HUT74089A

HUT74089A - Perhydroisoindole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same

Info

Publication number: HUT74089A
Application number: HU9502902A
Authority: HU
Inventors: Andre Crespo; Veronique Fardin; Jean-Marc Guillaume; Jean-Luc Malleron; Jean-Francois Peyronel
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1993-04-05
Filing date: 1994-04-01
Publication date: 1996-11-28
Also published as: FI954730A; US5631279A; FI954730A0; ES2099601T3; IL109217A0; TW333525B; FR2703679A1; DK0693059T3; EP0693059A1; CZ258495A3; NO953913L; AU6506894A; GR3022798T3; CA2158663A1; DE69402058D1; HU9502902D0; ATE150014T1; JPH08508283A; DE69402058T2; FR2703679B1

Description

Perhidroizoindol-származékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

RHONE-POULENC RORER S. A., ANTONY, FR

Feltalálók:

CRESPO André, ORMESSON, FR

FARDIN Véronique, SAINT-MAUR, FR

GUILLAUME Jean-Marc, PÁRIZS, FR

MALLERON Jean-Luc, MARCOUSSIS, FR

PEYRONEL Jean-Frangois, PALAISEAU, FR

A bejelentés napja: 1994. 04. 01.

Elsőbbsége: 1993. 04. 05. (93/03965) FR

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/FR94/00371

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/22822 ····· ····· · • * · · 4 · ·

A találmány tárgyát az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékok, továbbá sóik képezik, amennyiben léteznek. E vegyületek neurokinin A antagonista hatású származékok, és e tény következtében különösen értékesek azokon a területeken, ahol ez az anyag hatást fejt ki.

A neurokinin A számos patológiás folyamatban szerepel, mint például a fájdalomérzet átvitelében, az artritiszben, az asztmában, a gyulladásos jelenségekben, a pszichózisokban, a feszült állapotokban, a hólyagbántalmakban, a cisztitiszekben stb., az (I) általános képletű izoindol-származékok ezért keltenek jelentős érdeklődést.

A neurokinin A hatásait főként az NK2 receptorok közvetítik.

Az EP 429 366 számú szabadalmi irat ismerteti az (A) általános képletű P szubsztancia antagonistákat, amelyek képletében az R szimbólumok hidrogénatomot vagy együttesen az őket hordozó szénatomok közötti kötést jelentenek, az R' szimbólumok adott esetben szubsztituált fenilcsoportokat, és az Rí valamint R2 szimbólumok különböző szubsztituenseket jelentenek. Ezek a perhidro-izoindolon-származékok azonban nem mutatnak NK2 receptor antagonista hatást.

A 4 042 707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a (B) általános képletű, opiát hatású izoindol-származékokat ismertetik. Ezeknek a vegyületeknek nincs hatásuk a neurokinin A-ra.

Az (I) általános képletben: az

R szimbólumok azonosak, és jelentésük adott esetben 2- vagy 3-

-helyzetben halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R1 jelentése fenilcsoport, amelynek lehetséges szubsztituense egy vagy több halogénatom vagy hidroxi-, benzil-oxi-, alkil-csoport, amelynek lehet szubsztituense is (halogénatomok vagy amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoportok), alkoxi vagy alkil-tio-csoport, amelynek lehet szubsztituense is [ hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)-csoportok, amelyeknek szintén lehet szubsztituense (fenil-, hidroxi- vagy aminocsoportok) vagy olyan (dialkil-amino)-csoport, amelynek alkil-részei az őket hordozó nitrogénnel 5vagy 6-tagú heterociklust képeznek, amely tartalmazhat még egy heteroatomot (az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül), továbbá adott esetben alkil-, hidroxi-, hidroxi-alkil-csoportot] , vagy szubsztituensei amino-, alkil-amino-, (dialkil-amino)-csoport, amely utóbbinak alkil-részei az őket hordozó nitrogénatommal a fent megadott módon heterociklust alkothatnak, illetve ciklohexadienil-, naftil-, indenil- vagy telített,illetve telítetlen mono- illetve policiklusos heterociklus, amely 5-9 szénatomból és egy vagy több (oxigén-, nitrogén- vagy kénatom közül választott) heteroatomból áll, és lehetséges szubsztituense egy halogénatom vagy alkil-, alkoxi-, amíno-alkil-, (alkil-amino)-alkil- vagy (dialkil-amino)-alkil-csoport;

R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve hidroxi-, alkil·-, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil-, (dialkil-amino)-alkil, alkoxi-, alkil-tio-, aciloxi-, karboxi-, alkoxi» ·

·· · ·

-karbonil-, [ (dialkil-amino)-alkoxi] -karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, amino- vagy acil-amino-csoport;

Úgy értelmezzük, hogy a fentemlitett alkil- vagy acilcsoportok egyenes vagy elágazó láncukban 1-4 szénatomot tartalmaznak, kivéve, ha másképpen adjuk meg.

Amennyiben az R csoport halogént hordoz, ez utóbbi lehet klór- vagy fluoratom.

Amennyiben R]_ egy halogénatomot tartalmaz, ez utóbbit a klór-, bróm-, fluor- és jódatom közül választhatjuk.

Amennyiben R]_ jelentése egy- vagy többgyűrűs telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, ezt például választhatjuk a tienil-, furil-, piridil-, ditiinil-, indolil-, izoindolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, pirrolil-, triazolil-, tiadiazolil-, kinolil-, izokinolil- vagy naftiridinil-csoportok közül.

Amennyiben R]_ jelentése fenilcsoport, amelynek szubsztituense olyan szénlánc, amely heterociklust hordoz, utóbbi lehet pirrolidinil-, morfolino-, piperidinil-, tetrahidropiridil-, piperazinil- vagy tiomorfolino-csoport.

Amennyiben R₂ jelentése a hidrogénatomtól eltérő, az izoindol által hordozott oldallánc egy királis centrumot tartalmaz, tehát magától értetődik, hogy az (R) és (S) sztereoizomer formák és keverékeik a szabadalom oltalmi körébe tartoznak.

Egyébként az (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékok (3aRS,4RS,5RS,7aRS) szintén rendelkeznek neurokinin A antagonista hatással. Az NK2 tachykinin receptor által közvetí• · · « • · · · · · ···· tett ártalmak kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményben történő alkalmazásuk szintén a találmány oltalmi körébe tartozik.

A találmány oltalmi körébe tartozó (I) általános képletű perhidro-izoindol-származékokat a következő módon lehet előállítani :

egy (II) általános képletű savat vagy a sav reakcióképes származékát — amelyek képletében Rj_ és R2 jelentése az előzőkben megadott — egy (III) általános képletű izoindol származékkal reagáltatunk — amelynek képletében R és R3 jelentése az előzőkben megadott.

Magától értetődik, hogy az amino-, alkil-amino- vagy karboxi-csoport jelentésű R]_ és/vagy R2 szubsztituenseket előzőleg célszerű megvédeni. Minden védőcsoport alkalmazható, amelynek felvitele és eltávolítása nem befolyásolja a molekula többi részét. Nevezetesen a T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981) vagy a Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) c. művekben leírt módszereket alkalmazzuk.

