JPH08510726A

JPH08510726A - コレステロール生合成の阻害剤としてのβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタンアミン

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Publication number: JPH08510726A
Application number: JP6525084A
Authority: JP
Inventors: ビネ、ジャン; サムレト、ソト; ドゥフォルネル、ダニエル
Original assignee: フルニエアンデュストリエサンテ
Priority date: 1993-05-17
Filing date: 1994-05-17
Publication date: 1996-11-12
Also published as: CA2163001A1; WO1994026713A1; ATE148108T1; EP0699187B1; FR2705343A1; EP0699187A1; ES2098947T3; DE69401584T2; FR2705343B1; US5614534A; DE69401584D1

Abstract

(57)【要約】本発明は、一般式（式中、Ｒ₁〜Ｒ₃は明細書で定義したとおりである。）のβ，β−ジメチル−４−ピペリジン−エタンアミン化合物およびこれらの付加塩に関するものである。また、本発明はその製造方法およびコレステロール生合成の阻害剤としての治療上の使用、とくに低コレステリン血症剤、低脂肪血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤および／または抗菌剤を得るためのエポキシスクアレンサイクラーゼ阻害剤としての治療上の使用に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】コレステロール生合成の阻害剤としてのβ，β−ジメチル− ４−ピペリジンエタンアミン発明の分野本発明は、コレステロール生合成の阻害剤、とくに哺乳動物および真菌類におけるエポキシスクアレンサイクラーゼ（cyclase）である新規な工業製品としてのβ，β−ジメチル−４−ピペリジン−エタンアミン誘導体に関する。本発明は、また、その製造方法および低コレステリン血症剤、低脂肪血症剤、抗アテローム性動脈硬化症剤および抗菌剤としての治療上の使用に関する。従来技術多くの研究結果、（ｉ）高コレステロール値と連合性心臓血管危険率（the as sociated cardiovascular risks）の間に相関関係があり、（ii）このコレステロール値を正常化することが重要であることを示している。これによりコレステロールの生合成を阻害する多数の化合物が開発されており、例えばＨＧＭ−ＣｏＡリダクテース阻害剤がある。最初の前駆体は生物学的に重要な他の分子を合成するのに関与する可能があるから、この生合成の阻害は最終段階で行うのが好ましい。それ故、エポキシスクアレンサイクラーゼとスクアレンエポキシダーゼ阻害剤を開発することを目的として研究が行われて来た。これらの酵素はスクアレン転換の触媒として作用し、２，３−オキシドスクアレンを経てステロール族で生成する最初の化合物であるラノステロールとなる。同様に、或る種の真菌類（fungi）の生長と再生には内生のエルゴステロールの生合成が必要である。この生合成を阻害する化合物、とくに前記の２つの酵素を阻害する化合物は、極めて重要な抗菌的性質をもっている。コレステロール生合成の阻害剤として使用できる幾つかのエポキシスクアレンサイクラーゼ阻害剤は既に知られている。例えば国際特許出願ＷＯ−Ａ−８９／０８４５０号と米国特許出願ＵＳ−Ａ− ５０８４４６１号にはデカリンとアザデカリン誘導体が記載され、特許出願ＥＰ−Ａ−Ｏ４６８４３４号には、４−ヒドロキシピペリジンのエーテルおよびチオエーテル類が記載されている。特許出願ＥＰ−Ａ−Ｏ４６８４５７号とＥＰ−Ａ−Ｏ４２０１１６号には、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤としてβ− メチル−４−ピペリジンエタノールの誘導体とアルキル−４−ピペリジノール化合物をスクアレンエポキシダーゼ阻害剤として使用することが記載され、これらを抗アテローム性動脈硬化症剤と抗菌剤として使用することが示されている。これらの従来技術文献には、（１）β，β−ジメチル−４−ピリジンエタンアミン誘導体製品、およびこれらをコレステロール生合成の阻害剤、とくにエポキシスクアレンサイクラーゼとして使用することについては、記載もしくは示唆がなされていない。発明の目的かくして本発明は、コレステロール生合成の阻害剤、とくにエポキシスクアレンサイクラーゼの阻害剤であるβ，β−ジメチル−４−ピペリジンエタンアミンを提案するものである。本発明は、一般式（ここで、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異ってもよく、それぞれ水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₂−Ｃ₅のアシル基又はフェニルメチル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成するものであり、Ｒ₃は、 − 直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基であって、これはａ）イミダゾリル基、又はｂ）直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル置換基を有することあるフェニル基で置換されていてもよい、 − １又は２以上のＣ＝Ｃ又はＣ≡Ｃ結合を有する直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基であって、フェニル基で置換されていてもよい、 − ｐ−クロロフェニル基で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキロキシ基、 − −ＣＯ−Ｒ₈基であって、Ｒ₈はイミダゾリル基で置換されていてもよい直鎖もしくは側鎖のＣ₈−Ｃ₁₁のアルキル基、ｐ−クロロフェニル基で置換された直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキロキシ基、又は少なくとも１つの二重結合を有してフェニル基で置換されている直鎖もしくは側鎖のＣ₂−Ｃ₄のアルキル基を表し、 − 直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基であって、次の群の中の１つで置換されているもの、 −ＣＯＯＲ₄基（ここで、Ｒ₄は水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン基、ＮＲ₅ Ｒ₆（ここで、Ｒ₅とＲ₆は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）、 − −ＮＨ−ＣＯＲ₇基又は−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₇基（ここで、Ｒ₇は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表す）を表す。）で表されるβ，β−ジメチル−４−ビペリジンエタンアミン類およびその付加塩類からなる群から選ばれる化合物に関するものである。本発明はまた以下に述べるように一般式Ｉの化合物の製造方法に関する。発明の詳細な説明好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ− ブチル、ｎ−ペンチル、ｔ−ブチル、２−メチルプロピル、５−メチルペンチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基である。１又は２以上のＣ＝Ｃ又はＣ≡Ｃ結合を有するＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基の好ましい例は、２−エテン−１−イル、４−メチル−２−ブテン−１−イルおよび６，６−ジメチル−ヘプト−２−エン−４−イン−１−イル基である。ここで、付加塩なる用語は、酸およびアンモニウム付加塩を意味する。ここで、酸付加塩なる用語は、４−メチルベンゼンスルホン酸、（Ｅ）−２− ブテンジオン酸、（Ｚ）−２−ブテンジオン酸、エタンジオン酸（蓚酸）、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、コハク酸又はプロピオン酸などの有機酸、又は塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸との塩を意味する。ここで、アンモニウム塩なる用語は、ハロゲン化炭化水素とくにＣ₁−Ｃ₁₄の炭化水素、とりわけヨウ化メチルの如きハロゲン化アルキル化合物と一般式Ｉの基本形態の化合物との反応で得られたアンモニウム塩を意味する。本発明による一般式（Ｉ）の化合物は次の工程で特徴づけられる方法を用いて製造することができる。（ｉ）次の一般式で表わされる化合物のＮ−アルキル化又はＮ−アシル化工程：（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、Ｃ₁− Ｃ₄のアルキル基又はフェニル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成する。）