JPH08502482A - 多重同時合成のための装置および方法 - Google Patents

多重同時合成のための装置および方法

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JPH08502482A JP6510171A JP51017194A JPH08502482A JP H08502482 A JPH08502482 A JP H08502482A JP 6510171 A JP6510171 A JP 6510171A JP 51017194 A JP51017194 A JP 51017194A JP H08502482 A JPH08502482 A JP H08502482A
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シユローダー,メル・コンラツド
スタンコービツク,チヤールズ・ジヨン
ムース,ウオールター・ハミルトン
パヒア,マイクル・レイモンド
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ワーナー−ランバート・コンパニー
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Abstract

(57)【要約】 化合物の多重同時合成に適当な装置および方法。装置は、複数のウエルを有するリザーバーブロック;下橋にフィルターを有する通常は気体分散管である複数の反応管;複数の開口部を有するホルダーブロック;および制御された環境の導入/維持を可能にするポートを有してよいマニホールドよりなる。マニホールドの最上壁は開口部および同一の開口部を有する脱着可能なプレ-トを有する。装置は加熱、冷却、撹拌、または腐蝕性の試薬に適合した材料から構成されている。要素の間にはガスケットが配置されている。要素を一緒に固定するためのロッドまたはクランプが配設されている。装置を運転するについては、リザーバーブロックウエル内の反応管の下端にフィルターを配置し、その上端はホルダーブロックの開口部を通ってマニホールド内部に通じるようにする。この装置は、1mgを超える各生成物の構造上の情報を与え、各化合物の制御を可能にする。装置は手動、半自動および全自動の性能に適合させることができる。この装置を用いることにより、一連のビルディングブロックを固体支持体に共有結合させる。次にこれらのビルディングブロックを、最後から二番目の構造が形成されるまで、別の異なるビルディングブロックを共有結合的に添加することにより、あるいは、既存のある官能基を化学的に修飾することにより、変性する。次にこれをウエル内の溶液中の別の化学反応により固体支持体から分離することにより新しく合成された個々の化合物の列を形成するが、これは、必要に応じて後反応変性を行なった後に、活性試験に適する物となる。

Description

【発明の詳細な説明】 多重同時合成のための装置および方法 発明の背景 発明の分野 本発明は例えば有機化合物に限定はされないがこれを化合物の多重同時合成の ために用いる装置および方法に関する。 関連技術の記載 ペプチドまたはオリゴヌクレオチドが多重にそして同時に合成されることは当 該分野でよく知られている。ペプチドの基本的な単独の合成においては、アミノ 酸を、官能基を有する固体支持体に同時に結合させる。ペプチドまたはオリゴヌ クレオチドを多重に合成する方法が幾つか開発されている。ペプチド合成のため のこのような方法の1つはGeysen等の国際特許公開番号WO 90/09395に開示され ている。Geysenの方法では、重合体ロッドの末端に官能基を付与し、その後、末 端を個々のアミノ酸の溶液に浸漬する。Geysenの方法では、極めて少量のポリペ プチドしか形成されないため、商業的なペプチド生成のためには非実用的である と見做されている。更に、この方法は極めて労働集約的である。ペプチドまたは オリゴヌクレオチドを合成する第2の方法は、Affymax Technologies N.V.に より開発され、米国特許NO.5,143,854号に開示されている。