Például:

az amino- vagy alkil-amino-csoportokat védhetjük metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, alliloxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, (triklór-etoxi)-karbonil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, tritil-, benzhidril~, benzil-, allil-, formil-, acetil-, (benzil-oxi)-karbonil-csoporttal vagy szubsztituált származékaikkal;

a savcsoportokat védhetjük metil-, etil-, terc-butil-, • ··

• · • « ··« • · · « · benzil-, szubsztituált benzil- vagy benzhidril-csoporttal.

Ezenkívül, ha R2 jelentése hidroxicsoport, előnyös, ha ezt a csoportot előzetesen megvédjük. Például acetil-, trialkil-szilil-, benzil-csoporttal, karbonát formájában, —COOR_a általános képletű csoporttal, amelyben R_a alkil- vagy benzil-csoport, illetve keton alakjában lehet a védelmet megvalósítani.

Amennyiben a (II) általános képletű sav egy reaktív származékának reakcióját valósítjuk meg, előnyös, ha reagensünk savklorid, savanhidrid, vegyes anhidrid vagy reakcíóképes észter, amelyben az észter-maradék szukcinimido-, adott esetben szubsztituált 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimido-csoport.

A reakciót általában -40 és +40°C közti hőmérsékleten, valamilyen szerves oldószerben, például klórozott oldószerben (mint metilén-diklorid, diklór-etán, kloroform), szénhidrogénben (mint toluol), éterben (mint tetrahidrofurán, dioxán), észterben (mint etil-acetát), amidban (mint dimetil-acetamid, dimetil-formamid) vagy ketonban (mint aceton) vagy ezeknek az oldószereknek elegyében, savmegkötőszer, például egy nitrogéntartalmú szerves bázis, [mint piridin, (dimetil-amino)-piridin, N-metil-morfolin] vagy egy trialkil-amin (nevezetesen diizopropil-etil-amin, trietil-amin) vagy például egy epoxid (mint a propilén-oxid) jelenlétében végezzük. Dolgozhatunk kondenzálószer, például egy karbodiimid [mint a diciklohexil-karbodiimid vagy az l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimid], N,N' -karbonil-diimidazol vagy 2-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidro-kinolin jelenlétében, vagy pedig vizes-szerves közegben, bázisos kondenzálószer, mint a nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében is.

A találmány oltalmi körébe tartozó perhidro-izoindol-származékokat, amelyekben R_x jelentése hidroxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, megkaphatjuk az olyan perhidro-izoindol-származékoknak, amelyekben R_x jelentése benzil-oxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, minden olyan ismert módszerrel történő átalakításával, amely nem változtatja meg a molekula többi részét.

Egy benzil-csoport eltávolítását akármilyen ismert módszerrel elvégezhetjük, például katalitikus hidrogénezéssel, egy katalizátor, mint a palládium-hidroxid jelenlétében 40 és 80°C közötti hőmérsékleten, szerves oldószerben, például egy alkoholban. Adott esetben lehetséges nyomás alatt (1—30 atmoszféra) dolgozni.

A találmány oltalmi körébe tartozó perhidro-izoindol-származékokat, amelyekben R_r jelentése amino-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, megkaphatjuk az olyan 1.igénypont szerinti perhidro-izoindol-származékoknak, amelyekben R₁ jelentése nitro-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, minden olyan ismert redukciós módszerrel történő átalakításával, amely nem változtatja meg a molekula többi részét.

Nevezetesen a redukciót cink jelenlétében vizes-alkoholos közegben végezzük.

A (II) általános képletű savakat előállíthatjuk az alábbi, a példák között leírt módszerekkel, az EP 429 366 számú szabadalmi bejelentésben leírt módszerekkel vagy e módszerek analógia j ára is.

A (III) általános képletű perhidro-izoindol-származékokat, úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű szerves fémvegyületet — amely képletben

R₃ jelentése az előbbiekben megadott;

M jelentése litiumatom vagy MgX- illetve CeX2~ általános képletű csoport, amelyben X jelentése halogénatom — egy (V) általános képletű perhidro-izoindolonnal — amely képletben

R jelentése az előbb megadott,

R_s jelentése adott esetben védőcsoporttal ellátott hidroxicsoport; és

R₆ jelentése védőcsoport — reagáltatunk, és ezután az R₅ védőcsoportját és az R₆ védőcsoportot eltávolítjuk.

Az R₆ védőcsoport lehet minden amino-védőcsoport, amely a reakcióval kompatibilis és amelynek bevitele és eltávolítása nem változtatja meg a molekula többi részét. Példaképpen említhetjük az — adott esetben szubsztituált — alkiloxi-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, benzil-, formil-, klór-acetil-, triklór-acetil-, trifluor-acetil-, viniloxi-karbonil-, fenoxi-karbonil-, (1-klór-etoxi)-karbonil- vagy klór-karbonil-csoportokat.

A reakciót vízmentes közegben, a szerves fémvegyületek és ketonok reakciójánál szokásos körülmények között végezzük, amelyek során nem történik változás a molekula többi részében. Nevezetesen valamilyen éterben (például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben), esetenként vízmentes cérium-klorid jelen»···

létében, -78 és 30°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Magától értetődik, hogy az R₅-csoport védőcsoportjának természete szerint a reakcióval egyidőben ez utóbbit is eltávolíthatjuk.

Az R₆ védőcsoport ezt követő eltávolítását a szokásos módszerekkel végezzük, nevezetesen a T. W. Greene, az A. Wiley vagy a Mc Omie által az előzőleg idézett irodalmi forrásokban közölt módszerekkel.

Az EP 429 366 számú európai szabadalmi iratban leírt módszer analógjával vagy az alább a példákban leírt módon állíthatjuk elő az (V) általános képletű olyan perhidro-izo-indolon-származékot, amelyben R5 jelentése egy előzetesen védett hidroxicsoport .

Magától értetődik, hogy az (I), (III) és (V) általános képletű perhidro-izoindol-származékok több sztereoizomer formában létezhetnek. Amennyiben az (I) általános képletű terméknek a (3aR,7aR) sztereoizomerjét kívánjuk előállítani, az izomerek szétválasztása előnyösen a (III) általános képletű származék vagy a 4-helyen oxo-csoportot tartalmazó másik intermedier szintjén végezhető el. A szétválasztás elvégezhető minden ismert és a molekulával kompatibilis módszerrel.

A szétválasztás megtörténhet például egy optikailag aktív só készítésével, L-(+)- vagy D-(-)-mandulasav, ditoluoil-borkősav, illetve dibenzoil-borkősav segítségével, majd az izomerek kristályosítással történő szétválasztásával. A keresett izomert bázikus közegben szabadítjuk fel sójából.

Az (I) általános képletű új izoindol-származékok vagy a adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással ··· · • · vagy kromatográfiával tisztíthatok.