一般式（II）の化合物を式Ｒ′₃−Ｘ（式中、Ｘは臭素又は塩素原子のハロゲンを表わし、Ｒ′₃は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基であって、イミダゾリル基、又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基の置換基を有することもあるフェニル基で置換されていてもよい、１又は２以上のＣ＝Ｃ又はＣ≡Ｃ結合を有する直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基、 −ＣＯ−Ｒ′₈基（ここで、Ｒ′₈はイミダゾリル基の置換基を有することもある直鎖又は側鎖のＣ₈−Ｃ₁₁のアルキル基を表す）、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基であって、−ＣＯＯＲ′₄基（ここで、Ｒ′₄は水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を表す）又は１Ｈ −イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン基で置換されているもの、を表す）の化合物と、アセトニトリル、トリクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性又は非極性であってアプロティックな溶媒の存在又は他の方法で、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウムのようなアルカリ金属塩の存在又は他の方法で、およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンのような強塩基の存在又は他の方法で、とくにＮ−アシル化の場合には、一般式（II）の化合物１モルに対し一般式Ｒ′₃−Ｘの化合物１．１モルの濃度比で０℃と２００℃の間で少なくとも１時間（即ち１時間ないし数日）反応させて、一般式（Ｉ′）の化合物を得る。（式中、Ｒ′₁，Ｒ′₂とＲ′₃は前記と同じである。）（ii）必要であれば、前記で得られた化合物（Ｉ′）について次の処理の少なくとも１つを行う工程：（ａ）一般式Ｉ′の化合物（ここで、Ｒ′₃は１又は２以上のＣ＝Ｃ又はＣ ≡Ｃ結合を有するＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基を表わし、Ｒ′₁とＲ′₂は前に定義したとおりである）を従来既知の方法、とくにパールの装置（Parr s aparatus）を用いてメタノールなどのアルコール中パラジウム／木炭などの触媒の存在下で接触水素化をする方法で一般式Ｉの化合物に変換する工程（ここで、Ｒ₁とＲ₂は同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成するものであり、Ｒ₃は直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル鎖を表す）。（ｂ）一般式Ｉ′の化合物（ここで、Ｒ′₁とＲ′₂は前に定義したとおりであり、Ｒ′₃は１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン基で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）を従来既知の方法、とくにヒドラジン水化物の存在下で、場合により生成した第１アミンのＮ−アルキル化を行って、適宜のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を用いて一般式Ｉの化合物とする加水分解工程（ここで、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成し、Ｒ₃はＮＲ₅Ｒ₆で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基（式中、Ｒ₅とＲ₆は同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）を表す。）。（ｃ）工程（ｂ）で得られた第１級アミンのＮ−アシル化工程、すなわち従来既知の方法、たとえば一般式Ｘ−ＣＯＲ₇（式中、Ｘは塩素又は臭素のハロゲン原子を表し、Ｒ₇は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆のアルキル基を表す）の酸ハロゲン化物との反応により一般式Ｉの化合物を得る（ここで、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成し、Ｒ₃は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₇基（式中、Ｒ₇は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆のアルキル基を表す）で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す。）（ｄ）一般式Ｉ′の化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は前に定義したとおりであり、Ｒ′₃は−ＣＯＯＲ′₄基（式中、Ｒ′₄は水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）を従来既知の方法を用いて適宜の第１級アミンと反応させて一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成し、Ｒ₃は−ＣＯ−ＮＨＲ₇基（ここで、Ｒ₇は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆のアルキル基を表す）で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す。）とするアミド化工程。（ｅ）一般式Ｉ′の化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は前に定義したとおりであり、Ｒ′₃は−ＣＯ−Ｒ′₈基（ここで、Ｒ′₈はイミダゾリル基で置換されていてもよい直鎖又は側鎖のＣ₈−Ｃ₁₁のアルキル基を表す）を表す）の還元工程、すなわち従来既知の方法を用いて、水素化アルミニウム誘導体などの還元剤の存在下で還元し、次いで水酸化ナトリウムなどの強塩基で処理して一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄ のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成し、Ｒ₃はイミダゾリル基で置換されていてもよい直鎖又は側鎖のＣ₈−Ｃ₁₂のアルキル基を表す）を得る工程。（ｆ）一般式Ｉ′の化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂の一方が水素原子であり、他方が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基又はフェニルメチル基を表し、Ｒ′₃はＲ₃と同じ意味を表す）を従来既知の方法、とくに無水酢酸のような酸無水物と反応させて一般式Ｉの化合物を得るアシル化工程（式中、Ｒ₁とＲ₂の一方がアシル基を、他方が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基又はフェニルメチル基を表し、そしてＲ₃は、イミダゾリル基又はＣ₁−Ｃ₄アルキル置換基を有することもあるフェニル基で置換されていてもよい、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基、１又は２以上のＣ＝Ｃ又はＣ≡Ｃ結合をもつ直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基、 −ＣＯ−Ｒ₈基（式中、Ｒ₈はイミダゾリル基で置換されていてもよい直鎖又は側鎖のＣ₈−Ｃ₁₁のアルキル基、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基であって、 −ＣＯＯＲ₄基（式中、Ｒ₄は水素原子、又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄ のアルキル基を表す）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン基、ＮＲ₅Ｒ₆（ここで、Ｒ₅とＲ₆は同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を表す）、又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₇もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₇（ここでＲ₇は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆のアルキル基を表す）で置換されているもの、を表す。）。ここでハロゲン原子なる用語はフッ素、臭素、塩素又はヨウ素原子を意味し、合成上好ましいハロゲン原子は塩素と臭素であり、アンモニウム塩の生成にはヨウ素が好ましい。一般式IIの化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は前に定義したとおりである）は、一般式IIIのβ，β−ジメチル−４−ピリジンエタンアミン誘導体を調製するためにマンニッヒ反応を用いて製造するのが推奨される。