JPH08508283A

JPH08508283A - ペルヒドロイソインドール誘導体、それらの製造およびそれらを含有する薬学的組成物

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Publication number: JPH08508283A
Application number: JP6521762A
Authority: JP
Inventors: クレスポ，アンドレ; フアルダン，ベロニク; ギローム，ジヤン−マルク; マレロン，ジヤン−リユク; ペロネル，ジヤン−フランソワ
Original assignee: ローン−プーラン・ロレ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1993-04-05
Filing date: 1994-04-01
Publication date: 1996-09-03
Also published as: CZ258495A3; PL310948A1; DK0693059T3; FI954730A0; US5631279A; EP0693059B1; IL109217A0; AU6506894A; SK123595A3; ATE150014T1; FR2703679A1; ES2099601T3; DE69402058T2; FI954730A; EP0693059A1; HU9502902D0; HUT74089A; TW333525B; NO953913D0; KR960701842A

Abstract

(57)【要約】一般式（Ｉ）のペルヒドロイソインドール誘導体［式中、基Ｒは場合によりハロゲン原子またはメチル基により２−もしくは３−置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ₁は場合により置換されていてもよいフェニル、シクロヘキサジエニル、ナフチル、インデニルまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクリルであり、Ｒ₂はＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシ、場合により置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノまたはアシルアミノであり、そしてＲ₃は場合により２−置換されていてもよいフェニルである］、場合により適宜その塩、およびその製造。該誘導体はニューロキニンＡ拮抗薬として特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】ペルヒドロイソインドール誘導体、それらの製造およびそれらを含有する薬学的組成物本発明は、ニューロキニン（neurokinin）Ａの効果に拮抗しそしてその結果としてこの物質が関与することが知られる治療分野において特に有利である一般式：のペルヒドロイソインドール誘導体および存在する時にはそれらの塩に関する。ニューロキニンＡは例えば疼痛伝達、関節炎、喘息、炎症現象、精神病、血管緊張障害、膀胱障害、膀胱炎などの如き多くの病理学に関与しており、そのことが一般式（Ｉ）のイソインドール誘導体がなぜ価値があるかの理由である。ニューロキニンＡの効果は主としてＮＫ２受容体により伝達される。ヨーロッパ特許出願ＥＰ４２９，３６６は構造：［式中、記号Ｒは水素であるかまたは一緒になって一つの結合を形成しており、記号Ｒ′は場合により置換されていてもよいフェニル基であり、そして記号Ｒ₁およびＲ₂は種々の置換基を表す］の物質Ｐの拮抗薬を記載している。しかしながら、これらのペルヒドロイソインドロン誘導体はＮＫ２受容体に対する拮抗薬活性を示さない。米国特許第４，０４２，７０７号は、アヘン剤活性（opiate activity）を有する一般式：のイソインドールから誘導される生成物を記載している。それらはニューロキニンＡに対する活性を有していない。一般式（Ｉ）において、 −記号Ｒは同一でありそして場合により２−もしくは３−位置がハロゲン原子でまたはメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 −記号Ｒ₁はフェニル基を表し、該基は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル、ベンジルオキシもしくは場合により（ハロゲン原子でまたはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で）置換されていてもよいアルキル基で、または場合により［ヒドロキシル、アミノ、場合により（フェニル、ヒドロキシルもしくはアミノ基で）置換されていてもよいアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で、またはアルキル部分がそれらが結合している窒素原子と共に酸素、硫黄または窒素から選択される他のヘテロ原子を含有していてもよく且つ場合によりアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい５−〜６−員の複素環を形成するジアルキルアミノで］置換されていてもよいアルキルオキシもしくはアルキルチオ基で置換されていてもよく、或いはアミノ、アルキルアミノまたはアルキル部分がそれらが結合している窒素原子と一緒になって以上で定義した複素環を形成していてもよいジアルキルアミノで置換されており、或いはシクロヘキサジエニル、ナフチルもしくはインデニル基、または５〜９個の炭素原子および酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しそして場合によりハロゲン原子でまたはアルキル、アルキルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはジアルキルアミノアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の複素環式基を表し、 −記号Ｒ₂は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノまたはアシルアミノ基を表し、そして −記号Ｒ₃は場合により２−位置が炭素数１もしくは２のアルキルまたはアルキルオキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す。上記のアルキルまたはアシル基は（特に記載されている以外は）直鎖もしくは分枝鎖中に１〜４個の炭素原子を含有すると理解される。Ｒがハロゲン置換基を有する時には、後者は塩素または弗素から選択される。Ｒ₁がハロゲン原子を含有する時には、後者は塩素、臭素、弗素またはヨウ素から選択される。Ｒ₁が飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の複素環式基を表す時には、それは例えばチエニル、フリル、ピリジル、ジチイニル（dithiinyl）、インドリル、イソインドリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリルまたはナフチリジニルから選択できる。Ｒ₁が複素環を有する鎖で置換されたフェニルを表す時には、後者はピロリジニル、モルホリノ、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニルまたはチオモルホリノから選択できる。記号Ｒ₂が水素原子以外である時には、イソインドール上の置換された鎖はキラル中心を有し、そして（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体形およびそれらの混合物が本発明の一部を形成することは理解されよう。さらに、一般式（Ｉ）のペルヒドロイソインドール誘導体の（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）ラセミ形もニューロキニンＡに対する拮抗薬活性を示す。ＮＫ２タキキニン（tachykinin）受容体により伝達される愁訴の処置を意図する薬品の製造に関するそれらの用途も本発明の範囲内に入る。本発明に従うと、一般式（Ｉ）のペルヒドロイソインドール誘導体は一般式：［式中、記号ＲおよびＲ₃は以上で定義されている通りである］のイソインドール誘導体に対する、一般式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は以上で定義されている通りである］の酸またはこの酸の反応性誘導体の作用により得られる。Ｒ₁および／またはＲ₂中に含有されるアミノ、アルキルアミノまたはカルボキシル基が好ましくは予め保護されていることは理解されよう。保護はその加入および除去が分子の残部に影響を与えない適合性のある基により行われる。保護は特にT.W．Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，A．Wiley−Inter science Publication（1981）によりまたはMcOmie，Protective Groups in Orga nic Chemistry，Plenum Press（1973）により記載されている方法に従い行われる。例えば、 −アミノまたはアルキルアミノ基はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、アリル、ホルミルもしくはアセチル基によりまたはベンジルオキシカルボニルもしくはその置換された誘導体により保護することができ、 −酸性基はメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、置換されたベンジルまたはベンズヒドリル基により保護することができる。さらに、Ｒ₂がヒドロキシル基を表す時には、この基を予め保護することが好ましい。