ れる甘味剤と製造される組成物中の成分に応じて様々であるが、但し前記のよう にこれら物質の一部は組成物の微生物学的安定性を高めるために組成物中で高い 可溶性固形分を示すように高いレベルで存在してもよい。 本組成物で好ましいのは、サッカリンのような非栄養性人工甘味剤、及び／又 はスクロースのような糖成分である。特に好ましい甘味剤はスクロース及びソル ビトールである。本組成物は、制酸組成物の約５〜約４０重量％の１種以上の甘 味剤、更に好ましくは約１０〜約３５％の１種以上の甘味剤を含む。 本発明の組成物で有用な好ましい他の賦形剤には、着色剤、香味剤、他の医薬 活性剤（他の制酸剤を含む）及び／又は冷却剤もある。制酸組成物で好ましい冷 却剤はＮ‐エチル‐ｐ‐メンタン‐３‐カルボキサミド（商業上“ＷＳ‐３”と して知られる）、３‐１‐メントキシプロパン‐１，２‐ジオール（商業上“Ｔ Ｋ‐１０”として知られる）及びそれらの混合物である。これらの冷却剤は１９ ９２年１０月１５日付で公開されたUpsonらのＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９２‐ １７１６４号明細書で記載されている。ＴＫ‐１０は１９８４年７月１０日付で 発行されたAmanoらの米国特許第４，４５９，４２５号明細書でも記載され、Ｗ Ｓ‐３は１９７９年１月２３日付で発行されたWatsonらの米国特許第４，１３６ ，１６３号明細書でも記載されている。全部で３つのこれら特許公報の記載は参 考のためそれら全体で本明細書に組み込まれる。 本組成物は、典型的には組成物の約０．００１〜約０．０５重量％のレベルで ＷＳ‐３及び約０．０００１〜約０．１％のレベルでＴＫ‐１０を含む。着色剤 及び香味剤は、好ましくは組成物の約０．０１〜約１重量％である。 本発明の組成物は、製造プロセス時において、消毒剤としてこのプロセスで有 用であって、組成物を作った後に短時間で分解する防腐剤も含有してよい。典型 的には、これらの剤は製造プロセス時に組成物中に少くとも約５ppmでその剤を 与えるようなレベルで、好ましくは少くとも約３００ppmのレベルで用いられる 。好ましいのは過酸化水素、クロラミン、次亜塩素酸及びその塩（例えば、カル シウム、ナトリウム、カリウム）である。このような物質は、例えば参考のため 本明細書に組み込まれるDisinfection,Sterilization and Preservation,3d（S. Block ed.,1983）で記載されている。 最後に、本発明の組成物は好ましくは緩衝剤も含有している。本発明で有用な 緩衝剤には、例えばクエン酸、フマル酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、酒 石酸及びそれらの混合物がある。緩衝剤は、典型的には本組成物の約０．０５〜 約０．５重量％である。治療方法 本発明の組成物は過剰の胃酸を中和する方法にも更に関する。本発明の治療方 法はこのような治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に本発明による液体制 酸組成物の安全有効量を経口投与することからなる。 本明細書で用いられる“安全有効量”という用語は、本発明の方法で用いられ たときに妥当な利益／危険比で釣り合い、過度の有害な副作用（例えば、毒性、 刺激及びアレルギー反応）なしに望ましい制酸効力を示す上で十分な炭酸カルシ ウム含有液体制酸組成物の量を意味する。具体的な安全有効量は、明らかに、治 療されている具体的症状、症状の重篤度、治療期間、患者の身体条件、（もしあ れば）併用療法の性質と、用いられる具体的処方及び任意成分のようなファクタ ーに応じて変わる。しかしながら、このような治療の必要な患者は、典型的には １日に約５００〜約８０００mgの炭酸カルシウムを摂取する。 下記例は本発明の範囲内に属する態様について更に記載及び実証している。例 は単に説明目的で示され、本発明の制限として解釈されるべきでなく、その多く のバリエーションがその精神及び範囲から逸脱せずに可能である。 例１ この組成物は、一部のグリセリンと全部のベンジルアルコールを最初に混合し て、６５℃に加熱し、その後メチルパラベン及びプロピルパラベンをゆっくり加 えて一緒に混合することにより製造する。得られた混合物は均一混合物が得られ るまで水、キサンタンガム及びグアーガムの前形成混合物に混合しながら加える 。次いで下記成分：残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤Ｃ、炭酸カルシウ ム、クエン酸及びスクロースをこの順序でゆっくり加える。