JPH08504402A

JPH08504402A - １，２，３，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−５，５，８ａ−トリメチル−（８ａβ）−６−イソキノリンアミン誘導体、その製造方法、及びその治療用途

Info

Publication number: JPH08504402A
Application number: JP6510756A
Authority: JP
Inventors: ビネ，ジャン; サンルト，ソト; フォルネル，ダニエルド; ブシェ，ティエリ; ルノー，パトリス
Original assignee: フルニエアンデュストリエサンテ
Priority date: 1992-10-28
Filing date: 1993-10-18
Publication date: 1996-05-14
Also published as: DK0666850T3; EP0666850A1; DE69308029D1; WO1994010150A1; GR3023266T3; EP0666850B1; ES2098790T3; FR2697252B1; ATE148693T1; DE69308029T2; CA2148002A1; FR2697252A1; US5580881A

Abstract

(57)【要約】（式中、Ｒ¹−Ｒ³基は詳細な説明で定義されている）の１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５，8a−トリメチル−（8aβ）−イソキノリンアミン化合物、その製造方法、及びコレステロール、特にエポキシスクアレンシクラーゼの生合成を阻害する薬剤としての治療用途。コレステロール及び脂質低下薬剤、アテローム性動脈硬化症及び抗真菌用の薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５，8a−トリメチル−（ 8aβ）−６−イソキノリンアミン誘導体、その製造方法、及びその治療用途本発明は、哺乳類及び真菌におけるコレステロール及び特にエポキシスクアレンシクラーゼの生合成を阻害する１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５，8a−トリメチル−（8aβ）−６−イソキノリンアミン誘導体、それらの製造方法、並びに低コレステロール化剤、低脂質化剤、抗粥腫剤、及び抗真菌剤としての治療用途に関するものである。コレステロール、及び特にスクアレンエポキシダーゼとエポキシスクアレンシクラーゼの生合成に関係する各種の酵素を阻害する様々な化合物が既に知られている。これら化合物はエルゴステロールの生合成を阻害する能力によるコレステロールレベルの標準化及び抗真菌の領域において重要でありまた利益があると多数の研究で強調されてきた。例えば、特許出願EP−Ａ−468434には、エポキシスクアレンシクラーゼを阻害する４−ヒドロキシピペリジンエーテル又はチオエーテルが記載されている。同様に、特許出願EP−Ａ−468457及びEP−Ａ−420116には、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤としてのβ−メチル−４−ピペリジンエタノール誘導体及びアルキル−４−ピペリジノール化合物が記載されており、該誘導体と化合物とは、抗粥腫剤及び抗真菌剤として有用である。これらの化合物には、例えば国際特許出願WO−Ａ−89／08450及び特許US−Ａ−5084461に記載されているもの等の、低コレステロール化剤及び抗真菌剤として有用なデカリン及びアザデカリン誘導体も含まれる。先行技術のこれらの文献のどれもが、コレステロール及び特にエポキシスクアレンシクラーゼの生合成の阻害剤として有用な１，２，３，５，６，７，８，8a −オクタヒドロ−５，５，8a−トリメチル−（8aβ）−６−イソキノリンアミン誘導体を記載又は示唆していない。従って、本発明は、コレステロール及び特にエポキシスクアレンシクラーゼの生合成を阻害する１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５，8a −トリメチル−（8aβ）−６−イソキノリンアミン誘導体を提案するものである。本発明は、式（式中、Ｒ₁は、 −＊シクロアルキル基、＊オキシラニル基、又は＊Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基で置換されたフェニル基により、任意に置換された線状又は分枝状Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル基、 −１つ以上の二重結合又は三重結合を含み、及び１つ以上のフェニル基により任意に置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルキル基、 −１つ以上の水酸基により置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₄−アルキル基であり、Ｒ₂及びＲ₃は同じか又は異なり、夫々水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であるか、或いはＲ₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、及びＲ₃はトリフルオロアセチル基又はアセチル基であり、並びにの１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５，8a−トリメチル −（8aβ）−６−イソキノリンアミンとそれらの付加塩とからなる群から選択される化合物に関するものである。ここで付加塩は酸付加塩を意味すると理解される。酸付加塩は、例えば、４−メチルベンゼンスルホン酸、（Ｅ）−２−ブテン二酸、（Ｚ）−２−ブテン二酸、エタン二酸、及びメタルスルホン酸等の有機酸、又は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等の鉱酸を用いて得られる塩を意味すると理解される。ここでＣ₁−Ｃ₁₂−アルキル基は、１から１２個の炭素原子を含有する線状又は分枝状アルキル基を意味すると理解される。好ましいアルキル基は、ｎ−プロピル基、メチル基、２−メチルエチル基、２ −メチルプロピル基、及びドデシル基である。１個以上の二重結合又は三重結合を含む好ましいＣ₃−Ｃ₁₂−アルキル基は、２−プロペン−１−イル、６，６−ジメチルヘプト−２−エン−４−イン−１− イル、３−メチル−２−ブテン−１−イル、３−フェニル−２−プロペン−１− イル、及び３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル基である。３から４個の炭素原子を含有し、及び１個以上の水酸基により置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₄−アルキル基の中で、２，３−ジヒドロキシプロピル基か好ましい基である。ここでシクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を含有する環状アルキル基を意味すると理解される。本発明における好ましいシクロアルキル基は、シクロプロパンである。本発明によると、次の化合物が好ましい。Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ −２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ） −６−イソキノリンアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β， 8aβ）−６−イソキノリンアミン４−メチルベンゼンスルホン酸塩Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−［２−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル］−５，５， 8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩本発明による式Ｉの化合物は、ｉ）式Ｒ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、或いはＲ′₂ は水素原子であり、及びＲ′₃はトリフルオロアセチル基である）の化合物を、式Ｒ′₁−Ｘ（式中、Ｘは例えば臭素もしくは塩素原子等のハロゲン原子であり、及びＲ′₁は式ＩのＲ₁と同様に定義される）の化合物と、例えばアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド等の極性又は非極性及び非プロトン性溶媒の存在下又は存在しない状態で、例えば炭酸カリウム等のアルカリ金属塩の存在下又は存在しない状態で、式IIの化合物１モルに対して式Ｒ′₁−Ｘの化合物1.1から1.2モルの割合で、室温から150℃の間の温度で、少なくとも１時間反応させてＮ−アルキル化して、式（式中、Ｒ′₂，Ｒ′₃，及びＲ′₁は上記の定義と同様であり、及び生成し、及び ii）必要に従って、式Ｉ′の化合物を、次の処理、ａ）式Ｉ′（式中、Ｒ′₁は上記の定義と同様でり、Ｒ′₂は水素原子６位置でのα−結合又はβ−結合である）の化合物を、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に例えば水酸化ナトリウム等の強塩基の存在下、水酸化物１モルに対して式Ｉ′の化合物１モルの割合で、20℃から60℃の間の温度で、少なくとも１時間、６−位置のアミドをアルキル化し、続いて、例えばヨウ化メチル等のハロゲン化Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルと、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒との存在下、式Ｉ′の化合物１モルに対してハロゲン化アルキル1. 