JPH08505404A - 中間体としてのキノロン二硫化物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（I）によって表され、かつ式中ＲがC₁〜C₄アルキルである新規キノロン二硫化物と、該キノロン二硫化物を合成するための方法とについて記載する。アルキル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアセテート（II）をN,N−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させ、つづいて２−アミノエタンチオールと反応させ、塩基存在下で分子内環化を行う。生成物（I）を、二硫化物（I）の還元によってルフロキサシンおよびその薬学的許容塩に変換し、最終環化および加水分解する。

Description

【発明の詳細な説明】 中間体としてのキノロン二硫化物 本発明は新規キノロン二硫化物（quinolone disulfide）、該キノロン硫化物 の合成方法、下記の化学式（A）に示される９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−10− （４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オクソ−7H-ピリド［l,2,3−デ］［ 1,4］ベンゾチアジン−６−カルボン酸、およびその薬学的許容塩に関する。 化学式（A）の化合物は、新規キノロンである。このキノロンは、グラム陽性 菌およびグラム陰性菌に対して幅広く、かつ強力な活性を有する。また、このキ ノロンは好ましい薬動力学的性質を持つと同時に毒性が低い。この化合物は、「 ルフロキサシン（rufloxacin）」という国際非商標名（Non-proprietary Name） を有するもので、以下、この名称で呼ぶこととする。 臨床実験では、ルフロキサシンは一般に塩酸塩として用いられており、文献： V．Cecchetti et al．in J．Med．Chem．1987，30，464-473およびSynthetic Co mmunications，1991，21 （22）2301-2308に記載されている。 最初に報告されたルフロキサシンの合成方法は、数多くの工程（少なくとも10 工程）を有するものであって、硫黄原子を事前にスルホキシドとして保護した後 に、ピリド［1,2,3−デ］［1,4］ベンゾチアジンの三環式構造のすべてを提供し 、かつ４−メチルピペラジンスルホキシドを導入する。他のことのなかで、これ らのプロセスはベンゾチアジンの硫黄原子の酸化、それにつづく還元の実施が含 まれており、非常に少ない収量でもって目的生成物が得られる。 現在、アルキル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イ ル）ベンゾイルアセテートから開始することで、新規二硫化物中間体を経由して 、ルフロキサシンがわずか３つの工程でもって合成されることがわかった。 したがって、本発明は、その態様の一つにもとづいて、下記化学式（I）を有 する新規キノロン二硫化物に関する。 （式中、ＲはC₁〜C₄アルキル基およびその塩類） Ｒがエチルおよびその酸付加塩類（特に塩酸塩）である上記化学式（I）から なるキノロン二硫化物を合成する。式（I）に示す二硫化物の塩類は、塩酸、臭 化水素酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸、またはメタンスルホン酸、フマル酸 、マレイン酸、シュウ酸、およびピクリン酸等の有機酸を有する付加塩類、好ま しくは塩酸を有する付加塩類である。 上記二硫化物（I）は、安定で、かつ中間体として使用するために容易に保存 可能である。還元、環化、および加水分解によって、この化合物はルフロキサシ ンおよびその塩類に容易に変換される。式（I）を有する新規な化合物は、アル キル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾイ ルアセテートから開始される一つのポット中で容易に合成できる。 本発明の別の目的は、式（I）を有する二硫化物の合成方法を提供することで ある。この方法は、式（II）のアルキル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアセテートを、まずはじめに式（III）のN ,N−ジメチルフォルムアミドジアルキルアセタールとを有機溶媒中で反応させる 。 （式中、Ｒは既に定義した通り） （式中、R₁は１〜４の炭素原子を有するアルキル） つづいて、空気存在下、並流環化により塩基性メジウム中で２−アミノエタン チオールと反応させる。そして、キノロン二硫化物（I）またはその塩類の一つ として単離する。 ケトエステル（II）とアセタール（III）との反応は、80℃〜120℃の温度でも って有機溶媒中、例えばトルエン中で還流させて行う。反応が終了する際に、溶 媒全体あるいは一部を取り除き、塩基存在下、残分をただちに２−アミノエタン チオール、好ましくはその塩類（例えば塩酸塩）として、反応させる。この反応 は水中、任意に有機溶媒との混合物中で実施される。この有機溶媒は、先行する 反応のものと同一、あるいは異なるものでもよく、例えばエチルアセテートまた はトルエンがあげれる。環化は、温度20℃〜30℃で、塩基と反応させることによ って行う。