CZ148695A3 - Antacid composition and process for preparing thereof - Google Patents
Antacid composition and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ148695A3 CZ148695A3 CZ951486A CZ148695A CZ148695A3 CZ 148695 A3 CZ148695 A3 CZ 148695A3 CZ 951486 A CZ951486 A CZ 951486A CZ 148695 A CZ148695 A CZ 148695A CZ 148695 A3 CZ148695 A3 CZ 148695A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- particles
- aluminum
- antacid
- neutralizing agent
- antacid composition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
- A61K33/08—Oxides; Hydroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Tento vynález se týká antacidových kompozicí a cpus jejich vvroby.The present invention relates to antacid compositions and their production.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Neutralizace je změna roztoku z kyselé nebo alkalické oblasti do oblasti neutrální, dosahovaná přidáním adecitc .'c množství bud' alkalické nebo kyselé látky. Antacida neboi prostředky neutralizující kyseliny, náleží do skupiny jeci vých látek, které jsou schopné neutralizovat tělesne tekutiny. Mezi mnohé okolnosti, které mohou nepříznivě ovlivňovat neutralizaci, se zahrnuje kyselost roztoku, dávková forma a různé vlastnosti, například rychlost rozpouštění léčivé látky. Pomalá rychlost neutralizace je ν,ν.ηΛϋΰ.. m problémem, s kterým je nutné počítat při vývoji antacidových τ kompozic, zvláště takových, které obsahují aktivní látku, jež je omezené rozpustná ve vodě. Například pacienti vyžadující úlevu při bolesti spojené s překyselením žaludku, spočívající v podávání antacida, musí často čekat alespoň 20 minut nebo tNeutralization is the change of solution from an acidic or alkaline region to a neutral region, achieved by adding an amount of either an alkaline or acidic substance. Antacids or acid neutralizing agents belong to the group of substances which are capable of neutralizing body fluids. Among the many circumstances that may adversely affect neutralization include solution acidity, dosage form, and various properties, such as drug dissolution rate. The slow rate of neutralization is ν, ν.ηΛϋΰ .. m problem to be anticipated in the development of antacid τ compositions, particularly those containing an active substance that is limited in water solubility. For example, patients requiring pain relief associated with gastric hyperacidity by administering an antacid must often wait at least 20 minutes or
i déle po podání antacida. Léčivé látky omezeně rozpustné ve vodě, to znamená látky, které mají rozpustnost menší než přibližně 10 mg/ml, mají sklen být vylučovány z gastrointesfinálního traktu předtím, než jsou schopné reagovat s přebytkem žaludeční kyseliny.longer after administration of the antacid. Water-soluble drugs, i.e. substances having a solubility of less than about 10 mg / ml, should be excreted from the gastrointestinal tract before being able to react with excess gastric acid.
.i.and
US patent č. 4 533 543 (Morris a kol.) uvádí žvýkací antacidové tablety, které se rozpadají v ústech na hladkou s krémovitou emulzi příjemné chuti, která poskytuje maximální povrchový kontakt částic z antiacida. Antacidové tablety obsahují vždy antacidové částice, které mají původní velikostU.S. Patent No. 4,533,543 to Morris et al. Discloses chewable antacid tablets that disintegrate in the mouth into a smooth, creamy, pleasant taste emulsion that provides maximum surface contact of the antiacid particles. Antacid tablets always contain antacid particles of the original size
I ♦ i ’Ί částic menší než 100 milimikronů, přičemž částice jsou důkladně povlečeny směsí mastné látky nebo oleje, povrchové aktivní látky a ochucovadla. Morris a kol. vsak nepopisuje antacidové částice, které v podstatě sestávají z neutralizač niho činidla na bázi hliníku nebo nenavrhuje zvýšit rychlost neutralizace pomocí jejich malých antacidových částic.I ♦ i Ί particles of less than 100 millimicrons, the particles being thoroughly coated with a mixture of fatty or oil, surfactant and flavoring. Morris et al. however, it does not disclose antacid particles that essentially consist of an aluminum-based neutralizing agent or does not propose to increase the rate of neutralization by their small antacid particles.
US patent č. 3 873 778 (Diamond a kol.) popisuje způsob výroby zlepšených antacidových částic. Velikost antacidových částic spadá do rozmezí od 0,05 do 300 pm. Antacidové částice jsou však povlečeny olejem.U.S. Patent No. 3,873,778 to Diamond et al. Discloses a method of making improved antacid particles. Antacid particle sizes range from 0.05 to 300 µm. However, the antacid particles are coated with oil.
US patent č. 4 271 142 popisuje přenosné kapalné antacidum. Příklad 8 v tomto patentu upřesňuje velikost částic antacida na 50 milimikronů. Takové částice jsou však povlečeny olejem.U.S. Patent No. 4,271,142 discloses a portable liquid antacid. Example 8 of this patent specifies the particle size of the antacid to 50 millimicrons. However, such particles are coated with oil.
Francouzský patent č. 2 512 344 uvádí antacidovou suspenzi vyrobenou smícháním hydroxidu amonného a/nebo hydroxidu hořečnatého v práškové formě s vodou a potom mechanické fragmentováni a dispergováni směsi až střední velikost částic je od 5 do 10pm.French Patent No. 2,512,344 discloses an antacid suspension made by mixing ammonium hydroxide and / or magnesium hydroxide in powder form with water and then mechanically fragmenting and dispersing the mixture until the average particle size is from 5 to 10 µm.