2モルの割合で、室温に近い温度で数時間から数日の間反応させて、式Ｉ（式中、Ｒ₁は上記の定義と同様であり、Ｒ₂はＣ₁−Ｃ₄− アルキル基であり、Ｒ₃はトリフルオロアセチル基化合物にする処理、ｂ）式Ｉ′（式中、Ｒ′₁は上記の定義と同様でり、Ｒ′₃はトリフルオロアセチル基であり、及びＲ′₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の化合物の６−位置のアミンがもつトリフルオロアセチル基を、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に例えばメタノール等のアルコールでの炭酸カリウム等のアルカリ金属塩の存在下、及び水の存在下、化合物Ｉ′１モルに対して過剰のアルカリ金属塩の割合で、室温から200℃の間の温度で数時間から数日間、加水分解することにより除き、式Ｉ（式中、Ｒ₁は上記の定義と同様であり、Ｒ₃は水素原子であり、及びＲ₂は水素原子又はＣ₁− −結合である）の化合物にする処理、ｃ）ｂ）で得られた化合物を、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの存在下又は存在しない状態で、例えば無水酢酸等の酸無水物と反応させてアシル化し、式Ｉ（式中、Ｒ₃はアシル基であり、Ｒ₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基で及びＲ₁は上記の定義と同様であるが、Ｒ₁が１個以上の水酸基で置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₄−アルキル基又はオキシラニル基で置換された線状又は分枝状Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル基である式Ｉの化合物を除く）の化合物にする処理、又はｄ）ｂ）で得られ、Ｒ₂及びＲ₃が両方とも水素原子である化合物を、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、例えばホルムアルデヒド等の、式Ｒ₄−CHO（式中、Ｒ₄は水素原子又はＣ₁−Ｃ₃−アルキル基である）の適切な化合物と反応させ、続いて、ナトリウムシアノトリボロヒドリド等の適切な還元剤の存在下、数時間から数日の間で、pHを６から８の間に調節して生成したイミニウムイオンを還元することにより、式Ｉ（式中、Ｒ₂及びＲ₃ は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、Ｒ₁は上記の定義の何れかである）の化合物に変える処理の少なくとも１つを受けさせることを特徴とする方法により製造できる。本発明による他の方法では、式Ｉ′（式中、Ｒ′₁は上記の定義と同様であり、Ｒ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の化合物は、当業界の熟練者に知られた方法に従って、式II（式中、Ｒ′₂及びＲ′₃ は同じか又は異なり、Ｃ₁−Ｃ₄ −結合である）の化合物を、式Ｒ″₁−CH＝Ｏ（式中、Ｒ″₁は、生成したイミニウムイオンの還元後、Ｒ″₁に関して１個の炭素を付加することにより所望の基Ｒ′₁が得られるように選択される）のカルボニル誘導体と、特に、例えばナトリウムシアノトリボロヒドリド等の適切な還元剤の存在下、室温で、１時間から数日間、式IIの化合物１モルに対して式Ｒ″₁−ＣＨ＝Ｏの化合物1.1モルから1. 2モルの割合で反応させる還元的アミノ化の手段で、Ｎ−アルキル化することにより得られる。本発明による他の合成方法では、式Ｉ′（式中、Ｒ′₁は上記の定義と同様であり、Ｒ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄ −結合である）の化合物は、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、式 II（式中、Ｒ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、Ｃ₁− はβ−結合である）の化合物を、例えば酸又は酸ハロゲン化物等の適切な酸誘導体でＮ−アシル化し、続いて例えばナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等の還元剤の存在下、少なくとも１時間還元することによっても得ることができる。式II（式中、Ｒ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、或いはＲ′₂は水素原子であり、及びＲ′₃はトはβ−結合である）の化合物を得るために、第一段階で、当業界の熟練者に知られた方法に従って、例えばナトリウムメチラートなどの強塩基の存在下で１−フェニルメチル−３−メチル−４−ピペリドンとメチルビニルケトンとの縮合反応を用いて、２−フェニルメチル−8a−メチル−１，３，４，７，８，8a−ヘキサヒドロ−６（2H）−イソキノリノンを生成し、その後該イソキノリノンを、当業界の熟練者に知られた方法に従って、式Ｘ−COO−Ｒ₅（式中、Ｘは例えば塩素原子等のハロゲン原子であり、及びＲ₅はフェニルメチル基又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の化合物の過剰量と、特にクロロホルム等の塩素化溶媒中、25から 200℃の間の温度で数時間反応させて変え、式（式中、Ｚは例えばCOOＲ₅基（式中、Ｒ₅はフェニルメチル基又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）等の保護基である）の化合物を得ることが推奨される。その後、式IIIの化合物を、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、例えば１，１−ジメチルエタノール等のアルコール中、１，１−ジメチルエタノールのカリウム塩の存在下、20から150℃の間の温度で、数時間、ヨウ化メチル等のハロゲン化メチルと反応させて５位置でアルキル化し、式（式中、Ｚは上記の定義と同様である）の化合物が得られる。その後、６−位置のカルボニルを、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、例えばメタノール等のアルコール中、例えば酢酸アンモニウム等の塩の形でも又はそうでなくてもよい適切なアミノ化誘導体と反応させ、及び室温で数時間から数日の間、例えばナトリウムシアノトリボロヒドリド等の適切な還元剤で還元することによる還元的アミノ化して、式（式中、Ｚは上記の定義と同様である）の化合物が得られる。その後、式Ｖの化合物を、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンの存在下又は存在しない状態で、トリフルオロ酢酸無水物と反応させてアシル化して式（式中、Ｚは上記の定義と同様である）の化合物が得られ、その６αと６βとの異性体が、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特にシリカカラムでのクロマトグラフィーにより分離される。式II（式中、Ｒ′₂は水素原子であり、Ｒ′₃はトリフルオロアセチル基である）の化合物は、式VI（式中、ＺはCOOＲ₅基（式中、Ｒ₅はフェニルメチル基である）である）の環状アミンを、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、水素雰囲気で、例えばパラジウム−オン−チャコール等の触媒の存在下、例えばエタノール等のアルコール中で、水素化分解して脱保護化しα又はβ異性体の形で直接得られる。式II（式中、Ｒ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の化合物は、次の方法で得られる。１番目の段階で、式VI（式中、Ｚは上記の定義と同様である）の化合物のα又はβ異性体のトリフルオロアセチル基を、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、アルコール中、水の存在下で、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩と反応させて加水分解し、式（式中、Ｚは例えばCOOＲ₅基等の保護基（式中、Ｒ₅はフェニは６位置でのα−結合又はβ−結合である）の化合物が得られる。２番目の段階で、式Ｖ′の化合物を、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、例えばホルムアルデヒド等の適切なカルボニル誘導体と反応させ、続いて、ナトリウムシアノトリボロヒドリド等の適切な還元剤で還元することによる還元的アルキル化を用いて変え、式 α−結合又はβ−結合であり、Ｒ₂及びＲ₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄− アルキル基である）の化合物が得られる。最後に、３番目の段階で、式VIIの化合物を、当業界の熟練者に知られた方法に従って、特に、ＺがCOOＲ₅基（式中、Ｒ₅はフェニルメチル基である）の場合、例えばパラジウム−オン−チャコール等の触媒の存在下で水素化分解し、Ｚが COOＲ₅基（式中、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の場合、ヨウ化ナトリウムの存在下、数時間、20℃から200℃までの間の温度で、塩化トリメチルシリル等のシリル誘導体と反応させて、基Ｚを除き脱保護化し、式IIの所望の化合物が得られる。