【発明の詳細な説明】
化粧品組成物 発明の分野
本発明は、哺乳類の皮膚または毛髪に局所適用して毛髪の成長、特にヒトの頭
皮上での終毛の成長を増大させ、または少なくとも維持する化粧品組成物に係わ
る。発明の背景
近年、ヒト頭部、特に男性型禿頭にみられるような頭髪が後退し始めた男性や
加齢と共に頭髪が薄くなってきた男性及び女性両方の頭部における正常な頭髪成
長を促進し、増進し、または少なくとも維持することがきわめて重要視されてい
る。そのため、“毛生え薬”や“脱毛症剤”の市場が拡大している。
ヒトを含めたほとんどの哺乳類の毛髪の成長が連続的でなく、交番する成長期
及び休止期を含む活性周期下に有ることは定説である。毛髪成長周期は三つの主
要な段階、即ち
ｉ）毛包が真皮中へ深く陥入し、その際毛球の細胞が急速に分裂し、かつ分化し
て毛髪を形成する、“アナゲン”として知られる活性段階と、
ii）毛包が真皮中を上方へと退行し、かつ毛髪の成長が停
止する、有糸分裂の停止によって告知される“カタゲン”として知られる退行段
階と、
iii）退行した毛包が小さい二次毛芽（small secondary germ）を収容し、その
下方には密に詰まった真皮乳頭細胞の球が存在する、“テロゲン”として知られ
る休止段階とに分割できる。
成長の間の毛包の代謝はあまり解明されていない。顕微解剖した毛包に基づき
、毛包が正常な成長のために必要とする主要燃料はグルコースであり、グルコー
スはそのほとんどが乳酸に変換されるのでさほど酸化されないことが確認されて
いる［例えばK．Adachi及びH．Unoの“GlucoseMetabolism of Growing and Rest
ing Hair Follicl，”Am．J．Physiol．215，pp．1234-1239（1968）、並びにM
．P．Philpott及びT．Kealeyの“Metabolic Studies on Iso-Iated Hair Follic
les，”J．Invest．Derm．96，pp．875-879（1991）参照］。
より最近の研究において本出願人は、驚くべきことに毛包は脂質燃料を非常に
僅かしか代謝しないことを明らかにした。替わりにグルタミンが、グルコースと
同じくらい大きいエネルギーを毛包に付与する主要燃料として浮上した。
この研究を開示したヨーロッパ特許第490 581号（Unilever）において本出願人
は、グルタミンが毛髪成長の線形速度を大幅に剌激することを明らかにした。こ
のことは、グルタミン分解（glutaminolysis）が毛髪の成長にとって非常に重要
な代謝過程であることを示唆している。
グルタミン分解を更に研究した結果、本出願人は、グルタミンのグルタミン酸
への変換に由来するアミン部分の2/3はアンモニアとして説明できないことを発
見した。そこで本出願人は、ヒトの毛包における他の代謝過程を調べることによ
って上記アミン部分の可能な運命を検証し、その際前記他の代謝過程の一つにお
いて過剰なアミン部分は、毛包において機能する機能性の尿素回路またはその一
部により処理されていると仮定した。
毛髪の成長にとっての尿素回路の重要性は、該回路が毛包におけるエネルギー
発生のために重要な、グルタミン分解の効率を高める中間体を生成させる能力を
有する点に有ると考えられる。このことを第１図に示す。
図示の連結回路からは、特定の中間体がグルタミン分解の促進において重要な
役割を果たすことが見て取れる。即ち、アスパラギン酸と縮合してアルギニノコ
ハク酸を生成
させるシトルリンはその有効性（availability）によりアルギニン／尿素合成の
ステップも調節し得、その際シトルリンの有効性はオキサロ酢酸及び順次生成す
るTCA回路中間体に依存する。
アルギニンの有効性も、アルギニンが必須アミノ酸であるためにRNA及びタン
パク質の生合成にとって重要であり得る。オルニチンの重要性は毛包では、尿素
よりもアルギニンの発生において果たす役割に存在し得る。図示の過程において
、生成したフマル酸はTCA回路に進入して補充反応に寄与し得る。オルニチン及
びアルギニンが存在しなければ、グルタミン分解によって惹起される窒素過剰の
結果として生じるアンモニアは有毒レベルに達し、トランスアミナーゼ反応抑制
及び高グルタミン血症（hyperglutami-naemia）に起因して細胞機能に致命的と
なる恐れが有る。
上記仮定を試験に適用してみて、本出願人は今や、局所適用するべく企図され
た組成物に尿素回路の代謝中間体を補うことにより毛髪の成長を、グルタミンに
関して従来観察された以上に増大させ得ることを発見した。
従って本発明は、毛髪の成長を増大させ、または維持するべく上記中間体を毛
包代謝中に用いることに係わる。発明の定義
概して本発明は、毛髪の成長を増大させ、増進し、または維持するべく哺乳類
の皮膚または毛髪に局所適用するのに適した組成物であって、
ｉ）アルギニン、オルニチン、シトルリン、アルギニノコハク酸（argininosucc
inate）、これらの塩、ヒドロ塩（hyd-rosalts）及びその前駆体、並びに前記物
質の混合物の中から選択された尿素回路の代謝中間体を有効量で含有し、かつ
ii）当該中間体のための、化粧品に許容可能な賦形剤を含有する
組成物を提供する。
本発明はまた、上記のような組成物を用いることによって毛髪の成長を増大さ
せ、増進し、または維持する方法も提供する。組成物の使用は、特に禿頭になっ
たかまたはなりかけているヒトの頭皮への局所適用による。発明の開示 尿素回路中間体
本発明は、尿素回路の一部を成す代謝中間体、またはそのような代謝中間体の
誘導体の使用、及び特にヒトの頭皮
上での毛髪の成長を増大させ、または維持する目的での局所適用に係わる。
尿素回路及び該回路の、（先に述べたように毛髪の成長にとって重要な）グル
タミン分解へのトリカルボン酸（TCA）回路を介しての関与を第１図に示す。こ
の図から、尿素回路の４種の代謝中間体、即ちアルギニン、オルニチン、シトル
リン及びアルギニノコハク酸を、線形の毛髪成長をグルタミン自体よりはるかに
大幅に促進する能力を有するものとして選択した。
従って、上記４種の代謝中間体はいずれも、毛髪の成長を促進し、または少な
くとも維持するべく皮膚または毛髪、特に頭皮に局所適用する組成物に含有させ
得る。
これらの代謝中間体の塩及びヒドロ塩などの単純な誘導体を適宜用いることも
可能であり、実に通常はその方が好ましい。上記中間体の塩誘導体の特に好まし
い例はナトリウム塩であり、またヒドロ塩誘導体の好ましい例はハロゲン化水素
化物（hydrohalide）、特に塩酸塩である。
更に、上記代謝中間体のアシル、エステル及びペプチド誘導体を含めた他の誘
導体を用いることも可能である。これらの誘導体も塩またはヒドロ塩として用い
得る。
特に、次に示す構造（１）〜（４）の誘導体を用い得る。
構造（１）を有するアルギニンの誘導体：
構造（２）を有するオルニチンの誘導体：
構造（３）を有するシトルリンの誘導体：
構造（４）を有するアルギニノコハク酸の誘導体：
〔上記式中R1は
（ｉ）H-、
（iii）CxHy-、
（iv）アミノ酸残基、または任意の遊離-NH2基が改変されて-NHCOCxHyまたは-NH
CxHy基となり、及び／または任意の遊離-COOH基が置換されてCOOR2基となった置
換アミノ酸残基、及び
（v）２〜８個のアミノ酸残基、または（iv）に規定したように置換された置換
アミノ酸残基を含むペプチド残基
の中から選択され、
アミノ酸残基、または前記のように規定した置換アミノ酸残基は次のアミノ酸：
L-α-アラニン、
L-β-アラニン、
L-アルギニン、
L-γ-アミノ酪酸、
L-アスパラギン、
L-アスパラギン酸、
L-シトルリン、
L-システイン、
L-シスチン、
L-3，4−ジヒドロキシフェニルアラニン（DOPA）、
L-グルタミン、
L-グルタミン酸、
L-グリシン、
L-ヒスチジン、
L-ホモセリン、
L-ヒドロキシリシン、
L-ヒドロキシプロリン、
L-イソロイシン、
L-ロイシン、
L-リシン、
L-メチオニン、
L-オルニチン、
L-フェニルアラニン、
L-プロリン、
L-セリン、
L-トレオニン、
L-N,N,N−トリメチルグリシン（ベタイン）、
L-トリプトファン、
L-チロシン、及び
L-バリン
のうちの一つ以上に由来し、
各R2は
（ｉ）H+、
（ii）Na+またはK+であるアルカリ金属カチオン、
（iii）NH4 +またはアルカノールアンモニウムイオン、及び
（iv）CxHy-
の中から選択され、
xは１〜22の整数であり、
yは３〜45の整数であり、
各＝NH2 +及び-NH3 +基はハロゲン化水素と結合し、その際ハロゲンイオンは好ま
しくはCl-またはBr-である〕。
尿素回路中間体のハロゲン化水素化物誘導体の好ましい例は、
アルギニンヒドロクロリド （10）
オルニチンヒドロクロリド （11）
である。
尿素回路中間体のアルカリ金属塩誘導体の好ましい例は、
ナトリウムアルギネート （12）
アルギニンリン酸のナトリウム塩 （13）
ナトリウムアルギノスクシネート （14）
カリウムアルギノスクシネート （15）
である。
尿素回路中間体のジペプチド誘導体の好ましい例は、
L-α−アラニルアルギニンヒドロクロリド （15）
L-シスチニルオルニチン （16）
L-メチオニルシトルリン （17）
L-アルギニルアルギニン （18）
L-オルニチルシトルリン （19）
L-グルタミニルアルギニン （20）
L-グルタミニルシトルリン （21）
L-チロシニルアルギニン （22）
L-アルギニルメチオニン （23）
L-オルニチルメチオニン （24）
L-シトルリルメチオニン （25）
L-アルギニルアスパルテート （26）
L-アルギニルグルタメート （27）
L-アルギニルロイシン酢酸塩 （28）
L-アルギニルリシン酢酸塩 （29）
L-アルギニルフェニルアラニン酢酸塩 （30）
L-オルニチルアスパルテート （31）
であり、適当なものであれば前記誘導体の対応するハロゲン化水素化物または塩
も好ましい。
尿素回路中間体のその他の誘導体のうちで好ましいものは、
メチルアルギニンジヒドロクロリド （32）
アルギニンエチルエステルジヒドロクロリド （33）
エチルシトルリン （34）
n-プロピルオルニチン （35）
n-オクチルアルギニン （36）
n-オクチルシトルリン （37）
n-オクチルオルニチン （38）
などである。
本発明の組成物には本明細書に規定したような２種以上の尿素回路中間体また
はその誘導体を含有させ得る。
選択した尿素回路中間体がシトルリンまたはその誘導体である場合、第１図か
ら明らかであるようにシトルリンとアスパラギン酸との化合がアルギノコハク酸
をもたらすことからして、本発明による組成物にアスパラギン酸を含有させるこ
とが好ましい。
同様に、選択した尿素回路中間体がオルニチンまたはその誘導体である場合は
、これも第１図から知見され得ることであるがオルニチンからのシトルリン生成
をカルバモイルリン酸が促進するので、本発明による組成物にカルバモイルリン
酸を含有させることが有利である。
本発明による組成物中に存在させる尿素回路中間体またはその誘導体の総量は
、毛髪の成長の維持または増大を誘導するのに十分な量とする。この量は個々に
異なる中間体
の有効性に依存するが、通常組成物の0.001〜99重量％、普通は0.01〜30重量％
とすれば、毛髪の成長を促進するべく必要に応じて繰り返され得る皮膚、特に頭
皮への適用に適した濃度が得られる。化粧品に許容可能な賦形剤
本発明による組成物には、尿素回路中間体またはその誘導体が適当な稀釈度で
皮膚にもたらされることを可能にするべく固体、半固体または液体の、化粧品に
、及び／または生理学的に許容可能な賦形剤も含有させる。賦形剤の特性は、選
択される組成物局所適用方法に依存する。賦形剤はそれ自体不活性であり得、ま
たは固有の生理学的もしくは薬剤学的利点を具え得る。
上記目的に沿った賦形剤の選択は、組成物の必要な製品形態に応じて様々に可
能である。適当な賦形剤は後述のように分類できる。
賦形剤は尿素回路中間体またはその誘導体のための稀釈剤、分散剤または溶媒
として機能し得、従って前記中間体またはその誘導体が適当な濃度において毛髪
及び／または頭皮の全体に適用され、かつ均等に分配され得ることを保証する物
質であることを述べておかなければならない。賦
形剤は好ましくは、エステルが皮膚に浸透して毛包の隣接環境に到達するのを補
助し得るものであり、本発明による組成物には賦形剤として水、及び／または少
なくとも１種の水以外の、化粧品に許容可能な賦形剤を含有させ得る。
水以外の賦形剤には、液体または固体の皮膚緩和剤、溶媒、保湿剤、増粘剤及
び粉末剤が含まれ得る。単独で、または２種以上の混合物として用い得る上記各
種の賦形剤の例は次のとおりである。
皮膚緩和剤の例には、ステアリルアルコール、グリセリルモノリシノレエート
、ミンク油、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレート、ステアリン酸
、イソブチルパルミテート、イソセチルステアレート、オレイルアルコール、イ
ソプロピルラウレート、ヘキシルラウレート、デシルオレエート、オクタデカン
−２−オール、イソセチルアルコール、エイコサニルアルコール、ベヘニルアル
コール、セチルパルミテート、ジメチルポリシロキサンなどのシリコーン油、ジ
-n-ブチルセバケート、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート
、イソプロピルステアレート、ブチルステアレート、ポリエチレングリコール、
トリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、とう
もろこし油、綿実油、オリーブ油、パーム核油、なたね油、サフラワー油、まつ
よいぐさ（月見草）油、大豆油、ひまわり油、アボカド油、胡麻油、椰子油、落
花生油、ひまし油、アセチル化ラノリンアルコール、石油ゼリー、鉱油、ブチル
ミリステート、イソステアリン酸、パルミチン酸、イソプロピルリノレエート、
ラウリルラクテート、ミリスチルラクテート、デシルオレエート、ミリスチルミ
リステートなどが有る。
噴射剤の例には、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル、二酸化
炭素、亜酸化窒素などが有る。
溶媒の例には、エチルアルコール、塩化メチメン、イソプロパノール、アセト
ン、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチル
エーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが有る。
粉末剤の例には、チョーク、タルク、フラー土、カオリン、澱粉、ガム、コロ
イドシリカナトリウムポリアクリレート、テトラアルキル及び／またはトリアル
キルアリールアンモニウムスメクタイト、化学的に改質されたケイ酸ア
ルミニウムマグネシウム、有機的に改質されたモンモリロナイトクレー、水和ケ
イ酸アルミニウム、ヒュームドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、エチレングリコールモノステアレート、エチレン
グリコールジステアレートなどが有る。
化粧品に許容可能な賦形剤の量は普通乳濁液の10〜99.999重量％、好ましくは
10〜99重量％、最も好ましくは50〜99重量％とし、他の化粧品用添加剤を存在さ
せない場合は組成物の残量とし得る。活性増強剤
本発明による組成物には活性増強剤（activity enhancer）も任意に含有させ
得る。
活性増強剤は、尿素回路中間体の育毛効果を高めるべく様々に機能し得る様々
な物質の中から選択し得る。活性増強剤は特に、（ａ）他の毛髪成長剌激剤、（
ｂ）浸透促進剤及び（ｃ）カチオン性ポリマーなどに分類でき、これらの存在は
、エステルが毛包の隣接環境内に有る該エステルの作用部位まで角質層を通して
送達されることを更に改善し得る。
或る種の活性増強剤はエステルのための賦形剤としても機能し得る。（ａ） 他の毛髪成長刺激剤
ｉ．毛髪の成長を剌激し、または増大させる能力をそれ自体有する他の物質の例
には、例えば
ベンズアルコニウムクロリド、
ベンズエトニウムクロリド、
フェノール、
エストラジオール、
ジフェンヒドラミンヒドロクロリド、
クロルフェニラミンマレエート、
クロロフィリン誘導体、
コレステロール、
サリチル酸、
シスチン、
メチオニン、
トウガラシチンキ、
ベンジルニコチネート、
dl-メントール、
ぺパーミント油、
カルシウムパントテネート、
パンテノール、
ヒマシ油、
ヒノキチオール、
プレドニソロン、及び
レゾルシノール
が含まれる。
終毛の成長速度を上昇させる能力をそれ自体有する物質として更に次のものな
どが挙げられる。
ii．（ａ）ヨーロッパ特許出願公開第0 064 012号にS．A．
Choayが開示したα-1,4エステル化二糖、及び
（ｂ）ヨーロッパ特許出願公開第0 211 610号にUnilever
が開示したエステル化オリゴ糖。
iii． ヨーロッパ特許第0 242 967号にUnileverが開示し
たミノキシジルグルクロニド。
iv． 国際特許出願公開第86/04231号にThe Upjohn Co.
