JPH08505853A

JPH08505853A - コレステロール低下剤および抗酸化剤を含んで成る組成物

Info

Publication number: JPH08505853A
Application number: JP6516136A
Authority: JP
Inventors: ナジヤリアン，トーマス
Original assignee: ナジヤリアン，トーマス
Priority date: 1993-01-05
Filing date: 1994-01-03
Publication date: 1996-06-25
Also published as: EP0678020A1; US5662934A; WO1994015592A1

Abstract

(57)【要約】高コレステロール血症および付随する抗酸化剤レベルの低下を治療するための生理的に許容できる抗酸化剤およびコレステロール低下剤含んで成る組成物が開示されている。個体の抗酸化剤レベルを維持しながら血清コレステロールレベルを減少させる使用に好適な組成物は、ベータ-カロチンおよびゲムフィブロジル（LOPID:商標）を含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】コレステロール低下剤および抗酸化剤を含んで成る組成物関連出願本出願は1993年1月5日に出願された米国特許出願第08/000.890号の一部継続出願であり、その内容は引用により本明細書に編入される。発明の背景高コレステロールレベルは心臓血管疾患を引き起こすことがあることは広く知られている。最近、健康的な血清コレステロールレベルを維持する必要性がますます重要になって来た。しかし多くの人々はこれはコレステロール低下剤の使用を通してのみ可能であると思っている。長期間のコレステロール低下剤の効果について患者になされた幾つかの試験では、成人病による死亡および発病を減らすことが示された。（脂質調査診療所調査団、Arch Intern Med 152:1399-1410（1 992）を参照にされたい。）しかし、コレステロール低下に関する幾つかの長期的研究では、極めて低いコレステロールレベルの個体はガン死亡の危険率の上昇が伴うかもしれないことが示唆された。（J.Λ.Heady.WH0 クロフィブレート/コレステロール試験：説明 The Lancet 340:1405-1406（1992）;ヘルシンキ心臓研究（The Helsinki Heart Study）、JAMA 260:641-665（1988）;およびヘルシンキ心臓研究8.5年の累積的最新情報（The Helsinki Heart Study 8.5year cumula tive update（1992））。酸化された低密度リポプロテイン（LDL）は関節硬化損傷の形成に重要な役割を果たすという動かし難い証拠がある。（Chisolm.Clin.Cardiol.14:I-25-I-30 （1991）。LDLは酸化された時にその特性および細胞との相互作用機構が大きく変化する。これらの変化により酸化LDLがさまざまなレベルで関節硬化損傷の発生に作用することになる。最近の研究ではビタミンEまたはベータ-カロチンのような抗酸化剤を摂取すると、おそらくLDLの酸化を防止することにより個体の心臓発作の危険性を減少することが示された（ニューヨークタイムズ、p.A9、カラム1-6、1992年11月19日を参照のこと）。さらに血漿レベルの抗酸化剤が低い個体はガンの危険性が上昇することが示された。St ahelinら、AmJEpidemiology133:766-775（1991）:Potischmanら、Nutr.Cancer 1 5 :205-215（1991）。発明の要約本発明は個体の高コレステロール血症および付随する抗酸化剤レベルの低下を治療するための、生理的に許容できる抗酸化剤およびコレステロール低下剤を含んで成る組成物に関する。好適な組成物は上記状態を治療するためのベータ-カロチンおよびゲムフィブロジル［gemfibrozil（LOPID:商標）］のようなコレステロール低下剤を含む。あるいはコレステロール低下剤を生理的に許容できる抗酸化剤と組み合わせて投与（例えば同時または連続的に）することができる。本発明の組成物は個体血清中の抗酸化剤レベルを維持または上昇させながら血清コレステロールレベルを低下させるために個体に投与するのに有用である。発明の詳細な記述本発明はコレステロール低下剤の処方を受けている個体が生理的に許容できる適正な抗酸化剤レベルを維持するように作用する組成物および方法に関する。