り、Ｒ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、或いはＲ′₂は水素原子であり、及びＲ′₃はトリフルオロアセチル基である）の中間体は、新規な化合物であり、本発明の主題の１つをなす。Ｚは例えばCOOＲ₅基等の保護基（式中、Ｒ₅はフェニルメチル基又はＣ₁−Ｃ₄− アルキル基である）である）の中間体は、新規な化合物であり、本発明の主題の１つをなす。式III、IV、Ｖ、及びＶ′（式中、Ｚは例えはCOOＲ₅基（式中、Ｒ₅はフェニルメチル基又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）等の保護基である）の中間体は、新規な化合物である。り、Ｚは例えばCOOＲ₅基（式中、Ｒ₅はフェニルメチル基又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）等の保護基であり、及びＲ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の中間体は、新規な化合物である。本発明は、以下の製造の実施例からより明確になるだろう。これらの実施例は、発明の範囲を限定することなく発明を説明するものと意図される。便宜のために、以下の本文で、“製造”は前駆物質及び中間体の製造に関し、“実施例”は本発明による式Ｉの生成物の製造に関する。製造Ｉ２−フェニルメチル−8a−メチル−１，３，４，７，８，8a−ヘキサヒドロ−６（2H）−イソキノリノン 101.5ｇ（５．10^-1モル）の１−フェニルメチル−３−メチル−４−ピペリドンを、予め１リットルのメタノールと12.7ｇ（5.5.10^-1モル）のナトリウムとから製造されたナトリウムメチラートの溶液に加える。混合物を45分間室温で撹拌し、溶液を５℃に冷却し、62.3ｍｌ（7.5.10^-1モル）のメチルビニルケトンを約２時間かけて１滴ずつ加える。混合物を20℃に戻し１晩放置する。55ｍｌの濃塩酸を加え、混合物を蒸発乾固する。残滓を１，１′−オキシビスエタンと水で取り出し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。得られた油を溶離液としてジクロロメタン／２，２′−オキシビス−プロパン混合物（９／１ v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、37.8ｇの所望の生成物が得られ（収量：30％）、ｎ−ペンタンから結晶化する。Ｍ．ｐ．＝98℃ 製造II フェニルメチル２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−8a−メチル−６−オキソ−２（1H）−イソキノリンカルボキシレート35ｇ（1.4.10^-1モル）の２−（フェニルメチル）−8a−メチル−１，３，４，７，８，8a−ヘキサヒドロ−６（ 2H）−イソキノリノンと99ｍｌ（７．10^-2モル）のフェニルメチルクロロホルメートとの混合物を、300ｍｌのクロロホルム中、28.6ｇ（２．10^-2モル）の炭酸カリウムの存在下で１晩還流する。混合物を冷却し、濾過し、濾過物を水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧下で蒸散する。回収された残滓の油を石油エーテル中で摩砕し、36ｇ（収量：87％）の所望の生成物を得る。Ｍ．ｐ．＝128℃ 次の生成物が、出発物質としてエチルクロロホルメートを使用すること以外同じ手順に従って得られる。エチル２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−8a−メチル−６−オキソ− ２（1H）−イソキノリンカルボキシレートＭ．ｐ．＝66〜69℃ 製造III フェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−オキソ−（8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレート 35ｇ（1.2.10^-1モル）のフェニルメチル２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−8a−メチル−６−オキソ−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートを、 350ｍｌの１，１−ジメチルエタノールに可溶化する。その後、39.4ｇ（3.5.10^- ¹ モル）の、１，１−ジメチルエタノールのカリウム塩を１度にすべて加える。混合物は赤色に変わる。50℃で１時間撹拌する。44.3ｍｌ（７．10^-1モル）のヨードメタンの１，１−ジメチルエタノール溶液を、30分間かけて１滴ずつ注意深く加える。黄色の沈澱物が現れる。添加が終了した時、混合物を50℃で１時間加熱し、その後、室温で１晩撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。溶離液としてメチルベンゼン／酢酸エチル混合物（９／１ v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製した後、23.6ｇ（収量：62％）の所望の生成物が、淡黄色の油状で回収される。ｎ³¹ _D＝1.5375 次の生成物が、出発物質としてエチル２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−8a−メチル−６−オキソ−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートを使用する類似の手順に従って得られる。エチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル− ６−オキソ−（8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートＭ．ｐ．＝58℃ 製造IV フェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−アミノ−（8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレート 65ｇ（２．10^-1モル）のフェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−オキソ−（8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートを700ｍｌのメタノールに溶かした溶液を、153ｇ（２モル）の酢酸アンモニウムと混合し、溶液のpHを酢酸を添加して７．３に調節し、その後、20ｇ（３．10^-1モル）のナトリウムシアノトリボロヒドリドを分割して加える。溶液を２日間室温で撹拌する。メタノールを蒸散し、蒸散残滓を水酸化ナトリウム溶液で取り出し、酢酸エチルで抽出を行なう。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。回収された油を5N塩酸で可溶化し、１，１′−オキシビスエタンで抽出を行なう。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出を行なう。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。これにより、52ｇ（収量：80％）の所望の生成物が黄色の油状で得られる。ｎ³⁴ _D＝1.5469 次の生成物が、出発物質としてエチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−オキソ−（8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートを使用する類似の手順に従って得られる。エチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル− ６−アミノ−（8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレート（Ｅ）−２− ブテン二酸塩Ｍ．ｐ．＝140〜145℃ 製造Ｖフェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−（トリフルオロアセチルアミノ）−（8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレート 50ｇ（1.5.10^-1モル）のフェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−アミノ−（8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートを、200ｍｌのテトラヒドフランと25.5ｍｌのＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンとで可溶化する。この溶液を約０℃に冷却し、25.8ｍｌ（1.8. 10^-1モル）のトリフルオロ酢酸無水物を50ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を１滴ずつ加える。反応混合物を室温で１晩撹拌する。減圧下で蒸発させ、残滓の油を１，１′− オキシビスエタンで取り出す。有機相を1Nの塩酸溶液及びその後水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させ、油状の所望の化合物が得られる。溶離液として２，２′−オキシビスプロパン／メチルシクロヘキサン混合物（９／１ v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製した後、6.5ｇ（収量：12％）の所望の生成物が回収される。フェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−（トリフルオロアセチルアミノ）−（６ α，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートｎ³⁶ _D＝1.5145 及び37.1ｇ（収量：59％）の次の生成物が回収される。フェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−（トリフルオロアセチルアミノ）−（６β，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートＭ．ｐ．＝138℃ 次の２つの異性体が、出発物質としてエチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−アミノ−（8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートを使用する類似の手順に従って精製した後得られる。エチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル− ６−（トリフルオロアセチルアミノ）−（６α，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートｎ³² _D＝1.4845 エチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル− ６−（トリフルオロアセチルアミノ）−（６β，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートＭ．ｐ．＝70〜80℃ 製造VI Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン４−メベンゼンスルホン酸塩 27ｇ（６．10^-2モル）のフェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−（トリフルオロアセチルアミノ）−（６β ，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートを150ｍｌのエタノールに溶解した溶液を、2.7ｇの５％パラジウム−オン−チャコールの存在下、大気圧及び室温で水素化する。反応が終了した時、反応混合物を濾過し、触媒を除き、濾過物を蒸発乾固する。回収した残滓を２，２′−オキシビスプロパン中で粉砕した後、16.5ｇ（収量：90％）の、154℃で融解する生成物が得られ、そこから４−メチルベンゼンスルホン酸塩がエタノール中で製造される。Ｍ．ｐ．＞260℃ 次の生成物が、出発物質としてフェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−（トリフルオロアセチルアミノ）− ２（1H）−イソキノリンカルボキシレートの（６α，8aβ）異性体を使用する類似の手順に従って製造される。Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ −５，５，8a−トリメチル−（６α，8aβ）−６−イソキノリンアミンｎ³¹ _D＝1.4902 実施例１Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）− ６−イソキノリンアミン 0.7ｍｌ（８．10^-3モル）の３−ブロモ−１，２−プロペンを２ｍｌのアセトニトリルに溶かした溶液を、60ｍｌのアセトニトリル中の２ｇ（７．10^-3モル）のＮ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ −５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンと1.9ｇの無水炭酸カリウムとの混合物に１滴ずつ加える。１時間還流した後、沈澱物を濾過して除き、濾過物を蒸発乾固し、残滓の油を水で取り出す。１，１′−オキシビスエタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。この方法で回収された油を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物（98／２ v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製し、２ｇ（収量：91％）の白色の生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝130℃ 次の化合物を、上記の合成と類似の手順に従って製造する。実施例２Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ２−プロピル−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンＭ．ｐ．＝105〜108℃ 実施例３Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ２−（シクロプロピルメチル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６ −イソキノリンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩Ｍ．ｐ．＝193〜197℃ 実施例４Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ２−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン−１−イル）−５，５，8a− トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンＭ．ｐ．＝131℃ 実施例５Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ２−［１−（２，３−エポキシプロピル）］−５，５，8a−トリメチル−（６β ，8aβ）−６−イソキノリンアミンＭ．ｐ．＝130℃ 実施例６Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ２−［１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンＥ−２−ブテン二酸塩Ｍ．ｐ．＝186℃ 実施例７Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ２−（３−メチル−２−ブテン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β ，8aβ）−６−イソキノリンアミンエタン二酸塩Ｍ．ｐ．＝230℃ 実施例８Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンＭ．ｐ．＝80℃ 実施例９Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ− ２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６α，8aβ）− ６−イソキノリンアミンＭ．ｐ．＝76℃ 実施例10 Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン 3.5ｇ（1.1.10^-2モル）のＮ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６β， 8aβ）−６−イソキノリンアミンを20ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液を、0.43ｇ（1.3.10^-2モル）の60％水酸化ナトリウムを10ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁した懸濁液に加える。添加が完了した時、混合物を40℃で１時間加熱する。これを冷却し、0.8ｍｌのヨードメタン（1.3.10^-2モル）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌する。これを水に注ぎ、１，１′−オキシビスエタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させ、1.7ｇ（収量：47％）の所望の生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝132℃ 次の化合物を上記の合成と類似の手順に従って製造する。実施例11 Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６ β，8aβ）−６−イソキノリンアミンＭ．ｐ．＝80℃ 実施例12 Ｎ−メチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル− ５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンエタン二酸塩 2.5ｇ（５．10^-3モル）のＮ−トリフルオロアセチル−Ｎ−メチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５， 8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンと14.6ｇ（10.10^-2 モル）の炭酸カリウムとを、200ｍｌのメタノールと50ｍｌの水とで混合した混合物を、48時間還流する。メタノールを蒸散し、蒸散残滓を水で取り出し、クロロホルムを用いて抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。