Affymaxの方法で は、順次、基板上の複数の重合体配列を照明するための光を用い、そしてその基 板に反応液を供給する。この合成方法は多くの欠点を有し、例えば、実際には生 成物は分離することができず、この方法では多数の生成物を製造できるものの生 成物の量はごく僅かである。ペプチドまたはオリゴヌクレオチドを製造するため の別の 方法および装置はHoughtonの欧州特許NO.196174号に開示されている。Houghton の装置は反応性の粒子を封入するティーバッグに似たポリプロピレンのメッシュ 容器である。しかしながらこの容器は一般的な有機合成方法には適合しない。更 に別の装置がドイツ国特許出願DE 4005518およびBoehringer Ingelheim KGに発 行された欧州特許NO.0355582号に開示されている。前の装置と同様、これらの 装置は一般的な有機化合物の合成には適さず、ペプチドまたはオリゴヌクレオチ ドの合成を意図したものである。 一般的な有機化合物の合成には、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの合成に はない多くの困難な点が伴う。非天然のオリゴマーのペプチドの合成を記載した 1つの試行が、Simon等によりProceedings of the National Academy of Scienc e USA1992;89:9367において報告されている。従って、ペプチドまたはオリゴ ヌクレオチドの多重同時合成のための開示された装置および方法のいずれも、一 般的な有機化合物の合成のためには有用ではない。一般的な有機化合物の合成に 伴う多くの特殊な問題点の内、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの合成とは異 なる問題点は、有機合成に必要とされる広範囲の合成手法に適合する装置を提供 しなければならない点である。一般的な有機化合物の合成には、不活性雰囲気、 加熱、冷却、撹拌および還流を促進するための環境など種々の条件を必要とする 場合が多い。更に、このような合成は、多重合成のための装置で使用される材料 と反応体および溶媒との間の化学的適合性を必要とする。結果的に、装置は有機 合成の条件および方法に対して耐性を有する材料で構築しなければならない。有 機合成は撹拌を必要とする場合も多い。このような撹拌は磁気撹拌、音波処理、 または回転振盪により行われる。従来技術の装置のいずれも、一般的な有機合成 に必要なこれらの特殊な条件下で使用するのには適していない。 有用であることは否定できないものの、ペプチドまたはオリゴヌクレオチドは 薬学的な発見過程にそれらを適用する場合には多くの限界がある。これらの化合 物の収集により発見される化学的手掛かりは、ペプチドまたはオリゴヌクレオチ ドが一般的には安定で経口活性を有する薬剤としては適さないことから、広範な 変更が必要になる。利用されるビルディングブロックは、非天然のエナンチオマ ーまたは人工のアミノ酸および変性ヌクレオチドの使用は考えられるが、一般的 には限界がある。得られるペプチドまたはオリゴヌクレオチドは反復結合、アミ ドまたはホスフェートの部分を有しており、これはその構造的多様性には限界が ある。 本発明の第1の目的はペプチドまたはオリゴヌクレオチドの合成に限定されて いた従来の装置および方法の限界を克服し、そして、例えば非ペプチドまたは非 ヌクレオチド化合物を包含する一般的な有機化合物の多重同時合成に適する装置 および方法を提供することである。 本発明の要旨 本発明は有機化合物の合成に適する環境を与える装置および方法に関する。更 に、無機化合物、有機金属化合物などの合成も本発明の範囲に包含される。 この概念の中心となるものは、有機化合物の多重同時合成のための「一般的な 」方法に対する必要性である。開発された合成方法は以下の基準を満足しなけれ ばならない。化合物は有機合成の標準的 な方法に適合する列様式(array format)で同時に合成されなければならない。 最終化合物は可溶性の形態で個々に(混合物としてではなく)生成されなければ ならない。得られる量は直接生物学的試験に使用できる程度の十分純粋な形態で 1mgより多くなければならない。