が開示したミノキシジルスルフェート。
ｖ． 米国特許第4,139,619号にThe Upjohn Co.が開示し
たミノキシジル及び他のミノキシジル誘導体。
vi． 米国特許第４,814,351号にRedken Laboratories，
Inc.が開示したエチレンジアミン四酢酸またはそ
の塩。
vii． ヨーロッパ特許第0 277 428号にUnileverが開示し
た1,10−フェナントロリンなどの直接的プロテオ
グリカナーゼ阻害剤。
viii． ヨーロッパ特許第0 277 428号にUnileverが開示し
たD−グルカロ−1,4−ラクトンなどのグリコサミ
ノグリカナーゼ阻害剤。
ix． ヨーロッパ特許第0 277 428号にUnileverが開示し
たN−アセチルグルコサミンなどのグリコサミノグ
リカナーゼ阻害剤。
ｘ． ヨーロッパ特許第0 277 428号にUnileverが開示し
たヘキスロン酸とそのエステルなどのグリコサミ
ノグリカン鎖細胞取り込み抑制剤。
ｘｉ． ヨーロッパ特許第0 334 586号にUnileverが開示し
た、D−グルカロ−1,5−ラクタムなどのラクタム
の中から選択されるグリコシダーゼ活性の化学的
阻害剤。
ｘ ii． ヨーロッパ特許第0 334 585号にUnileverが開示し
た、1,2−ジオレオイル−sn−グリセロールなどの
ジアシルグリセロールの中から選択されるプロテ
インキナーゼC酵素の化学的活性化剤。
ｘ iii． ヨーロッパ特許第0 348 184号にUnileverが開示し
た６−メチル−グルカロ−1,4−ラクトンなどのグ
リコサミノグリカナーゼ阻害剤。
ｘ iv． ヨーロッパ特許第0 348 184号にUnileverが開示し
た、２−プロピオンアミド−２−デオキシグルコー
スなどのアシル化単糖の中から選択されるグリコ
サミノグリカナーゼ阻害剤。
ｘｖ． 米国特許第4,774,255号にLever Brothers Company
が開示したピログルタミン酸n-ヘキシルエステル
及びピログルタミン酸n-オクチルエステルなどの
ピログルタミン酸エステル。
ｘ vi． ヨーロッパ特許第0 378 388号にUnileverが開示し
たグルコ糖酸とその二ナトリウム塩などのヘキソ
糖酸またはアシル化ヘキソ糖酸またはその塩また
はそのエステル。
ｘ vii． ヨーロッパ特許第0 403238号にUnileverが開示し
た1,1−ジカルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）エチレンなどのアリール置換エチレン。（ｂ） 浸透促進剤
先に述べたように浸透促進剤を存在させると、尿素回路
中間体またはその誘導体が毛包におけるその作用部位まで角質層を通して送達さ
れることを改善することによって、前記中間体またはその誘導体の利点を強化で
きる。
従って、浸透促進剤は様々な仕方で機能し得る。例えば、浸透促進剤は尿素回
路中間体の皮膚表面上での分布を改善し得、あるいはまた尿素回路中間体の、局
所適用時の組成物から皮膚中への分配を増加させて前記中間体がその作用部位に
達するのを補助し得る。毛髪成長促進剤の有益性を高める他の機構も包含され得
る。
浸透促進剤の例には、
２−メチルプロパン−２−オール、
プロパン−２−オール、
エチル−２−ヒドロキシプロパノエート、
ヘキサン−2,5−ジオール、
POE（２）エチルエーテル、
ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、
ペンタン−2,4−ジオール、
アセトン、
POE（２）メチルエーテル、
２−ヒドロキシプロピオン酸、
２−ヒドロキシオクタン酸、
プロパン−１−オール、
1,4−ジオキサン、
テトラヒドロフラン、
ブタン−1,4−ジオール、
プロピレングリコールジペラルゴネート、
ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、
オクチルアルコール、
オレイルアルコールのPOEエステル、
オレイルアルコール、
ラウリルアルコール、
ジオクチルアジペート、
ジカプリルアジペート、
ジイソプロピルアジペート、
ジイソプロピルセバケート、
ジブチルセバケート、
ジエチルセバケート、
ジメチルセバケート、
ジオクチルセバケート、
ジブチルスベレート、
ジオクチルアゼレート、
ジベンジルセバケート、
ジブチルフタレート、
ジブチルアゼレート、
エチルミリステート、
ジメチルアゼレート、
ブチルミリステート、
ジブチルスクシネート、
ジデシルフタレート、
デシルオレエート、
エチルカプロエート、
エチルサリチレート、
イソプロピルパルミテート、
エチルラウレート、
２−エチル−ヘキシルペラルゴネート、
イソプロピルイソステアレート、
ブチルラウレート、
ベンジルベンゾエート、
ブチルベンゾエート、
ヘキシルラウレート、
エチルカプレート、
エチルカプリレート、
ブチルステアレー卜、
ベンジルサリチレート、
２−ヒドロキシプロパン酸、
２−ヒドロキシオクタン酸、
ジメチルスルホキシド、
N,N−ジメチルアセトアミド、
N,N−ジメチルホルムアミド、
２−ピロリドン、
１−メチル−２−ピロリドン、
５−メチル−２−ピロリドン、
1,5−ジメチル−２−ピロリドン、
１−エチル−２−ピロリドン、
ホスフィンオキシド、
糖エステル、
テトラヒドロフルフラールアルコール、
尿素、
ジエチル−m−トルアミド、及び
１−ドデシルアザシロヘプタン−２−オン
が含まれる。（ｃ） カチオン性ポリマー
先に述べたように、カチオン性ポリマーの存在は、尿素回路中間体またはその
誘導体の毛髪及び頭皮への送達を改善することによって前記中間体またはその誘
導体の利点を強化し得る。好ましいカチオン性ポリマーの例には、
グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド、
Quaternium-19、
Quaternium-23、
Quaternium-40、
Quaternium-57、
ポリ（ジプロピルジアリルアンモニウムクロリド）、
ポリ（メチル−γ−プロパニオジアリルアンモニウムクロリド）、
ポリ（ジアリルピペリジニウムクロリド）、
ポリ（ビニルピリジニウムクロリド）、
四級化ポリ（ビニルアルコール）、
四級化ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、及びこれらの混合物
が含まれる。
本発明により活性増強剤を用いる場合、その量は通常組成物の0.1〜50重量％
、好ましくは0.5〜25重量％、最も好ましくは0.5〜10重量％とする。任意に用いる皮膚に有益な物質及び化粧品用添加剤
本発明による組成物の特に好ましい形態は乳濁液であり、この形態では通常油
または油性物質が乳化剤と共に存在し、主に用いられる乳化剤の平均親水性−親
油性バランス（HLB）に応じて油中水型乳濁液または水中油型乳濁液をもたらす
。油または油性物質
本発明による組成物には１種以上の油、または油の特性を有する他の物質を任
意に含有させ得る。
適当な油の例には、鉱油及び植物油、並びに本明細書中に皮膚緩和剤として既
に挙げたような油物質が含まれる。その他の適当な油または油性物質にポリジメ
チルシロキサンなどの、揮発性及び不揮発性両方のシリコーン油が含まれる。
乳濁液製造の目的で油または油性物質を存在させる場合、その量は通常組成物
の90容量％以下、好ましくは10〜80容量％とする。乳化剤
本発明による組成物には１種以上の乳化剤も任意に含有させ得、乳化剤の選択
は通常、油中水型と水中油型とのいずれの乳濁液を形成するかによって決まる。
油中水型乳濁液が必要である場合、選択する１種以上の乳化剤は通常１〜６の
平均HLB値を有するべきである。水中油型の乳濁液が必要である場合は、選択す
る１種以上の乳化剤は６より大きい平均HLB値を有するべきである。
適当な乳化剤の例を次の表Ｉに示す。この表には乳化剤の化学名と共に、市販
の際に付される商品名の例及び平均HLB値を記した。
上記リストの乳化剤は限定的なものとしてではなく、本発明による使用に適し
た、選択される乳化剤の単なる例として示してある。
所望であれば２種以上の乳化剤を用いることも可能であると理解されるべきで
ある。
本発明の組成物に乳化剤または乳化剤混合物を含有させることが適当である場
合に含有させるべきその量は、組成物の１〜50重量％、好ましくは２〜20重量％
、最も好ましくは２〜10重量％である。水
本発明の組成物には、普通90容量％以下、好ましくは５〜80容量％の水も含有
させ得る。水は化粧品に許容可能な賦形剤として機能し得る。シリコーン界面活性剤
本発明の組成物には、任意に含有させ得る上述の１種以上の乳化剤に替えて、
または加えて、乳化剤としても機能
し得る高分子量シリコーン界面活性剤を任意に含有させることも可能である。
シリコーン界面活性剤は、分子量10,000〜50,000のポリオキシエチレン及び／
またはポリオキシプロピレン側鎖を有するジメチルポリシロキサンの高分子量ポ
リマーである。
ジメチルポリシロキサンポリマーは揮発性シロキサン中の分散体とすれば都合
が好く、その際分散体は、例えば１〜20容量％のポリマーと80〜99容量％の揮発
性シロキサンとを含有する。理想的には、分散体は揮発性シロキサン中に分散し
た10容量％のポリマーから成る。
ポリシロキサンポリマーを分散させ得る揮発性シロキサンの例には、ポリジメ
チルシロキサン（ペンタマー及び／またはヘキサマー）などが有る。
特に好ましいシリコーン界面活性剤は、DOW CORNINGから入手可能なDC 3225C
Formulation Aidなどの、シクロメチコン及びジメチコンコポリオールである。
やはりDOWCORNINGから入手可能なDC Q2-5200などのラウリルメチコンコポリオー
ルも好ましい。
本発明の組成物中にシリコーン界面活性剤を存在させる場合、その量は通常乳
濁液の25重量％以下とし、好ましく
は0.5〜15重量％とする。界面活性剤
本発明による方法で用いる組成物はシャンプーとして処方し得、その場合該組
成物には、化粧品に許容可能であり、かつ頭髪への局所適用に適する１種以上の
界面活性剤を含有させる。適当なシャンプー界面活性剤の例は後段に示す。界面
活性剤を４重量％以上の量で含有する組成物を調製する場合、代謝中間体を５重
量％、おそらくは８重量％より高い濃度で用いることが望ましいであろう。代謝
中間体のこのような用い方は、界面活性剤を１重量％以上といったより低い濃度
で存在させる場合にすら望ましいであろう。アニオン界面活性剤
本発明の組成物にはアニオン界面活性剤を含有させ得、この界面活性剤は好ま
しくは、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスル
ホネート、アルキルアリールスルホネート、オレフィンスルホネート、アシルサ
ルコシネート、アシルタウリド、アシルイセチオネート、モノアルキルスルホス
クシネート、ジアルキルスルホスクシネート、アクリルラクチレート、アシル化
α-アミノ酸、アルキルカルボキシレート、モノアルキルホス
フェート及びジアルキルホスフェートの中から選択する。
アニオン界面活性剤の特定例には次のようなものが含まれる。
アルキルスルフェート：ナトリウムラウリルスルフェート（例えばAlbright &
Wilsonから入手可能なEMPICOL CX）及びトリエタノールアミンラウリルスルフ
ェート（例えばAlbright & Wilsonから入手可能なEMPICOL TL40/T）など。
アルキルエーテルスルフェート：ナトリウムラウリルエーテルスルフェート（
例えばAlbright & Wilsonから入手可能なEMPICOL ESB70）など。
アルキルスルホネート：ナトリウムアルカン（Ｃ13〜18）スルホネート（例え
ばHoechstから入手可能なHOSTAPUR SAS30）など。
アルキルアリールスルホネート：ナトリウムアルキルベンゼンスルホネート（
例えばShellから入手可能なTEEPOLCM44）など。
オレフィンスルホネート：ナトリウムオレフィン（Ｃ5〜18）スルホネート（
例えばHoechstから入手可能なHOSTAPUROS）など。
アシルサルコシネート：構造（51）
〔式中、
R3はC6〜14アルキルであり、
Mはアルカリ金属、アンモニウム、及びアルカノールアンモニウムなどの置換
アンモニウムの中から選択された対イオンである〕を有するもの。
構造（51）を有するアシルサルコシネートの一例にナトリウムラウリルサル
コシネート（例えばGraceから入手可能なHAMPOSYL L-95）が有る。
アシルタウリド：構造（52）
〔式中R4はC8〜18アルキルである〕を有するもの。
構造（52）を有するアシルタウリドの一例にヤシメチルタウリン（例えばGA
Fから入手可能なFENOPEN TC 42）が有る。
アシルイセチオネート：構造（53）
〔式中R5はC8〜18アルキルである〕を有するもの。
構造（53）を有するアシルイセチオネートの一例にナトリウムアシルイセチ
オネート（例えばJordonから入手可能なJORDAPON C1）が有る。
モノアルキルスルホスクシネート：構造（54）
〔式中R6はC10〜20アルキルである〕を有するもの。
構造（54）を有するモノアルキルスルホスクシネートの例には、
ナトリウムラウリルスルホスクシネート（例えばAl-bright & Wilsonから入手
可能なEMPICOL SLL）、
マグネシウムアルキルスルホスクシネート（例えばAKZOから入手可能なELFANO
L 616 Mg）、
ナトリウムラウリルエトキシスルホスクシネー卜（例えばAlbright & Wilson
から入手可能なEMPICOL SDD）、
ヤシモノエタノールアミドエトキシスルホスクシネート（例えばEMPICOL SGG
）、
ジナトリウムラウリルポリグリコールエーテル（例えばCHEM-Yから入手可能な
SURTAGENE S30）、及び
ポリエチレングリコールスルホスクシネート（例えばREWOから入手可能なREWO
POL SBFA 30）
などが有る。
ジアルキルスルホスクシネート：構造（55）
〔式中R7及びR8はC6〜14アルキルで、互いに同じであるかまたは異なる〕を有
するもの。
構造（55）を有するジアルキルスルホスクシネートの一例にナトリウムジラ
ウリルスルホスクシネート（例えばWitcoから入手可能なEMCOL 4500）が有る。
アシルラクチレート：構造（56）
〔式中、
R9はC6〜16アルキルであり、
nは１または２である〕を有するもの。