Bylo by žádoucí, aby bylo možné vyrobit kompozice obsahující stabilní dispergovatelné antacidové částice o rozmezí velikosti odpovídajícím malému počtu mikrometrů, které nejsou patrně flokuláty nebo agromeráty v důsledku interpartikulárnich přitažlivých sil a nevyžadují přítomnost oleje povlékajícího nebo zesítující základní látku. Kromě toho by byla vysoce žádoucí výroba antacidových kompozic, které projevují zvýšenou rychlost neutralizace.It would be desirable to be able to produce compositions comprising stable dispersible antacid particles of a size range corresponding to a small number of micrometers that are not likely to be flocculants or agromerates due to interparticular attraction forces and do not require the presence of oil coating or crosslinking base. In addition, it would be highly desirable to produce antacid compositions that exhibit an increased rate of neutralization.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Původci tohoto vynálezu objevili stabilní, dispergovatelné antacidové částice a způsob jejich výroby mletím za mokra v přítomnosti mlecího prostředí, popřípadě ve spojení s povrchovým modifikátorem. částice mohou být zpracovány dc antacidových kompozic, které projevuji zřetelně vyšší rychlost neutralizace.The present inventors have discovered stable, dispersible antacid particles and a process for their preparation by wet grinding in the presence of a grinding medium, optionally in conjunction with a surface modifier. the particles may be treated with dc antacid compositions which exhibit a markedly higher rate of neutralization.
Tento vynález poskytuje antacidovou kompozici, která zahrnuje částice sestávající v podstatě z neutralizačního činidla na bázi hliníku, které má popřípadě povrchový modifikátor adsorbován na svém povrchu, přičemž činidlo má průměrnou velikost částic menší než přibližně 3 pm.The present invention provides an antacid composition comprising particles consisting essentially of an aluminum-based neutralizing agent, optionally having a surface modifier adsorbed on its surface, the agent having an average particle size of less than about 3 µm.
Jiné provedení tohoto vynálezu poskytuje způsob výroby výše popsané kompozice, který zahrnuje stupeň dispergování neutralizačního činidla na bázi hliníku v kapalném dispergačním prostředí a použití mechanického zařízení v přítomnosti mlecího prostředí ke snížení velikosti částic na méně než přibližně 3 pm. Podle potřeby se může snížit velikost částic v přítomnosti povrchového modifikátoru nebo se částice mohou uvádět do styku s povrchovým modifikátorem pc rozetřeni.Another embodiment of the present invention provides a method of making the above composition comprising the step of dispersing an aluminum-based neutralizing agent in a liquid dispersion medium and using a mechanical device in the presence of a grinding medium to reduce the particle size to less than about 3 µm. If desired, the particle size may be reduced in the presence of the surface modifier or the particles may be contacted with the surface modifier to spread.
Výhody tohoto vynálezu zahrnujiAdvantages of the invention include
1) jednoduchý a obvyklý způsob výroby antacidových kompozic, které mají velikost částic menší než přibližně 3 pm, mletím za mokra, popřípadě ve spojení s povrchovým modifikátorem a(1) a simple and conventional method of making antacid compositions having a particle size of less than about 3 µm by wet grinding, optionally in conjunction with a surface modifier; and
2) neočekávané zvýšenou rychlost neutralizace.2) unexpected increased rate of neutralization.
Popis obrázku na výkresuDescription of the drawing in the drawing
Jediný obrázek ilustruje zvýšení rychlosti neutralizace umělé žaludeční šťávy při použití kompoziceThe single figure illustrates an increase in the rate of neutralization of artificial gastric juice using the composition
podle tohoto vynálezu, v porovnání s dosavadním stavem techniky.according to the invention, compared to the prior art.
Nyní ^sou popsána výhodná provedení.Preferred embodiments are now described.
Tento vynález popisuje zlepšené antacidové kompozice sestávající z částic, které mají malou průměrnou velikost. Tyto kompozice představují zlepšení nad dosavadní stav techniky v tom, že jejich rychlost neutralizace je značně vyšší než podle dosavadního stavu techniky. Vynález je zde popsán v souvislosti s výhodným použitím při neutralizaci žaludeční šťávy.The present invention describes improved antacid compositions consisting of particles having a small average size. These compositions represent an improvement over the prior art in that their rate of neutralization is considerably higher than in the prior art. The invention is described herein in connection with a preferred use in neutralizing gastric juice.
Částice vhodné při provádění tohoto vynálezu zahrnují neutralizační činidlo na bázi hliníku. Toto činidlo se vyskytuje v oddělené krystalické fázi. Krystalická fáze se liší od nekrystalické nebo amorfní fáze, které jsou často výsledkem srážecího technického postupu.Particles suitable for practicing the present invention include an aluminum-based neutralizing agent. This agent is present in a separate crystalline phase. The crystalline phase differs from the non-crystalline or amorphous phase, which is often the result of a precipitation technique.
Činidlo je omezeně rozpustné a dispergovatelné přinejmenším v jednom kapalném prostředí. Pod výrazem omezeně rozpustný se rozumí, že činidlo má rozpustnost v kapalném dispergačním prostředí menší než přibližně 10 mg/ml a výhodné menší než přibližné 1 mg/ml. Výhodné kapalným dispergačním prostředím je voda. Vynález se může provádět s jinými kapalnými prostředími, ve kterých je činidlo omezeně rozpustné a dispergovatelné. Mezi taková prostředí se zahrnují například vodné roztoky solí, slunečnicový olej a rozpouštědla, jako je ethanol, terč.-butanol, hexan a glykol. Hodnota pH vodného dispergačního prostředí se může upravit technickým postupem známým v oboru.The agent is sparingly soluble and dispersible in at least one liquid medium. The term "sparingly soluble" means that the agent has a solubility in liquid dispersing medium of less than about 10 mg / ml and preferably less than about 1 mg / ml. The preferred liquid dispersant is water. The invention may be practiced with other liquid media in which the agent is of limited solubility and dispersibility. Such media include, for example, aqueous salt solutions, sunflower oil, and solvents such as ethanol, tert-butanol, hexane, and glycol. The pH of the aqueous dispersing medium can be adjusted by techniques known in the art.
Antacidová kompozice zahrnuje částice sestávající v podstatě z neutralizačního činidla na bázi hliníku. Výrazem sestávající v podstatě se rozumí, že částice jsou v podstatě zbavené například olejových povlaků, které jsou znány v oboru. Výhodná neutralizační činidla na bázi hliníku, které se nohou používat při provádění tohoto vynálezu, zahrnují hydroxid hlinitý, hydrogenuhličitan hlinitý, glycinát hlinito hořečnatý a dihydroxyaluniniunaninoacetát. Výhodným neutralizačním činidlem na bázi hliníku je hydroxid hlinitý.The antacid composition comprises particles consisting essentially of an aluminum-based neutralizing agent. By substantially consisting of the particles it is understood that the particles are substantially free of, for example, oil coatings as known in the art. Preferred aluminum-based neutralizing agents that can be used in the practice of the present invention include aluminum hydroxide, aluminum bicarbonate, magnesium aluminate glycinate, and dihydroxyaluninuninoacetate. The preferred aluminum-based neutralizing agent is aluminum hydroxide.