（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄ のアルキル基、又はフェニルメチル基を表わし、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成するものである）従来既知の方法、とくに（１−メチルエチル）−４−ピリジンを酢酸溶液中ホルムアルデヒドの存在下に適宜のアミンと反応させ、次いで、得られた一般式II Iの化合物を従来既知の方法、とくにパールの装置を用いて酢酸などの溶媒中、二酸化白金などの触媒の存在下で水素化する。一般式IIの化合物と一般式IIIの中間化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成するものである）はいずれも新規化合物である。本発明による別の方法では一般式Ｉ′の化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成するものであり、Ｒ′₃は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基又は１もしくは２以上のＣ＝ＣあるいはＣ≡Ｃ結合を有する直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基を表す）を製造する。すなわち、従来既知の方法を用い、一般式の対応するα，α−ジメチル−４−ピペリジンアセトアミド誘導体を還元することにより、とくに１ないし３時間室温（１５〜２５℃）で攪拌しながらメチルベンゼンなどの適当な溶媒中で、例えばビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム−ナトリウム水素化物などの還元剤の存在下で、α，α−ジメチル−４−ピペリジンアセトアミド１モルに対し還元剤０．４〜０．５モルのモル比で、反応混合物を１時間ないし数時間還流することにより製造する。一般式IVの化合物は一般式Ｖの４−ピペリドン誘導体をアルドール化することにより最初の工程で製造する。（式中、Ｚはフェニルメチル、４−メトキシフェニルメチル又はＣＯＯＹ基のような保護基を表し、ＹはＣ₁−Ｃ₄のアルキル基又はフェニルメチル基を表す。）すなわち、一般式IVの化合物を一般式（ＣＨ₃）₂−ＣＨ−ＣＯ₂−Ｗ（式中、ＷはＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）の化合物と従来既知の方法を用いて、とくにテトラヒドロフランのような無水のアプロティックな溶媒中で、例えば−７０℃ の温度でアルドール化することにより一般式VIの化合物が得られる。（式中、ＺとＷは前に定義したとおりである）、次いで、一般式VIの化合物を従来既知の方法、とくにハロゲン化溶媒中で塩化チオニルと反応させ、水酸化ナトリウムのような強塩基と処理して一般式VIIの対応するα，α−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジン酢酸の誘導体を生成する。一般式VIIの化合物は次いで保護基を外し、従来既知の方法で水素化を行い、とくにパールの装置を用い、エタノールのようなアルコール溶液中で例えばパラジウム／木炭のような触媒の存在下で水素化して、一般式VIIIの化合物を得る。（式中、ＷはＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す。）このようにして得られた一般式VIIIのピペリジン誘導体は従来既知の方法でＮ −アルキル化する。すなわち、アセトニトリルのような極性溶媒中、例えば臭素化誘導体のような適当なハロゲン化誘導体との反応により、例えば一般式IXの化合物を得る。（式中、Ｗは前に定義したとおりであり、Ｒ′₃は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂アルキル基、又は１又は２以上のＣ＝ＣもしくはＣ≡Ｃ結合を有するＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基を表す。）一般式IXの上記化合物は従来既知の方法でけん化する。とくに、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような強塩基と例えばエタノールのようなアルコール中で反応させ、例えば対応するα，α−ジメチル−４−ピペリジン酢酸を調製する。これを従来既知の方法で、とくにトリクロロメタンのようなハロゲン化溶媒中で塩化チオニルの存在で反応させ、例えば一般式IVで表わされる所望のα，α −ジメチル−４−ピペリジンアセトアミド化合物が得られる。一般式IVの中間化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成するものであり、Ｒ ′₃は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基、又は１もしくは２以上のＣ＝ＣあるいはＣ≡Ｃ結合を有する直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基を表す）は新規化合物であり、本発明の目的物の一つを構成するものである。一般式IXの中間化合物（式中、Ｗは水素原子又はＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表し、Ｒ′₃は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基、又は１もしくは２以上のＣ＝Ｃ又はＣ≡Ｃ結合を有する直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基を表す）は、ＷとＲ′₃がともにメチル基である化合物を除き新規である。同様に、一般式VIとVIIの中間誘導体（式中、Ｗは直鎖又は側鎖のアルキル基を表わし、Ｚはフェニルメチル基、４−メトキシ−フェニルメチル基又はＣＯＯＹ基（ここで、ＹはＣ₁−Ｃ₄のアルキル基又はフェニルメチル基を表す）のような保護基を表す）も例えば新規化合物である。一般式VIIIの中間化合物（式中、Ｗは直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を表す）は新規化合物である。本発明は以下の製造例によりよく理解されるであろう。これらの例はその背景を制限することなく発明を説明するものである。便宜のため、“製造例”なる見出しの例は前駆体および中間体に関するものであり、“実施例”なる見出しは本発明による一般式Ｉの生成物の製造に関するものである。製造例１１−フェニルメチル−α，α−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジン− 酢酸エチルエステルの製造ブチルリチウム１２５mlをＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（１８．５ｇ，０．１８モル）のテトラヒドロフラン（７５ml）溶液に滴下し、− ７０℃に冷却した。混合物をこの温度で１０分間攪拌して、２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１７．５ｇ，０．１５モル）のテトラヒドロフラン（７０ml）溶液に添加し、温度を−７０℃に保持した。この温度で１時間攪拌した後、１−フェニルメチル−４−ピペリジオン（２６ｇ，０．１４モル）のテトラヒドロフラン（７０ml）溶液を添加した。反応媒質を−７０℃で１．５時間攪拌後常温に戻した。減圧下で溶媒を留出後、残留物を塩化アンモニウムの飽和溶液に注いだ。有機層をエーテルで抽出し、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧下で留出させた。蒸留精製後、油状の目的生成物３２ｇ（収率７６％）が得られた。沸点１４５〜１５０℃（０．０５mmHg、約６．６６Pa）製造例２１−フェニルメチル−α，α−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４ −ピリジン−酢酸エチルエステル塩酸塩の製造塩化チオニル２４ml（３３．１０^-2モル）を１−フェニルメチル−α，α−ジメチル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジン−酢酸エチルエステル（５０ｇ，１６．４×１０^-2モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５mlのトリクロロメタン（２００ml）溶液に滴下した。反応混合物を１８時間還流した後冷却した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を２０mlの１０Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。水層はエーテルで抽出し、有機層は食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。得られた油状生成物を２−プロパノール２００mlに溶解してｐＨが酸性になるまでＨＣｌガスを吹き込んだ。沈澱を濾別し、２−プロパノールで再結晶した。目的生成物３８．９ｇ（収率７４％）が得られた。融点２０８℃製造例３ α，α−ジメチル−４−ピペリジン−酢酸エチルエステルの製造１−フェニルメチル−α，α−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４ −ピリジン−酢酸エチルエステルの塩酸塩（２４６ｇ，７６．６×１０^-2モル）のエタノール（１．