Adott esetben azok az új (I) általános képletű izoindolszármazékok, amelyekben Rg és/vagy R2 amino- vagy alkil-amino-szubsztituenseket tartalmaznak, savak hozzáadásával sókká alakíthatók. A gyógyászatilag elfogadható savak addíciójával képzett sók közül példaként említhetjük a szervetlen savakkal képzett sókat (hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat foszfátokat) vagy a szerves savakkal képzett sókat (szukcinátokat, fumarátokat, tartarátokat, acetátokat, propionátokat, maleátokat, cifrátokat, metánszulfonátokat, p-toluolszulfonácokat, 2-hidroxi-etán-szulfonátokat vagy e savak szubsztituált származékaival képzett sókat.

Adott esetben az (I) általános képletű izoindol-származékokat, ha R2 jelentése karboxicsoport, szükség esetén fémsókká vagy egy nitrogéntartalmú bázis sójává alakíthatjuk az ismert módszerekkel. Ezeket a sókat egy fém- (például alkálifém- vagy alkáliföldfém-) -tartalmú bázisnak, ammóniának vagy egy aminnak egy találmány szerinti termékkel egy megfelelő oldószerben, mint például egy alkoholban, egy éterben vagy vízben végzett reakciójával, vagy pedig egy szerves sav sójával végrehajtott kicserélődési reakcióval kaphatjuk meg. A képződött só kiválik, adott esetben az oldat bepárlása után, és szűréssel, dekantálással vagy liofilizálással kinyerhető. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható sók példáiként idézhetjük az alkálifémek (nátrium, kálium, lítium) vagy az alkáliföldfémek (magnézium, kalcium) sóit, az ammónium-sókat, a nitrogéntartalmú bázisok [etanol-amin, dietanol-amin, trimetil-amin, trietil-amin, metil-amin, propil11

-amin, diizopropil-amin, N,N-dimetil-etanol-amin, benzil-amin, diciklohexil-amin, N-benzil-(β-fenil-etil)-amin, N,N' -dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, kolin, arginin, lizin, leucin, dibenzil-amin] sóit.

A (III) általános képletű izoindol-származékok továbbá sóik olyan új termékek amelyek amelyek szintén neurokinin A antagonista hatással rendelkeznek.

Ismeretes, hogy a neurokinin A résztvesz bizonyos számú kóros folyamatban, mint például az asztmában, a fájdalomérzet terjedésében, a fejfájásokban, a migrénben, a gyulladásos jelenségekben, az artritiszben, a neurodegenerativ elmezavarokban, a neurológiai zavarokban, a tenzionális zavarokban, a hólyagzavarokban, a cisztitiszekben, az emésztőutak fájdalmas és hiperszekréciós görcsös megnyilvánulásaiban. [C.A. Maggi és munkatársai [Drugs of the Future, 18(2), 155-158 (1993); C.A. Maggi és munkatársai [J. Autón. Pharmacol., 13, 23-93 (1993) ].

A találmány oltalmi körébe tartozó izoindol-származékokat továbbá (3aRS,4RS,5RS,7aRS) racém keverékeiket és a (III) általános képletű izoindol-származékokat alkalmazhatjuk azokban a folyamatokban, amelyekben neurokinin A résztvesz.

A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek affinitást mutatnak a neurokinin A receptorok iránt a 10 és 1000 nM koncentrációk között (CI₅₀) , amelyeket a következő módszerrel határoztunk meg:

A humán NK₂ receptor iránti affinitás meghatározása:

A humán NK₂ receptor iránti affinitást a Spodoptera Frugiperda (SF₂₁) rovarnak az emberi jejunumból (éhbélből) klónozott, NK₂ receptort kifejező sejtjeinek mosott homogenizátumán határoztuk meg. Ennek a receptornak az SF₂₁ vonalban történő kifejeződését a sejteknek egy a vizsgált NK₂ receptorral rendelkező rekombináns baculovirussal (BVE-hNK₂) való megfertőzésével értük el. A vegyületek affinitását a jód-125-tel jelzett neurokinin A-nak (¹²⁵Iiodo-hisztidil-NKA) ezekre a sejthomogenizátumokra történő fajlagos fixációjának a vizsgált vegyület különböző koncentrációi által történő esetleges gátlásának vizsgálatával mértük. A jódozott NKA fixációját az értékelni kívánt vegyület jelenlétében vagy anélkül a radioaktivitásnak gamma-számlálóval való mérésével állapítottuk meg, miután 0,1 nM radioaktív ligandum jelenlétében 25°C-on 60 perces inkubációt végeztünk, majd az inkubációs közeget csökkentett nyomáson gyorsan leszűrtük. A nem-fajlagos fixációt 5μΜ nem-radioaktív NKA jelenlétében határoztuk meg. A vizsgált vegyületnek az a koncentrációját, amely 50%-ban gátolja a ligandum fajlagos fixációját (CI₅₀) , nemlineáris regreszszióval határoztuk meg, G.A. McPherson [Analysis of radioligand binding experiments, A collection of computer programs fór the IBM PC. J. Pharmacol., Neth., 14, 213-228 (1985)].

A vegyületek in vitro antagonista hatását a nyúl tüdő-artériájának a [Lys⁵MeLeu⁹Nle¹⁰]NKA (4-10) által kiváltott kontrakcióival szemben határoztuk meg a D. Regoli és munkatársai [Trends Pharmacol. Sci., % 290-295 (1988)] és P. D'Orléans-Juste és munkatársai [Eur. J. Pharmacol., 125, 37-44 (1985)] által leírt módszerrel. Eltávolítjuk a (hím, albínó, újzélandi) nyúl pulmonáris artériáját; egy szűrőpapírral burkolt üvegpálcának az artéria lumenjébe történő bevezetésével szétroncsoljuk az endotheliumot, ezután az artériát csavarmenet formájúra vágjuk, és 37°C-on inkubáljuk izolált szervek számára készült küvettában, amely 1 g nyomással oxigénnel telített (0₂ 95 %; C0₂ 5 %) Krebs oldatot tartalmaz. Miután meghatároztuk a [Lys⁵MeLeu⁹Nle¹⁰]NKA (4-10) agonista hatását (összehúzó hatás), a vizsgálandó vegyületet 2 óráig inkubáltuk izolált szervek számára készült küvettában, újabb [Lys^sMeLeu⁹Nleⁱ⁰]NKA (4-10) hozzáadása előtt. Egy vegyület antagonista hatását CI₅₀ értékként fejeztük ki.

A fenti technikában a vizsgált vegyületek a nyúl tüdőartéria összehúzódásokkal szemben antagonista hatást mutatnak a következő koncentrációkban:

Vizsgált vegyület	CI50 (nM)
1.alkalmazási példa	215

Végül, a találmány oltalmi körébe tartozó izoindol-származékok nem mutatnak toxicitást; egéren 40 mg/kg-os szubkután adva 40 mg/kg-os dózisban atoxikusnak bizonyultak.