Při výhodných provedeních antacidová kompozice dále obsahuje částice sloučeniny na bázi hořčíku. Mezi výhodné hořečnaté sloučeniny se zahrnuje hlinitan hořečnatý, hydroxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, oxid hořečnatý a trojkřemičitan hořečnatý. Výhodnou sloučeninou na bázi hořčíku je hydroxid hořečnatý.In preferred embodiments, the antacid composition further comprises particles of a magnesium-based compound. Preferred magnesium compounds include magnesium aluminate, magnesium hydroxide, magnesium carbonate, magnesium oxide, and magnesium trisilicate. A preferred magnesium-based compound is magnesium hydroxide.
Prostředek podle tohoto vynálezu obsahuje oddělenou fázi neutralizačního činidla na bázi hliníku jako je popsána výše, která popřípadě má povrchový modifikátor adsorbován na svém povrchu. Předpokládá se, že vhodné povrchové modifikátory zahrnuji takové modifikátory, které přilnou k povrchu částic, ale neváží se k nim chemicky.The composition of the invention comprises a separate phase of an aluminum-based neutralizing agent as described above, optionally having a surface modifier adsorbed on its surface. Suitable surface modifiers are believed to include those modifiers that adhere to the surface of the particles but do not bind chemically to them.
Vhodné povrchové modifikátory se mohou výhodně vybrat ze známých organických a anorganických farmaceutických pomocných látek, které slouží ke zředění nebo objemovému zvětšení, pro snadnější přípravu a podávání léku (vehikulum, excipient). Taková vehikula zahrnují různé polymery, cligomery o nízké molekulové hmotnosti, přírodní produkty a povrchově aktivní látky. Mezi výhodné povrchové aktivní látky se zahrnují neionogenní a anionické povrchově aktivní látky. Reprezentativní příklady vehikulí zahrnují simethikon, želatinu, kasein, lecitin (fosfatidy), arabskou gumu, cholesterol, tragant, kyselinu stearovou, benzalkonikumchlorid, stearát vápenatý, glycerylmonostearát, cetostearylalkohol, cetomakrogol, emulgační vosky, sorbitanestery, polyoxyethylenalkylethery, například makrogol-ethery, jako je j cetomacrogol 1000, deriváty polyoxyethylenovaného ricinového oleje, estery mastných kyselin s polyoxyethylsorbitanem, například obchodně dostupné Tweeny, polyethylenglykoly, polyoxyethylenstearáty, koloidní oxid křemičitý, fosfáty, dodecvlsulfát sodný, kalciumkarboxymethylcelulózu, natriumkarboxymethylcelulózu, methylcelulózu, hydroxyethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, nekrystalickou celulózu, křemičitan hořečnato hlinitý, triethanolamin, polyvinylalkohol a polyvinylpyrrolidon (PVP). Většina těchto vehikulí je podrobně popsána v publikaci Handbook of Pharmaceutical Excipients, vytištěné společně American Pharmaceutical Association a The Pharmaceutical Society of Great Britain, The Pharmaceutical Press /1986/, který se zde zahrnuje do známého stavu techniky. Povrchové modifikátory jsou obchodně dostupné a/nebo se mohou vyrobit technickými způsoby, které jsou známé v oboru.Suitable surface modifiers may advantageously be selected from known organic and inorganic pharmaceutical excipients which serve to dilute or increase in volume for ease of preparation and administration of the drug (vehicle, excipient). Such vehicles include various polymers, low molecular weight cligomers, natural products, and surfactants. Preferred surfactants include nonionic and anionic surfactants. Representative examples of vehicles include simethicone, gelatin, casein, lecithin (phosphatides), gum arabic, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonic chloride, calcium stearate, glyceryl monostearate, cetostearyl alcohol, cetomacrogol, emulsifying waxes, polyoxyethylene ethers, for example, sorbitan esters cetomacrogol 1000, polyoxyethylenated castor oil derivatives, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as commercially available Tweens, polyethylene glycols, polyoxyethylene stearates, colloidal silicon dioxide, phosphates, sodium dodecyl sulfate, hydroxyethylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, sodium methyl carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, magnesium aluminum, triethanolamine, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone (PVP). Most of these vehicles are described in detail in the Handbook of Pharmaceutical Excipients, printed jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain, The Pharmaceutical Press (1986), which is incorporated herein by reference. Surface modifiers are commercially available and / or can be prepared by techniques known in the art.
Mezi výhodné povrchové modifikátory se zahrnuje Pluronic F68 a F108, co jsou blokové kopolymery ethylenoxidu, Tetronic 908, co je tetrafunkční blokový kopolymer odvozený od sekvenční adice ethylenoxidu a propylenoxidu na ethylendiamin, dextran, lecitin, Aerosol OT, což je sodná sůl dioktylesteru kyseliny sulfojantarové, dostupný od firmy American Cyanamid, Duponol P, co je laurylsulfát sodný, dostupný od firmy DuPont, Triton X-200, co je alkylarylpolyestersulfonát, dostupný u firmy Rohm and Haas, Tween 80, co je ester mastné kyseliny s polyoxyethylensorbitanem, dostupný u firmy ICI Speciality Chemicals, a Carbowax 3350 a 934, co jsou polyethylenglykoly, které jsou dostupnu u firmy Union Carbide.Preferred surface modifiers include Pluronic F68 and F108, which are block copolymers of ethylene oxide, Tetronic 908, which is a tetrafunctional block copolymer derived from the sequential addition of ethylene oxide and propylene oxide to ethylenediamine, dextran, lecithin, Aerosol OT which is sodium dioctyl ester dioctyl ester. available from American Cyanamide, Duponol P, which is sodium lauryl sulfate, available from DuPont, Triton X-200, which is alkyl aryl polyestersulfonate, available from Rohm and Haas, Tween 80, which is a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, available from ICI Specialty Chemicals, and Carbowax 3350 and 934, which are polyethylene glycols available from Union Carbide.