保護は例えばアセチル、トリアルキルシリルまたはベンジル基により、基−ＣＯＯＲａ（ここでＲａはアルキルもしくはベンジル基である）によりカーボネートの形状で、またはケトンの形状で行われる。一般式（II）の酸の反応性誘導体の縮合が行われる時には、該方法は有利には酸塩化物、無水物、混合無水物またはエステル基がスクシンイミド、場合により置換されていてもよい１−ベンゾトリアゾリル、４−ニトロフェニル、２，４− ジニトロフェニル、ペンタクロロフェニルもしくはフタルイミド基である反応性エステルを用いて行われる。反応は一般的に−４０〜＋４０℃の間の温度において、有機溶媒、例えば塩素化された溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタンもしくはクロロホルム）、炭化水素（例えばトルエン）、エーテル（例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン）、エステル（例えば酢酸エチル）、アミド（例えばジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド）、またはケトン（例えばアセトン）或いはこれらの溶媒の混合物中で、酸受容体、例えば窒素−含有有機塩基、例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリアルキルアミン（特にジイソプロピルエチルアミンもしくはトリエチルアミン）または例えばエポキシド（例えば酸化プロピレン）の存在下で行われる。該方法を縮合剤、例えばカルボジイミド［例えばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド］、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾールまたは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２− ジヒドロキノリンの存在下で或いは水性−有機性媒体中で、アルカリ性縮合剤、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下で行うこともできる。本発明に従うと、Ｒ₁がヒドロキシル基で置換されたフェニル基であるペルヒドロイソインドール誘導体は、分子の残部に影響を与えない既知の方法によるＲ₁ がベンジルオキシ基で置換されたフェニル基であるペルヒドロイソインドール誘導体の転化によっても得られる。ベンジル基の除去のための既知の方法、例えば水酸化パラジウムの如き触媒の存在下での４０〜８０℃における例えばアルコールの如き有機溶媒中での接触水素化、が行われる。該方法を圧力下（１〜３０気圧）で行うことも場合により可能である。本発明に従うと、Ｒ₁がアミノ−置換されたフェニル基であるペルヒドロイソインドール誘導体は、分子の残部に影響を与えない既知の還元方法によるＲ₁がニトロ基で置換されたフェニル基である請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体の転化によっても得られる。還元は特に亜鉛の存在下で水性−アルコール性媒体中で行われる。一般式（II）の酸は以下の実施例に記載されている方法に従い、特許出願ＥＰ４２９，３６６に記載されている方法に従い、またはこれらの方法と同様にして製造することができる。一般式（III）のペルヒドロイソインドール誘導体は、一般式：［式中、Ｒは以上で定義されている通りであり、Ｒ₅は場合により保護されていてもよいヒドロキシル基であり、そしてＲ₆は保護基である］の対応するペルヒドロイソインドロン誘導体に対する一般式：Ｒ₃−Ｍ（IV）［式中、Ｒ₃は以上で定義されている通りであり、そしてＭはリチウムまたは基ＭｇＸもしくはＣｅＸ₂を表し、Ｘはハロゲン原子である］の有機金属化合物の作用、並びにその後のＲ₅からの保護基の離脱および保護基Ｒ₆の除去により得られる。保護基Ｒ₆は、反応と適合性があり且つその加入および除去が分子の残部を変化させないアミノ−保護基であることができる。アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、場合により置換されていてもよいベンジル、ホルミル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ビニルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−クロロエトキシカルボニルまたはクロロカルボニル基が例として挙げられる。反応は無水媒体中で、分子の残部に影響を与えない有機金属化合物とケトンとの反応用の一般的条件下で行われる。この工程は特にエーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）中で、場合により無水塩化セリウムの存在下で、−７８〜３０℃の間の温度において行われる。基Ｒ₅の保護基の性質によっては後者を反応中に同時に除去できることは理解される。保護基Ｒ₆のその後の除去は一般的方法に従い行われる。特に、T.W．Greeneにより、A．WileyによりまたはMcOmieにより上記の参考文献中に記載されている方法に従う。Ｒ₅が予め保護されたヒドロキシル基である一般式（Ｖ）のペルヒドロイソインドロン誘導体はヨーロッパ特許出願ＥＰ４２９，３６６に記載されている方法と同様にしてまたは以下の実施例に記載されている通りに製造することができる。一般式（Ｉ）、（III）および（Ｖ）のペルヒドロイソインドール誘導体が数種の立体異性体形を有することは理解される。（３ａＲ，７ａＲ）形の一般式（Ｉ）の生成物を得るためには、異性体形の分離は好ましくは一般式（III）の誘導体でまたは４−位置にオキソ基を有する他の中間体で行われる。分離は分子と適合性がある既知の方法に従い行われる。例として、分離は光学的に活性な塩の製造により、Ｌ（＋）−もしくはＤ（− ）−マンデル酸、ジトルオイル酒石酸またはジベンゾイル酒石酸の作用およびその後の結晶化による異性体の分離により行われる。所望する異性体は塩基性媒体中でその塩から脱離される。一般式（Ｉ）のイソインドール誘導体は、適宜、例えば結晶化またはクロマトグラフィーの如き物理的方法により精製することができる。適宜、記号Ｒ₁および／またはＲ₂がアミノまたはアルキルアミノ置換基を含有する一般式（Ｉ）の誘導体、並びに一般式（III）の誘導体を、酸との付加塩に転化することができる。薬学的に許容可能な酸との付加塩の例は、無機酸を用いて製造される塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩もしくは燐酸塩）または有機酸を用いて製造される塩（琥珀酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩もしくはイセチオン酸塩、またはこれらの化合物の置換誘導体）である。Ｒ₂がカルボキシル基を表す時には、一般式（Ｉ）のイソインドール誘導体は、適宜、それ自体は既知である方法に従い金属塩または窒素−含有塩基との付加塩に転化させることもできる。これらの塩は、例えばアルコール、エーテルもしくは水の如き適当な溶媒中での本発明に従う生成物に対する金属塩基（例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属塩基）、アンモニアもしくはアミンの作用により、または有機酸の塩との交換反応により得られる。生成した塩は場合により溶液の濃縮後に沈澱し、そしてそれを濾過、傾斜または凍結乾燥により分離する。薬学的に許容可能な塩の例として挙げられるものは、アルカリ金属（ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（マグネシウムもしくはカルシウム）との塩、アンモニウム塩または窒素−含有塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニーネ、コリン、アルギニン、リシン、ロイシンまたはジベンジルアミン）の塩である。一般式（III）のイソインドール誘導体およびそれらの塩は、ニューロキニンＡの効果に対する拮抗薬作用も有する新規な生成物である。ニューロキニンＡは多くの病理学分野、例えば喘息、疼痛伝達、頭痛、片頭痛、炎症現象、関節炎、神経変性精神障害、神経障害、血管緊張障害、膀胱障害、膀胱炎、並びに消化系の疼痛性および過剰分泌性痙攣状態に関与することが知られている［C.A．Maggi et al.，Drugs of the Future；18（2），155-158（1933 ）；C.A．Maggi et al.，J．Auton．Pharmacol.，13，23-93（1993）］。本発明に従うイソインドール誘導体、並びにそれらの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）ラセミ形および一般式（III）のイソインドール誘導体は、ニューロキニンＡが関与する分野における用途が見いだされる。実際に、本発明に従う生成物は下記の技術において示される１０〜１０００ｎＭ（ＩＣ₅₀）の濃度におけるニューロキニンＡ受容体に関する親和性を示す。ヒトのＮＫ₂受容体に関する親和性の評価：ヒトのＮＫ₂受容体に関する生成物の親和性を、ヒトの空腸からクローニングされたＮＫ₂受容体を発現する挿入細胞（スポドプテラ・フルギペルダ（Spodopt era frugiperda），ＳＦ₂₁）の洗浄されたホモジェネートに関して評価した。ＳＦ₂₁株中のこの受容体の発現は、検討されたＮＫ₂受容体の遺伝子を有する組み換え体バクロウイルス（baculovirus）（ＢＶＥ−ｈＮＫ₂）を用いる細胞の挿入により得られた。生成物の親和性は、種々の濃度の生成物によるこれらの細胞ホモジェネートに対するヨウ素−１２５（¹²⁵Ｉ−アイオドヒスチジルＮＫＡ）で標識が付けられたニューロキニンＡの特異的結合の抑制により測定された。評価しようとする生成物の不存在下または存在下で、０．