５ｌ）溶液をパールの装置を用いて、５０℃、水素圧３．１０⁶Pa、２０ｇの５％パラジウム／木炭の存在下で水素化を行った。濾過後、得られた濾液から減圧下で溶媒を留去した。残留物を水に注ぎ、５００mlの５Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。油状の目的生成物１２５．３ｇ（収率８２％）が得られた。ｎ²¹＝１．４７製造例４１−ドデシル−α，α−ジメチル−４−ピペリジン酢酸、（Ｅ）−２−ブテンジオン酸 α，α−ジメチル−ピペリジン−酢酸のエチルエステル（２７ｇ，０．１３５モル）、１−ブロモドデガン（４２．２ｇ，０．１６９モル）および重炭素水素カリウム（４６．８ｇ，０．３３９モル）のアセトニトリル（２５０ml）溶液を５．５時間還流した。この混合物を氷に注ぎ、有機層を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥後濾過し、溶媒を減圧下で留去した。シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／２−プロパノン（９：１）で溶出し、油状の１−ドデシル−α， α−ジメチル−４−ピペリジン酢酸のエチルエステル３３．９ｇ（収率６８％）が得られた。この油状生成物から所望のフマル酸塩を調製した。融点１０６℃製造例５１−ドデシル−α，α−ジメチル−４−ピペリジン−酢酸の塩酸塩の製造粒状の水酸化ナトリウム２４．６ｇ（６１．４×１０^-2モル）を１−ドデシル −α，α−ジメチル−４−ピペリジン−酢酸のエチルエステル（２２．５ｇ，６．１０^-2モル）のエタノール／水混合溶液（２：１，２１０ml）に添加し、反応混合物を７２時聞還流した。次いで、２００mlの５Ｎ塩酸に注いだ。得られた沈澱物を濾別し、エーテルで洗滌した。エタノール／水混合液（２：８）から再結晶して、目的生成物１７．６ｇ（収率７８％）を得た。製造例６１−ドデシル−α，α−ジメチル−４−ピペリジン−アセトアミドの製造１−ドデシル−α，α−ジメチル−４−ピペリジン−酢酸の塩酸塩（８．４ｇ，２．２×１０^-2モル）の５０ml塩化チオニル溶液を８時間還流した。減圧下で溶媒を留去したのち、残留物をメチルベンゼン／トリクロロメタン（２：１）の混合溶液に溶解し、冷却した。次いで液体アンモニア８０mlを注意深く添加した後、この溶液を７２時間室温に保持した。この混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー処理して酢酸／メタノール／アンモア（９：１：０．０５）の混合液で溶出、精製し、ジイソプロピルエーテル再結晶により目的生成物５．２ｇ（収率６９％）を得た。融点１２３℃ 上記合成方法に従って同様にして次の化合物を製造した。１−ドデシル−Ｎ，Ｎ，α，α−テトラメチル−４−ピペリジン−アセトアミド，（Ｅ）−２−ブテン−ジオン酸（アンモニアに代えてＮ−メチルメタンアミンを使用した）。融点１９０℃ １−ドデシル−Ｎ−フェニルメチル−Ｎ，α，α−トリメチル−４−ピペリジン−アセトアミド，エタンジオン酸（アンモニアに代えてＮ−フェニルメチルメタンアミンを使用した）。融点１２１〜１２８℃ １−ドデシル−α，α−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジン−アセトアミド（アンモニアに代えてＮ，Ｎ−ジエチルアミンを使用した）。融点５０℃ １−ドデシル−Ｎ−フェニルメチル−α，α−ジメチル−４−ピペリジン−アセトアミド（アンモニアに代えてＮ−フェニルメチルアミンを使用した）。融点７４℃ １−ドデシル−Ｎ，α，α−トリメチル−４−ピペリジン−アセトアミド（アンモニアに代えてメチルアミンを使用した）。融点７８℃ １−ドデシル−Ｎ−プロピル−α，α−ジメチル−４−ピペリジン−アセトアミド（アンモニアに代えてプロパンアミンを使用した）。融点７２〜７５℃ １−ドデシル−Ｎ−（１−メチルエチル）−α，α−ジメチル−４−ピペリジン−アセトアミド（アンモニアに代えて１−メチルエタンアミンを使用した）。融点６８℃ １−ドデシル−ｎ−エチル−α，α−ジメチル−４−ピペリジン−アセトアミド（アンモニアに代えてエタンアミンを使用した）。融点６７℃実施例１１−ドデシル−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２ −ブテンジオン酸の製造ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム−ナトリウム水素化物１０mlに１ −ドデシル−２，２−ジメチル−４−ピペリジン−アセトアミド（２．９５ｇ，８．７×１０^-2モル）のメチルベンゼン（８０ml）溶液を滴下した。室温で１時間撹拌後、３時間還流した。混合物を冷却後、３Ｎ水酸化ナトリウム５０mlを注意深く添加して２４時間撹拌を続けた。得られた混合物をメチルベンゼンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。生成物をシリカゲルクロマトフィー処理（溶出液：酢酸エチル／メタノール／アンモニウム（４：１：０．１））により精製して、油状の１−ドデシル−β，β −ジメチル−４−ピペリジンエタンアミン１．８ｇ（収率６４％）が得られた。この油状生成物からアセトン−エーテル混合液を用いて（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩を得た。融点１００〜１２０℃ 実施例１の方法を用いて上記と同様にして１−ドデシル−α，α−ジメチル− ４−ピペリジン−アセトアミドと同族の誘導体を製造した。実施例２１−ドデシル−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，ブテンジオン酸塩。融点１３０℃実施例３１−ドデシル−Ｎ−フェニルメチル−Ｎ，β，β−トリメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩。融点１２４〜１２５℃実施例４１−ドデシル−Ｎ，Ｎ−ジエチル，β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩。融点１１０〜１１５℃実施例５１−ドデシル−Ｎ−フェニルメチル，β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩。融点１７５〜１７７℃実施例６１−ドデシル−Ｎ，β，β−トリメチル−４−ピペリジンエタンアミン，４− メチル−ベンゼンスルホン酸塩。融点１３９℃実施例７１−ドデシル−Ｎ−プロピル，β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタンアミン，エタンジオン酸塩。融点１８６〜１８８℃実施例８１−ドデシル−Ｎ−（１−メチルエチル）−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタンアミン，４−メチルベンゼンスルホン酸塩。融点１１５〜１１８℃実施例９１−ドデシル−Ｎ−エチル，β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩。融点１３５〜１５７℃実施例１０Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−２［（１−ドデシル）−４−ピペリジニル］ −プロピル］アセトアミド，４−メチルベンゼンスルホン酸塩の製造無水酢酸（３．４ml，３．６×１０^-2モル）を１−ドデシル−Ｎ，β，β−トリメチル−４−ピペリジンエタンアミン（８ｇ，２．４×１０^-2モル）のジクロロメタン（１００ml）−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１６．８ml）溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、トリクロロメタンで抽出した。有機層を水洗し、乾燥，濾過後、溶媒を減圧下で留去し、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−メチル−２［（１−ドデシル）−４−ピペリジニル］プロピル］アセトアミド８．７ｇ（収率２７％）が得られた。これから、その４−メチルベンゼンスルホン酸塩を調製し、酢酸エチルで再結晶した。融点１０２〜１０３℃ 同様の方法により、１−ドデシル−β，β−ジメチル−４−ピペリジンエタンアミンを出発原料にして次の化合物を調製した。実施例１１Ｎ−［２−メチル−［（１−ドデシル）−４−ピペリジニル］−プロピル］− Ｎ−アセトアミド，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩。融点１２５℃製造例７Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミンの製造Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（３００ml，２．５モル）を（１−メチルエチル）− ４−ピリジン１００ｇ（８２．５×１０^-2モル）の酢酸（８００ml）と３７％ホルムアミド水溶液（２００ml）の溶液に滴下した。この混合物を７２時間還流した。３７％ホルムアミド水溶液１００mlとＮ，Ｎ−ジメチルアミン１５０mlを添加して還流を続け、２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残留物を３０％の水酸化ナトリウム水溶液にあけた。