Zvláště výhodný povrchový modifikátor je simethikon. Výhodné povrchové modifikátory chemicky nereagují s činidlem nebo jako takové. Kromě toho jednotlivě adsorbované molekuly povrchového modifikátoru jsou v podstatě prosty intramolekulárního zesíťování.A particularly preferred surface modifier is simethicone. Preferred surface modifiers do not chemically react with the reagent or as such. In addition, the individually adsorbed surface modifier molecules are substantially free of intramolecular crosslinking.
Pokud se zde používá výrazu velikost částic, vztahuje se k čislené průměrné velikosti částic, která se stanoví běžným technickým postupem pro měření velikosti částic, dobře známým odborníkovi v oboru, jako je průtoková sedimentační frakcionace, fotonová korelační spektroskopie nebo diskové odstřeďování. Výrazem účinná průměrná velikost částic menší než 3 μπι se rozumí, že alespoň 90 % částic má hmotnostní průměrnou velikost částic menší než přibližně 3 μπι, pokud se měření provádí výše zmíněným technickým způsobem.As used herein, particle size refers to a numbered average particle size as determined by a conventional particle size measurement technique well known to those skilled in the art, such as flow sedimentation fractionation, photon correlation spectroscopy, or disk centrifugation. By an effective average particle size of less than 3 μπι is meant that at least 90% of the particles have a weight average particle size of less than about 3 μπι when measured by the above-mentioned technical method.
Kompozice podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět způsobem, který zahrnuje stupně dispergování neutralizačního činidla na bázi hliníku v kapalném dispergačnim prostředí a použití mechanického zařízení, v přítomnosti mlecího prostředí, ke snížení velikosti částic na méně než přibližně 3 μιη. Při výhodném provedení má neutralizační činidlo na bázi hliníku průměrnou velikost částic menší než 1 μιη. Pokud jsou přítomny částice na bázi hořčíku, je výhodné, jestliže mají velikosti částic menší než přibližně 3 μη a výhodněji méně než zhruba 1 μη. Popřípadě se u částic může zmenšit velikost v přítomnosti povrchového modifikátoru nebo se částice mohou uvést do styku s povrchovým modifikátorem po rozetření.The compositions of the invention can be produced by a process comprising the steps of dispersing an aluminum-based neutralizing agent in a liquid dispersing medium and using a mechanical device, in the presence of a grinding medium, to reduce the particle size to less than about 3 µιη. In a preferred embodiment, the aluminum-based neutralizing agent has an average particle size of less than 1 μιη. If magnesium-based particles are present, it is preferred that they have particle sizes of less than about 3 μη, and more preferably less than about 1 μη. Optionally, the particles may be reduced in size in the presence of a surface modifier or the particles may be contacted with the surface modifier after attrition.
Zvláštní způsob výroby kompozic podle tohoto vynálezu, je uveden dále.A particular method of making the compositions of the invention is shown below.
Vybrané neutralizační činidlo na bázi hliníku se získá komerčně a/nebo se vyrobí technickým způsobem známým v oboru, v obvyklé hrubozrnné formě. Je výhodné, avšak nikoli nutné, aby velikost částic hrubozrnného zvoleného neutralizačního činidla na bázi hliníku byla menší než asi 100 μη, podle stanovení sítovou analýzou. Pokud velikost hrubozrnných částic neutralizačního činidla na bázi hliníku je větší než přibližně 100 μπι, potom je výhodné, aby se velikost částic neutralizačního činidla na bázi hliníku snížila na velikost menší než 100 μη, za použití obvyklého způsobu mletí, jako mletí založeného na použití vzduchové trysky nebo fragmentačniho mletí, před použitím způsobu mleti podle tohoto vynálezu.The selected aluminum-based neutralizing agent is obtained commercially and / or is prepared by a method known in the art in conventional coarse-grained form. It is preferred, but not necessary, that the particle size of the coarse selected aluminum-based neutralizing agent be less than about 100 μη as determined by sieve analysis. If the coarse grain size of the aluminum-based neutralizing agent is greater than about 100 μπι, then it is preferred that the particle size of the aluminum-based neutralizing agent is reduced to a size of less than 100 μη, using a conventional grinding method such as air jet grinding or fragment milling, prior to using the milling method of the invention.
Hrubozrnné neutralizačního činidlo na bázi hliníku se může potom přidat ke kapalnému prostředí, ve kterém je v podstatě nerozpustné, za vzniku premixu. Koncentrace neutralizačního činidla na bázi hliníku v kapalném prostředí se může měnit od přibližně 0,1 do 60 % hmotnostních, výhodně od 5 do 30 % hmotnostních. Je výhodné, avšak nikoli nutné, když je v premixu přítomen povrchový modifikátor. Koncentrace povrchového modifikátoru se může měnit v rozmezí od přibližně 0,1 do zhruba 90 % hmotnostních, výhodně od 1 do 75 % hmotnostních, výhodněji od 20 do 60 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kombinace neutralizačního činidla na bázi hliníku a povrchového modifikátoru. Zdánlivá viskozita suspenze premixu je výhodně menší než přibližně 1000 mPa.s.The coarse-grained aluminum-based neutralizing agent can then be added to a liquid medium in which it is substantially insoluble to form a premix. The concentration of the aluminum-based neutralizing agent in the liquid medium may vary from about 0.1 to 60% by weight, preferably from 5 to 30% by weight. It is preferred, but not necessary, that a surface modifier is present in the premix. The concentration of the surface modifier may vary from about 0.1 to about 90% by weight, preferably from 1 to 75% by weight, more preferably from 20 to 60% by weight, based on the total weight of the combination of the aluminum-based neutralizing agent and the surface modifier. The apparent viscosity of the premix suspension is preferably less than about 1000 mPa.s.