A találmány oltalmi körébe tartozó (I) illetve (III) általános képletű izoindol-származékok nagyon értékesek szinergista hatásuk miatt is, amelyet NK1 receptor-antagonista hatású vegyületekhez társítva fejtenek ki.

Az NK1 receptor-antagonisták (a P szubsztancia hatásának antagonistáit) ismertek és azokat nevezetesen a következő szabadalmi iratokban írták le:

• · · ·«··

EP	429 366, EP 514,273, EP	514 275, WO	90/05525, WO	90/05729,
WO	91/18899, WO	91/09844,	WO	92/01688,	WO	92/06079	, WO	92/15585,
WO	92/12151, WO	92/20661,	WO	92/20676,	WO	92/21677	, WO	93/00330,
WO	93/00331, WO	93/01159,	WO	93/01169,	WO	93/01165	, WO	93/01170,
WO	93/06099, WO	93/09116,	WO	93/10073,	WO	93/18023	, WO	93/19064,
WO	93/21155, WO	93/21181, '	WO	93/23380,	EP	499 313,	EP 3	94 985,
EP	443 132, EP	482 539, EP	512 902, EP	517	589, EP	520	555,
EP	522 808, EP .	528 495, EP	532 456, EP	533	280, EP	536	817,
EP	545 478, EP	559 538, Xllth Int. Symp.	on Med.	Chem., Bázel,

1992 szeptember 13-1X, illetve 3rd Meeting of the European Neuropeptide Club (Cambridge, 1993. április 5-7) . Az ilyen vegyületeket társíthatjuk a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületekkel, és így az NK1 és NK2 receptor-antagonista hatás potencializálását érhetjük el.

Teljesség igénye nélkül a következő példákkal szemléltetjük a találmányt.

1. példa

0,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol és 0,23 g 3-indolil-ecetsav 50 ml metilén-dikloriddal készült 0°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 5 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 0,28 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimidet és 0,24 ml diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 2 órát 0°C-on és 1 órát szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 25 ml vizet. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott sárga kristályokat Merck-szili1··· kagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 1,5 cm; magasság 30 cm) kromatográfáljuk, 50 kPa nitrogén túlnyomással, etil-acetáttal és 25 ml-es frakciók szedésével. A 4—8. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 5 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. 0,59 g 218—220°C-on olvadó (3aR,4R,5R,7aR)-7, 7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (3-indolil) - acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aR,4R, 5R,7aR)-7,7-difeni1-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következőképpen állítjuk elő:

2,3 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-l,4-ditoluoil-D-tartarát 46 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 100 ml vizet és 6 ml 1M vizes nátrium-hidroxid-oldatot; a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük a kiindulási vegyület elfogyásáig. A képződött kristályokat leszűrjük, centrifugáljuk, majd 20 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. 1,4 g 183—185°C-on olvadó (3aR, 4R, 5R, 7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aR,4R, 5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-l,4-ditoluoil-D-tartarátot a következőképpen állítjuk elő:

7,5 g (3aRS, 4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol 75 ml metanollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 7,3 g (+)-1,4-ditoluoil-D-borkősavat. Teljes feloldódás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson • · · ···· 9 »··· • · · • · · ··· • ···· · • ·· (2,7 kPa) szárazra pároljuk; a kapott szilárd maradékot először 400 ml acetonitrilből kristályosítjuk át. A kapott kristályokat állandó forgatóképességig ismételten átkristályosítjuk etanol:víz elegyből (térfogatarány 60:40). 2,3 g 240°C-on olvadó (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-l,4-ditoluoil-D-tartarátot kapunk.

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoíndol-4,5-diolt a következő módon állíthatjuk elő:

g (3aRS, 4RS,5RS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol és 50 ml etanol keverékét 65 °C-ra hevítjük keverés közben; hozzádunk 0,65 g 20 %-os aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben, 65°C-on és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Az elméleti hidrogén térfogat 1 órás reakcióidő alatt abszorbeálódott. A reakcióelegyet leszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml diizopropi1-éterből kristályosítjuk. 1,45 g, 230°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izo-indol-4,5-diolt kapunk.

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4, 5-diolt a következő módon állíthatjuk elő :

84,4 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 1000 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben, cseppenként hozzáadjuk 22 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on 220 ml tetrahidrofu- ránnal készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órát keverjük, 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal elegyítjük, 200 ml dietil-étert és 200 g jégét adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 250 ml petroléterből kristályosítjuk, azután 200 ml metanolból átkristályosítjuk. 16,4 g, 236°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzil-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

Az (3aRS, 5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állíthatjuk elő:

g 6-acetoxi-4,4-difenil-2-ciklohexenon és 96 ml N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamin 1000 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 15 csepp trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órát keverjük, azután hozzáadunk 2 g nátrium-karbonátot, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 7 cm, magasság 70 cm) kromatografáljuk, 50 kPa nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetáttal eleggyel (térfogatarány 20:80) és 200 ml-es frakciók szedésével. A 6—10. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. 70 g mézgás (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-2-benzil-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-ont kapunk (olvadáspont alacsonyabb, mint 40°C) .

A N-(butoxi-metil)-N-(trimetil-szilil-metil)-benzilamint Y.

·«·

TERAO és munkatársai [Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1976)] módszerével állíthatjuk elő.

A 6-acetoxi-4,4-difenil-2-ciklohexenont a W. OPPOLZER és munkatársai [Helv. Chim. Acta, 5 9, 2012 (1976)] által leírt módszerrel állíthatjuk elő.

2. példa

0,1 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol és 0,05 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsav 5 ml metilén-dikloriddal készült 0°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 5 mg 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot, 0,06 g l-[ 3-(dimetil-amino)-propil] -3-etil-karbodiimidet és 0,04 ml diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 4 órát szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 30 ml vizet, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott sárga maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04— 0,06 mm) oszlopon (átmérő 1,5 cm; magasság 30 cm) kromatografáljuk, 50 kPa nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát eleggyel (térfogatarány 60:40) és 10 ml-es frakciók szedésével. A 8—13. frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. 0,08 g 172°C-on olvadó (3aR,4R, 5R,7aR)-7,7-difeni1-4-(2-metoxi-fenil) -2-[(S) -2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-perhidro-izoindol-4,5-dióit kapunk.

····· ····· · • · · · * · ·

A (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat a D.A. EVANS és munkatársai által [Tetrahedron, 44, 5525, (1988)] leírt módszerek analógiájára, a következő előirat szerint állítjuk elő:

4,1 g (4S,5S)-5-fenil-4-metil-3-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-2-oxazolidinon 60 ml tetrahidrofurán és 30 ml víz elegyével· készült, +5°C-ra hűtött oldatához 1,52 g lítium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órát keverjük, majd szobahőmérsékletre történt felmelegedés után etil-acetátot adunk hozzá, dekantáljuk, a vizes fázist 1M vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A szilárd maradékot hexánból átkristályosítjuk, centrifugáljuk, és megszárítjuk. Fehér, 102°Con olvadó kristályok formájában 0,4 g (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.