コレステロール低下剤で治療されている個体は、ベータ-カロチン、ビタミンＡ、ビタミンＥおよびビタミンＣのような生物学的抗酸化剤の血清レベルが減少することがしばしば見い出されている。その作用機構は明らかではないが、抗酸化剤の低下はベータ-カロチンおよびビタミンＡおよびＥが脂肪−または脂質−可溶性であるという事実によるものであろう。すなわちコレステロール低下剤を使用して個体の脂質レベルが減少すると、抗酸化剤を可溶化するために利用できる脂質が減少し、そして体内で利用できる抗酸化剤が減少する。コレステロール低下剤の結果で血清抗酸化剤レベルが減少した個体はガン発病の危険性が増すかもしれない。例えばStahelinら、AmJEpidemiology 133:766-775（1991）を参照にされたい。本発明の範囲内の組成物は少なくとも１つの生理的に許容できる抗酸化剤およびコレステロール低下剤を含んで成る。そのような組成物は個体に投与されて血清コレステロールレベルを減少させながら抗酸化剤レベルを維持することができる。数種のビタミン類が生物学的抗酸化剤として作用することができると言われており、それらにはベータ-カロチン、ビタミンＡ、ビタミンＣおよびビタミンＥを含む。これらのビタミン類は発ガンの各種レベルに働くと思われる。Stahel inら、AmJEpidemiology 133:766-775（1991）。ベータ-カロチンは体内の遊離ラジカルのスカベンジャーとして作用できる。ビタミンＡ（レチノール）は発ガンを妨害できると考えられている。Goodman Gilman.治療の薬学的基礎（The Pharm acological Basis of Therapeutics ）、パルガモン出版（PergamonPress）、ニューヨーク（1990）を参照にされたい。ビタミンＡは発ガンの促進または進行期に作用するようである。ビタミンＣ（アスコルビン酸）も胃中のニトロソアミン生成を妨害することにより、そして糞突然変異誘発性を減少させることにより抗酸化剤として作用できる。ビタミンＥ（アルファ−トコフェロール）は抗酸化剤として作用する時、細胞膜のポリ不飽和脂肪酸のような必須細胞構成物を過酸化から保護することにより、そして毒性酸化産物の形成を妨害することにより発ガンの促進を抑制できる。これらのおよび他の生理的に許容できる抗酸化剤は本発明の範囲内にある。個体の血漿コレステロール濃度を低下させるために、個体に投与する多くの薬剤が存在する。現在これらの薬剤は５つの種類に分類されており、それらは3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムＡ（HMG CoA）レダクターゼ阻害剤、フィブリックアシッド（fibric acid）、胆汁酸−結合樹脂、プロブコール、およびナイアシン（ニコチン酸）である。コレステロール低下剤の任意の１つまたは組み合わせを生理的に許容できる抗酸化剤とともに治療用組成物または別個の組成物の状態で個体に投与することができる。本発明の方法および組成物に有用なコレステロール低下剤はある種の真菌由来のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を含む。メバスタチン、プラバスタチン（PRAVACH OL:商標）、およびロバスタチン（MEVACOR:商標）はこの種の薬剤の通常の例である。メバスタチンはペニシリユウム（Penicillium）の種由来であり、一方ロバスタチンはアスペルギルス（Aspergillus）またはモナスカス（Monascus）のいずれか由来であることができる。個体に投与すると、これらの薬剤は肝臓中のコレステロール合成を遮断することにより、低密度リポプロテイン（LDL）-コレステロールの典型的な用量-応答性減少を引き起こす。これらの薬剤は個体に血漿中の高密度リポプロテイン（HDL）-コレステロール濃度の上昇およびトリグリセリド濃度の減少も引き起こす。本発明の範囲内の他のコレステロール低下剤にはアリールオキシイソ酪酸の一族の員であるフィブリックアシッドを含む。中でも最高なのはゲムフィブロジル（LOPID:商標）である。ゲムフィブロジルは主に個体中のトリグリセリド、および超低密度リボプロテイン（VLDL）-コレステロール濃度を、リポプロテインリパーゼ活性を上昇させることにより低下させる。VLDLの異化作用の結果、トリグリセリドが豊富なリポプロテインも増加する。さらに一般的に個体血漿中のHDL濃度が付随して上昇する。しかし、ゲムフィブロジルには血漿中のLDL濃度を低下する効果はない。フィブリックアシッドの作用機構に関する他の機構は不明のままである。