更に、可能な範囲で、採取操作は迅速で正確に 行なうために自動システムを用いて行なわなければならない。最終的な基準は製 造中の化合物を副生成物および試薬から容易に分離できなければならないという 点である。ペプチドまたはオリゴヌクレオチドの合成で通常用いられている固相 合成方法はこの基準を満足させることができる。典型的な固体支持体(樹脂)は 、交叉結合ジビニルベンゼン/スチレン(ポリスチレン)、制御多孔性ガラス( CPG)、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)モノメチルエーテル およびポリ(エチレングリコール)(PEG)、シリカゲル、セルロース、アクリ ル酸グラフトポリプロピレンなどを包含する。更に固体支持体は反応性の部分を 含む。すなわち、官能基を有する固体支持体は、使用できる反応性部分、例えば 投入されるビルディングブロックを共有結合するのに用いられるカルボン酸、ア ルコール、アミン、ハロメチル等を有する不溶性の物質である。本発明の別の目 的は、1500g/mol未満の分子量を有する生成物を合成することであるがこれに限 定されるものではない。 本明細書に記載する方法は平行固相合成方法により生成できる構造の可変性と 多様性を大きく増大させる。ビルディングブロックおよびそれらを連結する方法 のいずれも制限されないため、この装置および方法に適合する化学反応は極めて 広範であり、ほとんど全ての有機反応を包含する。この方法を成功させる重要な 特徴は気体分 散管内部に固体支持体を包含させた点である。この特徴は固体支持体上で製造中 の化合物を分離して操作する独特の手段を与える。複数の気体分散管を同時に操 作し、標準的な有機合成方法を行なう環境を提供するように設計された装置は、 一度に、例えば8、40、100またはそれ以上の反応による多重同時合成を可能に する。 1つの合成を行なうのに必要な段階は1)固体支持体上で可能な合成経路の開 発、2)幾つかの代表的な例を用いた樹脂に基づいた合成の確認、および、3) 例えば8、20、40単位の列等を発生させる列様式内での多重同時合成の実施、で ある。 その方法では、列内の各位置の最終または最後から二番目の化合物が構築され ているが、まだ樹脂に結合している状態になるまで、ビルディングブロックを順 次連結して樹脂結合中間体を形成する。直接ビルディングブロックを連結するほ かに、所望により、固体支持体とビルディングブロックの間またはビルディング ブロック間に共有結合を形成する際に化学的に関与することを意図したカップリ ング剤または試薬を添加してよい。カップリング試薬には、触媒、化学試薬等が 包含される。逐次カップリング反応は以下の手順に示すとおり行なうことができ る。 I.官能基を有する固体支持体、ビルディングブロック、カップリング試薬およ び溶媒を共に反応させるか:または、 II.官能基を有する固体支持体、反応性ビルディングブロックおよび溶媒を共に 反応させるか:または、 III.連結されたビルディングブロックを有する固体支持体、第2のビルディン グブロック、カップリング試薬および溶媒を共に反応させるか;または、 IV.連結されたビルディングブロックを有する固体支持体、第2の反応性ビルデ ィングブロック、および、溶媒を共に反応させる。 好ましくは、逐次カップリング反応は以下の手順: I.(a) ビルディングブロックが保護基により保護されている反応性部分を有 するような連結されたビルディングブロックを有する固体支持体および溶媒を装 置に投入し; (b) 脱保護試薬を用いて反応性部分から保護基を除去し; (c) 脱保護試薬を除去し; (d) 溶媒中に別の反応性ビルディングブロックを順次添加して化合物を合 成し;そして (e) 装置内の固体支持体から化合物を分離して所望の化合物を得るか;ま たは、 II.(a) ビルディングブロックが保護基により保護されている反応性部分を有 するような連結されたビルディングブロックを有する固体支持体および溶媒を装 置に投入し; (b) 脱保護試薬を用いて反応性部分から保護基を除去し; (c) 脱保護試薬を除去し; (d) 溶媒中にカップリング試薬を添加し; (e) 溶媒中に別の反応性ビルディングブロックおよび場合によりカップリ ング試薬を順次添加して化合物を合成し;そして (f) 装置内の固体支持体から化合物を分離して所望の化合物を得るか;ま たは、 III.