JPH08504442A - 制酸剤組成物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本質的にアルミニウム系中和剤からなる、平均粒度が約３ミクロン未満の粒子を含んでなる制酸剤組成物、及び該組成物の製造方法。これらの組成物は、比較的大きい粒子を含む組成物よりも有意に増大された中和速度を示し、哺乳類の胃酸に伴う疼痛を治療するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】制酸剤組成物及びその製法 発明の分野 本発明は、制酸剤組成物及びその製造方法に関する。本発明はまた、哺乳類の 治療法におけるこれらの組成物の使用に関する。 発明の背景 中和は、適量のアルカリ性または酸性物質の添加によって溶液を酸性またはア ルカリ性から中性に変化させることである。制酸剤は、体液を中和できる薬の種 類に属する。溶液の酸性度、投与形態及び種々の性質、例えば、薬の解離速度を 含む多くの要因が中和に影響を与え得る。遅い中和速度は、制酸剤組成物、特に 水に溶解性が低い活性成分を含む制酸剤組成物の開発において生じる重大な問題 である。例えば、制酸剤を服用することによって胃酸に伴う疼痛の軽減を求める 患者は、制酸剤の投与後、少なくとも20分またはそれ以上待たなければならない ことが多い。水溶性の低い薬物、すなわち、10mg／ml未満の溶解度を有する薬物 は、過剰の胃酸と反応できるようになる前に胃腸管から排出されるおそれがある 。 米国特許第4,533,543号（Morrisら）は、口中で崩壊して、制酸剤の粒子の最 大表面接触を与える、なめらかなクリーム状の味の良い乳濁液となる、噛んで服 用できる制酸剤の錠剤を開示している。制酸剤の錠剤は各々、一次粒子の大きさ が100ミリミクロン未満の固体制酸剤粒子を含み、制酸剤粒子は脂肪質または油 、界面活性剤及び香味剤の混合物で完全に被覆されている。しかしながら、Morr isらは、アルミニウム系中和剤から本質的になる制酸剤粒子は開示し ていないし、それらの小さい制酸剤粒子の増大された中和速度についても示唆し ていない。 米国特許第3,843,778号（Diamondら）は、改良された制酸剤粒子の製造方法を 記載している。制酸剤粒子の大きさは、0.05〜300ミクロンの範囲である。しか しながら、制酸剤粒子は油で被覆されている。 米国特許第4,271,142号は、携帯用の液体制酸剤を記載している。その実施例 ８は、粒度が50ミリミクロンの制酸剤を具体的に記載している。しかしながら、 このような粒子は油で被覆されている。 フランス国特許第2,512,344号は、粉末の形態の水酸化アルミニウム及び／ま たは水酸化マグネシウムを水を混合し、次いで、平均粒度が５〜10ミクロンにな るまで混合物を機械的に破砕及び分散させることによって製造される制酸剤懸濁 液を開示している。 粒子間引力によってほとんど凝集せず且つ油の被覆または架橋マトリックスを 必要としない、低ミクロンサイズの範囲の安定な分散性制酸剤粒子を含む組成物 を製造できることが望ましいであろう。さらに、高い中和速度の制酸剤組成物の 製造が非常に望ましいであろう。 発明の要約 本発明者らは、安定な分散性制酸剤粒子、及び粉砕媒体の存在下、場合によっ ては表面改質剤と一緒に湿式磨砕することによってこのような粒子を製造する方 法を見出した。これらの粒子は、著しく速い中和速度を示す制酸剤組成物にする ことができる。 本発明は、場合によっては表面に表面改質剤が吸着されたアルミニウム系中和 剤から本質的になる粒子を含んでなる制酸剤組成物を提供し、該中和剤は約３ミ クロン未満の平均粒度を有する。 本発明の別の実施態様は、アルミニウム系中和剤を液体分散媒体中に分散させ 、そして粉砕媒体の存在下において機械的手段を適用して粒度を３ミクロン未満 に減少させる工程を含んでなる前記組成物の製造方法を提供する。場合によって は、粒子は表面改質剤の存在下において粒度を減少させることもできるし、磨砕 後に表面改質剤と接触させることもできる。 本発明の利点としては、（１）の場合によっては表面改質剤と一緒に湿式磨砕 することによって粒度約３ミクロン未満の粒子を含む制酸剤組成物を製造する簡 易で便利な方法であること、及び（２）中和速度が予測されないほど増大するこ とが挙げられる。 図面の簡単な説明 唯一の図は、本発明の組成物に関する人工胃液の中和速度の増加を、先行技術 に比較して説明するものである。 好ましい実施態様の説明 本発明は、平均粒度の小さい粒子からなる改良された制酸剤組成物を記述する 。