胆汁酸−結合樹脂は本発明の組成物および方法に有用なコレステロール低下剤の別の一族である。この一族の中でもっとも普通に使用される薬剤はコレスチラミン（CHOLYBAR:商標、QUESTRAN:商標）であり、塩基性のアニオン-交換樹脂の塩酸塩型である。コレスチラミンは血漿LDL濃度を低下するが、血漿中のHDLレベルには予知できる効果を持たない。コレスチラミンは経口的に投与すると体内に吸収されず、そして腸内で胆汁酸に結合する。胆汁酸は除去されるので、コレステロールの胆汁酸への転換が増加する。これに関して、多くの肝臓のLDLレセプターが生成し、血漿からLDLの取り込みの増加を導く。したがって血漿LDL-コレステロールレベルが減少する。この一族の薬剤、およびHMG CoAレダクターゼ阻害剤の効力は2つの薬剤が一緒に使用された時に驚くほど増大する。本発明の範囲内の別のコレステロール低下剤はプロブコール（LORELCO:商標）であり、これはブチル化ヒドロキシトルエンに構造的に関連した合成の脂肪親和性の抗酸化剤である。プロブコールは任意の他の入手できるコレステロール低下剤とは構造的に関連していない。プロブコールのLDL-コレステロール減少は最少であるが、その主な効果はHDL-コレステロールの減少である。プロブコールのトリグリセリドおよびVLDL濃度に対する効果も最少である。プロブコールの作用機構も未知である。ナイアシン（ニコチン酸）は血漿コレステロール濃度を下げるために本発明の組成物に使用できるもう１つの薬剤である。投与するとナイアシンはトリグリセリド、VLDLおよびLDL-コレステロールを下げ、同時にHDL-コレステロール濃度を増加させる。胆汁酸-結合樹脂と混合して投与すると、さらにLDL-コレステロールが有意に減少する。ナイアシンにより脂質濃度が減少する機構は不明である。ナイアシンはコレステロールの全生体内合成を変化させず、胆汁酸の排泄も変化させないと思われる。ナイアシンの脂質−低下特性はニコチンアミドとは共通ではなく、そしてビタミンとしての役割とは何ら関係ない。生理的に許容できる抗酸化剤およびコレステロール低下剤との治療用組成物ならびに組み合わせを、個体の抗酸化剤レベルを維持したまま血清コレステロールレベルを減少させるために投与することができる。生理的に許容できる抗酸化剤およびコレステロール低下剤は、血清コレステロールレベルを減少させながら血清中の抗酸化剤レベルを維持または増加させるために有効量の治療用組成物の状態で投与することができる。あるいは生理的に許容できる抗酸化剤およびコレステロール低下剤を同時または連続してともに投与することもできる。本発明のそのような組成物または組み合わせの個体への投与は周知の方法を使用して、個体の血清中の血漿コレステロール濃度を減少し、かつ抗酸化剤レベルを維持するのに有効な投与量および期間で行われる。さらにそのような組成物または混合物をすでにコレステロール低下剤を処方されている個体に投与して個体中の生物学的抗酸化剤レベルを回復または上昇させることができる。本発明の組成物または組み合わせの有効量は個体の年齢、性別および体重のような因子により変化する。用量は至適な治療反応が得られるように適合することができる。例えばLOPID（商標）の場合は、個体に投与すべき至適な治療用量は1 日に2回のLOPID（商標）を約600mg、および1日に2回の5000-15,000単位の抗酸化剤（ベータ-カロチンのような）であるべきである。しかしLOPID（商標）に関する有効用量範囲は1日に約100mgから１日に約2000mgであるべきである。他のコレステロール低下剤の至適用量は、そのようなコレステロール低下剤の通常の用量および投与様式を参考にして定められる。例えば他の薬剤の有効用量の範囲は次の通りである。ナイアシン、約500mgから約4000mg/日；MEV0C0R（商標）、約20m gから約80mg/日；そしてPRAVOCHOL（商標）、約10mgから約400mg/日。べータ-カロチンの１日用量は約1000単位から約100,000単位の範囲であるべきである。他の生理的に許容できる抗酸化剤は抗酸化剤の通常の用量および投与様式を参考にして定められる。例えばビタミンＥに関しては約100単位から約4000単位/日、ビタミンＣに関しては約100mgから約5000mg/日、そしてビタミンＡに関しては約10 00単位から約25,000単位/日である。薬剤の組成物または組み合わせは血清コレステロールレベルを減少しながら、確実に血清中の抗酸化剤レベルが適切なレベルに維持されるか、回復されるか、あるいは適切なレベルに上昇させるのに十分な量で投与されなければならない。