構造（56）を有するアシルラクチレートの一例にデカノイルラクチレート（
例えばPatterson,CJから入手可能なPATIONIC 122a）が有る。
アシル化α−アミノ酸：ナトリウムラウロイルグルタメート（例えばAjinomot
o Co. Inc.から入手可能なACYL-GLUTAMATE LS-11）など。
エチルカルボキシレート：
アルキルC12〜14O(EO)4OCH2C02Na（例えばAKZOから入手可能なAKYPO RLM 38）
など。
モノアルキルホスフェート：モノラウリルホスフェートなど。
ジアルキルホスフェート：ジオクチルホスフェートなど。両性界面活性剤
本発明のシャンプー組成物には両性界面活性剤も含有させ得る。適当な両性界
面活性剤は脂肪族第四級アンモニウム、ホスホニウム及びスルホニウム化合物の
誘導体であり、その際脂肪族ラジカルは８〜18個の炭素原子を有し、直鎖
であっても分枝鎖であってもよく、かつカルボキシル、スルホン酸塩、硫酸塩、
リン酸塩またはホスホン酸塩といった、水に溶解するアニオン基も有する。
好ましい両性界面活性剤には次のものが含まれる。
アルキルベタイン：構造（57）
〔式中R10はC1〜16アルキルである〕を有するもの。
構造（57）を有するアルキルベタインの一例にラウリルジメチルベタイン（
例えばAlbright & Wilsonから入手可能なEMPIGEN BB）が有る。
アルキルアミドプロピルベタイン：構造（58）
を有するもの。
構造（58）を有するアルキルアミドプロピルベタインの一例にコカミドプロ
ピルベタイン（例えばGoldschmidtから入手可能なTEGOBETAIN L7）が有る。
アルキルアンフォグリシネートまたはアルキルアンフォプロピオネート：構造
（59）
〔式中、
R11はH、CH2C00-または(CH2)2C00-であり、
R12はCH2CO0-または(CH2)2C00-である〕を有するもの。
化合物（59）の適当例はココアンフォグリシネート（GAFから入手可能）及
びココアンフォプロピオネートである。
スルタイン：構造（60）
〔式中R13はC12〜16アルキルアルキルアミド基である〕を有するもの。
構造（60）を有するスルタインの一例にコカミドプロピルヒドロキシスルタ
イン（例えばAlcolacから入手可能なCYCLOTERIC BET-CS）が有る。
最も好ましい両性界面活性剤はラウリルジメチルベタイ
ン及びコカミドプロピルベタインである。
上記のような両性界面活性剤は、本発明のシャンプーの泡立ちに寄与する一方
でアニオン界面活性剤の剌激性を改善し得る。ノニオン界面活性剤
本発明のシャンプー組成物には、８以上のHLBを有するアルコキシル化ノニオ
ン界面活性剤またはグリコシド型ノニオン界面活性剤も含有させ得る。８より大
きいHLB値を有するノニオン界面活性剤は通常、先に規定した範囲内の他の界面
活性剤との組み合わせにおいて透明な等張溶液を構成する。好ましいノニオン界
面活性剤は、ポリオキシエチレンアルキルエステル及びポリオキシエチレンアル
キルエーテル並びにアルキルポリグリコシドである。
ポリオキシエチレンアルキルエステルの適当例は“Po-lysorbate 80”というC
TFA名称を有するもので、これは約20モルの酸化エチレンと縮合したソルビトー
ル及びソルビトール無水物のオレイン酸エステルの混合物である。約20モルの酸
化エチレンと縮合したソルビトール及びソルビト−ル無水物のラウリン酸エステ
ルの混合物であるPolysor-bate 20も適当である。
Polysorbate 80及びPolysorbate 20はTWEEN 80及びTWEEN 20としてそれぞれIC
I Americasから市販されている。
“NONIDET LE-8T”または“SYNPERONIC 91-8T”として市販されている、平均
８個のエトキシ単位を有するC9〜11アルコールのポリエチレングリコールエーテ
ル、及び“DOB-NOL 25-9”として市販されている、平均９個のエトキシ単位を有
するC12〜15アルコールのポリエチレングリコールエーテルも本発明の組成物中
に用いるのに適している。
特に有用なアルキルポリグリコシドには、アルキル鎖がC8〜16であり得、かつ
平均のグルコース単位数が１〜２であるグルコースまたはグルコースオリゴマー
のグリコシドが含まれる。適当例は、平均で約1.5個のグルコース単位を有するC10〜12
脂肪アルコールのグルコシドであるORAMIXNS 10である。
本発明による組成物中に存在させ得る界面活性剤の量は組成物の30重量％以下
とし、好ましくは1〜20重量％とする。他の化粧品用添加剤
任意に用い得る通常の添加剤の例には、ブチルヒドロキ
シトルエンなどの酸化防止剤；オクチルメトキシシンナメート及びブチルメトキ
シジベンゾイルメタンなどの日焼け防止剤；ペルフルオロポリメチルイソプロピ
ルエーテルなどの膜形成剤；グリセロール、ソルビトール、２−ピロリドン−５
−カルボキシレート、ジブチルフタレート、ゼラチン、PEG 200〜600などのポリ
エチレングリコールといった保湿剤；トリエタノールアミンや水酸化ナトリウム
といった塩基を伴った乳酸などの緩衝剤；蜜蝋、オゾケライト蝋、パラフィン蝋
といった蝋；バルバドスアロエ、ヤグルマギク（cornflower）、アメリカマンサ
ク、ニワトコ花、キュウリといった植物からの抽出物；増粘剤；活性増強剤；着
色剤；及び香料が含まれる。化粧品用添加剤は組成物の残量分を構成し得る。組成物の貯蔵
本発明による組成物は好ましくは、該組成物の製造後から販売及び使用前まで
の貯蔵寿命が延びるように貯蔵する。理想的には、本発明の組成物の貯蔵寿命は
無限である。
即ち、好ましい組成物の特徴を成す、皮膚のものに近似したpH値において特に
、尿素回路中間体が細菌、黴及び真菌その他の微生物の作用を被りやすいと考え
られることは
明らかである。従って、組成物貯蔵のための方策を講じなければ、前駆体の生分
解に起因して組成物の貯蔵寿命が許容不能に短くなる恐れが有る。
貯蔵のためには組成物は好ましくは、該組成物を哺乳類の皮膚または毛髪に局
所適用する前に組成物の微生物性腐敗及び／または前駆体の生分解を招きかねな
い生きた（vi-able）汚染微生物を含有するべきでないか、または実質的に含有
するべきでない。しかし本発明は、本明細書中に定義した組成物であって、組成
物使用前に微生物の実質的増殖を惹起しない貯蔵条件下に生きているが休眠中で
ある細菌胞子などの微生物を含有し得る組成物にも係わると理解されるべきであ
る。
本発明の組成物の貯蔵達成に用い得る方法の例には、次のようなものが含まれ
る。（ｉ） 滅菌
本発明による組成物は、実質的に総ての生きた汚染微生物を除去し、または殺
す滅菌によって貯蔵可能となる。前記のような滅菌は、例えば致死線量でのγ線
照射、加熱滅菌、または医薬品工業の分野で十分確立された技術を用いる限外濾
過によって行ない得る。（ii） 化学防腐剤
本発明による組成物は、該組成物に細菌、真菌または他の微生物の増殖を防止
するべく、または前記微生物を殺すべく機能する化学防腐剤を含有させても貯蔵
可能となる。
化学防腐剤の例には、エタノール、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン
酸、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸ナトリウム、並びにｐ−ヒドロキシ安息
香酸のメチル、エチル、プロピル及びブチルエステルが含まれる。本発明による
組成物に含有させ得る化学防腐剤の量は通常0.05〜5重量％、好ましくは0.1〜2
重量％とし、この量は微生物増殖の抑制に十分であるように選択する。（iii） 水活性抑制剤
本発明による組成物は、該組成物にグリセロール、プロピレングリコール、ソ
ルビトール、糖及び塩、例えばアルカリ金属ハロゲン化物、硫酸塩及びカルボン
酸塩などの水活性抑制剤（water activity depressant）を含有させても貯蔵可
能となる。水活性抑制剤を用いる場合、該抑制剤を本発明による組成物に、水活
性（αw）を１から0.9未満、好ましくは0.85未満、最も好ましくは0.8未満に低
下させるのに十分な量で含有させるべきであり、前記値のうちの最
小値においては酵母、黴及び真菌は増殖しない。製品形態及び包装
皮膚及び／または毛髪の局所的な処理用である本発明の組成物は、シャンプー
もしくはヘアコンディショナーとして、または液剤もしくはゲル剤として、また
は粘度4,000〜10,000mPaのローション剤、粘度10,000〜20,000mPaの流動クリー
ム剤もしくは粘度20,000〜100,000mPa以上のクリーム剤として調製し得る。
本発明の組成物の包装は、組成物の粘度及び消費者による所期の用途に適した
容器に収容することで行ない得る。例えば、シャンプー、コンディショナー、液
剤、ゲル剤、ローション剤または流動クリーム剤は瓶や、サッシェや、噴射剤加
圧式のエアゾール装置や、指での操作に適するポンプを具備した容器に収容し得
る。組成物をクリーム剤とした場合は単に、変形しない瓶や、チューブなどのス
クィーズ容器や、蓋付きジャーに収容可能である。
従って本発明は、本明細書中に規定した、化粧品に許容可能な組成物を収容し
た閉鎖容器も提供する。方法
本発明は、本明細書中に規定した尿素回路中間体を有効
量で該中間体のための、化粧品に許容可能なキャリヤと混合するステップを含む
育毛組成物調製方法も提供する。毛髪の成長を増大させ、または維持することへの尿素回路中間体の使用
従って本発明は、本明細書中に規定した尿素回路中間体を、毛髪の成長を増大
させ、または維持するべく行なう哺乳類の皮膚または毛髪への局所適用に使用す
ることも提供する。
本発明による組成物は主として、ヒト、特に頭部が既に禿げたかまたは禿げか
けているヒトの頭皮に、軟毛（vel-lus hair）を終毛として成長するように変換
するべく、または終毛の成長速度を上昇させるべく局所適用するものとして企図
されている。この組成物を頭髪に、更には頭皮に予防的に適用し、それによって
頭髪を健康な成長状態に維持して頭髪の消失を普通より少なくすることにより禿
げ始めるのを抑え、または防止することも可能である。
頭髪及び／または頭皮に適用する組成物の量及び適用頻度は個々人の必要に応
じてきわめて様々となり得るが、一例として、選択した尿素回路中間体を0.0000
1〜1g含有させた0.1〜5gの組成物を少なくとも６ヵ月間にわたって毎日
局所適用すると大抵の場合頭髪の成長が改善されることが示唆される。in vitro毛包成長試験を用いての尿素回路中間体の効力評価
化合物が毛髪の成長に及ぼす影響を、単離したヒト毛包の培地中での伸長を測
定するin vitro試験を用いて評価した。皮膚からの毛包の単離
この試験は、傷害されていない毛球を有する毛包をヒトの皮膚、例えばfaceli
ft皮膚から顕微解剖によって単離する重要なステップを含む。用いた方法はPhil
pott等によってJ．Cell Sci．97，p．463(1990)に開示されている。
従って、傷害されていない無傷の毛球を有する毛包を該毛包が位置する皮下脂
肪組織中から分離する重要ステップは、毛包の毛幹を皮膚表面の表皮の下方で切
断し、それによって毛球を、傷害されず無傷である一方で毛幹の一部をなお支持
している状態で残すことを含む。
好ましくは、毛包の毛幹は皮膚と皮下脂肪との界面において切断する。
上記のような毛幹の切断には任意の適当な切断器具を用
い得るが、角膜切開刀または小刀が好ましい。
次に、通常毛球を囲繞して緩やかに付着する皮下脂肪から毛髪を機械的に分離
することにより、付随する毛幹切断端（stump）を伴った毛球を皮膚から単離す
る。この単離は、引き抜き時の毛球の傷害を回避するべく真皮または皮膚上層を
分離除去してから行なう。
その後、付随する毛幹切断端を伴った毛球を、上記のように単離された以外傷
害されておらず、かつ完全に機能する生きた状態で栄養培地に移す。単離した毛包の培養
上述の技術で単離した毛包を、該毛包の将来の発達に影響し得る物質を後から
試験するのに適した培地に移す。
ここで説明するべき操作は、培養及び育毛試験の好ましい方法である。
好ましい培養方法によれば、facelift皮膚から単離して得た毛包を、L-グルタ
ミン（2mM）、インシュリン（10μg/ml）ヒドロコルチゾン（10ng/ml及び抗生物
質を補充し、かつ試験する育毛物質（尿素回路中間体）を補充したかまたは補充
しない1mlのWilliams E培地中に維持する。培地を、個々の毛包の長さの詳細な
測定を可能にする24マルチウェ
ル皿（Corning）の個々のウェル内で、５％ CO2＋95％空気の雰囲気下に37℃で
インキュベートする。
Williams E培地はFLOW Laboratoryから、カタログ番号12-502の下に入手可能
である。Williams E培地の処方はG．M．Williams等がExperimental Cell Resear ch 69
，p．106(1971)に開示されている。
各毛包に関して毎日の成長速度及び累積成長を、接眼グラティキュールを具備
した顕微鏡を用いて毛包の長さの変化を毎日測定することにより算出し、得られ
た値から全毛包の平均値を算出した。結果の評価
従って、単離した毛包の試験物質に対する応答は、試験物質の存在下に長さが
対照に比べて増加したらその増分を測定することによって評価することができる
。
上記in vitro法を用いて、グルタミンの存在下に３種の尿素回路中間体、即ち
アルギニンヒドロクロリド、オルニチンヒドロクロリド及びシトルリンを用いた
場合のこれらの中間体の影響をグルタミン単独の場合に比較して評価したところ
、これらの尿素回路中間体がグルタミン単独に優ることが証明された。
得られた結果を次の表IIにまとめる。
上記表IIにまとめた結果は、グルタミンの存在下に毛髪成長速度上昇剤として
上記尿素回路中間体のいずれを用いても、グルタミン単独（対照）の場合に比較
して著しく増大した毛髪成長を達成できることを示している。このことから、尿
素回路中間体は毛髪の成長を促進するか、または少なくとも維持することが確認
される。
対照としてWilliams E培地を用い、かつ試験培地として1mMのアルギニンを補
充したWilliams E培地を用いる類似の実験において、３人の異なる患者に由来す
る毛包に関し毛髪成長増大のパーセンテージに幾分変動が有ることが判明した。
同じ患者に由来する対照と比較しての毛髪成長増大のパーセンテージが７％、3.