フレーバー及び冷却 剤を別に混合して、その後他の成分にゆっくり加える。 この組成物１さじの制酸治療の必要なヒトによる摂取は、治療の必要なヒトの 胃酸を中和する上で有効な１９５０mgの炭酸カルシウムを送達する。 例２ 例２は例１で記載された場合と同様の方法により製造する。 この組成物１さじの制酸治療の必要なヒトによる摂取は、治療の必要なヒトの 胃酸を中和する上で有効な３９００mgの炭酸カルシウムを送達する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/18 7433−4Ｃ Ａ６１Ｋ 47/18 Ｋ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，Ｋ Ｒ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハドソン，ジェフリー スコット アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 マリノ、ドライブ、9959 (72)発明者 テイラー，カーレン パトリシア アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、 ルックアウト、ドライブ、3301

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ａ）炭酸カルシウム５〜４０％； ｂ）ｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステル０．００１〜１％； ｃ）ベンジルアルコール０．００１〜５％； ｄ）ビスビグアニド化合物又はその薬学上許容される塩０〜０．２％；及び ｅ）他の賦形剤６０〜９５％ を含み、ビスビグアニド化合物を含まない組成物の場合には、液体制酸組成物の 可溶性固形分が保存効果を与えるために増加されている液体制酸組成物。 ２． シメチコンを更に含んでいる、請求項１に記載の組成物。 ３． ｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステルがプロピルエステル、 メチルエステル及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１又は２ に記載の組成物。 ４． クロルヘキシジンを含んでいる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の 組成物。 ５． ａ）炭酸カルシウム１０〜３０％； ｂ）ｐ‐ヒドロキシ安息香酸のメチル、プロピル、ブチル及びエチルエステル とそれらの混合物からなる群より選択されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アル キルエステル０．００１〜１％； ｃ）ベンジルアルコール０．０１〜２％； ｄ）ビスビグアニド化合物又はその薬学上許容される塩０〜０．２％；及び ｅ）他の賦形剤７０〜９０％ を含み、ビスビグアニド化合物を含まない組成物の場合には、液体制酸組成物の 可溶性固形分が保存効果を与えるために増加されている液体制酸組成物。 ６． シメチコン０．１〜２％を更に含んでいる、請求項５に記載の組成物。 ７． ｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステルがプロピルエステル約 ０．００１〜約０．２％、メチルエステル約０．００１〜約０．５％及びそれら の混合物からなる群より選択される、請求項５又は６に記載の組成物。 ８． グルコン酸クロルヘキシジンを含んでいる、請求項５〜７のいずれか一 項に記載の組成物。 ９． ａ）炭酸カルシウム１０〜３０％； ｂ）ｐ‐ヒドロキシ安息香酸のメチル及びプロピルエステルとそれらの混合物 からなる群より選択されるｐ‐ヒドロキシ安息香酸の短鎖アルキルエステル０． ００１〜１％； ｃ）ベンジルアルコール０．０１〜２％； ｄ）クロルヘキシジン又はその薬学上許容される塩０．０００１〜０．００５ ％；及び ｅ）他の賦形剤７０〜９０％ を含み、液体制酸組成物の可溶性固形分が保存効果を与えるために組成物の２０ 〜４０重量％の範囲内で増加されている液体制酸組成物。 １０． 可溶性固形分である賦形剤がグリセリン、ソルビトール、プロピレン グリコール、マンニトール、グルコース、スクロース、デキストロース及びそれ らの混合物からなる、請求項９に記載の組成物。 １１． シメチコン約０．１〜約２％を更に含んでいる、請求項１〜１０のい ずれか一項に記載の組成物。 １２． グルコン酸クロルヘキシジンを含んでいる、請求項１〜１１のいずれ か一項に記載の組成物。