１ｎＭ放射活性リガンドの存在下での２５℃における６０分間にわたる培養および減圧下での培養培地の急速濾過後にガンマ計数器上で放射活性を計測することによりヨウ素化されたＮＫＡの結合を測定する。非−特異的結合は５μＭの非−放射活性ＮＫＡの存在下で明確にされる。リガンドの特異的結合を５０％抑制する生成物の濃度（ＩＣ₅₀）は非−線状回帰法によりG.A．McPherson，Analysis of radioligand binding ex periments，A collection of computer programs for the IBM PC．J．Pharmaco l.，Neth.，14，213-228（1985）の計算プログラムを使用して測定される。生成物の試験管内拮抗薬活性は、D．Regoli et al.，Trends Pharmac J．Pharmacol.，125，37044（1985）により記載されている技術に従いウサギの肺動脈収縮に関して測定される。ウサギ（雄、ニュージーランド・アルビノ）の肺動脈を取り出し、濾紙がコーテイングされたガラス棒を動脈管腔中へ加入させることにより内皮を破壊し、そして動脈を次に輪状に切断しそして酸素化されたクレブス溶液（９５％Ｏ₂、５％ＣＯ₂）を含有する単離器官タンク中で３７℃において１ｇの張力下で培養した。［Ｌｙｓ⁵ＭｅＬｅｕ⁹Ｎｌｅ¹⁰］ＮＫＡ（４− １０）（収縮効果）の作動薬活性を測定した後に、［Ｌｙｓ⁵ＭｅＬｅｕ⁹Ｎｌｅ¹⁰ ］ＮＫＡ（４−１０）のさらなる添加前に検討しようとする生成物を２時間にわたり単離器官タンク中で培養した。生成物の拮抗薬活性はＩＣ₅₀により表示される。上記の技術では、検討された生成物はウサギの肺動脈収縮に対する拮抗作用を下記の濃度で示す。最後に、本発明に従うイソインドール誘導体は毒性を有しておらず、それらはマウスにおいて皮下方式による４０ｍｇ／ｋｇの投与量で無毒であることが示された。一般式（Ｉ）または（III）に相当する本発明に従うイソインドール誘導体は、それらがＮＫ１受容体に対する拮抗薬活性を有する生成物と組み合わされた時に生ずる相乗性のために、非常に有利である。ＮＫ１受容体拮抗薬（物質Ｐの効果に対する拮抗薬）は既知であり、そして特に特許出願ＥＰ４２９，３６６、ＥＰ５１４，２７３、ＥＰ５１４，２７５、ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９０／０５７２９、ＷＯ９１／１８８９９、ＷＯ９１／０９８４４、ＷＯ９２／０１６８８、ＷＯ９２／０６０７９、ＷＯ９２／１５５８５、ＷＯ９２／１２１５１、ＷＯ９２／２０６６１、ＷＯ９２／２０６７６、ＷＯ９２／２１６７７、ＷＯ９３／００３３０、ＷＯ９３／００３３１、ＷＯ９３／０１１５９、ＷＯ９３／０１１６９、ＷＯ９３／０１１６５、ＷＯ９３／０１１７０、ＷＯ９３／０６０９９、ＷＯ９３／０９１１６、ＷＯ９３／１００７３、ＷＯ９３／１８０２３、ＷＯ９３／１９０６４、ＷＯ９３／２１１５５、ＷＯ９３／２１１８１、ＷＯ９３／２３３８０、ＥＰ４９９，３１３、ＥＰ３９４，９８９、ＥＰ４４３，１３２、ＥＰ４８２，５３９、ＥＰ５１２，９０２、ＥＰ５１７，５８９、ＥＰ５２０，５５５、ＥＰ５２２，８０８、ＥＰ５２８，４９５、ＥＰ５３２，４５６、ＥＰ５３３，２８０、ＥＰ５３６，８１７、ＥＰ５４５，４７８、ＥＰ５５９，５３８、XIIth Int．Symp．on Med ．Chem．Basle，13-17 September 1992または3rd Meeting of the European Neu ropeptide Club（Cambridge 5-7 April 1993）に記載されている。そのような生成物を本発明に従う生成物と組み合わせることができ、それによりＮＫ１およびＮＫ２受容体の拮抗薬効果の相乗性を得ることができる。下記の実施例は本発明を説明するものであり、限定しようとするものではない。実施例１ＲＰＲ１０６１４５０℃に冷却された０．５ｇの（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．２３ｇの３−インドリル酢酸の５０ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に５ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、０．２８ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび０．２４ｃｍ³ のジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を０℃で２時間そして室温で１時間撹拌し、その後に２５ｃｍ³の水を添加した。有機相を沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた黄色結晶をメルク（Merck）シリカゲル（粒子寸法０．０４−０．０６ｍｍ）直径１．５ｃｍ、高さ３０ｃｍ）のカラム上で５０ｋＰａの窒素圧力下で酢酸エチルで溶離するクロマトグラフィーにかけそして２５ｃｍ³の留分を集めた。留分４〜８を一緒にし、そして次に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた固体を５ｃｍ³のイソプロピルエーテル中で結晶化させた。０．５８ｇの２１８−２２０℃で融解する（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（３−インドリルアセチル］− ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールは下記の方法で得られた。４６ｃｍ³のメタノール中に溶解された２．３ｇのＤ−１，４−ジトルオイル酒石酸（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールに１００ｃｍ³の水および６ｃｍ³の水性１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、反応混合物を室温で出発生成物が消えるまで撹拌した。生成した結晶を濾過し、濾別しそして次に２０ｃｍ³のイソプロピルエーテル中で結晶化させた。１．４ｇの１８３− １８５℃で融解する（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４ −（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。Ｄ−１，４−ジトルオイル酒石酸（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７− ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールは下記の方法で製造できた。７．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル− ４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールの７５ｃｍ³のメタノール中溶液に、撹拌しながら、７．３ｇの（＋）−Ｄ−１，４−ジトルオイル酒石酸を加えた。全部が溶解した後に、反応混合物を減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固し、得られたメレンゲ状生成物を第１回目は１００ｃｍ³のアセトニトリル中でそして次に第２回目は４００ｃｍ³のアセトニトリル中で結晶化させた。得られた結晶をエタノールおよび水の（６０／４０容量）混合物中で一定の光学的回転となるまで再結晶化させた。２．３ｇの２４０℃で融解するＤ−１，４−ジトルオイル酒石酸（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７ −ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２− メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールは下記の方法で製造できた。２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび５０ｃｍ³のエタノールの混合物を撹拌しながら６５℃に加熱し、０．６５ｇの木炭上２０％水酸化パラジウムを加え、そして反応混合物を次に撹拌しながら６５℃の温度および大気圧において水素化した。１時間にわたる反応後に、理論的量の水素が吸収され、反応混合物を濾過しそして次に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を１０ｃｍ³のイソプロピルエーテル中で結晶化させた。１．４５ｇの２３０℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールは下記の方法で製造できた。８４．４ｇの臭化２−メトキシフェニルマグネシウムの１０００ｃｍ³のテトラヒドロフラン中懸濁液に、室温においてそして撹拌しながら、２２ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−２−ベンジル−７，７−ジフェニルペルヒドロ−４−イソインドロンの２２０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液を滴々添加した。反応混合物を室温において１８時間撹拌し、２００ｃｍ³の飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、そして２００ｃｍ³のジエチルエーテルおよび２００ｇの氷の中に加えた。有機相を沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を２５０ｃｍ³の石油エーテル中で結晶化させそして次に２００ｃｍ³のメタノール中で再結晶化させ、結晶を２００ｃｍ³のイソプロピルエーテルで洗浄した。１６．