本発明の組成物または組み合わせの投与法は使用するコレステロール低下剤および選択する抗酸化剤の種類に依存する。コレステロール低下剤および抗酸化剤は同じ組成物中で一緒に、または２つの別個の組成物を同時に、あるいは連続的に投与することができる。また１つ以上の生理的に許容できる抗酸化剤または１つ以上のコレステロール低下剤を個体に治療用組成物または組み合わせた状態で（例えば同時にまたは連続して投与する１つ以上の別個の組成物の状態）投与できる。投与の順序は選択した抗酸化剤（１つまたは複数）およびコレステロール低下剤（１つまたは複数）の種類に依存する。例えば胆汁酸結合樹脂を経口的に投与する場合には、抗酸化剤の適当な吸収の妨害を避けるために抗酸化剤は胆汁酸結合樹脂に先立って投与されるだろう。生理的に許容できる抗酸化剤のみで、またはコレステロール低下剤との組み合わせた組成物状態で、注射（皮下、静脈等）、経口投与、吸入、経皮的適用または直腸への投与のような）従来の様式で投与できる。投与経路に応じて抗酸化剤およびコレステロール低下剤を含有する組成物を、抗酸化を不活性にしうる酸および他の自然状況から化合物を保護するために物質で被覆することができる。非経口的投与以外の方法により組成物を投与するために、不活性化を避けるための物質で組成物を披覆するか、あるいはそのような物質と一緒に投与する必要がある。例えば組成物を適当な希釈剤中または適当なキャリアー（リポソームのような）中で個体に投与できる。医薬的に許容できる希釈剤には生理食塩水および緩衝水溶液がある。リポソームは水−中−油−中−水CGF乳剤ならびに従来のリポソームを含む（Strejanら、（1984）J.Neuroimmunol.7:27）。抗酸化剤およびコレステロール低下剤を含有する組成物は非経口的または腹腔を介して投与することもできる。分散剤はグリセロール、水性ポリエチレングリコールおよびその混合物ならびに油で調製することができる。通常の保存および使用条件では、これらの調製物は微生物の増殖を防ぐために保存剤を含有することができる。滅菌注射溶液または分散剤を即座に調製するために、注射用に適する医薬的組成物は滅菌水溶液（水溶性の場合）、または分散剤および滅菌粉末を含む。すべての場合において組成物は滅菌状態でなければならず、シリンジが容易に使用できる程度に流体でなければならない。製造および保存条件下で安定で、かつ細菌および真菌のような微生物の混入作用に対して保護されるべきである。キャリアーは例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および水性ポリエチレングリコール等）、それらの適当な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒質であることができる。例えばリシチンのような被覆剤の使用により、分散剤の場合には必要とされる粒子サイズを維持することにより、そして界面活性剤を使用することより適切な流動性を維持することができる。微生物作用の防止は様々な抗細菌剤および抗真菌剤により達成できる。多くの場合、等張剤（例えば糖、マンニトール、ソルビトールのようなポリアルコール、塩化ナトリウム）を組成物中に包含することが好ましい。注射用組成物の長期的吸収は吸収を遅らせる薬剤（例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を組成物に含むことにより行うことができる。滅菌注射用溶液は、適当な溶媒中に必要量の抗酸化剤を含有する組成物に、１つまたは必要な上記に列挙した成分の混合物を合体させることにより調製できる。一般的に分散剤は組成物を、基本的な分散媒質および上記に列挙した中から必要な成分を含有する滅菌賦形剤中に合体させることにより調製できる。抗酸化剤を含有する組成物が上記のように適当に保護されるとき、組成物は例えば不活性希釈剤または同化性食用キャリアーとともに経口的に投与できる。組成物および他の成分を硬質または軟質シェルゼラチンカプセルに包含、錠剤に圧縮、または直接的に個人の食事に加えることもできる。経口的治療投与については、組成物は捕助薬を包含することができ、そして摂食性錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリクシル、懸濁剤、シロップ、カシュ剤等の状態で使用できる。組成物の百分率および調製はもちろん変化しうる。このような治療的に有用な組成物において活性化合物の量は、適当な用量が得られるようなものである。錠剤、トローチ、ピル、カプセル等は結合剤、補助薬、潤滑剤または甘味剤を含んでもよい。