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を減圧下で留去した。目的生成物７０．５ｇ（収率４９％）が油状で得られた。沸点５０℃（０．０５mmHg，約６．６６Pa）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンをピペリジニルに代えて、上記と同様の方法により４ −［［１−（１−ピペリジニル）−２−メチル］プロピル］ピリジンを調製した。融点１６０℃製造例８Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミンの製造Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン（２ｇ，１．１ ×１０^-2モル）の酢酸（４００ml）溶液を、パールの装置を用いて、二酸化白金の存在下５０℃，水素圧３．１０⁶Paで水素化を行った。触媒を濾別した後、溶媒を減圧下で留去した。得られ残留物を３０％水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。目的生成物１．９ｇ（収率９２％）が油状で得られた。沸点６０〜６４℃（０．０２mmHg，約２．６６Pa）上記と同じ方法で、４−［［１−（１−ピペリジニル）−２−メチル］プロピル］ピリジンを出発原料として１−［［２−（４−ピペリジニル）−２−メチル］−プロピル］ピリジンを調製した。実施例２（他の合成方法）１−ドデシル−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩の製造Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン（１３ｇ，７．１０^-2モル）、１−ブロモドデカン（１９．７ｇ，７，９×１０^-2モル）、炭酸カリウム（２４．４ｇ，１７．６×１０^-2モル）とヨウ化カリウム（０．５ｇ）の混合物のアセトニトリル（１５０ml）溶液を１２時間還流した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。エタン中で（Ｅ）−２ −ブタンジオン酸塩を調製した。２−プロパノール／水（９５：５）で再結晶し、目的生成物２３．６ｇ（（収率５１％）が得られた。融点１３０℃ 上記合成方法に従い同様の方法で次の生成物を調製した。実施例１２Ｎ，Ｎ，β，β，１−ペンタメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）− ２−ブテンジオン酸塩。融点１９４〜１９５℃実施例１３１−（２−プロペニル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩。融点１４７℃実施例１４１−（３，３−ジメチルプロペン−２−イル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩。融点１８４℃実施例１５１−［［２−［４−（１−ドデシルピペリジニル）］−２−メチル］プロピル］ピペリジン，（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩。融点１２９℃実施例１６（Ｅ）−１−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩の製造１−ブロモ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン（Ｅ／Ｚ＝３／１）（１２ｇ，６．１０^-2モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）溶液をＮ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン（１０ｇ，５．４ ×１０^-2モル）と炭酸カリウム（１４．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ml）溶液に滴下した。この混合物を室温で４８時間撹拌した後、水に注いだ。これを酢酸エチルで数回抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン／メタノール＝９：１）で精製した。溶媒を減圧下で留去し、（Ｅ）−１−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン（０．３ｇ（収率５６％）が得られた。これから対応する（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩をエタノール中で調製した。融点１８５〜１８８℃実施例１７１−（６，６−ジメチル−ヘプチル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４− ピペリジン−エタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩の製造Ｅ／Ｚ＝３：１の１−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン−１−イル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミンの混合物（４．５ｇ，１．５×１０^-2モル）のメタノール（１５０ml）溶液を、パールの装置で０．５ｇのパラジウム／木炭の存在下、４０℃、水素圧３．１０⁵Paで水素化を行った。反応終了後、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で留去した。油状生成物３．８ｇ（収率８４％）が得られた。これからエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩を調製した。融点１６１〜１６６℃実施例１８１−［３−［４−（メチルエチル）フェニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩の製造２−メチル−３−［４−（メチルエチル）フェニル］プロパノール（７．６ｇ，４．１０^-2モル）と硫酸ナトリウム（５．１ｇ）を、Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン（６．７ｇ，３．６×１０^-2モル）のメタノール（１００ml）溶液に添加した。この混合物に酢酸を加えてpH６．５に調整した後、水素化シアノホウ素ナトリウム（２．６ｇ，４．１０^-2モル）を添加し、この反応混合物を３２時間撹拌した。濾過後溶媒を留去し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。エーテルで抽出後、有機層を水洗し、乾燥，濾過し、溶媒を減圧下で留去した。得られた生成物をシリカカラムクロマトグラフィー処理（溶出液：塩化メチレン／メタノール）により精製した。油状の生成物５ｇ（収率４０％）が得られた。これからエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩を調製した。融点１４６〜１５０℃製造例９１−（１１−ブロモウンデカノイル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４− ピペリジンエタンアミンの製造１１−ブロモウンデカン酸の塩化物（１７．５ｇ，６．２×１０^-2モル）のトリクロロメタン（１００ml）溶液をＮ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミンのトリクロロメタン（１２０ml）とＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（１９．２ml，１４．７×１０^-2モル）の溶液に滴下し、０℃に冷却した。反応混合物を０℃で３時間、次いで室温で２０時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、静置した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去した。油状の目的生成物１２ｇ（収率５７％）が得られた。同じ方法でウンデカン酸の塩化物を用いて次の生成物が得られた。実施例１９１−ウンデカノイル−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，エタンジオン酸塩。融点１３４℃実施例２０１−［（１１−イミダゾリル）ウンデカノイル］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，エタンジオン酸塩の製造イミダゾール（１．８ｇ，２．６×１０^-2モル）を６０％水素化ナトリウム０．６２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ml）懸濁液に添加し、室温で１時間攪拌した。前記で得られた油状の１−（１１−ブロモデカノイル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン（１１ｇ，２．５×１０^-2 モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００mlに希釈して添加し、この混合物を９０℃に４時間加熱した。溶媒の留去後、有機層を水洗し、乾燥，濾過し、溶媒を減圧下で留去した。シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン／メタノール＝９：１）処理により精製し、生成物６ｇ（収率５７％）が油状で得られた。これからアセトン中でエタンジオン酸塩を調製した。