この塩基は、有機のもの（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ ン、またはジアザビシクロオクタン）または無機のもの（例えば、水酸化ナトリ ウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウム、または酢酸カリウ ム）が用いられる。反応は空気中で行われる。二硫化物の形成は、10〜15時間の 攪袢後に完了する。 このようにして得られたキノロン二硫化物（I）を既知の方法で単離する。特 に、塩類を取り除き、溶媒を蒸発させ、そして生成物が結晶化するような溶媒、 例えばアセトンによって残分を回収する方法による。メタノール／水（３：１ v /v）混合物から再結晶化することができる。 このようにして得られた式（I）の化合物をその塩類として単離してもよく、 また原遊離塩基は酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸 、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸）のいずれか一つに変換する。 出発原料として用いるケトエステル（II）は、Ｒがエチルの場合に文献から分 かるもので、とりあえず既知の方法（Chem．Pharm．Bull．1986，34，4098-4102 ）でもって式（i）の2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸から合成する。 この合成は、マグネシウムアルコラート、例えばエチレート存在下、その酸塩化 物（N,N−ジメチルホルムアミドのチオニル塩化物によって得られる）を式（ii ）のジアルキルマロネートと反応させる。 ROOC−CH₂−COOR （ii） （式中、Ｒは既に定義した通り） また、続いて式（iii）と、たとえ単離しないにしても、Ｎ−メチルピペラジン とを反応させる。 本発明にもとづく式（I）の新規二硫化物は、ルフロキサシンの合成における 中間体として有用である。 したがって、本発明は、その他の態様にもとづいて、ルフロキサシンおよびそ の薬学的許容塩を合成するために、ＲがC₁〜C₄アルキル基である式（I）の二硫 化物を使用することに関する。 この目的のために、キノロン二硫化物（I）は、例えば酸または酸とトリフェ ニルホスフィンとを含有する有機メジウムの存在下、または酢酸等の酸または水 の存在下で、水素化ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、または亜鉛等の還元 剤を用いることによってチオールに還元される。 還元の終わりに、下記のスキームに従って環化を行う。 （式中、Ｒは既に定義した通り） 環化（iv）→（A′）は有機溶媒（好ましくはエチルアセテートまたはN,N−時 メチルホルムアミド中で塩基と反応することによって起こる。塩基性の炭酸水素 カリ ウムまたは水素化ナトリウムが好ましく用いられる。最後に、式（A′）の化合 物を塩基によって、または酢酸中で無機酸によってけん化させる。それによって 対応する無機塩類の形状としてルフロキサシンを単離する。塩酸を用いることに よって、製薬用のルフロキサシン塩酸塩を直接得ることができ、またそのような 方法が特に好ましい。 以下の実施例は本発明を説明するものであるけれども、本発明はそれらに限定 されるものではない。 実施例１ 80g（0.232m）のエチル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン− １−イル）ベンゾイルアセテート（II、Ｒ＝C₂H₅）と、45g（0.377m）のN,N−ジ メチルホルムアミドジメチルアセタール（III、R₁＝CH₃）とをトルエン250ml 中 に含む混合物を還流加熱し、つぎに110℃に達するまで蒸留して溶媒を取り除き 、さらに最初の容量に達するまでトルエンを添加する。このようにして得られた 溶液を水で２回洗浄し、40mlの水および30gの２−アミノエタンチオール塩酸塩 （0.388m）を添加する。そして、反応混合物に25mlの30％の水酸化ナトリウムを 30分滴加する。そのような混合物を室温（20℃〜30℃）で２時間混合し、つづい て水性相を取り除き、有機層を水で洗浄する。残分を700mlのエチルアセテート と50gの微粉化炭酸カリウムを溶液に加える。この混合物を空気存在下、15時間 撹拌し、つづいて２時間還流加熱する。濾過によって塩類を取り除き、溶液を真 空中で濃縮し、残分をエチルアセテートで回収し、かつ濾過する。その結果、80 gのビス−［２−［6,8−ジフルオロ−３−エトキシカルボニル−４−オクソ−７ −（４−メチルピペラジン−１−イル）−1,4−ジヒドロキノリン−１−イル） ］エチルジスルフィド（I,R＝C₂H₅）が得られる。 ¹H−NMR（300mHz，CDCl₃）：1.41（t,3H,CH ₃−CH₂，J＝7cps）；2.36（s,3H,N −CH₃）；2.56（m,4H，ピペラジン）；3.10（t,2H,CH₂−S）；3.36（m,4H，ピペ ラジン）；4.39（q,2H,CH₃−CH ₂，J＝7cps）；4.51（m,2H,CH₂−N）；7.97（dd, 1H，芳香族、J_HF＝2cps,12cps）；8.34（s,1H，＝CH）。 実施例２ 60gのエチル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル） ベンゾイルアセテート、35mlのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 、および220mlのトルエンからなる混合物を１時間にわたって還流加熱する。