(a) 連結されたビルディングブロックを有する固体支持体および溶媒を装 置に投入し; (b) 反応性部分の酸化状態を変化させるための試薬を添加し: (c) 溶媒中に別の反応性ビルディングブロックを順次添加して化合物を合 成し;そして (d) 装置内の固体支持体から化合物を分離して所望の化合物を得るか;ま たは、 IV.(a) 連結されたビルディングブロックを有する固体支持体および溶媒を装 置に投入し; (b) 反応性部分の酸化状態を変化させるための試薬を添加し; (c) 溶媒中にカップリング試薬を添加し; (d) 溶媒中に別の反応性ビルディングブロックおよび場合によりカップリ ング試薬を順次添加して化合物を合成し;そして (e) 装置内の固体支持体から化合物を分離して所望の化合物を得る ことにより行なうことができる。 固体支持体上に形成中の化合物を構築するためには他の方法も可能であり、こ れらも本発明の範囲内に包含される。 樹脂から最終化合物を分離することにより使用済み樹脂から容易に分離できり 生成物を得ることができる。この分離を行なうには幾つかの選択肢があり、これ らをスキーム1に示す。単一の不変の分離試薬を用いて樹脂結合生成物の連結を 攻撃して不変の官能基を有する最終化合物を得ることができる。分離は、種々の 投入ビルディングブロックを用いて樹脂結合を攻撃し、脱離の部位で構造の変化 した生成物を得ることにより影響を受ける。代替法では活性化されたり脱マクス された場合に樹脂連結結合を攻撃して環化された最終 化合物を溶液中に放出するような遠位の官能基を有する前駆体化合物(樹脂結合 )を構築する。「未反応」の化合物は樹脂に連結されたまま残留するため、後者 の選択肢はより純粋な最終生成物を生成する手段を与える。 関連する個々の化合物のサブセットを増加させて同時に合成するために固体支 持体を用いるには、列様式で化合物を調製する手段が必要である。化合物の列を 構築するための方法を以下の2つの例で説明する。1つの方法においては、最終 化合物を固体支持体から脱離する前に、2つのより小さい部分を連結するための 単一のカップリング試薬を用いて2つのビルディングブロック/部分/2分の1 から構築できる。まず固体支持体に直接連結すべきビルディングブロック#1の 同族物(例えば3;A,BおよびC)、および、第1のビルディングブロックに 連結すべき最終化合物の第2の2分の1(ビルディングブロック#2)の同族物 (例えば3;X,YおよびZ)の数を選択する。ビルディングブロック#1の同 族物の数にビルディングブロック#2の同族物の数をかけたものが列に含まれる 位置の数、この例では3×3=9、となる。#1の同族物の各々は#2の同族物 の数と等しい回数固体支持体に共有結合し、ここで、第1のビルディングブロッ クの各々(A,BおよびC)は各々3ケ所の位置で支持体に結合する(合計9結 合)。第2のビルディングブロックの第1のビルディングブロックへの共有結合 をこの時点でビルディングブロック#2の同族物の各々を用いて行なう(すなわ ちA,BおよびC各々1回ずつZと結合してAZ,BZおよびCZが形成される)。形 成の進行が完了することにより9つの予測される順列が得られる。これをスキー ムAに示す。 スキームA:1つのカップリング反応を含む列の構築 更に構造を変化させるためには、ビルディングブロックの第3のセット(例え ば3:1,2および3)を追加し、これにより第2のカップリング反応を行なっ て3×3×3=27の列から27個の要素を得ることができる。列合成においてこれ を行なうには、第1の列(9要素であるビルディングブロック#2に連結したビ ルディングブロック#1)を3回反復して第3のビルディングブロックを追加し た際に最後の要素が別々に生成するようにすることが必要である。これはスキー ムBに示すとおり行なわれる。各ビルディングブロックのセット内の同族物の数 の増加および個別のビルディングブロックの数の増加は、任意の所望の大きさま たは構造上の変化を有する列であっても、それを調製するのに所望の全ての水準 まで行なうことができる。 