４ｇの２３６℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−２−ベンジル −７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−２−ベンジル−７，７− ジフェニルペルヒドロ−４−イソインドロンは下記の方法で製造できた。８６ｇの６−アセトキシ−４，４−ジフェニル−２−シクロヘキセノンおよび９６ｃｍ³のＮ−ブトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンの１０００ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に１５滴のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温において１５時間撹拌し、その後に２ｇの炭酸ナトリウムを添加しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をメルク（Merc k）シリカゲル（粒子寸法０．０４−０．０６ｍｍ、直径７ｃｍ、高さ７０ｃｍ）のカラム上で５０ｋＰａの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（２０／８０容量）混合物で溶離するクロマトグラフィーにかけそして２００ｃｍ³ の留分を集めた。留分６〜１０を一緒にしそして次に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。７０ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ− ２−ベンジル−７，７−ジフェニルペルヒドロ−４−イソインドロンがシロップの形状で得られた（融点４０℃以下）。Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミンはY．T erao et al.，Chem．Pharm．Bull.，33，2762（1985）の方法に従い製造できた。６−アセトキシ−４，４−ジフェニル−２−シクロヘキセノンはW．Op polzer et al.，Helv．Chim．Acta，59，2012（1976）により記載されている方法に従い製造できた。実施例２ＲＰＲ１０２８６２０℃に冷却された０．１ｇの（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．０５ｇの（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロパン酸の５ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に５ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、０．０６ｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよび０．０４ｃｍ³のジイソプロピルエチルアミンを加えた。混合物を室温において４時間撹拌し、その後に３０ｃｍ³の水、１０ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および５０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液を添加した。有機相を沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた黄色残渣をメルク（Merck）シリカゲル（粒子寸法０．０４−０．０６ｍｍ、直径１．５ｃｍ、高さ３０ｃｍ）のカラム上で５０ｋＰａの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（６０／４０容量）混合物で溶離するクロマトグラフィーにかけそして１０ｃｍ³の留分を集めた。留分８〜１３を一緒にしそして次に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。０．０８ｇの１７２℃で融解する（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸は、D.A．Evans et al. ，Tetrahedron，44，5525，（1988）により記載されている方法と同様にして、下記の工程に従い製造できた。＋５℃に冷却された４．１ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル− ３−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキサゾリジノンの６０ｃｍ³のテトラヒドロフランおよび３０ｃｍ³の水中の溶液に１．５２ｇの水酸化リチウムを加えた。反応混合物をこの温度において３時間撹拌し、そして室温に戻した後に、酢酸エチルを次に加え、相を沈澱後に分離し、そして水相を１Ｎ塩酸水溶液で酸性化しそして酢酸エチルで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウ上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた固体をヘキサン中で再結晶化させ、濾別しそして乾燥した。０．４ｇの２−（２−メトキシフェニル）−（Ｓ）−プロピオン酸が、１０２℃で融解する白色結晶の形状で得られた。（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキサゾリジノンは下記の方法で得られた。 −５０℃に冷却された１０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル− ３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−オキサゾリジノンの１５０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液に１９．１ｇのナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジドを加え、そして混合物をこの温度において４５分間撹拌し、その後に７．７２ｃｍ³のヨウ化メチルを添加した。反応混合物を引き続き室温において１５時間撹拌し、そして次に酢酸エチルで希釈しそして５０ｃｍ³の水およびその後に５０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた残渣をイソプロピルエーテル中で結晶化させ、濾別しそして乾燥した。４．２ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４− メチル−５−フェニル−３−［（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキサゾリジノンが、白色固体の形状で得られた。（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−オキサゾリジノンは下記の方法で得られた。１．８９ｇの水素化ナトリウム（石油ゼリー中８０％分散液）の２００ｃｍ³ の乾燥テトラヒドロフラン中懸濁液に室温において９．３８ｇの２−メトキシフェニル酢酸を加えた。この懸濁液を−３０℃に冷却しそして７．７７ｃｍ³の塩化ピバロイルを加え、最後に、３５．２７ｃｍ³のブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液を−７８℃に冷却された１０ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５ −フェニル−２−オキサゾリジノンの２００ｃｍ³の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に加えることにより得られた−７８℃に冷却された溶液を添加した。反応混合物を−３０℃において４５分間撹拌し、その後に２００ｃｍ³の飽和塩化アンモニウム水溶液および次に５００ｃｍ³の酢酸エチルを添加し、沈澱による相の分離後に、有機相を１００ｃｍ³の水で２回、次に１００ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル（粒子寸法０．０４−０．０６ｍｍ、直径４．８ｃｍ、高さ３６ｃｍ）のカラム上で０．６バールの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（９５／１５および次に８０／２０容量）混合物で溶離するクロマトグラフィーにかけそして５０ｃｍ³の留分を集めた。留分１４〜３１を一緒にしそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。１３．６ｇの（４Ｓ，５Ｓ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］ −２−オキサゾリジノンが、黄色油の形状で得られた。実施例３ＲＰＲ１０７５３９実施例１の工程に従い実施することにより、０．２ｇの（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ− ４，５−イソインドールジオールおよび０．１１ｇの（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸から出発して、０．１２ｇの１７８−１８０℃で融解する（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸は、D.A．Evans et al. ，Tetrahedron，44，5525，（1988）により記載されている方法と同様にして、下記の工程に従い製造できた。＋５℃に冷却された１０．８８ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキサゾリジノンの３００ｃｍ³のテトラヒドロフランおよび１００ｃｍ³の水中の溶液に２．