5％及び６％であった。明らかに、平均5.5％の毛髪成長増大が統計学的に有意で
あった。
同様の実験を、Williams E培地への補充物として1mMのオルニチン及び1mMのシ
トルリンを用いて行なった。いずれの患者に由来する毛包に関しても統計学的に
有意な結果が得られ、その平均はシトルリンの場合で7.4％、オルニ
チンの場合で6.4％であった。
単離した毛包の同様の培養物を用いて、総（total）タンパク質合成に関する
試験を行なった。毛包を、0.287mM、0.574mM及び1.435mMのアルギニンを含有す
るように補充を行なったアルギニン不足のWilliams E培地中で２日間培養した。
その後更に３時間、14Cで標識したロイシンと、上記と同濃度のアルギニンとの
存在下にインキュベーションを継続した。
インキュベーション後、毛包を放射性培地から分離し、かつ10mMの標識してい
ないロイシンを補充した３×１mlのPBSで洗浄して、非共有的に結合した14C−ロ
イシンを置換した。次に、ハンドヘルド型のガラス／ガラスホモジナイザーを用
いて毛包を１mlの、pH12.3の氷冷0.1M K2EDTA中で均質化した。得られたホモジ
ネートを４℃で30分間放置し、それによってタンパク質の放出及び溶解を生起さ
せた。細胞破片を遠心によって除去し、かつ［Brandford，Anal．Biochem．72，
p．248(1976)に基づく］Bio-Radアッセイによる総タンパク質測定のために上清
の110μl試料を取り出した。残りの上清に0.5mlの氷冷15％ TCAを添加し、これ
を４℃で15分間放置してタンパク質を沈澱させた。沈
澱物を回収し、かつ真空下に４×５mlの15％ TCAで洗浄して、10mMの標識して
いないロイシンを補充したPBSで予め洗浄したWhatman GF/C（2.4cm）フィルター
上へともたらした。最後に、フィルターを乾燥してその放射能を液体シンチレー
ション分光法（spectrometry）によって測定した。細胞破片を0.5mlのSolueneに
可溶化してその放射能を計数したところ、添加した放射性物質で細胞破片ペレッ
ト中に含まれ無効となったのはその15％未満でしかないことが判明した。
結果は次のとおりであった。
この結果は、アルギニンが毛包におけるタンパク質合成を促進していることを
示すものであった。実施例
本発明を、本発明により尿素回路の１種以上の代謝中間体またはその誘導体を
含有する組成物をそれぞれ提供する以下の実施例によって例解する。選択した代
謝中間体は、本明細書中で既に提示した構造番号によって示してある。実施例１
この実施例には、毛髪の成長を増進するべく皮膚に局所適用するのに適した、
本発明によるローション剤を例示する。
上記ローション剤は次の組成を有する。
％w/w
中間体(10) 1
エタノール 99
香料 q.S.実施例２
この実施例には、頭髪または頭皮への適用に適したヘアトニックを例示する。
上記ヘアトニックは次の組成を有する。
％w/w
中間体(11) 2
エタノール 49
水 49
香料 q.s.実施例３
この実施例にも、頭皮への局所適用に適したローション剤を例示する。
上記ローション剤は次の組成を有する。
％w/w
中間体(12) 3
プロパン-2-オール 10
エタノール 87
香料 q.s.実施例４
この実施例にも、頭髪または頭皮への適用に適したヘアトニックを例示する。
上記ヘアトニックは次の組成を有する。
％w/w
中間体(13) 3
エタノール 40
水 57
香料 q.s.実施例５〜８
次の組成は、禿頭になったかまたはなりかけている男性
もしくは女性の頭部の治療に局所的に用い得るローション剤である。
実施例9〜12
次の組成は、脱毛症の治療に用い得るクリーム剤のものである。
実施例13
この実施例には、本発明によりアミンを含有する油中水型高内部相乳濁液を例
示する。
上記乳濁液は、10容量％の油性相と90重量％の水性相とから成っていた。
油性相及び水性相は次の組成を有した。
％w/w 油性相
ソルビタンモノオレエート 20
Quaternium-18ヘクトライト 5
液体パラフィン 75水性相
中間体(21) 1
キサンタンゴム 1
防腐剤 0.3
香料 q.s.
塩化ナトリウム（1％w/w溶液） 100となるまで
10容量部の油性相を取り、これに９０容量部の水性相を攪
拌下にゆっくり添加することによって乳濁液を製造した。
このように製造した油中水型高内部相乳濁液は、頭髪の成長及び再生を改善す
るべく頭皮に局所適用し得る。
次の二つの実施例14及び15に、頭髪及び頭皮の洗浄に用いるシャンプー並びに
頭皮上での毛髪の成長を促進するシャンプーを例示する。実施例14
％W/W
ナトリウムラウリルエーテルスルフェート(2EO)[21％ AD] 41.4
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン[30％ AD] 4
ヤシ脂肪酸ジエタノールアミン 1.5
オレイルトリエトキシホスフェート(BRIPHOS 03D) 1
ポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂(POLYQUART H)[50％活性 1.5
防腐剤、着色剤、塩 0.58
中間体(22) 10
香料 q.s.
水 100となるまで実施例15
％W/W
ナトリウムラウリルエーテルスルフェート(2EP)[100％ A 12
POLYMER JR400 2.5
BRIPHOS 03D 2.5
中間体(23) 15
硫酸マグネシウム 5
香料 q.s.
水 100となるまで実施例16
この実施例にも、頭皮への局所適用に適したローション剤を例示する。
上記ローション剤は次の組成を有する。
％w/w
中間体(24) 5
ミノキシジル 1
プロパン-2-オール 10
エタノール 84実施例17
この実施例には、頭皮に局所適用し得る、本発明による粉末状組成物を例示す
る。
％w/w
化学的に改質した澱粉 5
化学的に改質したセルロース −
ホウ酸 10
酸化亜鉛 5
中間体(25) 3
ミノキシジル 5
香料 q.s.
チョーク 10
タルク 100となるまで実施例18
この実施例には、頭髪の消失を防止し、かつ頭髪の再生
を剌激するべく頭皮に局所適用し得る、本発明によるローション剤を例示する。
％w/w
中間体(26) 7
グルカロ-1,4-ラクトン 2
エタノール 16
クエン酸 1.05
水 100となるまで
(水酸化ナトリウムでpHを4.2に調整)実施例19及び20
これらの実施例には、頭髪及び頭皮への適用に適したヘアトニックを例示する
。
％w/w
19 20
中間体(27) − 2
中間体(28) 2 −
グルカロ-1,5-ラクタム 3 3
エタノール 50 50
水 45 45実施例21
この実施例には、頭髪を洗浄し、同時に頭皮に対して代謝中間体を送達して頭
髪の成長または再生を促進するべく頭髪に局所適用するのに適したシャンプーを
例示する。
上記シャンプーは次の組成を有した。
％w/w
トリエタノールアミンラウリルスルフェート 16.8
ヤシジエタノールアミド 3.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1) 0.25
コーンシロップ(80％固体)2) 20.5
ジメチルポリシロキサン3) 1.0
カチオン性セルロース4) 0.5
エチルアルコール(SDA40) 9.0
ビニルカルボキシポリマー5) 0.75
中間体(29) 8
香料、着色剤、防腐剤 q.s.
水 100となるまで
(pH6.5となるように酸または塩基添加)1)
；Methocel E4M(Dow Chemical)2)
；42デキストロース等価物(Staley 1300)
3)；60,000cSt(Viscasil,GEC)4)
；POLYMER JR4005)
；Carbopol 941(BF Goodrich)実施例22
この実施例には本発明によるシャンプーを例示する。
上記シャンプーは次の組成を有した。
％w/w
ナトリウムラウリルエーテルスルフェート(3EO) 16.8
真珠光沢剤 4
ベタイン 2
カチオン性ポリマー 0.2
中間体(30) 6.5
微量成分 4
水 100となるまで
pH値：6〜7
粘度：3,500〜4,000cps(Brookfield Spindle No.3において10rpm及び25℃で測定
)実施例23
この実施例には本発明によるシャンプーを例示する。
上記シャンプーは次の組成を有した。
％w/w
ナトリウムラウリルエーテルスルフェート(3EO)[70％AD] 20
真珠光沢剤 2
ベタイン 6
中間体(31) 7
グルタミン 1
シリコーン乳濁液 1
カチオン性ポリマー 0.1
D-パンテノール 0.4
Carbopol 0.4
塩化ナトリウム 2.5
微量成分 8.5
水 100となるまで
pH値：6.5
粘度：5,000cps（Brookfield Spindle No.3において10rpm及び25℃で測定）実施例24
この実施例には本発明によるシャンプーを例示する。
上記シャンプーは次の組成を有した。
％w/w
ナトリウムラウリルエーテルスルフェート(3EO)[70%AD] 20
真珠光沢剤 2
ベタイン 6
中間体(32) 7
グルタミン 1
シリコーン乳濁液 1
カチオン性ポリマー 0.1
D-パンテノール 0.4
Carbopol 0.4
塩化ナトリウム 2.5
微量成分 8.5
水 100となるまで
pH値：6.5
粘度：5,000cps(Brookfield Spindle No．3において10rpm及び25℃で測定)
次の実施例25及び26には、頭髪及び頭皮の洗浄に用いるシャンプー及び頭皮上
での頭髪の成長を促進するシャンプーを例示する。実施例25
％w/w
ナトリウムラウリルエーテルスルフェート(2EO)[21％ AD] 41.4
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン[30% AD] 4
ヤシ脂肪酸ジエタノールアミン 1.5
オレイルトリエトキシホスフェート(BRIPHOS 03D) 1
ポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂(POLYQUART H)[50％活性] 1.5
防腐剤、着色剤、塩 0.58
中間体(33) 10
香料 q.s.
水 100となるまで実施例26
％w/w
ナトリウムラウリルエーテルスルフェート(2EP)[100% AD] 12
POLYMER JR400 2.5
BRIPHOS O3D 2.5
中間体(34) 15
硫酸マグネシウム 5
香料 q.s.
水 100となるまで実施例27
この実施例にも、頭皮への局所適用に適したローション剤を例示する。
上記ローション剤は次の組成を有する。
％w/w
中間体(35) 5
ミノキシジル 1
プロパン-2-オール 10
エタノール 84実施例28
この実施例には、頭皮に局所適用し得る、本発明による粉末状組成物を例示す
る。
％w/w
化学的に改質した澱粉 5
化学的に改質したセルロース
ホウ酸 10
酸化亜鉛 5
中間体(36) 3
ミノキシジル 5
香料 q.s.
チョーク 10
タルク 100となるまで実施例29
この実施例には、頭髪の消失を防止し、かつ頭髪の再生を剌激するべく頭皮に
局所適用し得る、本発明によるローション剤を例示する。
％w/w
中間体(37) 7
グルカロ-1,4−ラクトン 2
エタノール 16
クエン酸 1.05
水 100となるまで
(水酸化ナトリウムでpHを4.2に調整)実施例30
この実施例には、頭髪を洗浄し、同時に頭皮に対して代謝中間体を送達して頭
髪の成長または再生を促進するべく頭髪に局所適用するのに適したシャンプーを
例示する。
上記シャンプーは次の組成を有した。
％w/w
トリエタノールアミンラウリルスルフェート 16.8
ヤシジエタノールアミド 3.0
ヒドロキシプロピルメチルセルロース1) 0.25
コーンシロップ(80％固体)2) 20.5
ジメチルポリシロキサン3) 1.0
カチオン性セルロース4) 0.5
エチルアルコール(SDA40) 9.0
ビニルカルボキシルポリマー5) 0.75
中間体(38) 8
香料、着色剤、防腐剤 q.s.
水 100となるまで
（pH6.5となるように酸または塩基添加）1)
； Methocel E4M(Dow Chemical)2)
； 42デキストロース等価物(Staley 1300)3)
； 60,000cSt(Viscasil，GEC)4)
； POLYMER JR4005)
； Carbopol 941(BF Goodrich)実施例31
この実施例には本発明によるシャンプーを例示する。
まず、次の成分をWinkworthの二枚Ｚ刃混合機（MZ150型）において室温で混合
することにより、ポリイソブチレンの予乳濁液を製造した。予乳濁液成分
％w/w
Vistanex1) 58
Alipal CO-4332) 1.4
水 40.61)
； Exxonから入手可能な分子量約60,000のポリイソブチレン2)
； ナトリウムアルキルフェニルポリエトキシレンスルフェート
次に、上記予乳濁液をシャンプーの付加的な成分と攪拌
下に混合して、次のような最終組成物を得た。
成分 ％w/w
予乳濁液 1.6
ナトリウムラウリルエーテルスルフェート(2EO) 14
ココアミドプロピルベタイン 2
Euperlan PK9003) 10
Jaguar C13s4) 0.1
シトルリン 4
ホルマリン 0.05
BY 22-0265) 0.4
NaCl 5
香料、着色剤 q.s.
水 100となるまで3)
； トリエチレングリコールジステアレートと、Henkelから入手可能なSLES 2
EOとの混合物4)
； Meyhallから入手可能なグアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド5)
； Toray Siliconeから入手可能なポリジメチルシロキサンの50％水性乳濁液実施例32
％w/w
SLES 2EO 16
ココアミドプロピルベタイン 2
シリコーン乳濁液1) 4
Jaguar C13s 0.1
オルニチンヒドロクロリド 5.5
エチレングリコールジステアレート 5.0
Octopirox2) 0.5
防腐剤、着色剤、香料 q.s.