融点７５〜８０℃実施例２１１−［（１１−イミダゾリル）ウンデシル］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル −４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩の製造ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム水素化物１０．５ml （３．８×１０^-2モル）を１−ウンデカノイル−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル −４−ピペリジンエタンアミン（４ｇ，０．９×１０^-2モル）のメチルベンゼン（１２０ml）溶液に滴下した。反応混合物を４時間還流した。次いで３Ｎ水酸化ナトリウム１００mlを滴下し、この混合物を室温で２４時間攪拌した。有機層を１Ｎの水酸化ナトリウムで洗滌し、次いで水洗，濾過後、溶媒を減圧下で留去した。１−［（１１−イミダゾリル）ウンデシル］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミンが油状で得られた。これから（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩をエタノール中で調製した。融点１０５〜１１０℃実施例２２２−［［４−［２−（１−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピル］−１−ピペリジニル］−プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩の製造Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン（１５ｇ，８．１０^-2モル）、２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２４ｇ，９．１０^-2モル）、炭酸カリウム（２８ｇ）と少量のヨウ化ナトリウムの混合物のアセトニトリル（１５０ml）溶液を５時間還流した。反応混合物を水に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後溶媒を減圧下で留去した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液酢酸エチル／メタノール＝９９：１）処理により精製し、２−［［４−［２−（１−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピル］−１− ピペリジニル］プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン５．９ｇが油状で得られた。これからエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩を調製した。融点１２４℃実施例２３１−［１−（３−アミノプロピル）］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４− ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩のを製造２−［［４−［２−（１−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピル］−１−ピペリジニル］プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１４ｇ，３．８×１０^-2モル）の９５％エタノール１００mlとヒドラジン水化物４ mlとの溶液を還流した。この混合物を５Ｎ水酸化ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、溶媒を減圧下で留去した。１−［１−（３−アミノプロピル）］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン７．９ｇ（収率８６％）が黄色の油状で得られた。これからエタノール中で（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩を調製した。融点１８９〜１９１℃実施例２４Ｎ−［［４−［２−（１−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピル］−１−ピペリジニル］−１−プロピル］−５−メチルヘキサミド，エタンジオン酸塩の製造１−［１−（３−アミノプロピル）］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４− ピペリジンエタンアミン４．２ｇ（１．７×１０^-2モル）を塩化メチレン５０ml とＮ，Ｎ−ジメチルアミン１２mlに溶解した。この溶液を０℃に冷却し、５−メチルヘキサン酸塩化物２．６ｇ（１．７×１０^-2モル）の塩化メチレン（２５ml ）溶液を添加した。この混合物の温度を２０℃に戻し、この温度で１２時間攪拌を続けた。この混合物を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン／メタノール＝９５：５）処理により精製し、Ｎ−［［４−［２−（１−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピル］−１−ピペリジニル］−１−プロピル］−５−メチルヘキサミド２ｇ（収率３２％）が油状で得られた。これから目的のエタンジオン酸塩をアセトン中で調製した。融点７３〜７５℃実施例２５４−［２−［（１−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピル］−１−ピペリジンブタン酸のエチルエステル，（Ｚ）−２−ブテンジオン酸塩の製造Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン（１２ｇ，６．５×１０^-2モル）、エチル４−ブロモブタノエート（１１．６ml，８．１０^-2モル）と炭酸カリウム（２２．４ｇ）のアセトニトリル（２００ml）溶液を４時間還流した。溶媒を減圧下で留去した後、残留物を水に注いだ。酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去した。シリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン／メタノール＝９：１）処理により精製し、４−［２−［（１−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピル］−１−ピペリジン酪酸エチルエステル１１．８ｇ（収率６１％）が油状で得られた。対応する（Ｚ）−２−ブテンジオン酸をエタノール中で調製した。融点１２２℃実施例２６Ｎ−（４−メチルペンチル）−４−［２−（１−ジメチルアミノ−２−メチル） −プロピル］−１−ピペリジンブタンアミド，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩の製造４−［２−［（１−ジメチルアミノ−２−メチル）プロピル］−１−ピペリジン酪酸エチルエステル（４ｇ，１．２×１０^-2モル）と４−メチルペンタンアミン（９ｇ，９．１０^-2モル）のメチルベンゼン（５０ml）溶液をオートクレーブに入れ、２００℃で９６時間加熱した。メチルベンゼンを減圧下で留去した後、残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶出液：塩化メチレン／メタノール＝９５：５）で精製した。減圧下で純粋留分を蒸発させ、Ｎ−（４−メチルペンチル）−４−［２−［（１−ジメチルアミノ−２−メチル）−プロピル］−１− ピペリジンブタンアミド３ｇ（収率７１％）が油状で得られた。対応する（Ｅ） −２−ブテンジオン酸塩をエタノール中で調製した。実施例２７１−［（１−ウンデシル）カルボニル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ，β，β−ペンタメチル −４−ピペリジンエタンアミニウムヨウ化物の製造１−ウンデカノイル−Ｎ，Ｎ，β．β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン（１ｇ，０．２７×１０^-2モル）のエーテル（２０ml）とヨードメタン（２ml）の溶液を攪拌しながら還流した。１５時間後さらにヨードメタン２mlを添加して、さらにその２４時間後３mlを添加し、この混合物をさらに８時間加熱した。この混合物を冷却し、沈澱物を濾別して目的生成物に対応する白色生成物０．９ｇ（収率６５％）が得られた。融点２０８℃ 製造例９に従って同様の方法で次の生成物を得た。実施例２８１−（３−フェニルプロペニル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩融点１７３〜１７６℃実施例２９１−［２−（４−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−エタノイル］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩融点１９４℃ 実施例１の製造で述べたのと同じ方法で次の生成物を得た。