Premix se může použít přímo tím, že se podrobí v mechanickém zařízení opatřením vedoucím ke snížení průměrné velikosti částic v disperzi na méně než 3 μιη. Je výhodné, pokud se premix použije přímo, když se k roztírání používá kulového mlýna. Při jiném provedení se neutralizační činidlo na bázi hliníku a popřípadě povrchový modifikátor mohou dispergovat v kapalném prostředí za použiti vhodného způsobu promíchávání, například pomocí válcového mlýna nebo mixéru typu Cowles, dokud se nezjistí homogenní disperze, ve které nejsou pouhým okem patrné velké aglomeráty. Je výhodné, když se premix podrobí takovému stupni předběžného rozemletí disperze, pokud se pro roztíráni použije mlýnu s recirkulujícím prostředím.The premix may be used directly by subjecting to mechanical means to reduce the average particle size of the dispersion to less than 3 μιη. It is preferred that the premix be used directly when a ball mill is used for spreading. In another embodiment, the aluminum-based neutralizing agent and optionally the surface modifier can be dispersed in a liquid medium using a suitable mixing method, for example, using a roller mill or a Cowles mixer until a homogeneous dispersion is detected in which large agglomerates are not visible to the eye. It is preferred that the premix be subjected to such a step of pre-grinding the dispersion when a mill with a recirculating medium is used for spreading.
Mechanické zařízeni používané ke snížení velikosti částic neutralizačního činidla na bázi hliníku je obvykle ve formě dispergačníno mlýna. Mezi vhodné dispergačni mlýny se zahrnuje kulový mlýn, roztíraci mlýn, vibrační mlýn a mlýn obsahující prostředí, jako je pískový mlýn a kuličkový mlýn. Prostředí ve mlýnu je výhodné v důsledku relativně kratších doby mletí, která je vyžadována pro dosažení zamýšleného výsledku, to znamená zmenšení velikosti částic. Pro mletí v prostředí je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližné 100 do zhruba 1000 mPa.s. Pro mletí v kuličkovém mlýnu je zdánlivá viskozita premixu výhodně od přibližně 1 až do 100 mPa.s. Takové rozmezí má sklon dosáhnout optimální vyváženosti mezi účinnou fragmentaci částic a erozí prostředí .The mechanical device used to reduce the particle size of the aluminum-based neutralizing agent is usually in the form of a dispersing mill. Suitable dispersion mills include a ball mill, a spreading mill, a vibratory mill, and an environment-containing mill such as a sand mill and a ball mill. The mill environment is advantageous due to the relatively shorter grinding time required to achieve the intended result, i.e. the reduction in particle size. For medium grinding, the apparent viscosity of the premix is preferably from about 100 to about 1000 mPa · s. For ball mill milling, the apparent viscosity of the premix is preferably from about 1 to 100 mPa.s. Such a range tends to achieve an optimal balance between efficient particle fragmentation and environmental erosion.
Mlecí prostředí použité pro stupeň snižování velikosti částic se může zvolit z tuhých prostředí, s výhodou sférických nebo partikulárních (částicových), ve formě, která má průměrnou velikost menší než asi 3 mm a výhodněji menší než přibližné 1 mm. Takové prostředí může výhodně poskytnout částice podle vynálezu při zkrácené době zpracování a může docházet k menšímu vydřeni mlecí výbavy. Výběr materiálu pro mlecí prostředí se nezdá být rozhodující. Bylo nalezeno, že oxid zirkoničitý, jako je 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný oxidem hořečnatým, poskytuje částice, které mají úroveň znečištění, která se zdá být přijatelná pro přípravu farmaceutických prostředků. Existuje však domněnka, že jiná prostředí, jako je orthokřemičitan zirkoničitý, sklo, nerezavějící ocel, oxid titaničitý, oxid hlinitý a 95% oxid zirkoničitý stabilizovaný yttriem, jsou také vhodné. Výhodné prostředí má specifickou hmotnost větší než přibližně 3The grinding medium used for the particle size reduction step may be selected from solid media, preferably spherical or particulate, in a form having an average size of less than about 3 mm and more preferably less than about 1 mm. Such an environment may advantageously provide the particles of the invention with reduced processing time and less abrasion of the grinding equipment. The choice of material for the grinding environment does not seem to be critical. It has been found that zirconia, such as 95% zirconia stabilized with magnesium oxide, provides particles that have a level of contamination that seems acceptable for the preparation of pharmaceutical compositions. However, it is believed that other media such as zirconium silicate, glass, stainless steel, titanium dioxide, alumina and yttrium stabilized 95% zirconia are also suitable. The preferred medium has a specific gravity of greater than about 3
O g/cm .0 g / cm.
Doba roztírání se může široce měnit a závisí především na zvláštním mechanickém zařízení a zvolených podmínkách při zpracování. Pro válcové mlýny se může vyžadovat doba zpracování až do 5 dnů nebo delší. Naproti tomu doba zpracováni kratší než 1 den (doba setrvání od přibližně 1 minuty až do několika hodin) poskytuje požadované výsledky za použití mlýnů s vysokým střihem v prostředí.The spreading time can vary widely and depends primarily on the particular mechanical device and the selected processing conditions. For roller mills, a processing time of up to 5 days or longer may be required. In contrast, a treatment time of less than 1 day (residence time from about 1 minute to several hours) provides the desired results using high shear mills in the environment.
U částic se musí snižovat velikost při teplotě, která nezpůsobuje významnou degradaci neutralizačního činidla na bázi hliníku. Obecně výhodné jsou provozní teploty nižší než přibližné 30 až 40 “C. Pokud je žádoucí, výrobní zařízení se může chladit obvyklým chladicím zařízením. Způsob se běžně provádí za podmínek teploty místnosti a za provozního tlaku, který je bezpečný a účinný pro proces mletí. Například provozní tlak odpovídající okolí je obvyklý u kulových mlýnů, roztíracích mlýnů a vibračních mlýnů. Provozní tlaky až do přibližně 140 kPa jsou typické pro mletí v prostředí.The particles must be reduced in size at a temperature that does not cause significant degradation of the aluminum-based neutralizing agent. Generally, operating temperatures below about 30-40 ° C are preferred. If desired, the production equipment can be cooled by conventional cooling equipment. The process is conveniently carried out under ambient temperature conditions and at an operating pressure that is safe and effective for the grinding process. For example, the operating pressure corresponding to the environment is usual in ball mills, spreading mills and vibratory mills. Operating pressures up to approximately 140 kPa are typical for environmental grinding.