様々な他の物質が被覆剤として、あるいは用量単位の物理的形態を変更するために存在することができる。例えば錠剤、ピルまたはカプセルをセラック、糖または両方で被覆すことができる。もちろん用量単位形態を調製するために使用するいかなる物質も医薬的に純粋で、かつ使用する量で実質的に非− 毒性でなければならない。本明細書で使用する“医薬的に許容できるキャリアー”とは任意の溶媒、分散媒質、被覆剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張かつ吸収遅延剤等を含む。そのような媒質および薬剤の医薬的に活性な物質への使用は当該技術分野では周知である。任意の媒質または薬剤が活性化合物と適合しないことを除く限り、それらを本発明の組成物に使用することは意図するところである。本発明の組成物の投与を容易し、そして用量を均一性によるような用量単位剤型に配合することが特に有利である。本明細書で使用する用量単位剤型とは治療される個体に単位製剤として適する物理的に別個の単位を言う。各製剤は所望の治療効果を生じるために予め定めた量の活性化合物を必要な医薬的キャリアーとともに含む。本発明の新規用量単位製剤の仕様は、抗酸化剤および達成すべき特定の治療効果を含む組成物の独自な特徴に依存している。用量は成分の通常の投与量および投与様式を参照にして定められる。本発明はさらに以下の限定されない実施例によりさらに具体的に説明される。実施例コレステロール低下剤LOPID（商標）（ゲムフィブロジル）、PREVACHOL（商標）（プレバスタチン）およびQUESTRAN（商標）（コレストリラミン）の血清ベータ-カロチンレベルに対するそれぞれの効果を測定した。12名の個体を無作為に選び、種々のデータに関するプログラムに登録した。各個体はコレステロールレベルが175mg/dlより高く、そしてコレステロール／HD L比が4.8以上であった。この試験以前にビタミンの捕給またはコレステロール低下剤を摂取した個体はなかった。すべての試料はMETAPATH（商標）ニューイングランド（63-65ロジャーズストリート、ケンブリッジ、マサチューセッツ州）により分析した。各個体からコレステロール低下剤処方前に絶食血液試料を採血した。12名のうちの9名をLOPID（商標）、2名をPREVACHOL（商標）、そして1名をQUESTRAN（商標）とした。脂肪酸を避ける指示以外は個体の食事の変更に関する指導を行わなかった。また患者はいかなる種類のビタミンも摂取し始めないように指示された。54から139日間のコレステロール低下剤の期間の後に各個体の絶食血液試料を採血した。コレステロール低下剤のみを投与した初期期間後に、患者に１日に25,000または50,000単位のベータ-カロチンの捕給を、薬剤と組み合わせて摂取するように指示した。この処方について4から28日間の期間の後、再度、個体から絶食血液試料を採血した。 LOPID（試料）処方について定めた9名の個体に600mgのLOPID（商標）を１日に 2回、食事の１時間30分前に摂取するように指示した。一定期間の後、個体に25, 000単位のベータ-カロチンをLOPID（商標）と一緒に摂取するように指示した。L OPID（商標）/ベータ-カロチンの試験結果を表Ｉに示す。9名の患者のうちの5名（AM、DS、JC、SZおよびLB）はLOPID（商標）に反応し、コレステロールレベルの低下を示した。5名の患者はLOPID（商標）のみを摂取したときに、期待どおり血清ベータ-カロチンレベルの減少も示した。しかし血清ベータ-カロチンレベルはLOPID（商標）と一緒にベータ-カロチンを処方した後に回復した。これらの患者のコレステロールレベルは、LOPID（商標）と一緒にベータ-カロチンで治療している間、彼らの最初のコレステロールレベルよりも低く維持された。１つの説明的な例として、患者JCから絶食血液試料をLOPID（商標）での治療9 2日後に採血した。この間、この患者のコレステロールレベルは表Ｉに示すように最初の268mg/dlから243mg/dlに減少した。その間にこの個体の初期データおよび結果は、血清ベータ-カロチンレベルが162.0μg/dlから91.5μg/dlに減少したことを示す。引き続きLOPID（商標）に加えてベータ-カロチンで21日間治療した後に、血清ベータ-カロチンレベルは91.5μg/dlから101.7μg/dlに上昇した。その間、この患者のコレステロールレベルは243mg/dlから231mg/dlに低下し続けた。 9名患者のうちの2名（PJおよびRZ）は、LOPID（商標）のみを摂取した時に血清ベータ-カロチンレベルが上昇することを示した。