これらの組成物は、中和速度が先行技術よりもはるかに速いので、先行技術よ りも改良されたものである。本発明を、胃液を中和するその好ましい有用性に関 してここに説明する。 本発明の実施に有用な粒子は、アルミニウム系中和剤を含んでなる。この中和 剤は、離散結晶相中に存在する。結晶相は、沈殿法からしはしは生じる非晶相と は異なる。 中和剤は、少なくとも１種の液体媒体中に溶解性が低いか分散性である。「溶 解性が低い」とは、中和剤の液体分散媒中への溶解度が約10mg／ml未満、好まし くは約１mg／ml未満であることを意味する。好ましい液体分散媒は水である。本 発明は、中和剤が溶解性が 低いが分散性である他の液体媒体、例えば、塩水溶液、紅花油ならびに溶剤、例 えば、エタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサン及びグリコールを用いて実施でき る。水性分散媒のpHは公知の方法によって調節できる。 制酸剤組成物は、本質的に「アルミニウム系中和剤」からなる粒子を含んでな る。「本質的に〜からなる」とは、粒子が、例えば、公知の油被膜をほとんど含 まないことを意味する。本発明の実施に使用できる好ましいアルミニウム系中和 剤としては、水酸化アルミニウム、アルミニウムヒドロキシカーボネート、アル ミニウムマグネシウムグリシネート及びジヒドロキシアルミニウムアミノアセテ ートが挙げられる。好ましいアルミニウム系中和剤は水酸化アルミニウムである 。 好ましい実施態様において、制酸剤組成物は、さらに、マグネシウム系化合物 の粒子を含む。好ましいアルミニウム化合物は、アルミン酸がマグネシウム、水 酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム及び三珪酸マグネシウ ムが挙げられる。好ましいマグネシウム系化合物は水酸化マグネシウムである。 本発明の組成物は、場合によっては表面に表面開始剤が吸着された前記のアル ミニウム系中和剤の離散相を含む。有用な表面改質剤は、粒子の表面に物理的に 付着するが化学的には結合しないものを含むと信じられる。 適当な表面改質剤は、好ましくは、公知の有機及び無機医薬賦形剤から選ぶこ とができる。このような賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー 、天然製品及び界面活性剤が挙げられる。好ましい表面改質剤としては、非イオ ン及び陰イオン界面活性剤が挙げられる。賦形剤の代表例としては、シメチコン 、ゼラチン、カゼイン、レクチン（ホスファチド）、アカシアゴム、コレステロ ー ル、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシ ウム、モノステアリン酸グリセリン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴ ール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル 、たとえば、マクロゴールエーテル、たとえば、セトマクロゴール1000、ポリオ キシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 たとえば、市販Tween類、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステア レート、コロイド二酸化珪素、燐酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメ チルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセ ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド ロキシプロピルメチルセルロースフタレート非晶質セルロース、マグネシウムア ルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール及びポリ ビニルピロリドン（ＰＶＰ）が挙げられる。これらの賦形剤のほとんどは、Amer ican Pharmaceutical AssociationとThe Pharmaceutical Society of Great Bri tainによって共同出版されたHandbook of Pharmaceutical Excipients，The Pha rmaceutical Press，1986に詳述されており、その開示を参照することによって その全体をここに取り入れる。