油を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物（98.5 ／１／0.5 v/v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製して回収する。これによって、1.5ｇ（収量：79％）の油が得られ、そこから所望のエタン二酸塩が製造される。Ｍ．ｐ．＝134℃ 次の化合物を、上記の合成と類似の手順に従って製造する。実施例13 Ｎ−メチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンエタン二酸塩Ｍ．ｐ．＝180℃ 実施例14 １，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a− トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンＥ−２−ブテン二酸塩Ｍ．ｐ．＝155℃ 出発物質：Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル− （６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン実施例15 １，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン４ −メチルベンゼンスルホン酸塩Ｍ．ｐ．＝148℃ 出発物質：Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６ β，8aβ）−６−イソキノリンアミン実施例16 Ｎ−アセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロー２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン４−メチルベンゼンスルホン酸塩 0.73ｍｌ（7.8.10^-3モル）の無水酢酸を５ｍｌのテトラヒドロフランで希釈し、1.5ｇ（６．４．10^-3モル）の１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ ）−６−イソキノリンアミンを20ｍｌのテトラヒドロフランと1.1ｍｌのＮ，Ｎ −ジメチルエタンアミンとに溶かした溶液に１滴ずつ加える。反応混合物を４時間撹拌し、その後水に注ぎ、１，１′−オキシビスエタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。得られた油を溶離液としてジクロロメタン／メタノール混合物（95／５ v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製する。精製された留分から溶媒を蒸散した後、１ｇの油を回収し、それから４−メチルベンゼンスルホン酸塩を２−プロパノンで製造する。ブタノン−２−プロパノル混合物（98／２ v/v）から再結晶化して、１ｇ（収量：35％）の所望の生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝224℃ 製造VII フェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−アミノ−（６β，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレート 500ｍｌのメタノール及び100ｍｌの水の中の、35ｇ（８．10^-2モル）のフェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル− ６−（トリフルオロアセチルアミノ）−（６β，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートと115ｇ（８．10^-1モル）の炭酸カリウムとの混合物を、８時間還流する。反応混合物を蒸散した後、回収された残滓を水で取り出し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させ、27ｇ（収量：100％）の所望の生成物が得られる。ｎ^24.5 _D＝1.5523 次の生成物が、出発物質としてフェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−（トリフルオロアセチルアミノ）− ２（1H）−イソキノリンカルボキシレートの（６α，8aβ）異性体を使用する同一の手順に従って得られる。フェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−アミノ−（６α，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートｎ²⁸ _D＝1.5121 製造VIII フェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５， 8a−トリメチル−６−ジメチルアミノ−（６β，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレート 500ｍｌのアセトニトリル中の、27ｇ（８．10^-2モル）のフェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−アミノ− （６β，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートを、74ｍｌの37％ホルムアルデヒド水溶液と混合する。混合物を約０度で10分間撹拌し、pHを酢酸を添加して7.5に調節する。その後、15.5ｇ（2.5.10^-1モル）のナトリウムシアノトリボロヒドリドを分割して加える。反応混合物を12時間室温で撹拌する。蒸散した後、得られた残滓を水酸化ナトリウム溶液で取り出し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。回収された残滓の油を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物（8.5／１／0.5 v/v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製した後、23.5ｇ（収量：80％）の油か得られ、これを未精製の状態で使用する。ｎ^24.5 _D＝1.5358 次の化合物を、上記の合成と類似の手順に従って製造する。エチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６ −ジメチルアミノ−（６α，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートｎ²⁹ _D＝1.5051 エチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６ −ジメチルアミノ−（６β，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートＭ．ｐ．＝54℃ 次の化合物を、出発物質として（実施例８）の（６β，8aβ）異性体と１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル−６−イソキノリンアミンとを用いて同様に製造する。実施例17 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩Ｍ．ｐ．＝180℃ 実施例18 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６α，8aβ）−６−イソキノリンアミンエタン二酸塩Ｍ．ｐ．＝121〜129℃ 製造IX Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５， 8a−トリメチル−（６α，8aβ）−６−イソキノリンアミン 0.8ｇ（2.7.10^-3モル）のエチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−５，５，8a−トリメチル−６−ジメチルアミノ−（６α，8aβ）−２（1H）−イソキノリンカルボキシレートを、15ｍｌのアセトニトリルと2.6ｇのヨウ化ナトリウムとで可溶化する。２ｍｌの塩化トリメチルシリルをゆっくりと加え、反応混合物を１晩還流する。更に、2.6ｇのヨウ化ナトリウム、その後２ｍｌの塩化トリメチルシリルを加え、混合物を再び24時間還流する。減圧下で蒸散した後、残滓を1N塩酸溶液で取り出し、１，１′−オキシビスエタンで抽出を行なう。水相を水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、１，１′−オキシビスエタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させ、0.5ｇ（収量：77％）の所望の生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝103℃ 製造ＸＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５， 8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン 21.5ｇ（６．10^-2モル）のフェニルメチル３，５，６，７，８，8a−ヘキサヒドロ−６−ジメチルアミノ−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−２（ 1H）−イソキノリンカルボキシレートを250ｍｌの酢酸に溶かした溶液を、3.5ｇの５％パラジウム−オン−チャコールの存在下、大気圧及び室温で水素化する。反応が終了した時、触媒を濾過除去し、濾過物を蒸発乾固する。