この上昇はベータ-カロチンをLOPID（商標）と一緒に摂取した時にも続いた。別の患者（患者ＦＶ）は600mg のLOPID（商標）を1日に2回摂取するように指示されたが、はじめの２か月の治療期間中に脱落した。この間、この患者の血清ベータ-カロチンレベルは上昇した。ベータ-カロチンと一緒にLOPID（商標）で治療した後、この患者の血清ベータ-カロチンレベルは本質的に同じに維持された。最終的にLOPID（商標）の間は患者SHの血清ベータ-カロチンレベルは低下を示したが、血清コレステロールレベルに関しては薬剤に反応性が悪かったことから、この患者の治療をPROVACHOL （商標）に変更した。同様な結果がこの処方を2名の患者BFおよびJSについて反復した時（コレステロール低下剤LOPID（商標）を置き換えてPROVACHOL（商標）としたことを除く）に得られた。この結果を表IIに示す。患者BFおよびJSは1日に20mg/dlのPROVACHO L（商標）を一定期間摂取するように指導し、その後50,000単位のベータ-カロチンをPROVACHOL（商標）と一緒に摂取するように指導した。表IIに示すようにPRO VACHOL（商標）のみの54日間にわたる治療により患者BFの最初のコレステロールレベルは202mg/dlから135mg/dlに減少し、そして最初の血清ベータ-カロチンレベルは87.1μg/dlから56.6μg/dlに減少した。この患者をベータ-カロチンとPRO VACHOL（商標）と組み合わせて治療したとき、20日後の血清ベータ-カロチンレベルは56.6μg/dlから126.7μg/dlに上昇する一方、コレステロールレベルは本質的に同じ132mg/dlに留まっていた。同様に表IIに示すように、PROVACHOL（商標）のみで56日間治療した後に、患者JSのコレステロールレベルは1 76mg/dlから124mg/dlに減少し、この間血清ベータ-カロチンレベルは最初の42.9 μg/dlから34μg/dlに減少した。PROVACHOL（商標）と組み合わせてベータ-カロチンで31日間にわたり治療したとき、患者JSのコレステロールレベルは123mg/dl に確実に留まり、この間血清ベータ-カロチンレベルは77.1μg/dlに上昇した。 QUESTRAN（商標）をコレステロール低下剤として投与してこの処方を繰り返したとき、同様な結果を得た。１名の患者の試験結果を表IIIに示す。患者PCを1日あたり2包のQUESTRAN（商標）を一定期間摂取するように指導し、その後に50,00 0単位のベータ-カロチンをQUESTRAN（商標）と組み合わせて摂取するように指導した。表IIIに示すように、患者PCのコレステロールレベルは325mg/dlから300.5 mg/dlに減少し、この間血清ベータ-カロチンレベルはQUESTRAN（商標）のみで30 日間治療した後に最初のレベルの106.6μg/dlから46.5μg/dlに減少した。QUEST RAN（商標）と組み合わせてベータ-カロチンで27日間治療した後に、患者のコレステロールレベルは300.5mg/dlから267mg/dlに低下し続け、この間血清ベータ- カロチンレベルは46.5μg/dlから150μg/dlに上昇した。各々のコレステロール低下剤に対する血清コレステロールレベルの反応は個体毎に異なった。しかし上記の例はコレステロール低下剤と一緒にベータ-カロチンで治療すると、コレステロール低下剤を摂取した個体中のベータ-カロチンレベルを回復でき、したがってコレステロール低下剤の処方を受けている個体中の適正な抗酸化剤レベルを維持することを実証している。本発明は好適な態様について記載したものであるが、他の態様も同様な結果を達成できる。当業者はせいぜい日常的な実験を使用して多くの本明細書に記載された特別態様に対する均等物を認識および確認することができるだろう。そのような均等物は本発明の観点であると思われ、以下の請求の範囲に包含される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９４年１２月２３日【補正内容】９．コレステロール低下剤および抗酸化剤を同時に投与する請求の範囲第８項記載の方法。１０．コレステロール低下剤および抗酸化剤を連続して投与する請求の範囲第８項記載の方法。１１．コレステロール低下剤が3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤、ナイアシン、胆汁酸−結合樹脂およびフィブリックアシッドから成る群から選択される請求の範囲第８項記載の方法。