Povrchový modifikátor, pokud není přítomen v premixu, musí být přidáván k disperzi po rozetření v množství jaké je předepsáno výše pro premix. Potom se disperze může míchat, například intenzivním protřepáváním. Podle potřeby se disperze může podrobit stupni, ve kterém se působí ultrazvukem, například při dodávání ultrazvukové energie. Disperze se může například podrobit působení ultrazvukové energie, která má frekvenci od 20 do 80 kHz, po dobu od přibližně 1 do 120 sekund.The surface modifier, if not present in the premix, must be added to the dispersion after attrition in an amount as prescribed above for the premix. Thereafter, the dispersion may be stirred, for example by vigorous shaking. If desired, the dispersion may be subjected to an ultrasonic treatment step, for example, to deliver ultrasonic energy. For example, the dispersion may be subjected to ultrasonic energy having a frequency of from 20 to 80 kHz for a period of from about 1 to 120 seconds.
Antacidová kompozice podle tohoto vynálezu výhodně obsahuje od 5 do 80 % hmotnostních částic.The antacid composition of the invention preferably comprises from 5 to 80% by weight of the particles.
Relativní množství neutralizačního činidla na bázi hliníku a povrchového modifikátoru se může široce měnit a optimální množství povrchového modifikátoru může záviset například na jednotlivém zvoleném povrchovém modifikátoru nebo kritické koncentraci micel povrchového modifikátoru, pokud je ve formě micel. Povrchový modifikátor je s výhodou přítomen v množství od přibližné 0,1 do 10 mg/m plochy povrchu neutralizačního činidla na bázi hliníku. Povrchový modifikátor muže být přítomen v množství od 0,1 do 90 % hmotnostních, výhodné od 20 do 60 % hmostnostních, vztaženo na celkovou hmotnost suchých částic.The relative amount of the aluminum-based neutralizing agent and the surface modifier may vary widely, and the optimum amount of the surface modifier may depend, for example, on the particular surface modifier selected or the critical micelle concentration of the surface modifier when in the form of micelles. The surface modifier is preferably present in an amount of from about 0.1 to 10 mg / m 2 of the surface area of the aluminum-based neutralizing agent. The surface modifier may be present in an amount of from 0.1 to 90% by weight, preferably from 20 to 60% by weight, based on the total weight of the dry particles.
Byl vyvinut jednoduchý způsob sériových zkoušek, při kterém se mohou vybrat snášenlivé povrchové modifikátory a neutralizační činidla na bázi hliníku, které poskytují stabilní disperze požadovaných částic. Předně se hrubozrnné částice neutralizačního činidla na bázi hliníku dispergují v kapalině, ve které je léčivá látka v podstatě nerozpustná, například ve vodě na koncentraci 5 % hmotnostních a melou po dobu 60 minut v zařízení DYNO-MILL za běžných podmínek pro mletí, jak je uvedeno v následujícím příkladě 1. Umletá látka se potom rozdělí na alikvoty a povrchový modifikátor se k nim přidá v koncentraci 2, 10 a 50 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost kombinace neutralizačního činidla na bázi hliníku a povrchového modifikátoru. Disperze se potom vystaví působeni ultrazvuku na dobu 1 minuty při frekvenci 20 kHz, aby se dispergovaly aglomeráty, a podrobí analýze velikosti částic, která se stanovuje optickým mikroskopem (při tisícinásobném zvětšení). Jestliže se pozoruje stabilní disperze, potom se způsob výroby kombinace neutralizačního činidla na bázi hliníku a povrchového modifikátoru může optimalizovat podle údajů uvedených výše. Výrazem stabilní se míní, že disperze neprojevuje flukulaci nebo aglomeraci částic vidirelnou pouhým okem během alespoň 15 minut a výhodně přinejmenším dva dny nebo déle po jejím vyrobení.A simple series test method has been developed in which compatible surface modifiers and aluminum-based neutralizing agents can be selected that provide stable dispersions of the desired particles. First, the coarse-grained particles of the aluminum-based neutralizing agent are dispersed in a liquid in which the drug substance is substantially insoluble, for example in water at a concentration of 5% by weight and milled for 60 minutes in a DYNO-MILL under normal grinding conditions as The milled material is then divided into aliquots and the surface modifier is added at a concentration of 2, 10 and 50% by weight, based on the total weight of the combination of the aluminum-based neutralizing agent and the surface modifier. The dispersions are then sonicated for 1 minute at a frequency of 20 kHz to disperse the agglomerates and subjected to particle size analysis, which is determined by optical microscopy (at 1000X magnification). If a stable dispersion is observed, then the process for producing the combination of the aluminum-based neutralizing agent and the surface modifier can be optimized according to the above data. By stable, it is meant that the dispersion does not exhibit fluid fluctuation or agglomeration of particles visible to the naked eye for at least 15 minutes and preferably at least two days or longer after manufacture.
Výsledná disperze je stabilní a sestává z kapalného dispergačního prostředí a výše popsaných částic. Disperze neutralizačního činidla na bázi hliníku popřípadě s povrcho12 vým módi fiká torem se může používat v kapalné formě, ve formě tablet a v jiných formách vyrobených technickými způsoby, které jsou dobře známé v oboru.The resulting dispersion is stable and consists of a liquid dispersion medium and particles as described above. The dispersion of the aluminum-based neutralizing agent, optionally with a surface modifier, can be used in liquid form, in the form of tablets and in other forms made by techniques well known in the art.