[ a] p20 = +84, 6° (c=l; kloroform) .

A (4S,5S)-5-fenil-4-metil-3-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -2-oxazolidinont a következőképpen állítjuk elő:

g (4S, 5S) -5-fenil-4-metil-3-[ (2-metoxi-fenil)-acetil] -2-oxazolidinon 150 ml tetrahidrofuránnal készült, -50°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 19,1 g nátrium-1, 1,1,3,3, 3-hexametil-diszilazanátot, 45 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 7,72 ml metil-jodidot. Ezután a reakcióelegyet 15 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetáttal hígítjuk, 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, centrifugáljuk, és szárítjuk. Fehér szilárd anyag formájában 4,2 g (4S, 5S)-5-fenil-4-metil-3-[ (S)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil]-2-oxazolidinont kapunk.

A (4S,5S)-5-fenil-4-metil-3-(2-metoxi-fenil-acetil)-2-oxazolidinont a következőképpen állítjuk elő:

1,89 g nátrium-hidrid (80%-os diszperzió vazelinben) 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 9,38 g 2-metoxi-fenil-ecetsavat. E szuszpenziót -30°C-ra hűtjük, hozzáadunk 7,77 ml pivaloil-kloridot, végül hozzáadjuk azt a -78°C-ra hűtött oldatot, amelyet 35,27 ml

1,6 M koncentrációjú hexános butil-lítium oldat 10 g (4S,5S)-5-fenil-4-metil-2-oxazolídínon 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, -78°C-ra hűtött oldatához való hozzáadásával kaptunk. A reakcióelegyet 45 percig -30°C-on keverjük, majd, szobahőmérsékletre történt felmelegedés után, először 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot, majd 500 ml etil-acetátot adunk hozzá; dekantálás után a szerves fázist kétszer 100 ml vízzel, ezután kétszer 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk; magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 4,8 cm; magasság 36 cm) végzett kromatográfiával tisztítjuk, 0,6 bar nitrogén túlnyomással, (85:15 majd 80:20 térfogatarányú) ciklohexán:etil-acetát eleggyel és 50 ml-es frakciók szedésé-vel. A 14—31. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk.

Sárga olaj formájában 13,6 g (4S, 5S)-5-fenil-4-metil-3-(2-metoxi-fenil-acetil)-2-oxazolidinont kapunk.

3. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 0,2 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,11 g (R)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavból 0,12 g, 178—180°C-on olvadó (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) -2-[ (R) -2- (2-metoxi-fenil) -propionil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (R)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat a D.A. EVANS és munkatársai által [Tetrahedron, 44, 5525, (1988)] leírt módszerek analógiájára, a következő előirat szerint állítjuk elő:

10,88 g (4R,5R)-5-fenil-4-metil-3-[ (R)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -2-oxazolidinon 300 ml tetrahidrofurán és 100 ml víz elegyével készült, +5°C-ra hűtött oldatához 2,71 g lítium-hidroxidot és 13 ml 30 %-os vizes hidrogén-peroxid oldatot adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órát keverjük, majd szobahőmérsékletre történt felmelegedés után vizes nátrium-szulfit-oldatot, azután metilén-dikloridot adunk hozzá, és dekantáljuk. A vizes fázist 4M vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot hexánból átkristályosítjuk, centrifugáljuk, és megszárítjuk. Fehér, 102°C-on olvadó kristályok formájában 5,24 g (R)-2-(2-metoxi-fenil)-propionsavat ka22 púnk .

[ α] ρ20 = _76° (c=l; metanol) .

A (4R,5R)-5-fenil-4-metil-3-[ (R)-2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -2-oxazolidinont a következőképpen állítjuk elő:

22,82 g (4R,5R)-5-fenil-4-metil-3-[ (2-metoxi-fenil)-acetil] -2-oxazolidinon 190 ml tetrahidrofuránnal készült, -50°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 19,31 g nátrium-1,1,1,3,3,3-hexametil-diszilazanátot, 45 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 8,82 ml metil-jodidot. Ezután a reakcióelegyet 15 órát szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 18,65 ml ecetsavat azután 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, 200 ml vízzel, majd 250 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, centrifugáljuk, és szárítjuk. Fehér szilárd, 110°C-on olvadó anyag formájában 10,95 g (4R, 5R) -5-fenil-4-metil-3-[ (R) -2-(2-metoxi-fenil)-propionil] -2-oxazolidinont kapunk.

A (4R,5R)-5-fenil-4-metil-3-(2-metoxi-fenil-acetil)-2-oxazolidinont a következőképpen állítjuk elő:

27,4 g (4R,5R)-5-fenil-4-metil-2-oxazolidinon 200 ml vízmentes tetra-hidrofuránnal készült oldatához -78°C-on hozzáadunk 100 ml 1,6 Mólos hexános butil-litium oldatot, azután hozzáadjuk 33,12 g (2-metoxi-fenil)-acetil-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezután 200 ml telített vizes ammónium-klorid oldatot, majd 200 ml etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist háromszor 300 ml vízzel, ezután 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml dietil-éterben. Fehér, 126 °C-on olvadó kristályok formájában 35,5 g(4R,5R)-5-fenil-4-metil-3-[ (2-metoxi-fenil)-acetil] -2-oxazolidinont kapunk.

4. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 2 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 1,3 g 2-[ (benzil-oxi) -f enilj-ecetsavból, oszlopkromatográfiás tisztítás után — Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0, 04—0, 06 mm) oszlopon (átmérő 2 cm; magasság 28 cm) és 50 kPa nitrogén túlnyomással, metilén-diklorid:metanol (térfogatarány 97,5:2,5) eleggyel eluálva — 1,1 g 176°C-on olvadó (3aR, 4R, 5R, 7aR) -7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[2- (benzil-oxi-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

5. példa

1,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[2- (benzil-oxi-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diol és 50 ml etanol keverékét 60°C-ra hevítjük keverés közben; hozzádunk 0,5 g 20 %-os aktívszenes palládium-hidroxidot, ezután a reakcióelegyet keverés közben, 60°C-on és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Az elméleti hidrogén térfogat 45 perces reakcióidő alatt abszorbeálódik. A reakcióelegyet leszűrjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 10 ml diizopropil-éterből kristályosítva 1,09 g, 188°C-on olvadó (3aR, 4R, 5R, 7aR) -7, 7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-hidroxi-fenil)-acetil]-perhidro-ízoindol-4,5-diolt kapunk.

6. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 0,62 g (3aR, 4R,5R, 7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,35 g 2-(dimetil-amino)-fenil-ecetsavból, 0,35 g 175-177°C-on olvadó (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-dífení1-4-(2-metoxi-fenil) —2 —[2 — (dimetil-amino) -fenil) -acet il]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

7. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 1,25 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhídro-ízoindol-4 , 5-diolból és 0,95 g { l-[2-(dimetil-amino)-etil]-3-indolil} -ecetsavból 1,4 g, 210—212°C-on olvadó (3aR, 4R, 5R, 7aR) -7,7-difenil-2-{ 1—[2— (dimetil-amino) -etíl]-3-indolí 1} -acetil-4- (2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

Az { 1—[2— (dimetil-amino) -etil]-3-indolil} -ecetsavat az ANDREANI és munkatársai által [Acta Pharm. Nord., (3), 125, (1991)] leírt módszerrel állítjuk elő.

8. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 0,5 g (3aR,4R,5R,7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,26 g 3-(5-hidroxi-indolil)-ecetsavból 0,20g, 230—235°C-on olvadó (3aR, 4R, 5R, 7aR) -7,7-difenil-2-[3-(5hidroxi-indolil) ]-acetil-4- (2-metoxi-fenil) -perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A következő példák szemléltetik az (I) általános képletű izoindol-származékok racém keverékeinek előállítását. Ezeknek a példáknak analógiájára eljárva, előállíthatjuk a megfelelő (3aR,4R,5R,7aR) formájú perhidro-izoindol-származékokat.

A. példa

0,42 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol 10 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,21 ml diizopropil-etil-amint, majd 5,5 ml metilén-dikloridban 0,23 g 2-naftil-ecetsav-kloridot. A reakcióelegyet 1 órát szobahőmérsékleten keverjük, hozzáadunk 25 ml vizet. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A szilárd maradékot feloldjuk 50 ml etil-acetáttal, 3 ml 1M vizes sósavval és 40 ml vízzel. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot először 5 ml ízopropil-alkoholból, majd másodszor 5 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. 0,3 g 188—190°C-on olvadó (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-

7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-naftil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5-dioit kapunk.

A 2-naftil-ecetsav-kloridot 0,38 g 2-naftil-ecetsavból és 4 ml szulfinil-klorid keverékének 20 perces forralásával kaptuk. Csökkentett nyomáson (2,7 kPa) végzett szárazra párolás után 0,41 g olajat kapunk, amelyet a következő szintézisekben nyers állapotában használunk fel.

B. példa

Az A példa előiratának megfelelően eljárva 0,62 (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,35 g 1-naftil-ecetsav-kloridból 0,4 g 188—190°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) -2-[ (1-naftil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

C. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 0,83 g (3aRS, 4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,43 g 3-(5-fluoro-indolil)-ecetsavból 0,8 g 248°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) —2 —[3 — (5-fluoro-indolil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

D. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,34 g 3-(5-metoxi-indolil)-ecetsavból 0,78 g 204—206°C-on olvadó (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) -7,7-difenil-4-(2-meto27

xi-fenil) —2-[3— (5-metoxi-indolil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

E. példa

4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-hidroklorid 100 ml metilén-dikloriddal készült, 0°C-ra hűtött oldatához hozzáadunk 4,2 ml trietil-amint, majd 50 ml metilén-dikloridban 2,4 g (2-metoxi-fenil)-acetil-kloridot. 90 percig szobahőmérsékleten keverjük; a reakcióelegyet kétszer lOml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A kristályos szilárd maradékot feloldjuk 100 ml diizopropil-éterben, majd leszűrjük, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. 4,35 g 278°C-on olvadó (3aRS, 4RS, 5RS,7aRS)-7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-metoxi-fenil) -acetilj-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (2-metoxi-fenil)-acetil-kloridot 2,2 g (2-metoxi-fenil)-ecetsav és 20 ml szulfinil-klorid keverékének 30 perces forralásával kaptuk. Csökkentett nyomáson (2,7 kPa) végzett szárazra párolás után 2,4 g sárga olajat kapunk, amelyet a következő szintézisekben nyers állapotában használunk fel.

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő :

5,15 g (3aRS, 4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-

-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4, 5-diol 25 ml dioxánnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 25 ml 6M dioxános hidrogén-kloridot. A reakcióelegyet 1 órát keverjük ezen a hőmérsékleten, ezután csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. A maradékot 20 ml acetonitrillel mossuk, centrifugáljuk és megszáritjuk. 300°C-nál nagyobb hőmérsékleten olvadó, fehér kristályok alakjában 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diol-hidrokloridot kapunk.

A (3aRS, 4RS, 5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következőképpen állítjuk elő:

26,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil ) -perhidro-izoindol-4-on és 43,3 g vízmentes cérium-klorid 265 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadjuk 30,9 g (2-metoxi-fenil)-magnézium-bromid 170 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, 400 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, feloldjuk 1000 ml etil-acetátban, ezután Celiten szűrjük. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot Merck-szilikagél (szemcsefinomság 0,04—0,06 mm) oszlopon (átmérő 7 cm, magasság 55 cm) végzett kromatográfiával tisztítjuk, 50 kPa nitrogén túlnyomással, ciklohexán:etil-acetát (70:10 térfogat-arányú) elegyével eluálva

és 250 ml-es frakciókat szedve. A 10—19. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) szárazra pároljuk. Fehér, 229 °C-on olvadó kristályok alakjában 18 g (3aRS,4RS, 5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

A (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil ) -perhidro-izoindol-4-ont a következőképpen állítjuk elő:

g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-hidroklorid 200 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült szuszpenziójához 5°C körüli hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 46,9 ml trietil-amint, 11,8 g di(terc-butil)-dikar- bonátot, majd 0,3 g 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órát keverjük, ezután telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 120 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. Fehér, 213°C-on olvadó kristályok formájában 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(terc-butoxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

A (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot a következő módon állítjuk elő:

51,2 g (3aRS, 5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(viniloxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-on 118 ml dioxánnal készült oldatához szobahőmérsékleten 394 ml 5,2 M dioxános hidrogén-klorid oldatot adunk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 óráig ke30 verjük, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 200 ml forró etanolból átkristályositjuk. Fehér, 300°C-nál magasabb hőmérsékleten olvadó kristályok formájában 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-perhidro-izoindol-4-on-hidrokloridot kapunk.

A (3aRS,5RS, 7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(viniloxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont a következő módon állítjuk elő:

g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-benzil-perhidro-izoindol-4-on 580 ml vízmentes metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 13, 6 ml vinil-klór-formiátot. A reakcióelegyet az oldószer forrási hőmérsékletén tartjuk egy óráig, szobahőmérsékletre hűtjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot 400 ml diizopropil-éter:petroléter (50:50 térfogatarányú) elegyéből átkristályosítjuk. Sárga, 205—210°C-on olvadó kristályok alakjában

51,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxi-7,7-difenil-2-(viniloxi-karbonil)-perhidro-izoindol-4-ont kapunk.

F. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 0,62 g (3aRS, 4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,31 g 3-(N-metil-indolil)-ecetsavból 0,55 g 240°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) -2-[3- (N-metil-indolil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

G. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,30 g [2-(dimetil-amino)-fenilj-ecetsavból 0,47 g 250°C-on olvadó (3aRS, 4RS, 5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) -2-{ [2- (dimetil-amino) -fenilj-acetil} -perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

H. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,40 g 2-[l-pirrolidinil-fenil]-ecetsavból 0,70 g 236°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) — 2 —[2 — (1-pirrolidinil-fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

I. példa g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (4-nitro-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diol 3,3 ml metanollal készült, 50°C-on tartott oldatához hozzáadunk 33 ml vizet, 4,6 g ammónium-kloridot és 2,2 g cinkport. A reakcióelegyet 30 percig forraljuk, szobahőmérsékletre hűtjük, majd kétszer 50 ml metilén-dikloriddal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A maradékot feloldjuk 70 ml 1 M sósavban. A szerves fázist kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 1 M nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd a szerves ···· fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Elválasztjuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson (2,7 kPa) bepároljuk. A kapott szilárd maradékot 20 ml diizopropil-éterből kristályosítjuk. 0,71 g 188°C-on olvadó (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (4-amino-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4,5-dióit kapunk.

A (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[(4— -nitro-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt a következő módon állítjuk elő:

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 2 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,92 g (4-nitro-fenil)-ecetsavból 1,25 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (4-nitro-fenil)-acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

J. példa

Az 1. példa előiratának megfelelően eljárva 1 g (3aRS, 4RS, 5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-perhidro-izoindol-4,5-diolból és 0,52 g [4-(dimetil-amino)-fenilj-ecetsavból 1,03 g 189°C-on olvadó (3aRS,4RS, 5RS,7aRS)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil) -2-{ 2 —[4— (dimetil-amino) -fenil]-acetil} -perhidro-izoindol-4,5-diolt kapunk.

Szintén a találmány tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet vagy — amennyiben létezik — annak sóját tartalmazzák, adott esetben társítva valamilyen más — semleges vagy fiziológiásán aktív — gyógyszerészetileg kompatibilis termékkel. A találmány oltalmi körébe tartozó készítmények alkalmazhatók parenterálisan, orálisan, sublinguálisan, rektálisan, helyileg, szemészetileg, intranazálisan vagy pulmonáris célú aeroszolokként.

A parenterális alkalmazás céljára készülő steril készítmények, amelyeket nevezetesen perfúziók formájában adnak be, előnyösen vizes vagy nemvizes oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Oldószerként vagy vivőanyagként alkalmazhatunk vizet, propilénglikolt, polietilénglikolt, növényi olajokat, különösen olívaolajat, injekcióban beadható szerves észtereket, például etil-oleátot, vagy más, megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények tartalmazhatnak adjuvánsokat is, különösen nedvesítő-, izotonizáló-, emulgeáló-, diszpergáló- és stabilizálószereket. A sterilizálást többféle módszerrel is elvégezhetjük, például csíramentesítő szűréssel, sterilizáló szereknek a készítményhez adásával, besugárzással vagy hevítéssel. Előállíthatjuk ezeket steril szilárd készítmények alakjában, amelyeket a felhasználás időpontjábaqn steril injektálható közegbedn oldanak fel.

A rektális alkalmazásra szánt készítményforma kúp vagy reaktális kapszula, amely a hatóanyagon kívül vivőanyagokat, mint például kakaóvaj, félszintetikus gliceridek vagy polietilénglikolok, tartalmaznak.

Az orális alkalmazásra szánt szilárd készítmény lehet tabletta, pirula, por vagy granula. E készítményekben a találmány tárgyát képező hatóanyagot, (amelyet adott esetben más, gyógy···« • · · · · • · · ··· ··· •··· · ····· · • ·· · ··· szerészetileg kompatibilis termékhez társítunk) egy vagy több iners hígító- vagy adjuváns anyaggal keverjük, mint a szacharóz, laktóz vagy keményítő. E készítmények a hígítókon kívül más anyagokat is tartalmazhatnak, például síkosítóanyagot, így magnézium-sztearátot.

Orális alkalmazásra szánt folyékony készítményekként alkalmazhatunk gyógyszerészetileg elfogadható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és elixireket, amelyek semleges hígítókat tartalmaznak, mint a víz vagy a paraffinolaj. Ezek a készítmények a hígítókon kívül más anyagokat is tartalmazhatnak, plédául nedvesítő-, édesítő- vagy ízjavító szereket.

A külsőleges alkalmazásra szánt készítmények például lehetnek krémek, balzsamok vagy öblítőszerek.

A szemészeti alkalmazásra szánt készítmények lehetnek szemcseppek.

Az intranazális alkalmazásra szánt készítmények lehetnek oldatok vagy gyógyszerészetileg elfogadható porok, amelyeknek rendeltetése orrcsepp vagy porlasztás.

A készítmények aeroszolok is lehetnek. Cseppfolyós aeroszolként alkalmazott készítmények lehetnek steril, stabil oldatok, vagy pedig lehetnek szilárd készítmények, amelyeket az alkalmazás időpontjában feloldanak steril, pirogénmentes vízben, szérumban vagy valamilyen más, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagban. Ha közvetlenül szilárd halmazállapotban belégzendő aeroszolok alakjában kívánjuk alkalmazni, a hatóanyagot finoman elporítjuk, és 30—80 μιη szemesei inomságú, vízoldható hígítóvagy vivőanyaggal társíjuk, például dextránnal, mannittal vagy • · · ···· · laktózzal.

Humán gyógyászatban a találmány tárgyát képező termékek különösen hasznosak lehetnek a légutak (asztma, asztmatikus bronhitisz, hörgő-hiperszekréció, akut és krónikus bronhitisz, rinitisz, köhögés, légcsőhurut), az emésztőcsatorna (gyomorhurut, gasztralgiák, hasmenés, fekélyes kolitisz, vastagbél irritációs szindróma, Crohn kór) és a húgyutak (húgyúti hiperreflexiák, cisztitiszek) görcsös, fájdalmas és gyulladásos tüneteinek kezelésében. Ugyancsak alkalmasak a traumás, posztoperatív, menstruációs, agyi eredtű fájdalmaknak, az arc véredényeinek algiáinak (cluster headache) és a migréneknek kezelésére. Az új izoindol-származékok egyaránt hasznosak a reumatológiában fellépő gyulladások kezelésében, a reumatoid artritisz kezelésében, továbbá az immunrendszer zavaraiból eredő panaszok kezelésében, a dermatológiában fellépő gyulladások, mint az övsömör, herpesz, csalánkiütések, ekcémák, fotodermatózisok, az égések és a fogászati vagy szemészeti gyulladásos panaszok és a könnykiválasztás területén .