水 100となるまで1)
； 次の組成を有する、Toray Silicone Co. Ltd.から入手可能なBY 22-026
％w/w
ラウリルアルコールエトキシレート(2EO) 2
ラウリルアルコールエトキシレート(21EO) 2
ポリジメチルシロキサン(60,000cSt) 50
防腐剤 q.s.
水 100となるまで2)
； Hoechstから入手可能なピロクトンオラミン
単純な高温法によってシャンプーを製造し、その際櫂型攪拌機を用いて香料以
外の全成分を温度７０℃で混合する。得られた混合物をゆっくり冷却し、４０℃
より低い温度において香料を添加する。実施例33
％w/w
アンモニウムラウリルスルフェート/
アンモニウムラウリルエーテルスルフェート 8
ココジエタノールアミド 3
アルギニンヒドロクロリド 5.5
イオノールブチルヒドロキシトルエン(BHT) 0.05
BRIPHOS 03D1) 1.05
加水分解絹タンパク質 0.1
Carbopol 13422) 0.4
ポリエトキシル化ラノリン 0.3
Jaguar C13s 0.3
TIMIRON MP-10053) 0.06
トリエタノールアミン 0.8
シリコーン乳濁液(50％)4) 6
香料、防腐剤 q.s.
水 100となるまで1)
； リン酸のエステルとオレイルアルコールのポリエチレングリコールエーテ
ルと
の混合物2)
； Goodrichから入手可能な、モノマーを含有するカルボン酸とアクリル酸エ
ステルとのコポリマー3)
； Merckから入手可能な二酸化チタン被覆マイカ4)
； 50重量％のシリコーン油（60,000cSt）と、４重量％のセトステアリルア
ルコールと、25重量％のSLES 2EOとを含有するシリコーン乳濁液
アンモニウムラウリルスルフェート/アンモニウムラウリルエーテルスルフエ
ート及びBHTを主反応容器内で、絶えず攪拌しながら75℃に加熱し、ＢＨＴを融
解させた。
Carbopol 1342を50％の水中に攪拌下に分散させ、得られた分散液を主反応容
器内に添加した。Detailed Description of the Invention
Cosmetic composition Field of the invention
The present invention is applied topically to mammalian skin or hair to grow hair, particularly to human heads.
A cosmetic composition for increasing or at least maintaining the growth of terminal hairs on the skin
ItBackground of the Invention
In recent years, men whose hair has begun to recede, as seen in human heads, especially male baldness,
Normal hair growth in both male and female heads with thinning hair with aging
Promoting, promoting, or at least maintaining length is of paramount importance
It Therefore, the market for “hair growth agents” and “hair loss agents” is expanding.
Hair growth in most mammals, including humans, is not continuous and alternates during growth
It is a dogma that it is under an active cycle including a resting period. Hair growth cycle has three main
The key step,
i) The hair follicle deeply invades into the dermis, where the cells of the hair bulb rapidly divide and differentiate.
The active stage known as "anagen", which forms hair by
ii) The hair follicles retreat upward in the dermis and hair growth stops.
Regression stage known as "Katagen", which is announced by the halting of mitosis
Floor and
iii) Accommodate small secondary germs with regressed hair follicles,
Known as a "telogen", there are densely packed dermal papilla cell spheres below
It can be divided into the rest phase and the rest phase.
The metabolism of hair follicles during growth is poorly understood. Based on microdissected hair follicles
, The main fuel that hair follicles need for normal growth is glucose,
It has been confirmed that most of them are not oxidized because most of them are converted to lactic acid.
[Eg K. Adachi and H. Uno's “Glucose Metabolism of Growing and Rest
ing Hair Follicl ， ”Am. J. Physiol. 215, Pp. 1234-1239 (1968), and M
． P. Philpott and T.W. Kealey's “Metabolic Studies on Iso-Iated Hair Follic
les, ”J. Invest. Derm. 96, Pp. 875-879 (1991)].
In a more recent study, the Applicant has surprisingly shown that hair follicles are highly fueled with lipid fuels.
It was revealed that it metabolized only slightly. Glutamine instead of glucose
It has emerged as the primary fuel that imparts as much energy to hair follicles.
Applicant in European Patent No. 490 581 (Unilever) which disclosed this work
Revealed that glutamine significantly stimulates the linear rate of hair growth. This
That is, glutaminolysis is very important for hair growth.
Suggests that it is a metabolic process.
As a result of further research on glutamine degradation, the applicant has found that glutamine's glutamic acid
2/3 of the amine moiety derived from the conversion to
I saw it. The Applicant has therefore investigated the other metabolic processes in human hair follicles.
Thus, the possible fate of the amine moiety was verified, in which case one of the other metabolic processes was
And excess amine moiety is a functional urea cycle or one of them that functions in hair follicles.
It was assumed that it was processed by the department.
The importance of the urea cycle for hair growth is due to the fact that it is energy in the hair follicle.
The ability to produce intermediates that are important for development and increase the efficiency of glutamine degradation.
It is thought that there is a point to have. This is shown in FIG.
From the linkage circuit shown, certain intermediates are important in promoting glutamine degradation.
It can be seen that it plays a role. That is, it is condensed with aspartic acid to form arginine
Generates succinic acid
Due to its availability, citrulline can be used in the synthesis of arginine / urea.
The steps can also be adjusted, with the effectiveness of citrulline being dependent on oxaloacetate and sequential formation.
It depends on the TCA circuit intermediate.
The effectiveness of arginine also depends on RNA and tannin because arginine is an essential amino acid.
It may be important for protein biosynthesis. The importance of ornithine is in the hair follicles, urea
May play a more role in the development of arginine. In the process of illustration
The produced fumaric acid can enter the TCA cycle and contribute to the replenishment reaction. Ornithine and
And arginine are absent, the excess of nitrogen caused by glutamine degradation
The resulting ammonia reaches toxic levels and suppresses the transaminase reaction
And that it is fatal to cell function due to hyperglutami-naemia
There is a fear of becoming.
Applying the above assumptions to the test, the Applicant now intends to apply it locally.
Hair growth to glutamine by supplementing the urea cycle metabolic intermediates
It has been discovered that this can be increased over what was previously observed.
Accordingly, the present invention provides the above intermediates to increase or maintain hair growth.
Involved in the use during the capsule metabolism.Definition of invention
Generally, the present invention is directed to mammalian animals to increase, enhance or maintain hair growth.
A composition suitable for topical application to the skin or hair of
i) Arginine, ornithine, citrulline, argininosuccinic acid
inate), salts thereof, hydro salts (hyd-rosalts) and precursors thereof, and the foregoing.
Containing an effective amount of a metabolic intermediate of the urea cycle selected from the quality mixture, and
ii) contains cosmetically acceptable excipients for the intermediate
A composition is provided.
The present invention also increases hair growth by using a composition as described above.
Also provided are methods of activating, enhancing, or maintaining. The use of the composition is especially bald
By topical application to the scalp of a human who is leaning or looming.Disclosure of the invention Urea cycle intermediate
The present invention relates to metabolic intermediates that form part of the urea cycle, or of such metabolic intermediates.
Use of derivatives, and especially human scalp
It involves topical application for the purpose of increasing or maintaining hair growth above.
The urea cycle and the glue of the cycle (which is important for hair growth as described above).
The involvement in the degradation of tamine via the tricarboxylic acid (TCA) cycle is shown in FIG. This
From the figure, four metabolic intermediates of the urea cycle, namely arginine, ornithine and citr
Phosphorus and argininosuccinate give linear hair growth much more than glutamine itself.
Selected as having the ability to significantly promote.
Therefore, all of the above four metabolic intermediates promote hair growth or decrease hair growth.
Included in a composition for topical application to the skin or hair, especially the scalp, to maintain at least
obtain.
Simple derivatives such as salts and hydro salts of these metabolic intermediates may be appropriately used.
It is possible and indeed usually preferred. Particularly preferred salt derivatives of the above intermediates
An example is a sodium salt, and a preferred example of the hydrosalt derivative is a hydrogen halide.
Hydrohalides, especially hydrochlorides.
In addition, other inducers, including acyl, ester and peptide derivatives of the above metabolic intermediates.
It is also possible to use a conductor. These derivatives are also used as salts or hydro salts.
obtain.
In particular, the derivatives of structures (1) to (4) shown below can be used.
Derivatives of arginine having structure (1):
Derivatives of ornithine having structure (2):
Derivatives of citrulline having structure (3):
Derivatives of argininosuccinic acid having structure (4):
[R in the above formula1Is
(I) H-,
(Iii) CxHy-,
(Iv) Amino acid residue, or any free-NH2Modified groups-NHCOCxHyOr-NH
CxHyGroup and / or any free-COOH group substituted to give a COOR2The base device
Replacement amino acid residues, and
(V) 2-8 amino acid residues, or a substitution substituted as defined in (iv)
Peptide residues containing amino acid residues
Selected from
Amino acid residues, or substituted amino acid residues as defined above, are the following amino acids:
L-α-alanine,
L-β-alanine,
L-arginine,
L-γ-aminobutyric acid,
L-asparagine,
L-aspartic acid,
L-citrulline,
L-cysteine,
L-cystine,
L-3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA),
L-glutamine,
L-glutamic acid,
L-glycine,
L-histidine,
L-homoserine,
L-hydroxylysine,
L-hydroxyproline,
L-isoleucine,
L-leucine,
L-lysine,
L-methionine,
L-ornithine,
L-phenylalanine,
L-proline,
L-serine,
L-threonine,
L-N, N, N-trimethylglycine (betaine),
L-tryptophan,
L-tyrosine, and
L-valine
From one or more of
Each R2Is
(I) H+,
(Ii) Na+Or K+An alkali metal cation,
(Iii) NHFour +Or alkanol ammonium ion, and
(Iv) CxHy-
Selected from
x is an integer from 1 to 22,
y is an integer from 3 to 45,
Each = NH2 +And -NH3 +The group is bound to hydrogen halide, the halogen ion being preferred.
Or Cl-Or Br-]].
Preferred examples of the halogenated hydride derivative of the urea cycle intermediate are:
Arginine hydrochloride (10)
Ornithine hydrochloride (11)
Is.
Preferred examples of the alkali metal salt derivative of the urea cycle intermediate are:
Sodium alginate (12)
Arginine phosphate sodium salt (13)
Sodium arginosuccinate (14)
Potassium arginosuccinate (15)
Is.
Preferred examples of dipeptide derivatives of urea cycle intermediates are:
L-α-alanyl arginine hydrochloride (15)
L-cystinyl ornithine (16)
L-methionyl citrulline (17)
L-Arginyl Arginine (18)
L-Ornithyl citrulline (19)
L-Glutaminyl Arginine (20)
L-Glutaminyl citrulline (21)
L-tyrosinyl arginine (22)
L-Arginylmethionine (23)
L-Ornithylmethionine (24)
L-citrulyl methionine (25)
L-arginyl aspartate (26)
L-Arginyl glutamate (27)
L-arginyl leucine acetate (28)
L-arginyl lysine acetate (29)
L-arginyl phenylalanine acetate (30)
L-Ornithyl aspartate (31)
And, where appropriate, the corresponding hydrides or salts of the above derivatives
Is also preferable.
Of the other derivatives of the urea cycle intermediate, preferred ones are
Methylarginine dihydrochloride (32)
Arginine ethyl ester dihydrochloride (33)
Ethyl citrulline (34)
n-Propyl ornithine (35)
n-octyl arginine (36)
n-octyl citrulline (37)
n-octyl ornithine (38)
And so on.
The compositions of the present invention include two or more urea cycle intermediates as defined herein or
May contain a derivative thereof.
If the selected urea cycle intermediate is citrulline or its derivative,
As is clear from the above, the combination of citrulline and aspartic acid is arginosuccinic acid.
Since the composition according to the present invention contains aspartic acid,
And are preferred.
Similarly, if the selected urea cycle intermediate is ornithine or a derivative thereof,
, Which can also be seen from FIG. 1, is citrulline production from ornithine.
Since carbamoylphosphoric acid promotes the
It is advantageous to include an acid.
The total amount of urea cycle intermediate or derivative thereof present in the composition according to the invention is
, An amount sufficient to induce the maintenance or increase of hair growth. This amount individually
Different intermediates
0.001 to 99% by weight of the composition, usually 0.01 to 30% by weight, depending on the effectiveness of
If so, skin, especially the head, which may be repeated as needed to promote hair growth.
A concentration suitable for application to the skin is obtained.Cosmetically acceptable excipients
The composition according to the present invention contains the urea cycle intermediate or its derivative at an appropriate dilution degree.
Solid, semi-solid or liquid, cosmetically to allow it to be brought to the skin
And / or physiologically acceptable excipients are also included. Excipient properties are selected
It depends on the method of topical application of the composition selected. The excipient may itself be inert, or
Or may have inherent physiological or pharmaceutical benefits.
The selection of excipients for the above purposes can be varied depending on the required product form of the composition.
Noh. Suitable excipients can be classified as described below.
Excipients are diluents, dispersants or solvents for urea cycle intermediates or their derivatives.
Of the intermediate or derivative thereof in a suitable concentration.
And / or applied to the entire scalp and ensuring that it can be evenly distributed
It must be mentioned that it is quality. Appraisal
The morphology preferably helps the ester to penetrate the skin and reach the immediate environment of the hair follicle.
The composition according to the present invention may be supplemented with water and / or a small amount of excipients.
A cosmetically acceptable excipient other than at least one water may be included.
Excipients other than water include liquid or solid emollients, solvents, humectants, thickeners and
And powders may be included. Each of the above may be used alone or as a mixture of two or more kinds.
Examples of species excipients are:
Examples of emollients are stearyl alcohol, glyceryl monoricinoleate.
, Mink oil, cetyl alcohol, isopropyl isostearate, stearic acid
, Isobutyl palmitate, isocetyl stearate, oleyl alcohol, a
Sopropyl laurate, hexyl laurate, decyl oleate, octadecane
-2-ol, isocetyl alcohol, eicosanyl alcohol, behenyl alcohol
Silicone oil such as coal, cetyl palmitate and dimethyl polysiloxane
-n-butyl sebacate, isopropyl myristate, isopropyl palmitate
, Isopropyl stearate, butyl stearate, polyethylene glycol,
Triethylene glycol, lanolin, cacao butter, tofu
Sorghum oil, cottonseed oil, olive oil, palm kernel oil, rapeseed oil, safflower oil, pine
Good rush (evening primrose) oil, soybean oil, sunflower oil, avocado oil, sesame oil, coconut oil, drop
Flower oil, castor oil, acetylated lanolin alcohol, petroleum jelly, mineral oil, butyl
Myristate, isostearic acid, palmitic acid, isopropyl linoleate,
Lauryl lactate, myristyl lactate, decyl oleate, myristylmi
There is a resettlement.
Examples of propellants are propane, butane, isobutane, dimethyl ether, dioxide.
There are carbon and nitrous oxide.