得られた残滓の油を水で取り出し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、１，１′−オキシビスエタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。 12.6ｇ（収量：95％）の所望の生成物が回収される。Ｍ．ｐ．＝92℃ 実施例19 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（６，６−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン 3.8ｇ（1.9.10^-2モル）の、１−ブロモ−６，６−ジメチル−２−ヘプテン− ４−イン（Ｅ／Ｚ＝３／１）を20ｍｌのアセトニトリルに溶かした溶液を、40ｍｌのアセトニトリル中の、3.5ｇ（1.6.10^-2モル）のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５， 8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンと2.6ｇ（1.9.10^-2 モル）の炭酸カリウムとの混合物に１滴ずつ加える。添加が終了した時、反応混合物を２時間撹拌し、その後水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。溶離液として１′，１′−オキシビスエタンを用いシリカカラム上で精製した後、2.8ｇ（収量：52％）の所望の生成物が、淡黄色の油の形状で回収される。ｎ²³ _D＝1.5191 次の化合物を上記の合成と類似の手順に従って製造する。実施例20 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（２ −プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩Ｍ．ｐ．＝176℃ 実施例21 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−プロピル−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンエタン二酸塩Ｍ．ｐ．＝123〜145℃ 実施例17 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６ −イソキノリンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩Ｍ．ｐ．＝180℃ 実施例18 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６α，8aβ）−６−イソキノリンアミンエタン二酸塩Ｍ．ｐ．＝121〜129℃ 実施例22 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−［１ −（２，３−ジヒドロキシプロピル）］−５，５，8a−トリメチル−（６β， 8aβ）−６−イソキノリンアミンＭ．ｐ．＝74℃ 実施例23 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（３ −フェニル−２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8a β）−６−イソキノリンアミン４−メチルベンゼンスルホン酸塩 2.6ｇ（1.6.10^-2モル）の１，１′−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを、0.4ｇ（1.6.10^-2モル）の３−フェニル−２−プロペン酸を50ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液に加え、混合物を室温で30分、その後50℃で約１時間撹拌する。溶液を０℃に冷却し、３ｇ（1.3.10^-2モル）のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５，8a−トリメチル−（６ β，8aβ）−６−イソキノリンアミンを40ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした溶液を加える。反応混合物を室温で１晩撹拌し、その後水に注ぎ、１，１′−オキシビスエタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。回収された生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物（98.5／１／0.5 v/v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製する。2.8ｇ（収量：60％）の油が集められ、未精製の状態で次の段階で使用される。 1.5ｇ（4.2.10^-3モル）の上記の油を30ｍｌのメチルベンゼンで可溶化し、その後ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドの70％メチルベンゼン液2.5ｍｌを１滴ずつ添加し、この混合物を室温で２時間30分撹拌する。これを約０℃に冷却し、5N水酸化ナトリウム溶液を加える。30分間撹拌した後、１，１′−オキシビスエタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。油を回収し、そこからその４−メチルベンゼンスルホン酸塩を２−プロパノンで製造する。これによって、アセトニトリルで再結晶化した後1.5ｇ（収量：58％）の生成物が得られる。Ｍ．ｐ．＝210℃ 次の生成物を上記の合成と類似の手順に従って製造する。実施例24 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（３，３−ジフェニル−２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６ β，8aβ）−６−イソキノリンアミンエタン二酸塩Ｍ．ｐ．＝161℃ 実施例25 Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−［１ −［２−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル］］−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩 2.8ｇ（1.5.10^-2モル）の２−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロパナルと２ｇの硫酸ナトリウムとを、３ｇ（1.3.10^-2モル）のＮ，Ｎ −ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミンを100ｍｌのメタノールに溶かした溶液に加える。酢酸を加えて混合物のpHを約７に調製した後、1.3ｇ（２．10^-2モル）のナトリウムシアノトリボロヒドリドを加え、この混合物を室温で１晩撹拌する。溶媒を濾過、蒸散した後、残滓を水酸化ナトリウムの規定液で取り出す。１，１′−オキシビスエタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸散させる。得られた生成物を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール／アンモニア水混合物（95.5／４／0.5 v/v/v）を用いてシリカカラム上でクロマトグラフィーにより精製する。2.2ｇ（収量：4１％）の油が集められ、そこから所望の（Ｅ）−２−ブテン二酸塩が２−プロパノンで製造される。Ｍ．ｐ．＝142〜150℃ 本発明による多数の化合物が、次の表Ｉで照合された。この表に使用された記号は、次の意味をもつ。ｎ−Ｃ₁₂：−（CH₂）₁₁−CH₃ Ｆ：−CH₂−CH＝CH−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（CH₃）₃ 塩に使用される記号は、次の意味をもつ。 Oxal：HO₂Ｃ−CO₂Ｈ Fum：HO₂Ｃ−CH＝CH−CO₂Ｈ（Ｅ） Base：塩基の形の化合物本発明による生成物は、コレステロール及び特にエポキシスクアレンシクラーゼの生合成の阻害剤である。本発明による化合物の活性は、オスのWistarラットの肝臓ミクロソームのエポキシスクアレンシクラーゼに及ぼす阻害効果を実証することによって評価した。この方法は、ミクロソーム酵素によるＲ，Ｓ−２，３−オキシドスクアレンから生成されるラノステロールを測定することにある。この酵素はNess Ｇ．Ｃ．により記載された方法に従って製造される（Ness Ｇ．Ｃ．その他、生化学．Ｊ．（1986），233，167−172）．エポキシスクアレンシクラーゼの活性を測定する方法酵素源としてラットの肝臓ミクロソームを使用する。この方法は、Ｒ，Ｓ−２，３−オキシドスクアレンから生成されるラノステロールを測定することにある。Ｒ，Ｓ−２，３−オキシドスクアレン、ルフィニルビスメタン）（25μｌ）の形で試験管に入れ、その後、400ｍｌのリン酸カリウム緩衝液（0.1Ｍ，pH＝7.4）を加える。100μｌのミクロソームを添加すると反応が開始する。525μｌの最終的な反応体積に対して、混合物は150μ ＭのＲ，Ｓ−２，３−オキシドアレンを可溶化するため）、及び250μｇのミクロソームタンパク質を含有する。反応時間は37℃で60分である。この反応は300μｌのメタノール性水酸化カリウム（７％）及び内部標準として２０μｇのスチグマステロールを添加することにより停止する。80℃で30分間けん化し、回転式撹拌機で撹拌した後、ステロールを２ｍｌのヘキサンで抽出する。