表面改質剤は市販されており、且つ／または公知 の方法によって製造できる。 好ましい表面改質剤としては、プルロニック（Pluronic）F68及びF108（エチ レンオキシドのブロックコポリマー）、テトロニック（Tetronic）908（エチレ ンジアミンへのエチレンオキシド及びプロピレンオキシドの逐次付加によって誘 導される四官能価ブロックコポリマー）、デキストラン、レシチン、American C yanamidから入手できるAerosol OT（スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエ ステル）、Dupontから入手できるデュポノール（Duponol）P（ラウリル 硫酸ナトリウム）、Rohm and Haasから入手できるトリトン（Triton）X-200（ア ルキルアリールポリエステルスルホネート）、ICISpecialty Chemicalsから入手 できるトウィーン（Tween）80（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル ）、及びUnion Carbideから入手できるカルボワックス（Carbowax）3350及び934 （ポリエチレングリコール）が挙げられる。 特に好ましい表面改質剤は、シメチコンである。好ましい表面改質剤は化学的 には薬剤またはそれ自体と反応しない。さらに、表面改質剤の個々に吸着された 分子は分子間架橋をほとんど含まない。 ここで使用する粒度は、当業者によく知られた常用の粒度測定法、たとえば、 セディメンテーション・フィールド・フロー・フラクシヨネーシヨン（sedement ation field flow fractionation）、光子相関分光分析法（photon correlation spectroscopy）、またはディスク遠心分離（disk centrifugation）によって測 定された数平均粒度を指す。「３ミクロン未満の有効平均粒度」とは、前記方法 によって測定した場合に粒子の少なくとも90％が約３ミクロン未満の重量平均粒 度（粒子サイズ）を有することを意味する。 本発明の組成物は、アルミニウム系中和剤を液体分散媒中に分散させ、そして 粉砕媒体の存在下において機械的手段を適用して約３ミクロン未満の粒度に減少 させる工程を含んでなる方法で製造できる。好ましい実施態様において、アルミ ニウム系中和剤は１ミクロン未満の平均粒度を有する。マグネシウム系粒子が存 在する場合には、好ましくは約３ミクロン未満、より好ましくは約１ミクロン未 満の粒度を有する。場合によっては、粒子は表面改質剤の存在下において粒度を 減少させることもできるし、あるいは磨砕後に表面改質剤と接触させることもで きる。 本発明の組成物を製造するための具体的な方法を以下に示す。選 択されたアルミニウム系中和剤は市販されており、且つ／または公知の方法によ って通常の粗い形態で製造される。選択された粗いアルミニウム系中和剤の粒度 は篩い分けによって測定した場合に約１００ミクロン未満であることが好ましい が、不可欠ではない。アルミニウム系中和剤の粗い粒度が約100ミクロンより大 きい場合には、アルミニウム系中和剤物質の粒子は、本発明の磨砕法の前にエア ジェットまたは破砕磨砕のような従来の磨砕方法を用いて粒度を100ミクロン未 満に減少させるのが好ましい。 選択された粗いアルミニウム系中和剤は、それがほとんど不溶である液体媒体 に添加して、プレミックスを形成することができる。液体媒体中のアルミニウム 系中和剤の濃度は約0.1〜60％（ｗ／ｗ）であることができ、好ましくは５〜30 ％（ｗ／ｗ）である。表面改質剤はプレミックス中に存在するのが好ましいが、 不可欠ではない。表面改質剤の濃度はアルミニウム系中和剤の総合計重量に基づ き約0.1〜約90重量％であることができ、好ましくは１〜75重量％、より好まし くは20〜60重量％である。プレミックス懸濁液の見掛け粘度は好ましくは約1000 センチポアズ未満である。 プレミックスは、機械的手段に供することによって直接使用して、分散液中の 平均粒度を３ミクロン未満に減少させることができる。プレミックスはボールミ ルを磨砕に用いる場合には直接使用するのが好ましい。あるいは、肉眼に見える 大きな凝集塊がない物質な分散液が観察されるまで、アルミニウム系中和剤及び 場合によっては表面改質剤に適当な攪拌手段、たとえば、ロールミルまたはカウ レス（Cowles）型ミキサーを用いて液体媒体中に分散させることができる。再循 還メディアミルを磨砕に用いる場合にはプレミックスはこのような前磨砕分散工 程に供するのが好ましい。 