Examples of solvents are ethyl alcohol, methylene chloride, isopropanol, aceto
Ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monobutyl
Ether, diethylene glycol monoethyl ether, dimethyl sulfoxide,
There are dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like.
Examples of powders are chalk, talc, fuller's earth, kaolin, starch, gum, coro.
Id silica sodium polyacrylate, tetraalkyl and / or trial
Killaryl ammonium smectite, chemically modified silicic acid
Luminium magnesium, organically modified montmorillonite clay, hydrated
Aluminum formate, fumed silica, carboxyvinyl polymer, sodium
Carboxymethyl cellulose, ethylene glycol monostearate, ethylene
There are glycol distearate, etc.
The amount of cosmetically acceptable excipients is usually 10 to 99.999% by weight of the emulsion, preferably
10-99% by weight, most preferably 50-99% by weight, with other cosmetic additives present
If not, it may be the balance of the composition.Activity enhancer
The composition according to the invention may also optionally contain an activity enhancer.
obtain.
A variety of activity enhancers can function in various ways to enhance the hair growth effects of urea cycle intermediates.
Can be selected from various substances. The activity enhancer is particularly (a) another hair growth stimulant, (
It can be classified into b) a penetration enhancer and (c) a cationic polymer.
, Through the stratum corneum to the site of action of the ester in the environment adjacent to the hair follicle
It can be further improved to be delivered.
Certain activity enhancers may also function as excipients for the ester.(A) Other hair growth stimulants
i. Examples of other substances that themselves have the ability to stimulate or increase hair growth
For example,
Benzalkonium chloride,
Benzethonium chloride,
Phenol,
Estradiol,
Diphenhydramine hydrochloride,
Chlorpheniramine maleate,
Chlorophyllin derivative,
cholesterol,
Salicylic acid,
Cystine,
Methionine,
Capsicum tincture,
Benzyl nicotinate,
dl-menthol,
Peppermint oil,
Calcium pantothenate,
Panthenol,
Castor oil,
Hinokitiol,
Prednisolone, and
Resorcinol
Is included.
Further substances that have the ability to increase the growth rate of terminal hair
Which can be mentioned.
ii. (A) European Patent Application Publication No. 0 064 012 S. A.
Α-1,4 esterified disaccharide disclosed by Choay, and
(B) Unilever in European Patent Application Publication No. 0 211 610
Esterified oligosaccharides disclosed by.
iii. Unilever disclosed in European Patent 0 242 967
Minoxidil glucuronide.
iv. In International Patent Application Publication No. 86/04231, The Upjohn Co.
Disclosed by Minoxidil Sulfate.
v. Disclosed by The Upjohn Co. in U.S. Patent No. 4,139,619
Minoxidil and other minoxidil derivatives.
vi. U.S. Pat. No. 4,814,351 to Redken Laboratories,
Ethylenediaminetetraacetic acid disclosed by Inc. or its
Salt.
vii. Disclosed by Unilever in European Patent 0 277 428
Direct proteo such as 1,10-phenanthroline
Glycanase inhibitor.
viii. Disclosed by Unilever in European Patent 0 277 428
Glycosami such as D-glucaro-1,4-lactone
Noglycanase inhibitor.
ix. Disclosed by Unilever in European Patent 0 277 428
Glycosamino acids such as N-acetylglucosamine
Licanase inhibitor.
x. Disclosed by Unilever in European Patent 0 277 428
Hexuronic acid and its esters such as glycosami
Noglycan chain cell uptake inhibitor.
xi. Unilever disclosed in European Patent 0 334 586
In addition, lactams such as D-glucaro-1,5-lactam
Of glycosidase activity selected from among
Inhibitor.
x ii. Unilever disclosed in European Patent 0 334 585
In addition, 1,2-dioleoyl-sn-glycerol, etc.
A protein selected from diacylglycerol
Chemical activator of inkinase C enzyme.
x iii. Published by Unilever in European Patent 0 348 184
And 6-methyl-glucaro-1,4-lactone
Lycosaminoglycanase inhibitor.
x iv. Published by Unilever in European Patent 0 348 184
2-propionamide-2-deoxygluco
Glycos selected from acylated monosaccharides such as sugar
Saminoglycanase inhibitor.
xv. Lever Brothers Company in U.S. Pat.
Pyroglutamic acid n-hexyl ester disclosed by
And pyroglutamic acid n-octyl ester etc.
Pyroglutamic acid ester.
x vi. Disclosed by Unilever in European Patent No. 0 378 388
Hexaglucose and its disodium salt
Sugar acid or acylated hexose sugar acid or salt thereof, or
Is the ester.
x vii. Unilever disclosed in European Patent No. 0 403238
1,1-dicarboxy-2- (4-hydroxyphenyl)
And aryl-substituted ethylene such as ethylene.(B) Penetration enhancer
As mentioned above, the presence of a penetration enhancer can lead to a urea cycle.
The intermediate or its derivative is delivered through the stratum corneum to its site of action in the hair follicle.
By enhancing the advantages of the intermediates or their derivatives.
Wear.
Thus, penetration enhancers can function in a variety of ways. For example, the penetration enhancer is urea
The distribution of tract intermediates on the skin surface may be improved, or alternatively, urea cycle intermediates may be localized.
The application of the intermediate increases the distribution of the composition into the skin so that the intermediate is at its site of action.
Can help reach. Other mechanisms that enhance the benefit of hair growth promoters may also be included
It
Examples of penetration enhancers include:
2-methylpropan-2-ol,
Propan-2-ol,
Ethyl-2-hydroxypropanoate,
Hexane-2,5-diol,
POE (2) ethyl ether,
Di (2-hydroxypropyl) ether,
Pentane-2,4-diol,
acetone,
POE (2) methyl ether,
2-hydroxypropionic acid,
2-hydroxyoctanoic acid,
Propan-1-ol,
1,4-dioxane,
Tetrahydrofuran,
Butane-1,4-diol,
Propylene glycol dipelargonate,
Polyoxypropylene 15 stearyl ether,
Octyl alcohol,
POE ester of oleyl alcohol,
Oleyl alcohol,
Lauryl alcohol,
Dioctyl adipate,
Dicapril adipate,
Diisopropyl adipate,
Diisopropyl sebacate,
Dibutyl sebacate,
Diethyl sebacate,
Dimethyl sebacate,
Dioctyl sebacate,
Dibutyl suberate,
Dioctyl azelate,
Dibenzyl sebacate,
Dibutyl phthalate,
Dibutyl azelate,
Ethyl myristate,
Dimethyl azelate,
Butyl myristate,
Dibutyl succinate,
Didecyl phthalate,
Decyl oleate,
Ethyl caproate,
Ethyl salicylate,
Isopropyl palmitate,
Ethyl laurate,
2-ethyl-hexyl pelargonate,
Isopropyl isostearate,
Butyl laurate,
Benzyl benzoate,
Butyl benzoate,
Hexyl laurate,
Ethyl caprate,
Ethyl caprylate,
Butyl steer array,
Benzyl salicylate,
2-hydroxypropanoic acid,
2-hydroxyoctanoic acid,
Dimethyl sulfoxide,
N, N-dimethylacetamide,
N, N-dimethylformamide,
2-pyrrolidone,
1-methyl-2-pyrrolidone,
5-methyl-2-pyrrolidone,
1,5-dimethyl-2-pyrrolidone,
1-ethyl-2-pyrrolidone,
Phosphine oxide,
Sugar ester,
Tetrahydrofurfural alcohol,
urea,
Diethyl-m-toluamide, and
1-dodecylazasyloheptan-2-one
Is included.(C) Cationic polymer
As mentioned previously, the presence of the cationic polymer is associated with the urea cycle intermediate or its
By improving the delivery of the derivative to the hair and scalp, said intermediate or derivative thereof
The advantages of conductors can be enhanced. Examples of preferred cationic polymers include:
Guar hydroxypropyltrimonium chloride,
Quaternium-19,
Quaternium-23,
Quaternium-40,
Quaternium-57,
Poly (dipropyldiallylammonium chloride),
Poly (methyl-γ-propaniodiallylammonium chloride),
Poly (diallylpiperidinium chloride),
Poly (vinylpyridinium chloride),
Quaternized poly (vinyl alcohol),
Quaternized poly (dimethylaminoethylmethacrylate), and mixtures thereof
Is included.
When using the activity enhancer according to the present invention, the amount is usually 0.1 to 50% by weight of the composition.
%, Preferably 0.5 to 25% by weight, most preferably 0.5 to 10% by weight.Optional skin benefit substances and cosmetic additives
A particularly preferred form of the composition according to the invention is an emulsion, in this form usually oil.
Or the oily substance is present together with the emulsifier and the average hydrophilicity of the emulsifier mainly used-the parent
Produces a water-in-oil emulsion or an oil-in-water emulsion depending on the oil balance (HLB)
.Oil or oily substance
The composition according to the invention may include one or more oils, or other substances having the properties of oils.
May be included arbitrarily.
Examples of suitable oils include mineral oils and vegetable oils, and those already mentioned herein as emollients.
It includes oil substances such as those listed above. Polydimethyl on other suitable oils or oily substances
Both volatile and non-volatile silicone oils such as tyl siloxane are included.
When an oil or oily substance is present for the purpose of producing an emulsion, its amount is usually the composition.
90% by volume or less, preferably 10 to 80% by volume.emulsifier
The composition according to the invention may also optionally contain one or more emulsifiers, the choice of emulsifiers
Usually depends on whether a water-in-oil or oil-in-water emulsion is formed.
If a water-in-oil emulsion is required, the one or more emulsifiers selected are usually from 1 to 6
Should have an average HLB value. If you need an oil-in-water emulsion, select
The one or more emulsifiers should have an average HLB value greater than 6.
Examples of suitable emulsifiers are shown in Table I below. This table shows the chemical names of the emulsifiers as well as the commercial
An example of the product name and the average HLB value attached at the time of writing are shown.
The emulsifiers in the above list are suitable for use according to the invention, not as a limitation
It is also given as merely an example of the emulsifier selected.
It should be understood that it is possible to use more than one emulsifier if desired.
is there.
Where it is appropriate to include an emulsifier or mixture of emulsifiers in the composition of the invention.
The amount to be contained is 1 to 50% by weight, preferably 2 to 20% by weight of the composition.
, And most preferably 2 to 10% by weight.water
The composition of the present invention also usually contains 90% by volume or less, preferably 5 to 80% by volume of water.
Can be done. Water can act as a cosmetically acceptable excipient.Silicone surfactant
In the composition of the present invention, in place of the above-mentioned one or more emulsifiers which may be optionally contained,
Or in addition, it also functions as an emulsifier
It is also possible to optionally include a possible high molecular weight silicone surfactant.
The silicone surfactant is polyoxyethylene having a molecular weight of 10,000 to 50,000 and /
Alternatively, a high molecular weight polymer of dimethylpolysiloxane having a polyoxypropylene side chain is used.
It is a limmer.
Dimethyl polysiloxane polymer is a convenient dispersion in volatile siloxanes.
Preference is given to dispersions, for example 1 to 20% by volume of polymer and 80 to 99% by volume of volatiles.
And a soluble siloxane. Ideally, the dispersion should be dispersed in a volatile siloxane.
Composed of 10% by volume of polymer.
Examples of volatile siloxanes in which the polysiloxane polymer can be dispersed include polydimethyl
Cyl siloxane (pentamer and / or hexamer) and the like.
A particularly preferred silicone surfactant is DC 3225C available from DOW CORNING.
Cyclomethicone and dimethicone copolyols such as Formulation Aid.
Lauryl methicon copolyol, such as DC Q2-5200, also available from DOW CORNING
Is also preferred.
When a silicone surfactant is present in the composition of the present invention, its amount is usually milk.
25% by weight or less of the suspension, preferably
Is 0.5 to 15% by weight.Surfactant
The composition used in the method according to the invention may be formulated as a shampoo, in which case the composition
The composition comprises one or more cosmetically acceptable and suitable for topical application to the hair.
Contains a surfactant. Examples of suitable shampoo surfactants are given below. interface
When preparing a composition containing an active agent in an amount of 4% by weight or more, a 5-fold metabolic intermediate is used.
It may be desirable to use concentrations of more than%, perhaps more than 8% by weight. metabolism
Such use of intermediates can be achieved at lower concentrations of surfactant, such as 1% by weight or more.
It may even be desirable to have it present.Anionic surfactant
The compositions of the present invention may include anionic surfactants, which are preferred.
Specifically, alkyl sulphate, alkyl ether sulphate, alkyl sulphate
Honate, alkylaryl sulfonate, olefin sulfonate, acyl ether
Lucosinate, Acyl tauride, Acyl isethionate, Monoalkyl sulfos
Cuccinate, dialkyl sulfosuccinate, acrylic lactylate, acylation
α-amino acid, alkylcarboxylate, monoalkylphos
It is selected from among phosphates and dialkyl phosphates.
Specific examples of anionic surfactants include:
Alkyl sulphate: Sodium lauryl sulfate (eg Albright &
EMPICOL CX) and triethanolamine lauryl sulph available from Wilson
Such as EMPICOL TL40 / T available from Albright & Wilson.
Alkyl ether sulphate: Sodium lauryl ether sulfate (
For example, EMPICOL ESB70) available from Albright & Wilson.
Alkyl sulfonate: Sodium alkane (C13-18) Sulfonate (eg
For example, HOSTAPUR SAS30) available from Hoechst.
Alkyl aryl sulfonate: Sodium alkylbenzene sulfonate (
For example, TEEPOLCM44) available from Shell.
Olefin sulfonate: Sodium olefin (C5 ~ 18) Sulfonate (
For example, HOSTAPUROS available from Hoechst).
Acyl sarcosinate: Structures (51)
[In the formula,
R3Is C6-14Alkyl,
M is a substitution of alkali metal, ammonium, and alkanolammonium
Which is a counterion selected from among ammonium].
Sodium lauryl monkey is an example of an acyl sarcosinate having the structure (51).
There are cosinates (eg HAMPOSYL L-95 available from Grace).
Acyl tauride: Structures (52)
[R in the formulaFourIs C8-18Is alkyl].
An example of an acyl tauride having a structure (52) is coconut methyl taurine (eg GA
There is FENOPEN TC 42) available from F.
Acyl isethionate: Structures (53)
[R in the formulaFiveIs C8-18Is alkyl].
An example of an acyl isethionate having a structure (53) is sodium acyl isethionate.
There are onates (eg JORDAPON C1 available from Jordon).
Monoalkyl sulfosuccinate: Structures (54)
[R in the formula6Is C10 ~ 20Is alkyl].
Examples of monoalkyl sulfosuccinates having structure (54) include:
Sodium lauryl sulfosuccinate (eg from Al-bright & Wilson
Possible EMPICOL SLL),
Magnesium alkyl sulfosuccinate (eg ELFANO available from AKZO
L 616 Mg),
Sodium lauryl ethoxy sulfosuccine (eg Albright & Wilson
EMPICOL SDD), available from
Palm monoethanolamide ethoxy sulfosuccinate (eg EMPICOL SGG
),
Disodium lauryl polyglycol ether (eg available from CHEM-Y
SURTAGENE S30), and
Polyethylene glycol sulfosuccinate (eg REWO available from REWO
POL SBFA 30)
And so on.