実施例３０１−［２−（４−クロロフェノキシ）−２，２−ジメチル−エチル］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩融点１０３℃実施例３１１−（３−フェニルプロペニル）−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩融点１５０℃実施例３２１−［２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル］−２−メチルエチル］− Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩融点１４７〜１５０℃ 以下の表１に本発明による多数の化合物を示した。この表で使用されている記号は次の意味を表す。 n-Pr：-CH₂-CH₂-CH₃ n-C₁₂：-(CH₂)₁₁CH₃ i-Pr：-CH(CH₃)₂ Tbu：-C(CH₃)₃ B：-(CH₂)₃-NH-CO-(CH₂)₃-CH(CH₃)₂ C：-(CH₂)₃-CO-NH-(CH₂)₃-CH(CH₃)₂ D：−CH₂−CH＝CH−C≡C(CH₃)₃(E) 塩に使用した記号は次の意味を表す。 oxal：HO₂C-CO₂H Fum：HO₂C-CH=CH-CO₂H(E) Mal：HO₂C-CH=CH-CO₂H(Z) 本発明品はコレステロール生合成の阻害剤であり、とくにエポキシスクアレンサイクラーゼの阻害剤である。本発明による化合物の活性は雄のウィスター（Wistar）ラットの肝ミクロソーム中のエポキシスクアレンサイクラーゼに対する阻害効果を観察して評価した。この方法は、ミクロソーム酵素によってＲ，Ｓ−２，３−オキシドスクアレンから生成したラノステロールを測定するものである。酵素はＧ．Ｃ．Ness（Ｇ．Ｃ．Ness et.al.，Biochem．J.,(1986),233,167-172）が記載した方法を用いて調製した。エポキシスクアレンサイクラーゼ活性の測定方法酵素源としてラットの肝ミクロソームを使用した。この方法は（Ｒ，Ｓ）−２，３−オキシドスクアレンから生成したラノステロールを測定するものである。（Ｒ，Ｓ）−２，３−オキシドスクアレン、試験製品およびＴＷＥＥＮ（登録商標名）の有機溶液（アセトンまたはスルフィニルビス−メタン）を試験管に入れて、４００μｌのカリウム緩衝液（０．１Ｍ，pH＝７．４）を添加した。ミクロソーム１００μｌを入れて反応を開始した。最終反応溶液は５２５μｌであり、この混合物は（Ｒ，Ｓ）−２，３−オキシドスクアレン１５０μＭ、（該スクアレンを溶解するための）０．１％ＴＷＥＥＮとミクロソーム蛋白２５０μｇを含んでいる。反応時間は３７℃で６０分である。反応は７％のメタノール性水酸化ナトリウム３００μｌおよび内部標準としてスチグマステロール２０μｇを添加しで停止した。８０℃、３０分でけん化を行った後、ロータリースターラで攪拌し、ステロールをヘキサン２mlで抽出した。生成したラノステロールを（Ｒ，Ｓ）−２，３−オキシドスクアレンからか分離し、薄膜状のコレステロールとスチグマステロールをトリメチルシリルエーテルに変換後に気相クロマトグラフィーにかけた。これらのステロールにピリジン２５μｌと１％のトリメチルクロロシランエーテルを含む２，２，２−トリフロロ−Ｎ−トリメチルシリル−エタンイミド酸のトリメチルシリルエステル７５μｌを添加して誘導体化を行った。蒸発後、トリメチルシリルエーテルをヘキサン１００μｌに注いだ。この溶液（２μｌ）のアリコートを次の条件でＯＶ１毛管カラム（０．３２mm，２５ｍ）の気相クロマトグラフィーにかけた。注入温度２７０℃、炉温度２６０℃、検出温度３００℃、キャリヤーガス７．１０⁴Paの窒素ガスである。試験した分子の力価は、試験製品の濃度２５．１０^-6モル／ｌ当り生成したラノステロールの量の阻害百分率として表わした。本発明による化合物のいくつかについて得られた結果を表IIに示した。本発明による製品は、過コレステリン血症の処置と予防に、とくにアテローム性動脈硬化症のような動脈障害やアクチノミセスメンタグロファイテス（毛瘡菌）（Actinomyces mentagrophytes），カンジダトロピカリス（Candida trop icalis），カンジダアルビカンス（鵞口瘡）（Candida albicans），カンジダグラブラータ（Candida glabrata）又はアスペルギルスフミガーツス（Aspe rgillus fumigatus）のような真菌類によって引き起こされる糸状菌病その他の寄生虫性病の会合現象における治療に用いられる。本発明によれば、治療組成物は生理学的に許容できる付形剤と共に一般式Ｉまたはその付加塩の少なくとも一つの化合物を治療上有効な量だけ含有して構成される。一般式Ｉまたはその付加塩の一つから成る化合物をエポキシスクアレンサイクラーゼ阻害剤として使用すると、低コレステリン血症、低脂肪血症、抗アテローム性動脈硬化症の予防、治療および／または抗菌剤を調製するのに有効である。本発明による一般式Ｉの製品およびその付加塩は、伝染性血管内凝固症（Ｄ．Ｉ．Ｃ：disseminated intravascular coagulations）、とくにカンジダアルビカンスやカンジダグラブラータのような真菌類に誘発される病気の治療にとくに有効である。本発明を実施する最良の形態は実施例２，１６および１８の製品を薬剤、とくに低コレステリン血症剤および／または抗菌剤として使用することである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 401/06 ２０９ 9159−4ＣＣ０７Ｄ 401/06 ２０９２３３ 9159−4Ｃ２３３ (72)発明者ドゥフォルネル、ダニエルフランス国エフ―21000 ディジョンリュデュレクトゥール―マルセル―ブク、16

Claims

【特許請求の範囲】１．(1)一般式Ｉの化合物、および (2)これらの付加塩、とくにこれらの酸付加塩およびアンモニウム塩より成る群から選ばれることを特徴とするβ，β−ジメチル−４−ビペリジンアミン化合物。（式中、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異ってもよく、それぞれ水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基、Ｃ₂−Ｃ₅のアシル基又はフェニルメチル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成するものであり、Ｒ₃は、 − 直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基（ただし、ａ）イミダゾリル基、又はｂ）直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル置換基を有することあるフェニル基で置換されていてもよい）、 − １又は２以上のＣ＝Ｃ又はＣ≡Ｃ結合を有する直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀ のアルキル基（ただし、フェニル基で置換されていてもよい）、 − ｐ−クロロフェニル基で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキロキシ基、 − −ＣＯ−Ｒ₈基（式中、Ｒ₈はイミダゾリル基で置換されていてもよい直鎖もしくは側鎖のＣ₈−Ｃ₁₁のアルキル基、ｐ−クロロフェニル基で置換された直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキロキシ基、又は少なくとも１つの二重結合を有してフェニル基で置換されている直鎖もしくは側鎖のＣ₂−Ｃ₄のアルキル基を表す）、 − 直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基であって、次の群の中の１つで置換されているもの、 −ＣＯＯＲ₄基（ここで、Ｒ₄は水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄ のアルキル基を表す）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン基、ＮＲ₅Ｒ₆（ここで、Ｒ₅とＲ₆は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基をあらわす）、 − −ＮＨ−ＣＯＲ₇基又は−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₇基（ここで、Ｒ₇は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表す）を表す。）２．前記酸付加塩が有機酸又は無機酸から得られた塩である請求項１の化合物。３．前記付加塩がＣ₁−Ｃ₁₄のヨウ化アルキルである請求項１の化合物。４．１−ドデシル−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン。５．（Ｅ）−１−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン−１−イル）− Ｎ，Ｎ，β，β−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩。６．１−［３−［４−（メチルエチル）フェニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ，Ｎ，β，β−テトラメチル−４−ピペリジンエタンアミン，（Ｅ）−２−ブテンジオン酸塩。７．請求項１の一般式Ｉ又はその塩の一つの製造方法であって、次の工程（ｉ）および（ii）を含むことを特徴とする製造方法。