７１ｇの水酸化リチウムおよび１３ｃｍ³の３０％過酸化水素水溶液を加えた。反応混合物をこの温度において３時間撹拌し、そして室温に戻した後に、硫酸ナトリウム水溶液および次にジクロロメタンを加え、相を沈澱後に分離した。水相を４Ｎ塩酸水溶液で酸性化しそしてジクロロメタンで抽出し、そして有機相を次に硫酸マグネシウ上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた固体をヘキサン中で再結晶化させ、濾別しそして乾燥した。５．２４ｇの（Ｒ）−２ −（２−メトキシフェニル）プロピオン酸が、１０２℃で融解する白色結晶の形状で得られた。（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキサゾリジノンは下記の方法で製造できた。 −５０℃に冷却された２２．８２ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−オキサゾリジノンの１９０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液に１９．３１ｇのナトリウム１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラジドを加え、そして混合物をこの温度において４５分間撹拌し、その後に８．８２ｃｍ³のヨウ化メチルを添加した。反応混合物を次に室温において１５時間撹拌し、そして次に１８．６５ｃｍ³の酢酸を加え、そして混合物を２００ｃｍ³の酢酸エチルで希釈しそして２００ｃｍ³の水および次に２５０ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた残渣をイソプロピルエーテル中で結晶化させ、濾別しそして乾燥した。１０．９５ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキサゾリジノンが、１１０℃で融解する白色固体の形状で得られた。（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−３−（２−メトキシフェニルアセチル）−２−オキサゾリジノンは下記の方法で製造できた。２７．４ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノンの２００ｃｍ³の乾燥テトラヒドロフラン中溶液に、−７８℃において、１００ｃｍ³のブチルリチウムのヘキサン中１．６Ｍ溶液を加え、その後に３３．１２ｇの２−メトキシフェニル酢酸の３０ｃｍ³のテトラヒドロフラン中溶液を添加した。混合物をこの温度において３０分間撹拌しそして次に室温に戻した。２００ｃｍ³の飽和塩化アンモニウム水溶液を引き続き注入し、その後に２００ｃｍ³の酢酸エチルを注入した。有機相を３００ｃｍ³の水および次に３００ｃｍ³の飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を１００ｃｍ³のジエチルエーテル中に加えた。３５．５ｇの（４Ｒ，５Ｒ）−４−メチル−５−フェニル−３−［（２−メトキシフェニル）アセチル］−２−オキサゾリジノンが、１２６℃で融解する白色結晶の形状で得られた。実施例４ＲＰＲ１０７５８７実施例１の実験工程に従い実施することにより、２ｇの（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ− ４，５−イソインドールジオールおよび１．３ｇの２−（ベンジルオキシフェニル）酢酸から出発して、メルク（Merck）シリカゲル（粒子寸法０．０４−０．０６ｍｍ、直径２ｃｍ、高さ２８ｃｍ）のカラム上で０．５バールの圧力下でジクロロメタンおよびメタノールの（９７．５／２．５容量）混合物を用いて溶離するクロマトグラフィーによる精製後に、１．１ｇの１７６℃で融解する（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ベンジルオキシフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。実施例５ＲＰＲ１０７５８８１．５ｇの（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２ −メトキシフェニル）−［（２−ベンジルオキシフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび５０ｃｍ³のエタノールの混合物を撹拌しながら６０℃に加熱し、０．５ｇの木炭上２０％水酸化パラジウムを加え、そして反応混合物を次に撹拌しながら６０℃の温度および大気圧において水素化した。４５分間の反応後に、理論的量の水素が吸収され、反応混合物を濾過し、その後に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られたメレンゲ状生成物を１０ｃｍ³のイソプロピルエーテル中での結晶化により精製して、１．０９ｇの１８８℃で融解する（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル− ４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。実施例６ＲＰＲ１０８２０８実施例１の如く実施することにより、０．６２ｇの（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．３０ｇの（２−ジメチルアミノ）フェニル酢酸から出発して、０．３５ｇの１７５−１７７℃で融解する（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２− ［（２−ジメチルアミノフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。実施例７ＲＰＲ１１０７１７実施例１の工程に従い実施することにより、１．２５ｇの（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．９５ｇの［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−インドリル］酢酸から出発して、１．４ｇの２１０ −２１２℃で融解する（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル− ４−（２−メトキシフェニル）−２−［（１−（２−ジメチルアミノエチル）− ３−インドリル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。［１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−インドリル］酢酸はAndreani et al.，Acta Pharm．Nord．1991，3（3），125の方法に従い製造できた。実施例８ＲＰＲ１１１２７１実施例１の工程に従い実施することにより、０．５ｇの（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフエニル）ペルヒドロ− ４，５−イソインドールジオールおよび０．２６ｇの３−（５−ヒドロキシインドリル）酢酸から出発して、０．２０ｇの２３０−２３５℃で融解する（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル） −２−［（５−ヒドロキシ−３−インドリル）アセチル］ペルヒドロ−４，５− イソインドールジオールが得られた。下記の実施例は一般式（Ｉ）のイソインドール誘導体のラセミ形の製造を説明するものである。これらの実施例と同様に実施すると、（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）形の対応するペルヒドロイソインドール誘導体を製造することができる。実施例ＡＲＰＲ１０６８９１０．４２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル −４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールの１０ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に０．２１ｃｍ³のジイソプロピルエチルアミンを加え、その後に５．５ｃｍ³のジクロロメタン中の０．２３ｇの塩化２−ナフチルアセチルを加えた。室温において１時間撹拌した後に、２５ｃｍ³の水を加えた。有機相を沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を５０ｃｍ³の酢酸エチル、３ｃｍ³の１Ｎ水性塩酸および４０ｃｍ³の水の中に加えた。有機相を沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られた固体を第１回目は５ｃｍ³の２−プロパノール中でそして次に第２回目に５ｃｍ³のイソプロピルエーテル中で結晶化させた。０．３ｇの１８８−１９０℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７− ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ナフチル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。塩化２−ナフチルアセチルは２０分間還流された０．３８ｇの２−ナフチル酢酸と４ｃｍ³の塩化チオニルの混合物から得られた。減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した後に、０．４１ｇの油が得られ、それを粗製状態でその後の合成において使用した。実施例ＢＲＰＲ１０６９６７実施例Ａの工程に従い実施することにより、０．