Dialkyl sulfosuccinate: Structures (55)
[R in the formula7And R8Is C6-14Alkyl, which may be the same or different from each other.
What to do.
An example of a dialkyl sulfosuccinate having the structure (55) is sodium dill
There is uryl sulfosuccinate (eg EMCOL 4500 available from Witco).
Acyl lactylate: Structures (56)
[In the formula,
R9Is C6 ~ 16Alkyl,
n is 1 or 2].
An example of an acyl lactylate having a structure (56) is decanoyl lactylate (
For example, PATIONIC 122a) available from Patterson, CJ.
Acylated α-amino acid: Sodium lauroyl glutamate (eg Ajinomot
o ACYL-GLUTAMATE LS-11), etc. available from Co. Inc.
Ethyl carboxylate:
Alkyl C12-14O (EO)FourOCH2C02Na (eg AKYPO RLM 38 available from AKZO)
Such.
Monoalkyl phosphate: Monolauryl phosphate etc.
Dialkyl phosphate: Dioctyl phosphate etc.Amphoteric surfactant
Amphoteric surfactants may also be included in the shampoo compositions of the present invention. Suitable bisexual
Surfactants include aliphatic quaternary ammonium, phosphonium and sulfonium compounds.
A derivative, where the aliphatic radical has 8 to 18 carbon atoms and is a straight chain
Or a branched chain, and carboxyl, sulfonate, sulfate,
It also has water-soluble anionic groups, such as phosphates or phosphonates.
Preferred amphoteric surfactants include:
Alkyl betaine: Structures (57)
[R in the formulaTenIs C1 ~ 16Is alkyl].
An example of an alkyl betaine having a structure (57) is lauryl dimethyl betaine (
For example, EMPIGEN BB) available from Albright & Wilson.
Alkylamidopropyl betaine: Structures (58)
With.
An example of an alkylamidopropyl betaine having the structure (58) is cocamidopro.
There is pirubetaine (eg TEGOBETAIN L7 available from Goldschmidt).
Alkyl amphoglycinate or alkyl amphopropionate:Construction
(59)
[In the formula,
R11Is H, CH2C00-Or (CH2)2C00-And
R12Is CH2CO0-Or (CH2)2C00-].
Suitable examples of compound (59) include cocoamphoglycinate (available from GAF) and
And Coco amphopropionate.
Sultine: Structures (60)
[R in the formula13Is C12 ~ 16An alkylalkylamido group].
An example of sultaine having structure (60) is cocamidopropyl hydroxysulta
In (eg CYCLOTERIC BET-CS available from Alcolac).
The most preferred amphoteric surfactant is lauryl dimethyl betaine.
And cocamidopropyl betaine.
While the amphoteric surfactant as described above contributes to the foaming of the shampoo of the present invention,
Can improve the agitation of the anionic surfactant.Nonionic surfactant
The shampoo composition of the present invention includes an alkoxylated nonio having an HLB of 8 or more.
Surfactants or glycoside nonionic surfactants may also be included. Greater than 8
Nonionic surfactants with a threshold HLB value are usually found at other interfaces within the range specified above.
It forms a clear isotonic solution in combination with the active agent. Preferred nonion world
The surface-active agents are polyoxyethylene alkyl ester and polyoxyethylene alkyl ester.
Kill ethers and alkyl polyglycosides.
A suitable example of polyoxyethylene alkyl ester is C called "Po-lysorbate 80".
It has the TFA name, which is sorbitol condensed with about 20 moles of ethylene oxide.
It is a mixture of oleic acid esters of anhydrous sorbitol and sorbitol. About 20 moles of acid
Lauric acid ester of sorbitol and sorbitol anhydride condensed with fluorinated ethylene
Also suitable is Polysor-bate 20 which is a mixture of two.
Polysorbate 80 and Polysorbate 20 are ICs as TWEEN 80 and TWEEN 20, respectively.
Commercially available from I Americas.
Marketed as "NONIDET LE-8T" or "SYNPERONIC 91-8T", average
C with 8 ethoxy units9-11Polyethylene glycol ether of alcohol
And an average of 9 ethoxy units, commercially available as “DOB-NOL 25-9”.
To C12 ~ 15Polyethylene glycol ethers of alcohols are also present in the compositions of the present invention.
Suitable for use in.
Particularly useful alkyl polyglycosides have an alkyl chain of C8-16Can be, and
Glucose or glucose oligomer having an average number of glucose units of 1-2
Glycoside of. A suitable example is C with an average of about 1.5 glucose units.10 ~ 12
It is ORAMIX NS 10 which is a glucoside of fatty alcohol.
The amount of surfactant that may be present in the composition according to the invention is not more than 30% by weight of the composition.
And preferably 1 to 20% by weight.Other cosmetic additives
Examples of conventional additives that may optionally be used include butylhydroxyl.
Antioxidants such as citoluene; octyl methoxycinnamate and butyl methoxide
Sunscreens such as cidibenzoylmethane; perfluoropolymethyl isopropyl
Membrane forming agents such as ether; glycerol, sorbitol, 2-pyrrolidone-5
-Carboxylate, dibutyl phthalate, gelatin, PEG 200-600 and other poly
Moisturizers such as ethylene glycol; triethanolamine and sodium hydroxide
Buffers such as lactic acid with bases such as beeswax, ozokerite wax, paraffin wax
Such waxes; barbados aloe, cornflower, american mansa
Extracts from plants such as ku, elderflower, cucumber; thickeners; activity enhancers;
Colorants; and fragrances are included. The cosmetic additive may make up the balance of the composition.Storage of composition
The composition according to the invention is preferably used after its manufacture until before its sale and use.
Store for extended shelf life. Ideally, the shelf life of the composition of the invention is
Infinite.
That is, especially at a pH value close to that of the skin, which is characteristic of the preferred composition.
, Urea cycle intermediates are susceptible to the action of bacteria, fungi, fungi and other microorganisms
What is done
it is obvious. Therefore, if no measures are taken to store the composition, the precursor
The solution can unacceptably shorten the shelf life of the composition.
For storage, the composition is preferably local to the skin or hair of mammals.
May cause microbial spoilage of the composition and / or precursor biodegradation prior to in-situ application
Contains no or substantially no vi-able contaminating microorganisms
Should not do However, the present invention provides a composition as defined herein,
Living under storage conditions that do not cause substantial growth of microorganisms before use, but dormant
It should be understood that it also relates to compositions that may contain microorganisms such as certain bacterial spores.
It
Examples of methods that can be used to achieve storage of the compositions of the present invention include:
It(I) Sterilization
The composition according to the invention removes or kills substantially all living contaminating microorganisms.
It can be stored by sterilization. Sterilization as described above can be performed, for example, with lethal dose of γ-ray
Ultrafiltration using well-established techniques in the fields of irradiation, heat sterilization, or the pharmaceutical industry.
It can be done by mistake.(Ii) Chemical preservative
The composition according to the invention prevents the composition from growing bacterial, fungal or other microorganisms.
Stored, even if it contains a chemical preservative that functions to kill the microorganisms
It will be possible.
Examples of chemical preservatives are ethanol, benzoic acid, sodium benzoate, sorbin
Acid, potassium sorbate, sodium propionate, and p-hydroxybenzoate
Included are the methyl, ethyl, propyl and butyl esters of perfume. According to the invention
The amount of chemical preservatives that can be included in the composition is usually 0.05 to 5% by weight, preferably 0.1 to 2
%, And this amount is selected to be sufficient to control microbial growth.(Iii) Water activity inhibitor
The composition according to the invention comprises glycerol, propylene glycol, sodium
Rubitol, sugars and salts such as alkali metal halides, sulfates and carvone
Can be stored even if it contains a water activity depressant such as acid salt
It becomes Noh. When a water activity inhibitor is used, it is added to the composition according to the present invention.
Sex (αw) From 1 to less than 0.9, preferably less than 0.85, most preferably less than 0.8
Should be included in an amount sufficient to reduce
At low values yeast, mold and fungi do not grow.Product form and packaging
A composition of the present invention for topical treatment of skin and / or hair is a shampoo.
Or as a hair conditioner, or as a liquid or gel, and
Is a lotion with a viscosity of 4,000 to 10,000 mPa, and a fluid cream with a viscosity of 10,000 to 20,000 mPa.
It can be prepared as a cream or a cream having a viscosity of 20,000 to 100,000 mPa or more.
The packaging of the composition of the present invention is suitable for the viscosity of the composition and the intended use by the consumer.
It can be done by putting it in a container. For example, shampoo, conditioner, liquid
Agents, gels, lotions or fluid creams may be added to bottles, sachets or propellants.
Can be stored in a container equipped with a pressure-type aerosol device or a pump suitable for finger operation.
It When the composition is used as a cream, it is simply a bottle or tube that does not deform.
It can be stored in a quiz container or a jar with a lid.
Accordingly, the present invention includes a cosmetically acceptable composition as herein defined.
We also provide closed containers.Method
The present invention utilizes the urea cycle intermediates defined herein.
Mixing with a cosmetically acceptable carrier for the intermediate in amount
A method for preparing a hair growth composition is also provided.Use of urea cycle intermediates to increase or maintain hair growth
The present invention therefore provides the urea cycle intermediates defined herein to increase hair growth.
Used for topical application to mammalian skin or hair to induce or maintain
It also provides that.
The composition according to the invention is mainly used for humans, especially if the head is already bald or bald.
Converts a scalp of a scalp to grow as terminal hair of vel-lus hair
Intended as a topical application to increase the growth rate of terminal hair
Has been done. This composition is applied prophylactically to the hair and even to the scalp, whereby
Baldness by keeping hair in a healthy growth state and causing hair loss less than normal
It is also possible to suppress or prevent the start of burr.
The amount and frequency of application of the composition to the hair and / or scalp will depend on the individual needs.
However, as an example, the urea cycle intermediate selected could be 0.0000.
0.1-5g composition containing 1-1g daily for at least 6 months
Topical application is suggested to improve hair growth in most cases.Efficacy evaluation of urea cycle intermediates using the in vitro hair follicle growth test
The effect of the compounds on hair growth was measured by measuring the growth of isolated human hair follicles in the medium.
It was evaluated using an established in vitro test.Isolation of hair follicles from the skin
This test tests hair follicles with undamaged hair bulbs on human skin, such as faceli.
ft Includes key steps for microdissection isolation from skin. The method used is Phil
by pott etc.J. Cell Sci. 97, P. 463 (1990).
Therefore, a hair follicle with an uninjured, intact hair bulb should be placed under the subcutaneous fat where the hair follicle is located.
An important step in separating from fat tissue is to cut the hair shaft of the hair follicle below the epidermis on the skin surface.
Severing, thereby supporting the hair bulb, while still being uninjured and part of the hair shaft
Including leaving in the state of doing.
Preferably, the hair shaft of the hair follicle is cut at the skin-subcutaneous fat interface.
Use any suitable cutting instrument to cut the hair shaft as described above.
However, a corneal sword or knife is preferred.
Next, the hair is mechanically separated from the subcutaneous fat that normally surrounds the hair bulb and adheres slowly.
To isolate hair bulbs with associated hair shaft stump from the skin.
It This isolation involves removing the dermis or upper skin layer to avoid damage to the hair bulb during withdrawal.
Perform after separating and removing.
The hair bulb, with its associated hair shaft cut end, was then wound, except as isolated above.
Transfer to nutrient medium in a living state that is intact and fully functional.Culture of isolated hair follicles
The hair follicles isolated by the above-mentioned technique are later treated with substances that may influence the future development of the hair follicles.
Transfer to appropriate medium for testing.
The procedure to be described here is the preferred method of culture and hair growth test.
According to a preferred culture method, hair follicles isolated from facelift skin are treated with L-gluta.
Min (2 mM), insulin (10 μg / ml) hydrocortisone (10 ng / ml and antibiotics
Replenish and / or replenish quality and test hair growth substances (urea cycle intermediates)
Do not maintain in 1 ml Williams E medium. The culture medium is detailed for the individual hair follicle length.
24 multi-waves that enable measurement
5% CO in individual wells of a Corning dish2At + 37% in an atmosphere of + 95% air
Incubate.
Williams E medium available from FLOW Laboratory under Catalog No. 12-502
Is. The formulation of Williams E medium is G. M. Williams and othersExperimental Cell Resear ch 69
, P. 106 (1971).
Equipped with eyepiece graticule for daily growth rate and cumulative growth for each hair follicle
Calculated by measuring the change in the length of the hair follicle daily using a microscope
The average value of all hair follicles was calculated from the measured values.Evaluation of results
Therefore, the response of the isolated hair follicles to the test substance is of length in the presence of the test substance.
Any increase relative to the control can be assessed by measuring the increment
.
Using the above in vitro method, in the presence of glutamine, three urea cycle intermediates, namely
Using Arginine Hydrochloride, Ornithine Hydrochloride and Citrulline
Of the effects of these intermediates in comparison with glutamine alone
, It was demonstrated that these urea cycle intermediates were superior to glutamine alone.
The results obtained are summarized in Table II below.
The results summarized in Table II above show that as a hair growth rate increasing agent in the presence of glutamine.
Compared with glutamine alone (control) using any of the above urea cycle intermediates
Have shown that significantly increased hair growth can be achieved. From this, urine
Elementary circuit intermediates promote or at least maintain hair growth
Is done.
Williams E medium was used as a control and supplemented with 1 mM arginine as the test medium.
In a similar experiment with a full Williams E medium, the results were from three different patients.
It was found that there was some variability in the percentage of increased hair growth for these hair follicles.
7% increase in hair growth compared to controls from the same patient, 3.
5% and 6%. Clearly, an average 5.5% increase in hair growth is statistically significant
there were.
Similar experiments were performed using 1 mM ornithine and 1 mM citrate as supplements to Williams E medium.
Performed with toluline. Statistically for hair follicles from any patient
Significant results were obtained, with an average of 7.4% for citrulline,
In the case of Chin, it was 6.4%.
A similar culture of isolated hair follicles was used for total protein synthesis.
The test was conducted. Hair follicles containing 0.287 mM, 0.574 mM and 1.435 mM arginine
Culture was performed for 2 days in arginine-deficient Williams E medium supplemented as above.
For another 3 hours,14Leucine labeled with C and arginine at the same concentration as above
Incubation was continued in the presence.
After incubation, the hair follicles were separated from the radioactive medium and labeled with 10 mM.
Non-covalently bound by washing with 3 x 1 ml PBS supplemented with no leucine14C-lo
Ishin was replaced. Then use a handheld glass / glass homogenizer
1 ml of hair follicles, ice-cooled 0.1 M K, pH 12.32Homogenized in EDTA. Obtained homogeny
The nate is allowed to stand at 4 ° C for 30 minutes, which causes the release and dissolution of the protein.