（ｉ）一般式（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄のアルキル基又はフェニル基を表し、又はそれらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成する。）で表わされる化合物のＮ−アルキル化又はＮ−アシル化工程であって、一般式（II）の化合物を式Ｒ′₃−Ｘ（式中、Ｘは臭素又は塩素原子のハロゲンを表わし、Ｒ′₃は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基（ただし、イミダゾリル基、又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基の置換基を有することもあるフェニル基で置換されていてもよい）、１又は２以上のＣ＝Ｃ又はＣ≡Ｃ結合を有する直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基、 −ＣＯ−Ｒ′₈基（ここで、Ｒ′₈はイミダゾリル基の置換基を有することもある直鎖又は側鎖のＣ₈−Ｃ₁₁のアルキル基を表す）、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基であって、−ＣＯＯＲ′₄基（ここで、Ｒ′₄は水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を表す）又は１Ｈ −イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン基で置換されているもの、を表す）の化合物と、一般式（II）の化合物１モルに対し一般式Ｒ′₃−Ｘの化合物１．１モルのモル比で０℃と２００℃の間で少なくとも１時間反応させて、一般式（Ｉ′）の化合物を得る工程。（式中、Ｒ′₁，Ｒ′₂とＲ′₃は前記と同じである。）（ii）必要であれば、前記で得られた化合物（Ｉ′）について次の処理（ａ）〜（ｆ）の少なくとも１つを行う工程。（ａ）一般式Ｉ′の化合物（ここで、Ｒ′₃は１又は２以上のＣ＝Ｃ又はＣ ≡Ｃ結合を有するＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基を表わし、Ｒ′₁とＲ′₂は前に定義したとおりである）をパールの装置（Parr s aparatus）を用いてアルコール中触媒の存在下で接触水素化することにより、一般式Ｉの化合物に変換する工程（一般式Ｉ中、Ｒ₁とＲ₂は同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成するものであり、Ｒ₃は直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル鎖を表す）。（ｂ）一般式Ｉ′の化合物（ここで、Ｒ′₁とＲ′₂は前に定義したとおりであり、Ｒ′₃は１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン基で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）をヒドラジン水化物の存在下で、場合によりＣ₁−Ｃ₄アルキル基を用いて生成した第１アミンのＮ−アルキル化を行って、一般式Ｉの化合物とする加水分解工程（一般式Ｉ中、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成し、Ｒ₃はＮＲ₅Ｒ₆で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基（式中、Ｒ₅とＲ₆は同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）を表す。）。（ｃ）工程（ｂ）で得られた第１級アミンを一般式Ｘ−ＣＯＲ₇の酸ハロゲン化物（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ₇は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆のアルキル基を表す）との反応により一般式Ｉの化合物とするＮ−アシル化工程（一般式Ｉ中、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成し、Ｒ₃は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₇基（式中、Ｒ₇ は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆のアルキル基を表す）で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す。）。（ｄ）一般式Ｉ′の化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は前に定義したとおりであり、Ｒ′₃は−ＣＯＯＲ′₄基（ここで、Ｒ′₄は水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）を第１級アミンと反応させて一般式Ｉの化合物とするアミド化工程（一般式Ｉ中、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成し、Ｒ₃は−ＣＯ−ＮＨＲ₇基（ここで、Ｒ₇は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆のアルキル基を表す）で置換された直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す。）。（ｅ）一般式Ｉ′の化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂は前に定義したとおりであり、Ｒ′₃は−ＣＯ−Ｒ′₈基（ここで、Ｒ′₈はイミダゾリル基で置換されていてもよい直鎖又は側鎖のＣ₈−Ｃ₁₁のアルキル基を表す）を表す）を還元剤の存在下で還元し、次いで強塩基で処理して一般式Ｉの化合物とする還元工程（一般式Ｉ中、Ｒ₁とＲ₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖又は側鎖のアルキル基、又はフェニルメチル基を表わし、それらが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成し、Ｒ₃はイミダゾリル基で置換されていてもよい直鎖又は側鎖のＣ₈−Ｃ₁₂のアルキル基を表す）。（ｆ）一般式Ｉ′の化合物（式中、Ｒ′₁とＲ′₂の一方が水素原子であり、他方が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄のアルキル基又はフェニルメチル基を表し、Ｒ′₃はＲ₃と同じ意味を表す）を酸無水物と反応させて一般式Ｉの化合物とするアシル化工程（一般式Ｉ中、Ｒ₁とＲ₂の一方がアシル基を、他方が水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄ のアルキル基又はフェニルメチル基を表し、そしてＲ₃は、イミダゾリル基又はＣ₁−Ｃ₄アルキル置換基を有することもあるフェニル基で置換されていてもよい、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基、１又は２以上の二重又は三重結合をもつ直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基、 −ＣＯ−Ｒ₈基（式中、Ｒ₈はイミダゾリル基で置換されていてもよい直鎖又は側鎖のＣ₈−Ｃ₁₁のアルキル基を表す）、直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基であって、 −ＣＯＯＲ₄基（式中、Ｒ₄は水素原子、又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基を表す）、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン基、ＮＲ₅ Ｒ₆（ここで、Ｒ₅とＲ₆は同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子又は直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄アルキル基を表す）、又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ₇もしくは −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ₇（ここでＲ₇は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₆のアルキル基を表す）で置換されているもの、を表す。）。８．請求項１の化合物の合成に使用する中間化合物であって、次の一般式IVで表されることを特徴とする中間化合物。（式中、Ｒ′₁，とＲ′₂は、同一又は異なってもよく、それぞれ水素原子、直鎖もしくは側鎖のＣ₁−Ｃ₄のアルキル基、又はフェニルメチル基を表し、それが結合している窒素原子とピペリジニル基を形成するものであり、Ｒ′₃は直鎖又は側鎖のＣ₁−Ｃ₁₂のアルキル基、あるいは１又はは２以上のＣ＝Ｃ又はＣ≡Ｃ結合を有する直鎖又は側鎖のＣ₃−Ｃ₁₀のアルキル基を表す。）９．生理学的に許容される付形剤と共に、少なくとも一つの前記一般式Ｉの化合物またはその付加塩を治療上有効な分だけ含有して成る治療組成物。１０．低コレステリン血症、アテローム性動脈硬化症およびカビ病の予防薬又は治療薬を目的とする、請求項１の化合物のコレステロール生合成の阻害剤としての使用。