溶 媒を蒸発させて取り除き、さらに大量のトルエンを加える。つづいて溶液を20℃ まで冷却し、水で洗浄する。そして、60mlの水、23gの２−アミノエタンチオー ル塩酸塩、および31gの酢酸ナトリウム三水和物を添加する。室温で２時間撹拌 し、有機層を分離し、水で洗浄し、脱水のため真空中で乾燥および濃縮を行う。 残分を600mlのアセトニトリルで処理し、60gの微粉化無水炭酸カリウムを添加す る。懸濁液を空気存在下、10時間撹拌し、90分間にわたって還流加熱する。塩類 を濾過した後、溶液を真空中で濃縮して脱水する。残分を水で処理した後、濾過 することによって55.8gのキノロン二硫化物を得る（Ｉ，Ｒ＝C₂H₅）。 実施例３ 40gのエチル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル） ベンゾイルアセテート、22.5gのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 、および125mlのトルエンからなる混合物を２時間にわたって還流加熱する。溶 媒を蒸発させて取り除き、さらに大量のトルエンを加える。そして、20mlの水と 、22gの２−アミノエタンチオール塩酸塩とを添加し、つづいて１時間32mlの30 ％水酸化ナトリウムとする。室温で２時間撹拌し、有機層を分離し、水で洗浄し 、脱水のため真空中で乾燥および濃縮を行う。残分を280mlのエチルアセテート で処理し、27.5gの微粉化無水炭酸カリウムを添加する。懸濁液を空気存在下、1 5時間撹拌し、２時間にわたって還流加熱する。塩類を濾過した後、溶液を真空 中で濃縮して脱水する。残分を水で処理した後、濾過することによって45.7gの キノロン二硫化物を得る（Ｉ，Ｒ＝C₂H₅）。収量：96％ 実施例４ 52.8gのエチル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル ）ベンゾイルアセテート、20gのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 、および165mlのN,N−ジメチルホルムアミドからなる混合物を１時間にわたって 100℃〜105℃加熱する。そして、26mlの水、18.7gの２−アミノエタンチオール 塩酸塩を添加し、つづいて30分、32.8mlの30％水酸化ナトリウムとする。反応混 合物を１時間、20℃〜25℃で撹拌し、450mlの冷水に注ぎ、350mlのエチルアセテ ートで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、さらに33gの炭酸カルシウム で処理する。懸濁液を空気の存在下、20時間にわたって撹拌する。濾過後、溶液 を真空中で濃縮することによって容量を小さくする。結晶生成物を濾し、55.7g のキノロン二硫化物を得る（Ｉ，Ｒ＝C₂H₅）。収量：88.6％ 実施例５ 40gのエチル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル） ベンゾイルアセテート、22.5gのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール 、および125mlのベンゼンからなる混合物を２時間にわたって還流加熱する。そ して、溶媒を蒸発させ、さらに大量のベンゼンを加える。このようにして得られ た溶液に、20mlの水と22gの２−アミノエタンチオール塩酸塩を添加し、つづい て30分、32mlの30％水酸化ナトリウムとする。室温で２時間撹拌した後、有機層 の分離し、水洗い、乾燥、脱水させるための真空中での濃縮を実施する。残分を 280mlの酢酸エチルで抽出し、かつ27.5mgの微粉化無水炭酸カリウムを添加する 。懸濁液を空気存在下、15時間撹拌し、２時間にわたって還流加熱する。塩類を 濾過した後、溶液を真空中で濃縮して脱水する。残分を水で処理した後、濾過す ることによって45.7gのキノロン二硫化物を得る（Ｉ，Ｒ＝C₂H₅）。収量：96％ 実施例６ キノロン二硫化物（Ｉ，Ｒ＝C₂H₅）を2,3,4,5−トリフルオロ安息香酸を出発 材料として合成する。 （a）エチル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル） ベンゾイルアセテート（II，Ｒ＝C₂H₅）。 200gの2,3,4,5−トリフルオロ安息香酸、225mlの塩化チオニル、および5mlのN ,N−ジメチルホルムアミドからなる懸濁液を３時間にわたって還流加熱する。40 ℃で冷却した後、過剰の塩化チオニルを真空中で蒸発させる。残分をトルエンで もって取り除き、溶液を再び真空中、40℃でもって濃縮する。これによって、21 9gの2,3,4,5−トリフルオロ安息香酸が黄色がかった油分として得られる。1200m lのトルエン、220gのジエチルマロン酸塩、および153gのマグネシウムエチレー トからなる混合物を、１時間、20℃で還流加熱する。つづいて、５℃まで冷やし て上記のように得た酸塩化物をそれに添加する。この際、温度は10℃以下に保つ 。30分間の撹拌後、混合物を濃塩酸によって酸性にし、２つの相を分離する。有 機相を水で希釈し、硫酸で酸性にすることによってpH1.0にし、つづいて７時間 、通常に反応が終わるまで還流加熱する。