I let you. Cell debris was removed by centrifugation, and [Brandford,Anal. Biochem. 72,
p. 248 (1976)] Supernatant for total protein determination by Bio-Rad assay
Of 110 μl sample was removed. Add 0.5 ml of ice-cold 15% TCA to the remaining supernatant,
Was left at 4 ° C for 15 minutes to precipitate the protein. Sinking
The starch was collected and washed under vacuum with 4 x 5 ml of 15% TCA to give 10 mM labeling.
Whatman GF / C (2.4 cm) filter pre-washed with PBS supplemented with non-leucine
Brought up. Finally, dry the filter to remove its radioactivity in liquid scintillation.
Measurement was carried out by means of spectroscopy. Add 0.5 ml Soluene of cell debris
After solubilization and counting the radioactivity, cell debris pellets were detected with the added radioactive substances.
It was found that less than 15% of them were included in the package and were invalidated.
The results were as follows.
This result indicates that arginine promotes protein synthesis in hair follicles.
It was shown.Example
The present invention provides one or more metabolic intermediates of the urea cycle or their derivatives according to the present invention.
It is illustrated by the following examples, which each provide a composition containing. Selected charges
Xeno intermediates are indicated by the structure numbers already presented herein.Example 1
This example is suitable for topical application to the skin to enhance hair growth,
The lotion agent according to the present invention is exemplified.
The lotion has the following composition.
% W / w
Intermediate (10) 1
Ethanol 99
Fragrance q.S.Example 2
This example illustrates a hair tonic suitable for application to the hair or scalp.
The hair tonic has the following composition.
% W / w
Intermediate (11) 2
Ethanol 49
Water 49
Fragrance q.s.Example 3
This example also illustrates a lotion suitable for topical application to the scalp.
The lotion has the following composition.
% W / w
Intermediate (12) 3
Propan-2-ol 10
Ethanol 87
Fragrance q.s.Example 4
This example also illustrates a hair tonic suitable for application to the hair or scalp.
The hair tonic has the following composition.
% W / w
Intermediate (13) 3
Ethanol 40
Water 57
Fragrance q.s.Examples 5-8
The following composition is for men who have become or are about to become bald
Alternatively, it is a lotion that can be used locally for treating the head of a woman.
Examples 9-12
The following composition is of a cream that can be used to treat alopecia.
Example 13
This example illustrates a water-in-oil type high internal phase emulsion containing an amine according to the present invention.
To show.
The emulsion consisted of 10% by volume oily phase and 90% by weight aqueous phase.
The oily phase and the aqueous phase had the following composition:
% W / w Oily phase
Sorbitan monooleate 20
Quaternium-18 Hectorite 5
Liquid paraffin 75Aqueous phase
Intermediate (21) 1
Xanthan gum 1
Preservative 0.3
Fragrance q.s.
Sodium chloride (1% w / w solution) up to 100
Take 10 parts by volume of the oily phase and stir 90 parts by volume of the aqueous phase into it.
An emulsion was prepared by slow addition with stirring.
The water-in-oil type high internal phase emulsion thus produced improves hair growth and regrowth.
It may be applied topically to the scalp.
The following two Examples 14 and 15 show shampoos used for washing hair and scalp and
1 illustrates a shampoo that promotes hair growth on the scalp.Example 14
% W / W
Sodium Lauryl Ether Sulfate (2EO) [21% AD] 41.4
Lauryl dimethylamino acetic acid betaine [30% AD] 4
Palm fatty acid diethanolamine 1.5
Oleyl triethoxy phosphate (BRIPHOS 03D) 1
Polyglycol-polyamine condensation resin (POLYQUART H) [50% active 1.5
Preservatives, colorants, salt 0.58
Intermediate (22) 10
Fragrance q.s.
Until water 100Example 15
% W / W
Sodium lauryl ether sulfate (2EP) [100% A 12
POLYMER JR400 2.5
BRIPHOS 03D 2.5
Intermediate (23) 15
Magnesium sulfate 5
Fragrance q.s.
Until water 100Example 16
This example also illustrates a lotion suitable for topical application to the scalp.
The lotion has the following composition.
% W / w
Intermediate (24) 5
Minoxidil 1
Propan-2-ol 10
Ethanol 84Example 17
This example illustrates a powdered composition according to the invention that can be topically applied to the scalp.
It
% W / w
Chemically modified starch 5
Chemically modified cellulose-
Boric acid 10
Zinc oxide 5
Intermediate (25) 3
Minoxidil 5
Fragrance q.s.
Chalk 10
Talc 100Example 18
In this example, the hair loss was prevented and the hair was regenerated.
Illustrates a lotion according to the present invention that can be topically applied to the scalp to stimulate the.
% W / w
Intermediate (26) 7
Glucaro-1,4-lactone 2
Ethanol 16
Citric acid 1.05
Until water 100
(PH adjusted to 4.2 with sodium hydroxide)Examples 19 and 20
These examples illustrate hair tonics suitable for application to hair and scalp.
.
% W / w
19 20
Intermediate (27) -2
Intermediate (28) 2 −
Glucaro-1,5-lactam 3 3
Ethanol 50 50
Water 45 45Example 21
In this example, the hair was washed while simultaneously delivering metabolic intermediates to the scalp to
A shampoo suitable for topical application to the hair to promote hair growth or regrowth
To illustrate.
The shampoo had the following composition.
% W / w
Triethanolamine lauryl sulfate 16.8
Palm diethanolamide 3.0
Hydroxypropyl methylcellulose1) 0.25
Corn syrup (80% solids)2) 20.5
Dimethyl polysiloxane3) 1.0
Cationic celluloseFour) 0.5
Ethyl alcohol (SDA40) 9.0
Vinyl carboxy polymerFive) 0.75
Intermediate (29) 8
Fragrances, colorants, preservatives q.s.
Until water 100
(Add acid or base to adjust pH to 6.5)1)
; Methocel E4M (Dow Chemical)2)
42 dextrose equivalent (Staley 1300)
3) ； 60,000cSt (Viscasil, GEC)Four)
; POLYMER JR400Five)
; Carbopol 941 (BF Goodrich)Example 22
This example illustrates the shampoo according to the invention.
The shampoo had the following composition.
% W / w
Sodium lauryl ether sulfate (3EO) 16.8
Pearlescent agent 4
Betaine 2
Cationic polymer 0.2
Intermediate (30) 6.5
Trace component 4
Until water 100
pH value: 6-7
Viscosity: 3,500 to 4,000 cps (Brookfield Spindle No. 3 measured at 10 rpm and 25 ℃
)Example 23
This example illustrates the shampoo according to the invention.
The shampoo had the following composition.
% W / w
Sodium Lauryl Ether Sulfate (3EO) [70% AD] 20
Pearlescent agent 2
Betaine 6
Intermediate (31) 7
Glutamine 1
Silicone emulsion 1
Cationic polymer 0.1
D-panthenol 0.4
Carbopol 0.4
Sodium chloride 2.5
Trace component 8.5
Until water 100
pH value: 6.5
Viscosity: 5,000cps (Measured at 10 rpm and 25 ° C in Brookfield Spindle No.3)Example 24
This example illustrates the shampoo according to the invention.
The shampoo had the following composition.
% W / w
Sodium Lauryl Ether Sulfate (3EO) [70% AD] 20
Pearlescent agent 2
Betaine 6
Intermediate (32) 7
Glutamine 1
Silicone emulsion 1
Cationic polymer 0.1
D-panthenol 0.4
Carbopol 0.4
Sodium chloride 2.5
Trace component 8.5
Until water 100
pH value: 6.5
Viscosity: 5,000cps (Brookfield Spindle No. 3 measured at 10rpm and 25 ℃)
The following Examples 25 and 26 include shampoo and scalp used for washing hair and scalp.
Exemplifies a shampoo that promotes hair growth in.Example 25
% W / w
Sodium Lauryl Ether Sulfate (2EO) [21% AD] 41.4
Lauryl dimethylaminoacetic acid betaine [30% AD] 4
Palm fatty acid diethanolamine 1.5
Oleyl triethoxy phosphate (BRIPHOS 03D) 1
Polyglycol-polyamine condensation resin (POLYQUART H) [50% active] 1.5
Preservatives, colorants, salt 0.58
Intermediate (33) 10
Fragrance q.s.
Until water 100Example 26
% W / w
Sodium Lauryl Ether Sulfate (2EP) [100% AD] 12
POLYMER JR400 2.5
BRIPHOS O3D 2.5
Intermediate (34) 15
Magnesium sulfate 5
Fragrance q.s.
Until water 100Example 27
This example also illustrates a lotion suitable for topical application to the scalp.
The lotion has the following composition.
% W / w
Intermediate (35) 5
Minoxidil 1
Propan-2-ol 10
Ethanol 84Example 28
This example illustrates a powdered composition according to the invention that can be topically applied to the scalp.
It
% W / w
Chemically modified starch 5
Chemically modified cellulose
Boric acid 10
Zinc oxide 5
Intermediate (36) 3
Minoxidil 5
Fragrance q.s.
Chalk 10
Talc 100Example 29
In this example, the scalp was used to prevent the loss of hair and stimulate hair regeneration.
1 illustrates a lotion agent according to the present invention that can be applied topically.
% W / w
Intermediate (37) 7
Glucaro-1,4-lactone 2
Ethanol 16
Citric acid 1.05
Until water 100
(PH adjusted to 4.2 with sodium hydroxide)Example 30
In this example, the hair was washed while simultaneously delivering metabolic intermediates to the scalp to
A shampoo suitable for topical application to the hair to promote hair growth or regrowth
To illustrate.
The shampoo had the following composition.
% W / w
Triethanolamine lauryl sulfate 16.8
Palm diethanolamide 3.0
Hydroxypropyl methylcellulose1) 0.25
Corn syrup (80% solids)2) 20.5
Dimethyl polysiloxane3) 1.0
Cationic celluloseFour) 0.5
Ethyl alcohol (SDA40) 9.0
Vinyl carboxyl polymerFive) 0.75
Intermediate (38) 8
Fragrances, colorants, preservatives q.s.
Until water 100
(Add acid or base to adjust pH to 6.5)1)
; Methocel E4M (Dow Chemical)2)
; 42 dextrose equivalent (Staley 1300)3)
60,000cSt (Viscasil, GEC)Four)
; POLYMER JR400Five)
; Carbopol 941 (BF Goodrich)Example 31
This example illustrates the shampoo according to the invention.
First, the following ingredients are mixed at room temperature in a Winkworth twin Z-blade mixer (MZ150 type).
By doing so, a pre-emulsion of polyisobutylene was produced.Pre-emulsion component
% W / w
Vistanex1) 58
Alipal CO-4332) 1.4
Water 40.61)
; Polyisobutylene with a molecular weight of about 60,000 available from Exxon2)
; Sodium alkylphenyl polyethoxylensulfate
Next, stir the above pre-emulsion with additional ingredients of shampoo.
Mix below to obtain the final composition as follows:
component % W / w
Pre-emulsion 1.6
Sodium lauryl ether sulfate (2EO) 14
Cocoamidopropyl betaine 2
Euperlan PK9003) Ten
Jaguar C13sFour) 0.1
Citrulline 4
Formalin 0.05
BY 22-026Five) 0.4
NaCl 5
Fragrances, colorants q.s.
Until water 1003)
; Triethylene glycol distearate and SLES 2 available from Henkel
Mixture with EOFour)
Guar hydroxypropyltrimonium chloride available from MeyhallFive)
; 50% aqueous polydimethylsiloxane emulsion available from Toray SiliconeExample 32
% W / w
SLES 2EO 16
Cocoamidopropyl betaine 2
Silicone emulsion1) Four
Jaguar C13s 0.1
Ornithine hydrochloride 5.5
Ethylene glycol distearate 5.0
Octopirox2) 0.5
Preservatives, colorants, fragrances q.s.
Until water 1001)
BY 22-026 available from Toray Silicone Co. Ltd., having the following composition:
% W / w
Lauryl alcohol ethoxylate (2EO) 2
Lauryl alcohol ethoxylate (21EO) 2
Polydimethylsiloxane (60,000cSt) 50
Preservative q.s.
Until water 1002)
; Piroctone olamine available from Hoechst
Shampoo is manufactured by a simple high-temperature method, using a paddle-type stirrer at the
All the other ingredients are mixed at a temperature of 70 ° C. The resulting mixture is cooled slowly to 40 ° C.
Add perfume at lower temperature.Example 33
% W / w
Ammonium lauryl sulfate /
Ammonium lauryl ether sulfate 8
Cocodiethanolamide 3
Arginine hydrochloride 5.5
Ionol butyl hydroxytoluene (BHT) 0.05
BRIPHOS 03D1) 1.05
Hydrolyzed silk protein 0.1
Carbopol 13422) 0.4
Polyethoxylated lanolin 0.3
Jaguar C13s 0.3
TIMIRON MP-10053) 0.06
Triethanolamine 0.8
Silicone emulsion (50%)Four) 6
Fragrances, preservatives q.s.
Until water 1001)
; Ester of phosphoric acid and polyethylene glycol ether of oleyl alcohol
And
A mixture of2)
Carboxylic acid and acrylic acid containing monomers, available from Goodrich
Copolymer with Stell3)
; Titanium dioxide coated mica available from MerckFour)
50% by weight of silicone oil (60,000 cSt) and 4% by weight of cetostearyl
Silicone emulsion containing rucor and 25% by weight of SLES 2 EO
Ammonium lauryl sulphate / ammonium lauryl ether sulphate
Heat the BHT and BHT in the main reaction vessel to 75 ° C with constant stirring to melt the BHT.
Let it go.
Carbopol 1342 was dispersed in 50% water with stirring and the resulting dispersion was used as the main reaction volume.
It was added to the container.
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，
ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｈ
Ｕ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ
，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，
ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 ウエストゲイト，ジリアン・エリザベス
イギリス国、ノーザンプトンシヤイアー・
エヌ・エヌ・９・５・アール・ゼツト、イ
ルスリングボロ、パイントウリーズ・ビレ
ツジ、ザ・シデイングス・７─────────────────────────────────────────────────── ───
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(81) Designated countries EP (AT, BE, CH, DE,
DK, ES, FR, GB, GR, IE, IT, LU, M
C, NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG
, CI, CM, GA, GN, ML, MR, NE, SN,
TD, TG), AT, AU, BB, BG, BR, BY,
CA, CH, CZ, DE, DK, ES, FI, GB, H
U, JP, KP, KR, KZ, LK, LU, LV, MG
, MN, MW, NL, NO, NZ, PL, PT, RO,
RU, SD, SE, SK, UA, UZ, VN
(72) Inventor Westgate, Gillian Elizabeth
United Kingdom, Northamptonshire
N ・ N ・ 9.5 ・ R ・ Z
Ruslingboro, Pint Wollies Bille
Azalea, The Sideings-7