Antacidové kompozice podle tohoto vynálezu zahrnují částice popsané výše a jejich farmaceuticky přijatelnou nosnou látku. Vhodné farmaceuticky přijatelné nosné látky jsou dobře známé odborníkovi v oboru a zahrnují vodné roztoky a jiné netoxické fyziologicky přijatelné nosné látky, adjuvants, tedy látky zesilující účin léčivé látky, nebo vehikula pro podání v tuhé nebo kapalné formě a podobně. Vhodné nosné látky a vehikula jsou popsány v publikaci Handbook of Pharmaceutical Excipients, která je citována svrchu.The antacid compositions of the invention include the particles described above and a pharmaceutically acceptable carrier therefor. Suitable pharmaceutically acceptable carriers are well known to those skilled in the art and include aqueous solutions and other non-toxic physiologically acceptable carriers, adjuvants, i.e., drug enhancers, or vehicles for administration in solid or liquid form and the like. Suitable carriers and vehicles are described in Handbook of Pharmaceutical Excipients, supra.
Antacidové kompozice podle tohoto vynálezu mohou obsahovat přírodní a/nebo syntetická ochucovadla, jako je kakao, čokoláda, mátová čokoláda, máslo, mléko, krém, vanilka a části vejce, jako například vaječný bílek. Ochucovadlo se může používat v množství, které je v rozmezí od přibližně 0,05 do zhruba 75 % hmotnostních kompozice.The antacid compositions of the invention may contain natural and / or synthetic flavoring agents such as cocoa, chocolate, mint chocolate, butter, milk, cream, vanilla and egg parts such as egg white. The flavoring may be used in an amount ranging from about 0.05 to about 75% by weight of the composition.
Antacidové kompozice podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelná vehikula, jako sladicí prostředky včetně cukru, cukrových alkoholů a syntetických sladidel, jako je sorbitol, xylitol, soli sacharinu a podobně, stejně jako barvicí přípravky a jiná ochucovadla.The antacid compositions of the invention may also contain pharmaceutically acceptable vehicles such as sweetening agents including sugar, sugar alcohols and synthetic sweeteners such as sorbitol, xylitol, saccharin salts and the like, as well as coloring agents and other flavoring agents.
Kromě toho kompozice mohou zahrnovat různé neaktivní složky, jako je celulóza, hydroxypropylcelulóza, parafinické látky, jako butylový parafin a podobně.In addition, the compositions may include various inactive ingredients such as cellulose, hydroxypropylcellulose, paraffinic agents such as butyl paraffin and the like.
Příklady provedeni vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Dále uvedený příklad blíže ilustruje tento vynález.The following example illustrates the invention in greater detail.
PříkladExample
Přibližně 300 ni kuliček z oxidu zirkoničitého o průměru 1,1 mm se umístí do polyethylenové nádoby se širokým hrdlem o objemu 500 ml, dohromady s přibližně 100 ml antacidové suspenze MylantaR. Antacidová suspenze sestává z částic hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého, simethikonu, hydroxypropylcelulózy, celulózy a butylového parafinu. Nádoba se uzavře čepičkou a otáčí v otáčecím mlýně US Stoneware Roller Milí při frekvenci otáček 187 za minutu po dobu 1 týdne, ke snížení velikosti částic v suspenzi. Počáteční velikost částic se měří za použití zařízení ke stanovení velikosti částic Hiac Royko Model 4100, které je připojeno k vzorkovacímu modulu Model 3000 a zjistí se, že je mezi 10 a 20 μη. Po umletí se velikost částic znovu měří na zařízeni Hiac Royko a zjistí se, že je menší než 2 μη v průměru.Approximately 300 µl of 1.1 mm zirconia beads are placed in a 500 ml wide-necked polyethylene container, together with about 100 ml of Mylanta R antacid suspension. The antacid suspension consists of aluminum hydroxide and magnesium hydroxide particles, simethicone, hydroxypropylcellulose, cellulose and butyl paraffin. The container is capped and rotated in a US Stoneware Roller mill at a rotational speed of 187 rpm for 1 week to reduce the particle size of the suspension. The initial particle size is measured using a Hiac Royko Model 4100 particle size detector connected to a Model 3000 Sample Module and found to be between 10 and 20 μη. After grinding, the particle size is again measured on a Hiac Royko and found to be less than 2 μη in diameter.
Účinek snižování velikosti částic se stanovuje za použití modifikovaného FDA testu, ke stanovení rychlosti a rozsahu neutralizace umělé žaludeční kyseliny (to znamená 0,1-normální kyseliny chlorovodíkové) na nemletých a umletých vzorcích. K tomu se 15 ml této 0,1-normální kyseliny chlorovodíkové umístí do kádinky o objemu 100 ml s přibližně 35 ml deionizované vody. Ke sledování procesu neutralizační reakce po přidání ekvivalentního množství (1 ml) buď umletých nebo nemletých suspenzí na bázi hliníku k testování kyseliny se použije skleněné elektrody pro stanovení hodnoty pH. V každém případě neutralizační reakce zvyšuje hodnotu pH na stejnou neutrální úroveň, co ukazuje na neutralizační kapacitu. Jak je však znázorněno na obr., umletý prostředek neočekávaně dosahuje této úrovně během přibližně 2 minut, zatímco nemletý prostředek vyžaduje více než 20 minut k dosažení konečné hodnoty pH.The particle size reduction effect is determined using a modified FDA assay to determine the rate and extent of neutralization of artificial gastric acid (i.e. 0.1-normal hydrochloric acid) on unground and ground samples. To this end, 15 ml of this 0.1 N hydrochloric acid is placed in a 100 ml beaker with approximately 35 ml of deionized water. A glass electrode for pH determination is used to monitor the neutralization reaction process after addition of an equivalent amount (1 mL) of either ground or unground aluminum-based suspensions for acid testing. In any case, the neutralization reaction raises the pH to the same neutral level, indicating a neutralization capacity. However, as shown in the figure, the milled composition unexpectedly reaches this level in about 2 minutes, while the unground composition requires more than 20 minutes to reach the final pH.