生成されたラノステロールは、トリメチルシリルエーテルに変えられた後、ガスクロマトグラフィーによって、Ｒ，Ｓ−２，３−オキシドスクアレンと膜コレステロールとスチグマステロールとから分離される。25μｌのピリジンと、１％のトリメチルクロロシランエーテルを含有する、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ −トリメチルシリルエタンイミド酸のトリメチルシリルエステル75μｌを添加した後、60℃で30分間ステロールの誘導体化を行なう。蒸散した後、トリメチルシリルエーテルを100μｌのヘキサンに再溶解する。分割量（２μｌ）のこの溶液を、次の条件下でＯＶ１毛細管カラム（0.32mm、25 m）によりガス相でクロマトグラフする。注入器温度＝270℃、オーブン温度＝26 0℃、検出器温度＝300℃、キャリヤーガスは圧力が７．10⁴Paの窒素ガスである。試験した分子の効果は、１リットル当たり試験生成物が25．10^-6モルの濃度に対する、生成されたラノステロールの量の阻害百分率で表される。本発明による多数の化合物で得られた結果を、表IIで照合する。本発明による化合物の活性は、また、それらの生体内でのコレステロールの生合成を阻害する能力、及び特にＯＦ１マウスでの肝臓エポキシスクアレンシクラーゼを阻害する能力を、次に説明する操作プロトコルに従って実証することにより評価した。これら分子の、生体内での肝臓コレステロール発生に及ぼす影響を、オスのＯＦ１マウスで試験する。生成物を投与する前に動物を２週間逆向きサイクルの条件におく。実験の日のＴ＝０の時、動物に（３〜６マウス／群）、ビヒクル（３％アラビアゴムを含む水）中の試験生成物の懸濁液を経口投与する（食事を与える）。Ｔ＝１ｈの時、0.9％NaCl水溶液中の放射性前駆物質（Ｒ，Ｓ−２−¹⁴Ｃ−メバロノラクトン）を腹膜内に注入する〔2.5又は５ μCi／マウス（即ち、夫々9.25×10⁴Bq又は1.85×10⁵Bq）〕。Ｔ＝２ｈの時、動物の頸管を曲げて犠牲にする。肝臓を取り出し、洗浄し、重量を計り、液体窒素で冷凍した後、−20℃で貯蔵する。この調整期間の間及び実験の日には、動物は餌及び飲み水に自由に近づくことができる。試験生成物の投与及び放射性前駆物質の注入は、暗い期間の中間で行われる。解凍後、肝臓全体（又は肝臓の一部）を、０〜４℃の水中で均質にする。その後、分割量の均質体を、80℃で90分間アルコール性水酸化カリウムでけん化する。その後けん化できない脂質を石油エーテルで抽出する。窒素流体の下、溶媒を蒸発乾固し、乾燥した残滓をクロロホルム／メタノール混合物（２／１）に再溶解する。その後、抽出物に含まれている生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（80／ 20）の系に移動した後、シリカ薄層でのクロマトグラフィーにより分離する。非放射性コレステロール、ラノステロール、モノエポキシスクアレン、及びスクアレンを含有する標準混合物が¹⁴Ｃコレステロールと共に析出することによって、けん化することができない脂質の放射能のプロフィールの分析の対照標準として役立つ化合物のＲｆを決定することが可能になる。放射能の分布を自動線形分析装置で分析する。対照（ビヒクル）グループのＣ²⁷ −ステロールピークにおける放射能の相対百分率は、100％の混入を示している。その影響の計算は、処理されたグループのＣ²⁷−ステロールピークの放射能百分率の対照グループのそれに対する割合に基づく。この方法によって、エポキシスクアレンに対応するピークの放射能の増大と関連して、Ｃ²⁷−ステロールピークにおける放射能の取込の低下を測定することにより、質量分析計と組み合わせたガスクロマトグラフィー（ＧＣ／ＭＳ）により証明されたモノエポキシスクアレンの存在だけでなく、ある種の分子による生体内のコレステロール生合成の阻害を実証することが可能になった。本発明による多数の化合物で得られた結果を表IIIで照合する。この化学的な系列のある種の分子が、ＯＦ１マウス生体内の肝臓エポキシスクアレンシクラーゼの潜在的な阻害剤であることが示されている。本発明による生成物は、高コレステロール症、並びに、特に、アテローム性動脈硬化症などの関連する動脈障害の現象と、例えば、Actinomyces mentagrophytes，カンディダtropicals，カンディダalbicans，カンディダglabrata，又はコウジカビ菌fumig-atus等の真菌によって起こされるカビ病及び他の寄生虫の病気とに関する処置及び防止に於ける治療に有用である。本発明によれば、式Ｉの少なくとも１つの化合物又はその無毒性の酸付加塩を、生理学的に認められる賦形剤と共に、治療に有効な量だけ含有することを特徴とする治療組成物が推奨される。式Ｉの化合物又はそれらの無毒性酸付加塩の１つをエポキシスクアレンシクラーゼ阻害剤として使用することは、低コレステロール化、低脂質化、抗粥腫症、及び／又は抗真菌の予防又は治療薬剤の製造に更に推奨される。本発明による式Ｉの生成物とそれらの酸付加塩は、特にカンディダalbicans，カンディダglabrata等のカビによって引き起こされるDICs（播種性血管内凝固）の処置に特に有用である。本発明を実行する最も良い態様は、実施例１、17、23、及び25の生成物を、特に低コレステロール症及び／又は抗真菌用の薬剤として使用することにある。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年９月７日【補正内容】特許請求の範囲１．（ｉ）式（式中、 −Ｒ₁は、＊Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル基、＊オキシラニル基、又は＊Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基で置換されたフェニル基により、 −任意に置換された線状又は分枝状Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル基、 −１つ以上の二重結合又は三重結合を含み、及び１つまたは２つのフェニル基により任意に置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルキル基、又は −１つ以上の水酸基により置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₄−アルキル基であり、 −Ｒ₂及びＲ₃は同じか又は異なり、夫々水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であるか、或いはＲ₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、及びＲ₃はトリフルオロアセチル基又はアセチル基であり、及び並びに（ii）それらの酸付加塩からなる群から選択されることを特徴とする１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５，8a −トリメチル−（8aβ）−６−イソキノリンアミン化合物。項１記載の化合物。項１記載の化合物。４．Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ ）−６−イソキノリンアミン。５．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２− ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩。６．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２− （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β ，8aβ）−６−イソキノリンアミン４−メチルベンゼンスルホン酸塩。７．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２− ［１−［２−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル］］ −５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン（Ｅ）− ２−ブテン二酸塩。８．ｉ）式（式中、Ｒ′₃は同じか又は異なり、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、或いはＲ′₂は水素原子であり、及びＲ′はトリフルオロアセチル基である）の化合物を、式Ｒ′₁− Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子であり、及びＲ′₁は式ＩのＲ₁と同様に定義される）の化合物と、式IIの化合物１モルと式Ｒ′₁−Ｘの化合物1.1から1.2モルの割合で、室温から150℃の間の温度で、少なくとも１時間反応させてＮ−アルキル化し、式（式中、Ｒ′₁，Ｒ′₂，及びＲ′₃は上記の定義と同様であり、及び生成する段階、及び