６２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．３５ｇの塩化１−ナフチルアセチルから出発して、０．４ｇの１８８−１９０℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（１−ナフチル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。実施例ＣＲＰＲ１０６９６６実施例１の工程に従い実施することにより、０．８３ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．４３ｇの３−（５−フルオロインドリル）酢酸から出発して、０．８ｇの２４８℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（５−フルオロ−３−インドリル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。実施例ＤＲＰＲ１０７０９１実施例１の実験工程に従い実施することにより、０．６２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．３４ｇの３−（５− メトキシインドリル）酢酸から出発して、０．７８ｇの２０４−２０６℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２ −メトキシフェニル）−２−［（５−メトキシ−３−インドリル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。実施例ＥＲＰＲ１００９４９０℃に冷却された４．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオール塩酸塩の１００ｃｍ³のジクロロメタン中溶液に４．２ｃｍ³のトリエチルアミンを加え、その後に５０ｃｍ³のジクロロメタン中の２．４ｇの（２−メトキシフェニル）酢酸を加えた。撹拌を室温において９０分間行い、反応混合物を１０ｃｍ³の水で２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。結晶化した固体を１００ｃｍ³のジイソプロピルエーテルに加えそして次に濾過し、５０ｃｍ³の飽和炭酸水素ナトリウム溶液および次に５０ｃｍ³のジイソプロピルエーテルで洗浄した。４．３５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ） −７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル）アセチルペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが、２７８℃で融解する薄ベージュ色固体の形状で得られた。塩化（２−メトキシフェニル）アセチルは３０分間還流された２．２ｇの（２ −メトキシフェニル）酢酸と２０ｃｍ³の塩化チオニルの混合物から得られた。減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した後に、２．４ｇの黄色油が得られ、その生成物は粗製状態でその後の合成で使用された。（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２− メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオール塩酸塩は下記の方法で製造できた。５．１５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル −４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールの２５ｃｍ³のジオキサン中溶液に室温において２５ｃｍ³の６Ｎ塩酸のジオキサン溶液を加えた。反応混合物をこの温度において１時間撹拌し、その後に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を２０ｃｍ³のアセトニトリルで洗浄し、濾別しそして乾燥した。４．５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオール塩酸塩が、３００ ℃より高い温度で融解する白色結晶の形状で得られた。（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２− メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロ−４，５− イソインドールジオールは下記の方法で製造できた。２６．４ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロ−４−イソインドロンおよび４３．３ｇの無水塩化セリウムの２６５ｃｍ³の乾燥テトラヒドロフラン中懸濁液に、室温において撹拌しながら、３０．９ｇの臭化２−メトキシフェニルマグネシウムの１７０ｃｍ³の乾燥テトラヒドロフラン中懸濁液を滴々添加した。反応混合物を室温において２４時間撹拌し、４００ｃｍ³の飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、１０００ｃｍ³の酢酸エチル中に加え、そして次にセライト（Celite）上で濾過した。有機相を沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣をメルク（Merck）シリカゲル（粒子寸法０．０４−０．０６ｍｍ、直径７ｃｍ、高さ５５ｃｍ）のカラム上で５０ｋＰａの窒素圧力下でシクロヘキサンおよび酢酸エチルの（７０／１０容量）混合物を用いて溶離するクロマトグラフィーにかけそして２５０ｃｍ³の留分を集めた。留分１０〜１９を一緒にしそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。１８ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが、２２９℃で融解する白色結晶の形状で得られた。（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニル −２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロ−４−イソインドロンは下記の方法で製造できた。１９ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニルペルヒドロ−４−イソインドロン塩酸塩の２００ｃｍ³の乾燥ジクロロメタン中懸濁液に、５℃付近の温度において撹拌しながら、４６．９ｃｍ³のトリエチルアミンおよび１１．８ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加え、その後に０．３ｇの４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を室温において２４時間撹拌しそして次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を１２０ｃｍ³のジイソプロピルエーテル中で結晶化させた。２１ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルペルヒドロ−４−イソインドロンが、２１３℃で融解する白色結晶の形状で得られた。（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニルペルヒドロ−４−イソインドロン塩酸塩は下記の方法で製造できた。５１．２ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニル−２−ビニルオキシカルボニルペルヒドロ−４−イソインドロンの１１８ｃｍ³のジオキサン中溶液に、室温において、３９４ｃｍ³の５．２Ｎ塩酸のジオキサン溶液を加えた。反応混合物をこの温度において１時間撹拌し、その後に減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を２００ｃｍ³の沸騰エタノール中で再結晶化させた。１３．４ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニルペルヒドロ−４−イソインドロン塩酸塩が、３００℃より高い温度で融解する白色結晶の形状で得られた。（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニル−２ −ビニルオキシカルボニルペルヒドロ−４−イソインドロンは下記の方法で製造できた。５８ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−２−ベンジル− ７，７−ジフェニルペルヒドロ−４−イソインドリノンの５８０ｃｍ³の乾燥ジクロロメタン中溶液に、室温においてそして撹拌しながら、１３．６ｃｍ³のクロロ蟻酸ビニルを加えた。反応混合物を１時間にわたり溶媒の還流温度にし、室温に冷却しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を４００ｃｍ³ のジイソプロピルエーテルおよび石油エーテルの（５０／５０容量）混合物の中で結晶化させた。５１．４ｇの（３ａＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−５−アセトキシ−７，７−ジフェニル−２−ビニルオキシカルボニルペルヒドロ−４−イソインドロンが、２０５−２１０℃で融解する黄色結晶の形状で得られた。実施例ＦＲＰＲ１０６９６５実施例１の工程に従い実施することにより、０．６２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．３１ｇの３−（Ｎ−メチルインドリル）酢酸から出発して、０．