A találmány tárgyát képező termékeket alkalmazhatjuk a neurológiai betegségek kezelésére is, a Parkinson-kór, az Alzheimer-kór, a központi és/vagy perifériális idegrendszer gyulladásos és/vagy autoimmun és/vagy demielinizáló betegségeinek (plakkos szklerózis, Guillain-Barré szindróma, vírus-eredetű enkefalopátiák) kezelésére, a plazma extravasatióval kapcsolatos neurológiai szindrómák (a gerincvelő ödémája, agyi ödéma), az agyvér gát sérülésével kapcsolatban vagy akármilyen görcs-jellegű neurológiai tünet esetében (izomrelaxáns kezelések). A találmány tárgyát képező termékek egyaránt alkalmasak a szorongás, a pszichózisok, a skizofrénia vagy még a szív-érrendszeri zavarok, mint a hipotenzió kezelésére is. További lehetséges alkalmazási terület a nőgyógyászati panaszok kezelése, a növekedés tökéletlen szabályozásával kapcsolatos zavarok (törpenövés, a krónikus gyermekbetegségekből eredő szekunder hypotrophiák, osteoporosis, beültetések fejlődésének) kezelése is.

A dózisok nagysága a kívánt hatástól és a kezelés időtartamától függ. Felnőtt esetében ezek általában napi 0,25 és 1500 mg közé esnek részletekre osztva.

Általános jelleggel, az életkor, testtömeg és a kezelendő páciens minden egyéb tényezőjének figyelembe vételével az orvos dönti el, mit talál a legmegfelelőbb adagolásnak.

A következő, nem korlátozó jelleggel közölt példa egy, találmány tárgyát képező összetételt szemléltet.

8. példa

Szokásos módszerrel a következő összetételű tablettákat készítjük a hatóanyagból.

(3aR, 4R, 5R, 7aR) -7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil-2-[ (3-indolil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diói25 mg

- keményítő................................................8 3 mg

- szilikagél30 mg

- magnézium-sztearát....................................... 3mg

Claims

SZABA D A L Μ I I G É NYPONTOK 1 . Az (I) általános képletű perhidro-izoindol-s zármazé- kok — amelyek képletében az

R szimbólumok azonosak, és jelentésük adott esetben 2- vagy 3helyzetben halogénatommal vagy metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport;

R1 jelentése fenilcsoport, amelynek lehetséges szubsztituense egy vagy több halogénatom vagy hidroxi-, benziloxi- vagy alkil-csoport, amelynek lehet szubsztituense is [halogénatomok vagy amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)csoportok], alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, amelynek lehet szubsztituense is [hidroxi-, amino-, alkil-amino- vagy (dialkil-amino)-csoportok, amelyeknek szintén lehet szubsztituense (fenil-, hidroxi- vagy aminocsoportok) vagy olyan (dialkil-amino)-csoport, amelynek alkil-részei az őket hordozó nitrogénnel 5- vagy 6 tagú heterociklust képezhetnek, amely tartalmazhat még egy heteroatomot (az oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok közül), továbbá adott esetben alkil-, hidroxi-, (hidroxi-alkil)-csoportot] , vagy szubsztituensei amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-csoport, amely utóbbinak alkil-részei az őket hordozó nitrogénatommal a fent megadott módon heterociklust alkothatnak, illetve ciklohexadienil-, naftil-, indenil- vagy telített, illetve telítetlen mono- illetve policiklusos heterociklus, amely

5-9 szénatomból és egy vagy több (oxigén, nitrogén vagy kén ···· • ·« közül választott) heteroatomból áll, és lehetséges szubsztituense egy halogénatom vagy alkil-, alkoxi-, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil- vagy (dialkil-amino)-alkil-csoport;

R.2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, illetve hidroxi-, alkil-, amino-alkil-, (alkil-amino)-alkil-, (dialkil-amino)-alkil, alkoxi-, alkil-tio-, aciloxi-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, [(dialkil-amino)-alkoxij-karbonil-, (benzil-oxi)-karbonil-, amino- vagy acil-amino-csoport;

R3 jelentése fenilcsoport, amely 2-helyzetben egy 1 vagy 2 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoportot hordozhat;

ahol az említett alkil- és acil-csoportok egyenes vagy elágazó láncúak, és 1—4 szénatomot tartalmaznak — továbbá sóik, amennyiben azok léteznek.
2 . Egy 1 . igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy Rj_ jelentése egy- vagy többgyűrűs telített vagy telítetlen heterociklusos csoport, a tienil-, furil·-, piridil-, ditiinil-, indolil- izoindolil-, benzo-tienil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, imidazolil-, pirrolil-, triazolil-, tiadiazolil-, kinolil-, izokinolil- vagy naftiridinil-csoportok közül.
3. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az név szerint:

(3aR, 4R, 5R, 7aR) -7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-{ 3—[1— (2-dimetil-amino) -etilj-indolil} - perhidro-izoindol-4,5-diol.
4. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az név szerint:

(3aR, 4R, 5R, 7aR) -7,7-difenil-4- (2-metoxi-fenil) -2-[ (2-hidroxi-fe39 ··· • 4 nil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diol .
5. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az név szerint:

(3aR,4R,5R,7aR)-7, 7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-[ (2- (benziloxi) -fenil) -acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diol.
6. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az név szerint:

(3aR, 4R, 5R, 7aR)-7, 7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)~2-[(3-indolil) acetil]-perhidro-izoindol-4,5-diol.
7. Egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék, azzal jellemezve, hogy az név szerint:

(3aR, 4R, 5R, 7aR)-7,7-difenil-4-(2-metoxi-fenil)-2-{ [3-(5-hidroxi-indolilj-acetil} -perhidro-izoindol-4, 5-diol.
8. Eljárás egy 1. igénypont szerinti új perhidro-izoindol-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű savat vagy annak reakcióképes származékát — amely képletben

R]_ és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatunk egy (III) általános képletű izoindollal — amely képletben

R és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — majd adott esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk, amennyiben az létezik.
9. Eljárás egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék —- amelynek képletében

R_x jelentése hidroxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti olyan perhidro-izoindol-származékot — amelyben R_r jelentése benzil-oxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport — átalakítunk egy olyan ismert módszerrel, amely nem érinti a molekula többi részeit .
10. Eljárás egy 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származék — amelynek képletében R_r jelentése amino-csoporttal szubsztituált fenil-csoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy olyan 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származékot — amelyben R._: jelentése nitro-csoporttal szubsztituált fenilcsoport — átalakítunk egy olyan ismert redukciós módszerrel, amely nem érinti a molekula többi részeit.
11. Az 1. igénypont szerinti perhidro-izoindol-származékok (3aRS,4RS,5RS,7aRS) konfigurációjú racém keverékeinek felhasználása az NK2 tachykinin-receptor által közvetített bántalmak kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
12. A (III) általános képletű perhidro-izoindol-származékok — amely képletben

R és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — továbbá ezek sói.
13. Szinergista vegyület-társítások, amelyek egy 1. vagy 7 . igénypont szerinti perhidro-izoindol-származékból és egy NK1 receptor antagonista hatásáról ismert vegyületből állnak.
14. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerinti terméket tartalmaz tiszta állapot ban, illetve egy vagy több — kompatibilis és gyógyszerészetileg elfogadható — adjuvánssal vagy hígító szerrel társított formá-