ii）必要に従って、式Ｉ′の生成化合物を、次の処理、６位置でのα−結合又はβ−結合であり、Ｒ′₂は水素原子であり、Ｒ′₃はトリフルオロアセチル基である）の化合物を、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲン化アルキルと、強塩基の存在下、式Ｉ′の化合物１モルとハロゲン化アルキル1.2モルの割合で、室温で反応させて６−位置のアミドをアルキル化して変え、式Ｉ（式中、Ｒ₁は上記の定義とＲ₂はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、Ｒ₃はトリフルオロアセチル基である）の化合物にする処理、６位置でのα−結合又はβ−結合であり、Ｒ′₃はトリフルオロアセチル基であり、及びＲ′₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の化合物の６−位置のアミンがもつトリフルオロアセチル基を、アルコールでのアルカリ金属塩を用いて加水分解することによは６位置でのα−結合又はβ−結合であり、Ｒ₃は水素原子であり、及びＲ₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の化合物にする処理、ｃ）ｂ）で得られた化合物を酸無水物と反応させてアシル化し、式Ｉ（式中、Ｒ₁は１個以上の水酸基で置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₄−アルキル基、或いはオキシラニル基で置換された線状又は分枝状Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル基であり、Ｒ₃はアシル基であり、Ｒ₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、物にする処理、又はｄ）ｂ）で得られ、Ｒ₂及びＲ₃が両方とも水素原子である化合物を、適切なカルボニル誘導体で還元的アルキル化し、還元剤で生成したイミニウムイオンを還元することによって、式Ｉ（式中、Ｒ₂及びＲ₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄ −アルキル基であり、結合又はβ−結合のどちらかである化合物に変える処理の少なくとも１つを受けさせる段階からなることを特徴とする請求項１記載の式Ｉの化合物又はその酸付加塩の１つを製造する方法。９．式Ｒ′₂は水素原子であり、及びＲ′₃はトリフルオロアセチル基であるか或いはＲ ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の生成物であることを特徴とする請求項１記載の式Ｉの化合物を合成するのに有用な中間体。 10．式Ｚは保護基である）の生成物であることを特徴とする請求項９記載の式IIの化合物を合成するのに有用な中間体。 11．少なくとも式Ｉの１つの化合物又はその無毒性酸付加塩の１つを、生理学的に認められる賦形剤と関連して、治療に有効な量だけ含有することを特徴とする治療組成物。 12．請求項１記載の式Ｉの化合物又はその無毒性酸付加塩の１つを、高コレステロール症、アテローム性動脈硬化症、及び真菌性の予防又は治療薬剤を製造する

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ドフォルネル，ダニエルフランスディジョンエフ―21000 リュルクトゥール―マルセル―ブシュ 16 (72)発明者ブシェ，ティエリフランスディジョンエフ―21000 リュドラシャルメット 15―17 (72)発明者ルノー，パトリスフランスオートヴィル―レ―ディジョンエフ―21121 ルートシャンジェイ（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】１．（ｉ）式（式中、 −Ｒ₁は、＊Ｃ₃−Ｃ₆−シクロアルキル基、＊オキシラニル基、又は＊Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基で置換されたフェニル基により、 −任意に置換された線状又は分枝状Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル基、 −１つ以上の二重結合又は三重結合を含み、及び１つまたは２つのフェニル基により任意に置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₁₂−アルキル基、又は −１つ以上の水酸基により置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₄−アルキル基であり、 −Ｒ₂及びＲ₃は同じか又は異なり、夫々水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であるか、或いはＲ₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、及びＲ₃はトリフルオロアセチル基又はアセチル基であり、及び並びに（ii）それらの酸付加塩からなる群から選択されることを特徴とする１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−５，５，8a −トリメチル−（8aβ）−６−イソキノリンアミン化合物。項１記載の化合物。項１記載の化合物。４．Ｎ−トリフルオロアセチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２−（２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ ）−６−イソキノリンアミンの命名に対応することを特徴とする請求項１記載の化合物。５．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２− ドデシル−５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン（Ｅ）−２−ブテン二酸塩の命名に対応することを特徴とする請求項１記載の化合物。６．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２− （３−フェニル−２−プロペン−１−イル）−５，５，8a−トリメチル−（６β ，8aβ）−６−イソキノリンアミン４−メチルベンゼンスルホン酸塩の命名に対応することを特徴とする請求項１記載の化合物。７．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２，３，５，６，７，８，8a−オクタヒドロ−２− ［１−［２−メチル−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］プロピル］］ −５，５，8a−トリメチル−（６β，8aβ）−６−イソキノリンアミン（Ｅ）− ２−ブテン二酸塩の命名に対応することを特徴とする請求項１記載の化合物。８．ｉ）式（式中、Ｒ′₃は同じか又は異なり、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、或いはＲ′₂は水素原子であり、及びＲ′はトリフルオロアセチル基である）の化合物を、式Ｒ′₁− Ｘ（式中、Ｘはハロゲン原子であり、及びＲ′₁は式ＩのＲ₁と同様に定義される）の化合物と、式IIの化合物１モルと式Ｒ′₁−Ｘの化合物1.1から1.2モルの割合で、室温から150℃の間の温度で、少なくとも１時間反応させてＮ−アルキル化し、式（式中、Ｒ′₁，Ｒ′₂，及びＲ′₃は上記の定義と同様であり、及び生成する段階、及び ii）必要に従って、式Ｉ′の生成化合物を、次の処理、６位置でのα−結合又はβ−結合であり、Ｒ′₂は水素原子であり、Ｒ′₃はトリフルオロアセチル基である）の化合物を、Ｃ₁−Ｃ₄−ハロゲン化アルキルと、強塩基の存在下、式Ｉ′の化合物１モルとハロゲン化アルキル1.2モルの割合で、室温で反応させて６−位置のアミドをアルキル化して変え、式Ｉ（式中、Ｒ₁は上記の定義とＲ₂はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、Ｒ₃はトリフルオロアセチル基である）の化合物にする処理、６位置でのα−結合又はβ−結合であり、Ｒ′₃はトリフルオロアセチル基であり、及びＲ′₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の化合物の６−位置のアミンがもつトリフルオロアセチル基を、アルコールでのアルカリ金属塩を用いて加水分解することによは６位置でのα−結合又はβ−結合であり、Ｒ₃は水素原子であり、及びＲ₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の化合物にする処理、ｃ）ｂ）で得られた化合物を酸無水物と反応させてアシル化し、式Ｉ（式中、Ｒ₁は１個以上の水酸基で置換された線状又は分枝状Ｃ₃−Ｃ₄−アルキル基、或いはオキシラニル基で置換された線状又は分枝状Ｃ₁−Ｃ₁₂−アルキル基であり、Ｒ₃はアシル基であり、Ｒ₂は水素原子又はＣ₁−Ｃ₄−アルキル基であり、物にする処理、又はｄ）ｂ）で得られ、Ｒ₂及びＲ₃が両方とも水素原子である化合物を、適切なカルボニル誘導体で還元的アルキル化し、還元剤で生成したイミニウムイオンを還元することによって、式Ｉ（式中、Ｒ₂及びＲ₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄ −アルキル基であり、結合又はβ−結合のどちらかである化合物に変える処理の少なくとも１つを受けさせる段階からなることを特徴とする請求項１記載の式Ｉの化合物又はその酸付加塩の１つを製造する方法。９．式Ｒ′₂は水素原子であり、及びＲ′₃はトリフルオロアセチル基であるか或いはＲ ′₂及びＲ′₃は同じか又は異なり、夫々Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル基である）の生成物であることを特徴とする請求項１記載の式Ｉの化合物を合成するのに有用な中間体。 10．式Ｚは保護基である）の生成物であることを特徴とする請求項９記載の式IIの化合物を合成するのに有用な中間体。 11．請求項１記載の少なくとも式Ｉの１つの化合物又はその無毒性酸付加塩の１つを、生理学的に認められる賦形剤と関連して、治療に有効な量だけ含有することを特徴とする治療組成物。 12．請求項１記載の式Ｉの化合物又はその無毒性酸付加塩の１つを、高コレステロール症、アテローム性動脈硬化症、及び真菌性の予防又は治療薬剤を製造するための、コレステロールの生合成の阻害剤としての用途。