１２．抗酸化剤がベータ-カロチン、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロールおよびレチノールから成る群から選択される請求の範囲第８項記載の方法。１３．抗酸化剤がベータ-カロチンであり、そしてコレステロール低下剤がゲムフィブロジルである請求の範囲第８項記載の方法。１４．さらにアスコルビン酸、アルファ-トコフェロールおよびレチノールから成る群から選択される抗酸化剤を投与することを含んで成る請求の範囲第１３項記載の方法。１５．個体に生理的に許容できる抗酸化剤およびコレステロール低下剤を、個体の血清中の抗酸化剤レベルを維持し、かつ血清のコレステロールレベルを減少させるために効果的な量で含んで成る組成物を投与することを含んで成る、個体の血清コレステロールレベルを低下させる方法。１６．抗酸化剤がベータ-カロチンであり、そしてコレステロール低下剤がゲムフィブロジルである請求の範囲第１５項記載の方法。１７．ベータ-カロチンおよびゲムフィブロジルを含んで成る組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/355 ＡＤＦ 9454−4Ｃ 31/375 ＡＤＫ 9454−4Ｃ 31/455 ＡＤＬ 9454−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ

Claims

【特許請求の範囲】１．生理的に許容できる抗酸化剤およびコレステロール低下剤を含んで成る組成物。２．抗酸化剤がベータ-カロチン、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロールおよびレチノールから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。３．コレステロール低下剤が3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤、ナイアシン、胆汁酸−結合樹脂、フィブリックアシッドおよびプロブコールから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の組成物。４．ベータ- カロチンおよびコレステロール低下剤を含んで成る組成物。５．コレステロール低下剤が3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤、ナイアシン、胆汁酸−結合樹脂、フィブリックアシッドおよびプロブコールから成る群から選択される請求の範囲第４項記載の組成物。６．コレステロール低下剤がゲムフィブロジルである請求の範囲第４項記載の組成物。７．さらにアスコルビン酸、アルファ−トコフェロールおよびレチノールから成る群から選択される抗酸化剤を含んで成る請求の範囲第４項記載の組成物。８．個体に生理的に許容できる抗酸化剤をコレステロール低下剤と組み合わせて、個体の血清中の抗酸化剤レベルを維持し、かつ血清のコレステロールレベルを減少させるために効果的な量を投与することを含んで成る、個体の血清コレステロールレベルを低下させる方法。９．コレステロール低下剤および抗酸化剤を同時に投与する請求の範囲第８項記載の方法。１０．コレステロール低下剤および抗酸化剤を連続して投与する請求の範囲第８項記載の方法。１１．コレステロール低下剤が3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-コエンザイムＡレダクターゼ阻害剤、ナイアシン、胆汁酸−結合樹脂、フィブリックアシッドおよびプロブコールから成る群から選択される請求の範囲第８項記載の方法。１２．抗酸化剤がベータ-カロチン、アスコルビン酸、アルファ−トコフェロールおよびレチノールから成る群から選択される請求の範囲第８項記載の方法。１３．抗酸化剤がベータ-カロチンであり、そしてコレステロール低下剤がゲムフィブロジルである請求の範囲第８項記載の方法。１４．さらにアスコルビン酸、アルファ-トコフェロールおよびレチノールから成る群から選択される抗酸化剤を投与することを含んで成る請求の範囲第１３項記載の方法。１５．個体に生理的に許容できる抗酸化剤およびコレステロール低下剤を、個体の血清中の抗酸化剤レベルを維持し、かつ血清のコレステロールレベルを減少させるために効果的な量で含んで成る組成物を投与することを含んで成る、個体の血清コレステロールレベルを低下させる方法。１６．抗酸化剤がベータ-カロチンであり、そしてコレステロール低下剤がゲムフィブロジルである請求の範囲第１５項記載の方法。