５５ｇの２４０℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（Ｎ−メチル−３−インドリル）アセチル］ペルヒドロ−４，５ −イソインドールジオールが得られた。実施例ＧＲＰＲ１０７１０８実施例１の工程に従い実施することにより、０．６２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．３０ｇの（２−ジメチルアミノ）フェニル酢酸から出発して、０．４７ｇの２５０℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ジメチルアミノ−フェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。実施例ＨＲＰＲ１０８３２９実施例１の工程に従い実施することにより、０．６２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．４０ｇの２−（１−ピロリジニル）フェニル酢酸から出発して、０．７０ｇの２３６℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−（１−ピロリジニル）−フェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。実施例ＩＲＰＲ１１０１１６５０℃の温度に保たれた１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（４−ニトロフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールの３．３ｃｍ³のメタノール中溶液に３３ｃｍ³の水、４．６ｇの塩化アンモニウムおよび２．２ｇの亜鉛粉末を加えた。反応混合物を３０分間にわたり還流温度とし、室温に冷却しそして次に５０ｃｍ³のジクロロメタンで２回洗浄した。有機相を沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。残渣を７０ｃｍ³ の１Ｎ塩酸中に加えた。有機相を５０ｃｍ³の酢酸エチルで２回抽出した。水相を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性としそして有機相を次に１００ｃｍ³の酢酸エチルで３回抽出した。それを沈澱後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下（２．７ｋＰａ）で濃縮乾固した。得られたメレンゲ状生成物を２０ｃｍ³のイソプロピルエーテル中で結晶化させた。０．７１ｇの１８８℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２− メトキシフェニル）−２−［（４−アミノフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２− メトキシフェニル）−２−［（４−ニトロフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールは下記の方法で製造できた。実施例１の工程に従い実施することにより、２ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．９２ｇの４−ニトロフェニル酢酸から出発して、１．２５ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（４−ニトロフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。実施例ＪＲＰＲ１１０１６９実施例１の実験工程に従い実施することにより、１ｇの（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールおよび０．５２ｇの（４ −ジメチルアミノ）フェニル酢酸から出発して、１．０３ｇの１８９℃で融解する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）−７，７−ジフェニル−４−（２− メトキシフェニル）−２−［（４−ジメチルアミノフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールが得られた。本発明は一般式（Ｉ）の生成物または存在する時には塩からなる薬学的組成物にも関し、それらは場合により不活性または生理的に活性な他の薬学的に適合する生成物と組み合わされていてもよい。本発明に従う組成物は非経口的、経口的、舌下、直腸、局所的、眼もしくは鼻方式を介して、または肺を目標とするエーロゾルとして使用することができる。特に浸剤の形状で使用できる非経口的投与用の殺菌性組成物は好適には水性もしくは非−水性の溶液、懸濁液または乳化液である。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチルまたは他の適当な有機溶媒を溶媒または賦形剤として使用することができる。これらの組成物は補助薬、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含有することもできる。殺菌は多くの方法で、例えば無菌濾過により、殺菌剤の組成物中への加入により、照射によりまたは加熱により行うことができる。それらはまた殺菌性固体組成物の形状で製造することもでき、それらを使用時に注射可能な殺菌性媒体中に溶解させることができる。直腸投与のための組成物は、活性生成物の他に賦形剤、例えばココアバター、半−合成グリセリド類またはポリエチレングリコール類を含有する坐薬または直腸カプセルである。錠剤、丸薬、粉剤または粒剤を経口的投与用の固体組成物として使用することができる。これらの組成物中では、本発明に従う活性生成物（場合により他の薬学的に適合する生成物と組み合わされていてもよい）が１種もしくはそれ以上の不活性補助薬または希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたは澱粉と混合される。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含有することもできる。不活性希釈剤、例えば水または液体パラフィンを含有する薬学的に許容可能な乳化液、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを経口的投与用の液体組成物として使用することができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤用、甘味用または香り用の生成物を含有することもできる。局所的投与用の組成物は例えばクリーム、軟膏またはローションであることができる。眼への投与用の組成物は点眼剤であることができる。鼻への投与用の組成物は滴下使用または噴霧を意図する薬学的に許容可能な溶液または粉剤であることができる。組成物はエーロゾルであってもよい。液体エーロゾルの形状の使用のためには、組成物は非発熱性の殺菌水、血清または他の薬学的に許容可能な賦形剤中に使用時に溶解される安定な殺菌性溶液であってもよい。直接吸入を意図する乾燥エーロゾルの形状での使用のためには、活性成分は微細に分割されそして３０〜８０μｍの粒子寸法を有する固体の水溶性賦形剤または希釈剤、例えばデキストラン、マンニトールまたはラクトースと組み合わされる。人間の治療では、本発明に従う生成物は呼吸経路の疼痛性および炎症性の痙攣状態（喘息、喘息性気管支炎、気管支の分泌過多、急性および慢性の気管支炎、鼻炎、咳、および気管炎）、消化系（胃炎、胃痛、下痢、潰瘍性大腸炎、感応性腸症候群、およびクローン病）並びに尿系（尿反射亢進および膀胱炎）の処置において特に有用である。それらはまた外傷性の、手術後の、月経性のまたは頭部源の疼痛の処置において、顔面血管神経痛（群発性頭痛）において、そして片頭痛の処置においても有用である。新規なイソインドール誘導体はリウマチ性炎症の処置において、リウマチ様関節炎の処置において、そして免疫系の機能不全による障害において、皮膚炎、例えば乾癬、ヘルペス、蕁麻疹、湿疹、光線皮膚炎、火傷の処置において、並びに歯または眼の炎症性障害においてそして涙液分泌の分野においても有用である。本発明に従う生成物は神経学的疾病、パーキンソン病、アルツハイマー病の処置において、中枢および／または末梢神経系の炎症性のおよび／または自己免疫性のおよび／または脱髄性の疾病（多発性硬化症、多発神経根炎、ウイルス源の脳障害など）の処置において、血漿溢出に関連する神経学的症候群（脊髄の浮腫、脳浮腫など）、血液−脳障壁の破れに関連する該症候群または痙攣性の神経学的症候群（筋肉−弛緩剤処置）においても用途が見いだされる。本発明に従う生成物は不安、精神病、分裂病の処置においてまたは例えば高血圧症の如き心血管障害の処置においても有用である。他の用途は婦人科障害の処置、劣悪な成長調整に関連する障害（小人症、慢性新生児疾病における二次的な栄養低下、オステオポローシス、および移植片の成長）の処置である。投与量は求められる効果および処置期間に依存する。成人に関しては、それらは一般的に１日当たり勾配投与量で０．２５〜１５００ｍｇの間である。一般的には、処置しようとする患者の年令、体重および全ての他の個人的因子により、医師が最適であると考える投与量を決定する。下記の実施例は本発明に従う組成物を説明するものであり、限定しようとするものではない。実施例下記の組成を有する活性生成物の錠剤を一般的技術に従い製造した： −（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−（２− メトキシフェニル）−２−［（３−インドリル）アセチル］ペルヒドロ −４，５−イソインドールジオール......................２５ｍｇ −澱粉..................................................８３ｍｇ −シリカ................................................３０ｍｇ −ステアリング酸マグネシウム............................ ３ｍｇ