アルミニウム系中和剤の粒度を減少さるのに適用される機械的手 段は通常は、分散ミルの形態を取ることができる。適当な分散ミルとしては、ボ ールミル、アトリッターミル、振動ミル及びメディアルミル、例えば、サンドミ ル及びビードミルが挙げられる。メディアルミルは、所期の結果、すなわち、粒 度の所望の減少を生み出すのに必要な磨砕時間が比較的短いために好ましい。メ ディアルミル磨砕に関しては、プレミックスの見掛け粘度は好ましくは約100〜1 000センチポアズである。ボールミル磨砕に関しては、プレミックスの見掛け粘 度は約１〜約100センチポアズである。このような範囲が、効率のよい粒子破砕 と媒体浸蝕との間の最適バランスを与える傾向がある。 粒度減少工程の粉砕媒体は、平均粒度が約３mm未満、より好ましくは約１mm未 満の、好ましくは球状また粒状の形態の硬質媒体から選ばれることができる。こ のような媒体は望ましくは、比較的短い加工時間を有する本発明の提供すること ができ、磨砕装置に対する磨耗が比較的少ない。粉砕媒体に関する材料の選択は 重要であるとは信じられない。酸化ジルコニウム、例えば、マグネシアで安定化 された95％ZrOが、汚染の程度が医薬組成物の製造に許容され得ると信じられる 程度である粒子を提供することが見い出された。しかしながら、他の媒体、例え ば、珪酸ジルコニウム、ガラス、ステンレススチール、チタニア、アルミナ、及 びイットリウムで安定化された95％ZrOも有用であると期待される。好ましい媒 体は約３ｇ／cm³より大きい密度を有する。 粉砕時間は、広範囲に変化でき、主として、選択された機械的手段及び加工条 件によって決まる。ボールミルに関しては、５日間またはそれ以上の加工時間が 必要とされ得る。他方、高剪断メディアミルを用いる場合には、１日未満の加工 時間（１分〜数時間の滞留時間）によって望ましい結果が得られた。 本発明の粒子は、アルミニウム系中和剤をそれほど分解させない温度において 寸法を減少させる必要がある。約30〜40℃より低い加工温度が通常は好ましい。 所望ならば、加工装置を常用の冷却装置で冷却させることができる。この方法は 通常は、周囲温度の条件下において、磨砕方法に有効で安全な加工圧力において 実施するのが都合よい。たとえば、周囲加工圧力はボールミル、アトリッターミ ル及び振動ミルに特有である。約20psi（1.4kg／cm²）の加工圧力がメディアミ ル磨砕に特有である。 表面改質剤は、プレミックス中に存在しない場合には、磨砕後に前記プレミッ クスに関して記載した量で分散液中に添加することができる。その後、分散液を 、例えば、激しく振盪することによって混合することができる。場合によっては 、分散液は、例えば、超音波電力供給を用いて、超音波処理工程に供することが できる。例えば、分散液は約１〜120秒間の間、20〜80kHzの周波数を有する超音 波エネルギーに供することができる。 本発明の制酸剤組成物は好ましくは５〜80重量％の粒子を含んでなる。 アルミニウム系中和剤及び表面改質剤の相対量は広範囲に変化することができ 、表面改質剤の最適量は、例えば、選択された表面改質剤、またはそれがミセル を形成する場合には表面改質剤の臨界ミセル濃度によって決まり得る。表面改質 剤は好ましくは、アルミニウム系中和剤の表面積ｍ²当たり約0.1〜10mgの量で存 在する。表面改質剤は乾燥粒子の総重量に基づき0.1〜90重量％、好ましくは20 〜60重量％の量で存在できる。 所望の粒子の安定な分散液を形成する相溶性の表面改質剤及びアルミニウム系 中和剤を選択できる簡易な選別法が開発されている。最初に、アルミニウム系中 和剤の粗い粒子を、薬物がほとんど不溶 性である液体、例えば、水中に５％（ｗ／ｗ）で分散させ、以下の実施例１中に 記載した標準磨砕条件下でDYNO-MILL中で60分間磨砕する。次いで、磨砕された 材料をアリコートに分け、アルミニウム系中和剤及び表面改質剤の総合計重量に 基づき２，10及び50重量％の濃度で表面改質剤を添加する。次に、分散液を超音 波処理（１分間、20kHz）として分散凝集塊とし、光学顕微鏡下（倍率1000倍） で調べることによって粒度分析に供する。安定な分散液が観察される場合には、 アルミニウム系中和剤と表面改質剤との組み合わせの製造方法は前記教示に従っ て最適化できる。「安定な」とは、分散液が製造後少なくとも15分間、好ましく は２日間またはそれ以上、凝集または肉眼に見える粒子凝集を示さないことを意 味する。 得られた分散液は安定であり、液体分散媒及び前記粒子からなる。場合によっ ては表面改質剤を含むアルミニウム系中和剤の分散液は、液体、錠剤、及び公知 の方法によって製造される他の形態で使用できる。 