Vynález je podrobně popsán s ohledem na jeho výhodná provedení, avšak je třeba vzít v úvahu, že se mohou provádět změny a další úpravy, aniž by se vybočilo z ducha a rozsahu tohoto vynálezu.The invention is described in detail with respect to preferred embodiments thereof, but it is to be understood that changes and other modifications may be made therein without departing from the spirit and scope of the invention.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US98929692A | 1992-12-11 | 1992-12-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ148695A3 true CZ148695A3 (en) | 1995-12-13 |
Family
ID=25534976
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951486A CZ148695A3 (en) | 1992-12-11 | 1993-12-03 | Antacid composition and process for preparing thereof |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0673253A1 (en) |
| JP (1) | JPH08504442A (en) |
| KR (1) | KR950703982A (en) |
| AU (1) | AU6390894A (en) |
| CA (1) | CA2150383A1 (en) |
| CZ (1) | CZ148695A3 (en) |
| FI (1) | FI952859A0 (en) |
| NO (1) | NO952261D0 (en) |
| SK (1) | SK76595A3 (en) |
| WO (1) | WO1994013304A2 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995005752A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Kappa Pharmaceuticals Limited | Reduced absorption of fatty acids |
| EP0772689B1 (en) | 1994-05-09 | 2007-12-19 | Oxford Biomedica (UK) Limited | Retroviral vectors having a reduced recombination rate |
| US5874112A (en) * | 1997-03-31 | 1999-02-23 | Mcneil Ppc-Inc. | Translucent antacid suspension |
| AU2002951438A0 (en) * | 2002-09-17 | 2002-10-03 | Nauveau Technology Investments Ltd | Methods and compositions for treatment of excess stomach acid in mammals |
| RU2013148719A (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-10 | Геннадий Гильфанович Галимов | COMPOSITION BASED ON MAGNESIUM CHLORIDE HYDROXOALUMINATE, CONTAINING MAGNESIUM HYDROXIDE, AS A THERAPEUTIC DRUG |
| JPWO2016104367A1 (en) * | 2014-12-22 | 2017-09-28 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | Functional dyspepsia drug |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3843778A (en) * | 1970-04-28 | 1974-10-22 | Rorer Inc William H | Antacids |
| US4271142A (en) * | 1979-06-18 | 1981-06-02 | Life Savers, Inc. | Portable liquid antacids |
| FR2512344A1 (en) * | 1981-09-08 | 1983-03-11 | Af Aplicaciones Far Lab | Stable antacid suspension of aluminium and/or magnesium hydroxide(s) - prepd. by mixing powdered prod. with water, fragmenting and dispersing to give particle size of 5-10 microns |
-
1993
- 1993-12-03 KR KR1019950702371A patent/KR950703982A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 WO PCT/US1993/011720 patent/WO1994013304A2/en not_active Application Discontinuation
- 1993-12-03 CA CA002150383A patent/CA2150383A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-03 SK SK765-95A patent/SK76595A3/en unknown
- 1993-12-03 EP EP94911365A patent/EP0673253A1/en not_active Ceased
- 1993-12-03 JP JP6514256A patent/JPH08504442A/en active Pending
- 1993-12-03 AU AU63908/94A patent/AU6390894A/en not_active Abandoned
- 1993-12-03 CZ CZ951486A patent/CZ148695A3/en unknown
-
1995
- 1995-06-08 NO NO952261A patent/NO952261D0/en unknown
- 1995-06-09 FI FI952859A patent/FI952859A0/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI952859A (en) | 1995-06-09 |
| KR950703982A (en) | 1995-11-17 |
| CA2150383A1 (en) | 1994-06-23 |
| NO952261L (en) | 1995-06-08 |
| SK76595A3 (en) | 1997-01-08 |
| FI952859A0 (en) | 1995-06-09 |
| WO1994013304A2 (en) | 1994-06-23 |
| NO952261D0 (en) | 1995-06-08 |
| EP0673253A1 (en) | 1995-09-27 |
| AU6390894A (en) | 1994-07-04 |
| JPH08504442A (en) | 1996-05-14 |
| WO1994013304A3 (en) | 1994-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2186562C2 (en) | Composites presenting water-insoluble substance microparticles and method of their producing | |
| JP2022010290A (en) | Mucus-penetrating coated particles, compositions, pharmaceutical compositions, pharmaceutical formulations, and methods of forming them | |
| JP5923065B2 (en) | Composition for topical application comprising peroxide and retinoid | |
| Dolenc et al. | Nanosized particles of orlistat with enhanced in vitro dissolution rate and lipase inhibition | |
| CN1870980B (en) | Controlled release sterile injectable aripiprazole formulation and method | |
| CZ131693A3 (en) | Surface modified nano-particles of a substances exhibiting activity on cancer | |
| HUT65758A (en) | Nanogranules containing surface modifier and cloud point modifier and process for production of them | |
| HU228097B1 (en) | Pharmaceutical nanosuspension for medicament administration as systems with increased saturation solubility and speed of dissolution | |
| CZ253893A3 (en) | Agent containing nano-particles and process for preparing nano-particles | |
| NO303668B1 (en) | Surface-modified drug nanoparticles, processes for their preparation and dispersion containing such particles | |
| JPH06211647A (en) | Composition containing nanoparticle and its manufacture | |
| CA2206430A1 (en) | Sugar base surfactant for nanocrystals | |
| CA2660647C (en) | A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate | |
| CN109331184A (en) | A kind of lotus positively charged drug nano crystallization preparation and preparation method thereof | |
| CZ148695A3 (en) | Antacid composition and process for preparing thereof | |
| EP1658052B1 (en) | Particle size reduction of bioactive compounds | |
| CN112451483A (en) | Preparation method of paliperidone palmitate suspension | |
| Im-Emsap et al. | Disperse systems | |
| Lheritier et al. | Improvement of the dissolution kinetics of SR 33557 by means of solid dispersions containing PEG 6000 | |
| HUT72052A (en) | Antacid compositions and methods of production | |
| Hadke et al. | Formulation development and characterization of lyophilized febuxostat nanosuspension | |
| US20230310442A1 (en) | Poly hydroxy oligomer coated dolutegravir aquasomes and method thereof | |
| Santhosh et al. | An Overview of Preparation, Characterization, and Application of Aquasomes | |
| Magi et al. | Organic solvent-free Benznidazole nanosuspension as an approach to a novel pediatric formulation for Chagas disease | |
| US20220000784A1 (en) | Spherical beads for use in producing pharmaceutically active pellets |