この混合物の冷却後、液体相を分離し 、有機相を水で回収し水酸化ナトリウムでもって強塩基性のpH値（13〜14）をと るようにする。液体相を分離し、一方有機相は水を用いて再抽出に供する。結合 した液体相を濃塩酸でpH1まで酸性化し、トルエンでもって２回抽出を行う。ト ルエン相を真空中で濃縮し、残分を1250mlのアセトニトリルでもって回収した。 この混合物に、まずはじめに80gの炭酸水素ナトリウムを、つづいて110mlのＮ− メチルピペラジンを加える。この反応混合物を３時間にわたって還流加熱する。 水による希釈によって、目的とする生成物が沈殿する。この沈殿物を濾過して水 洗いする。このようにして得られた湿潤生成物をトルエンに懸濁し、つづいて懸 濁液を蒸留することによって溶液が無水となるまで蒸発させる。この溶液は、0. 89molのエチル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル） ベンゾイルアセテートを含もので、この後の工程（b）に直接用いられる。 （b）上記のようにして得られたエチル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチ ルピペラジン−１−イル）ベンゾイルアセテート（II，Ｒ＝C₂H₅）のトルエン溶 液に、173mlのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（III，R₁＝C₂H₅ ）を添加する。続いて、この溶液に対して実施例１に記載した処理を施し、333. 4gのキノロン二硫化物を得る。したがって、2,3,4,5−テトラフルオロ安息香酸 を出発材料とした場合の全体的収量は78.8％である。 実施例７ キノロン二硫化物（Ｉ，Ｒ＝C₂H₅）を出発材料とするルフロキサシン塩酸塩の 合成 （a）0.8gの水素化ナトリウム（油中68％）を10mlのN,N−ジメチルホルムアミ ドに懸濁した懸濁液に、8.2g（0.02m）のキノロン二硫化物（Ｉ，Ｒ＝C₂H₅）と4 0mlのN,N−ジメチルホルムアミドとからなる溶液を徐々に添加する。この反応混 合物を室温で１時間混合し、メタノール／水／酢酸（１：１：１ /v/v）の混合 物と反応させ、そして50mlの氷水に注ぐ。結晶化生成物を濾過によって回収し、 水およびアセトンで洗浄することによって、7.75gのルフロキサシンエチルエス テルが得られる。 （b）10gのルフロキサシンエチルエステルを30mlの酢酸および10mlの35％塩酸 に加えてなる溶液を２時間にわたって還流する。回収された溶液に、135mlの酢 酸を添加し、分離した生成物を濾過によって回収する。湿潤残分をエタノール／ 水混合物中に懸濁し、55℃〜60℃で15分間加熱し、そして濾過する。したがって 、9.8gの純粋ルフロキサシン塩酸塩が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 1．キノロン二硫化物であって、 式（I） 式中、Ｒは炭素原子が１〜４のアルキル基およびその酸付加塩類、で表されるこ とを特徴とするキノロン二硫化物。 2．上記式（I）中、Rはエチルおよびその酸付加塩類であることを特徴とする 請求の範囲第１項に記載のキノロン二硫化物。 3．前記酸付加塩類は、ジヒドロクロライドであることを特徴とする請求の範 囲第２項に記載のキノロン二硫化物。 4．請求の範囲第１項にもとづいてキノロン二硫化物を合成する方法であって 、式（II）のアルキル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１ −イル）ベンゾイルアセテート （式中、Ｒはエチルおよびその酸付加塩）を、有機溶媒存在下、 まずはじめに式（III）のN,N−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタール （式中、R₁は炭素原子１〜４のアルキル） と反応させ、つづいて空気存在下、並流環化により塩基性メジウム中で２−アミ ノエタンチオールと反応させ、そしてキノロン二硫化物（I）またはその塩類の 一つとして単離することを特徴とするキノロン二硫化物合成方法。 5．エチル2,3,5−トリフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベ ンゾイルアセテートを出発材料（II）として用い、N,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールをジアルキルアセタール（III）として用いることを特徴と する請求の範囲第４項に記載のキノロン二硫化物合成方法。 6．前記反応は、N,N−ジメチルホルムアミド中で行われることを特徴とする請 求の範囲第５項に記載の方法。 7．２−アミノエタンチオールはその塩酸塩のかたちで用いられ、また炭酸ナ トリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ ム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、またはトリエチルアミンは環化のための塩 基として用いられることを特徴とする請求の範囲第４項ないし第６項のいずれか 一項に記載のキノロン二硫化物合成方法。 8．請求の範囲第１項ないし第３項にもとづくキノロン二硫化物を用いて、ル フ ロキサシンおよびその薬学的許容塩の合成を行うことを特徴とするキノロン二硫 化物の使用方法。