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年１月３０日【補正内容】１０．Ｒ₁がニトロ基で置換されたフェニル基である請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体を分子の残部に影響を与えない既知の還元方法により転化させることを特徴とする、Ｒ₁がアミノ−置換されたフェニル基である請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体の製造方法。１１．ＮＫ２タキキニン受容体により伝達される愁訴の処置を意図する薬品の製造に対する請求の範囲第１項で定義されたペルヒドロイソインドール誘導体に相当する（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）ラセミ誘導体の適用。１２．一般式：［式中、ＲおよびＲ₃は請求の範囲第１項で定義されている通りである］に相当することを特徴とする、ペルヒドロイソインドール誘導体、並びにその塩。１３．請求の範囲第１項および第７項のいずれかに従うペルヒドロイソインドール誘導体およびＮＫ１受容体に対するその拮抗薬活性に関する既知の化合物からなる、ＮＫ１およびＮＫ２受容体の拮抗薬効果を相乗させる組み合わせ。１４．少なくとも１種の請求の範囲第１項に従う生成物を純粋状態でまたは１種もしくはそれ以上の適合性があり且つ薬学的に許容可能な希釈剤もしくは補助薬と組み合わせて含有することを特徴とする、薬学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/40 ＡＢＲＡ６１Ｋ 31/40 ＡＢＲＡＣＤＡＣＤＡＣＪＡＣＪＡＣＶＡＣＶＡＥＤＡＥＤ (72)発明者ギローム，ジヤン−マルクフランス国エフ―75011パリ・リユサン― モール42 (72)発明者マレロン，ジヤン−リユクフランス国エフ―91460マルクーシ・アレルノワール２ (72)発明者ペロネル，ジヤン−フランソワフランス国エフ―91120パレソ・パルクダルデネ６

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式：［式中、 −記号Ｒは同一でありそして場合により２−もしくは３−位置がハロゲン原子でまたはメチル基で置換されていてもよいフェニル基を表し、 −記号Ｒ₁はフェニル基を表し、該基は場合により１個もしくはそれ以上のハロゲン原子またはヒドロキシル、ベンジルオキシもしくは場合により（ハロゲン原子でまたはアミノ、アルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で）置換されていてもよいアルキル基で、または場合により［ヒドロキシル、アミノ、場合により（フェニル、ヒドロキシルもしくはアミノ基で）置換されていてもよいアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基で、またはアルキル部分がそれらが結合している窒素原子と共に酸素、硫黄または窒素から選択される他のヘテロ原子を含有していてもよく且つ場合によりアルキル、ヒドロキシルもしくはヒドロキシアルキル基で置換されていてもよい５−〜６−員の複素環を形成するジアルキルアミノで］置換されていてもよいアルキルオキシもしくはアルキルチオ基で置換されていてもよく、或いはアミノ、アルキルアミノまたはアルキル部分がそれらが結合している窒素原子と一緒になって以上で定義した複素環を形成していてもよいジアルキルアミノで置換されており、或いはシクロヘキサジエニル、ナフチルもしくはインデニル基、または５〜９個の炭素原子および酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含有しそして場合によりハロゲン原子でまたはアルキル、アルキルオキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキルもしくはジアルキルアミノアルキル基で置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の複素環式基を表し、 −記号Ｒ₂は水素もしくはハロゲン原子またはヒドロキシル、アルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、ジアルキルアミノアルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノまたはアシルアミノ基を表し、そして −記号Ｒ₃は場合により２−位置が炭素数１もしくは２のアルキルまたはアルキルオキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表し、上記のアルキルおよびアシル基は（特に記載されている以外は）直鎖状または分枝鎖状でありそして１〜４個の炭素原子を含有する］に相当することを特徴とする、ペルヒドロイソインドール誘導体、並びに存在する時にはその塩。２．記号Ｒ₁がチエニル、フリル、ピリジル、ジチイニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリルまたはナフチリジニルから選択される飽和もしくは不飽和の単環式または多環式の複素環式基であることを特徴とする、請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体。３．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−インドリル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールであることを特徴とする、請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体。４．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ヒドロキシフェニル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールであることを特徴とする、請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体。５．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（２−ベンジルオキシフェニル）アセチル］ペルヒドロ− ４，５−イソインドールジオールであることを特徴とする、請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体。６．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（３−インドリル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールであることを特徴とする、請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体。７．（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）−７，７−ジフェニル−４−（２−メトキシフェニル）−２−［（５−ヒドロキシ−３−インドリル）アセチル］ペルヒドロ−４，５−イソインドールジオールであることを特徴とする、請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体。８．一般式：［式中、Ｒ₁およびＲ₂は請求の範囲第１項に定義されている通りである］の酸または酸の反応性誘導体を一般式：［式中、記号ＲおよびＲ₃は請求の範囲第１項に定義されている通りである］のイソインドール誘導体と反応させ、場合により塩が存在する時にはその後に得られる生成物を塩に転化させることを特徴とする、請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体の製造方法。９．Ｒ₁がベンジルオキシ基で置換されたフェニル基である請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体を分子の残部に影響を与えない既知の方法により転化させることを特徴とする、Ｒ₁がヒドロキシルで置換されたフェニル基である請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体の製造方法。１０．Ｒ₁がニトロ基で置換されたフェニル基である請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体を分子の残部に影響を与えない既知の還元方法により転化させることを特徴とする、Ｒ₁がアミノ−置換されたフェニル基である請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体の製造方法。１１．ＮＫ２タキキニン受容体により伝達される愁訴の処置を意図する薬品の製造に対する請求の範囲第１項に従うペルヒドロイソインドール誘導体の（３ａＲＳ，４ＲＳ，５ＲＳ，７ａＲＳ）ラセミ誘導体の適用。１２．一般式：［式中、ＲおよびＲ₃は請求の範囲第１項で定義されている通りである］に相当することを特徴とする、ペルヒドロイソインドール誘導体、並びにその塩。１３．請求の範囲第１項および第７項のいずれかに従うペルヒドロイソインドール誘導体およびＮＫ１受容体に対するその拮抗薬活性に関する既知の化合物からなる相乗的組み合わせ。１４．少なくとも１種の請求の範囲第１項に従う生成物を純粋状態でまたは１種もしくはそれ以上の適合性があり且つ薬学的に許容可能な希釈剤もしくは補助薬と組み合わせて含有することを特徴とする、薬学的組成物。