本発明に係る制酸剤組成物は前記粒子とその医薬として許容され得る担体を含 む。適当な医薬として許容され得る担体は当業者にはよく知られており、その例 としては、水溶液、固体または液体の形態の経口投与用の、他の無毒性の生理的 に許容され得る担体、補助薬または賦形剤などが挙げられる。適当な担体及び賦 形剤は前に引用したHandbook of Pharmaceutical Excipientsに記載されている 。 本発明の制酸剤組成物は、天然及び／または合成の香味剤、例えば、ココア、 チョコレート、ミントチョコレート、バター、牛乳、乳脂、バニラ、バター脂、 卵または卵白を含むことができる。香味剤は組成物の約0.05〜約75重量％の範囲 内の量で使用できる。 本発明の制酸剤組成物はまた、医薬として許容され得る賦形剤、例えば、糖類 、糖アルコール及びソルビトール、キシリトール、サ ッカリン塩などのような合成甘味料を含む甘味料、ならびに着色剤及び他の香味 剤を含むことができる。 さらに、組成物は種々の不活性成分、例えば、セルロース、ヒドロキシプロピ ルセルロース、パラフィン、例えば、ブチルパラフィンなどを含むことができる 。 以下の実施例はさらに本発明を説明するものである。実施例 一緒に500mlのポリエチレン広口瓶中に入れた。制酸剤懸濁液は、水酸化アルミ ニウム及び水酸化マグネシウム、シメチコン、ヒドロキシプロピルセルロース、 セルロースならびにブチルパラフィンからなるものであった。ボトルを蓋締めし 、US Stonwareロールミル上で１週間、187rpmで転がした。初期粒度を、モデル3 000サンプルモジュールに連結されたHiac Roykoモデル4100パーティクルサイザ ー（particle sizer）を用いて測定し、10〜20ミクロンであることがわかった。 磨砕後に再び、Hiac Royko上で粒度を測定し、直径が２ミクロン未満であること がわかった。 減少した粒度の効果を、FDA試験の変法を用いて未磨砕サンプル及び磨砕サン プルによって評価して、人工胃酸（すなわち、0.1NHCl）の中和の速度及び程度 を求めた。0.1NHCl 15mlを脱イオン水約35mlと共に100mlのビーカー中に入れた 。等量（１ml）の磨砕または未磨砕アルミニウム基剤懸濁液を試験酸に添加した 後、中和反応の進行をガラスpH電極を用いて監視した。いずれの場合も、中和反 応は等しい中和能力を示す同一の中性のpH値に達した。しかしながら、図に示さ れるように、磨砕された製剤は意外にも、このレベルに約２分以内で達成したの に対し、未磨砕製剤は最終pH値に達するのに20分より長い時間を要した。 本発明を、特にその好ましい実施態様に関して詳述したが、本発明の精神及び 範囲内において変形及び変更が可能なことを理解されたい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．アルミニウム系中和剤から本質的になる、平均粒度が約３ミクロン未満の 粒子を含んでなる制酸剤組成物。 ２．前記中和剤の表面に表面改質剤が吸着されている請求の範囲第１項に記載 の制酸剤組成物。 ３．前記中和剤が水酸化アルミニウムである請求の範囲第１項に記載の制酸剤 組成物。 ４．マグネシウム系化合物の粒子をさらに含んでなる請求の範囲第１項に記載 の制酸剤組成物。 ５．前記マグネシウム系化合物が水酸化マグネシウムである請求の範囲第４項 に記載の制酸剤組成物。 ６．前記表面改質剤がシメチコンである請求の範囲第２項に記載の制酸剤組成 物。 ７．前記組成物が５〜80重量％の前記粒子を含んでなる請求の範囲第２項に記 載の制酸剤組成物。 ８．水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムから本質的になる、平均粒度 が約３ミクロン未満の粒子を含んでなる制酸剤組成物。 ９．前記粒度が約１ミクロン未満である請求の範囲第８項に記載の制酸剤組成 物。 10．１）アルミニウム系中和剤を液体分散媒中に分散させ、そして２）磨砕媒 体の存在下において湿式磨砕を行って、該中和剤の粒度を約３ミクロン未満の平 均粒度まで減少させる工程を含んでなる、請求の範囲第１項の制酸剤組成物の製 造方法。 11．請求の範囲第１項の制酸剤組成物の有効量を哺乳類に投与することを含ん でなる哺乳類の治療方法。 12．請求の範囲第６項の制御剤組成物の有効量を哺乳類に投与す ことを含んでなる哺乳類の治療方法。 13．請求の範囲第８項の制酸剤組成物の有効量を哺乳類に投与することを含ん でなる哺乳類の治療方法。