別法の列構築は、幾つかのビルディングブロックの多数の同族物を用いるが考 えられる順列をすべて選択しないようにして行なうことができる(例えば各々同 族物30を有するビルディングブロック2つでは、考えられる化合物は900種類で ある)。 この例にはおいては、定量的構造活性関係法および統計学的方法を用いて、よ り小さい列を調製する際に用いる同族物の大部分の所望のサブセットを選択する ことができる。 スキームB:2つのカップリング反応を含む列の構築 上記した目的を達成するため、および本発明の目的に従えば、本明細書に態様 を示し広範に記載するとおり、本発明は以下の要素:(a)各反応管がその下端に フィルター装置を有する複数の反応管;(b)複数の反応ウエルを有し、複数の反 応管の下端のフィルター装置を収容するための手段を有するリザーバーブロック ;(c)リザーバーブロック内の複数の反応ウエルおよび複数の反応管の位置に相 当する複数の開口部を有するホルダーブロック;(d)マニホールドがホルダーブ ロック上に位置し、ホルダーブロック内の開口部を通って上方に突出する反応管 の上端を包囲するようにマニホールドの下端が開口したホルダーブロックに隣接 して位置するマニホールド;(e)ホルダーブロックとマニホールドおよびホルダ ーブロックとリザーバーブロックの間に気体および液体に非透過性の密閉連結を 付与する手段;および(f)装置の要素を固定一体化するための手段、からなる化 合物の多重同時合成のための装置を提供する。図1〜10は、装置の要素および実 施態様を示すものである。 第2の実施態様においては、マニホールドの上端はホルダーブロック内の開口 部位置的に対応する複数の開口部を有している。この第2の実施態様においては 、マニホールドの上端内の開口部に位置 的に対応する複数の開口部、およびプレートとマニホールドの上端との間に密封 性を付与するための手段を有するプレートが配設される。図1および図6はこの 特定の実施態様の要素を示すものである。 本発明の別の利点は、装置が、反応ウエルから濾液の一部を取り出すことによ り反応過程をモニターし、そして一般的なクロマトグラフィー法、例えばガスク ロマトグラフィー/内部標準法(GC/ISTD)、高速液体クロマトグラフィー/内 部標準法(HPLC/ISTD)、または、薄層クロマトグラフィー(TLC)、滴定、比 色、スペクトル法等により、溶液を分析する能力をもたらすことである。更に、 各反応に対して個別に反応容器を設けることにより、装置は発生する濾液、中間 体および化合物の一体化をもたらす。 本発明の装置は、有機反応に必要な腐蝕性の酸および有機溶媒のような有機性 試薬と化学的適合性を有する材料から構築されるという別の利点も有する。本発 明は更にまた、有機合成で一般的な、撹拌、加熱、冷却、還流、および不活性雰 囲気のような操作に適する手段を提供する利点も有する。 本発明の更に別の目的および利点は、一部は以下に記載するが、一部は本明細 書から明らかであり、あるいは本発明を実施することにより、明らかになるもの である。本発明の目的および利点は、請求範囲で特に示す機器および組み合わせ により達成される。 図面の簡単な説明 本発明の目的および利点は、添付する図面および、以下の好ましい実施態様の 記載からより容易に確認されるものである。 図1は本発明の装置の好ましい実施態様の要素を示すものであ る。 図2は本発明の装置の好ましい実施態様の要素の見取り図である。 図3は本発明の装置の好ましい実施態様の要素の各々を示す分解見取り図であ る。 図4は図3の断面図である。 図5は図4の拡大部分断面図である。 図6は本発明の好ましい実施態様の分解見取り図である。 図7はジャケット付き気体分散管による圧力平衡化に関する別の実施態様であ る。 図8はキャピラリーによる圧力平衡化に関る別の実施態様である。 図9は気密性を付与するための要素の別の実施態様である。 図10は分離後の操作のための固相抽出装置を説明するものである。 好ましい実施態様の記載 本発明の現時点での好ましい実施態様について詳細に記載する。 本発明の装置は複数の反応ウエルを有する。説明のみを目的とするが、添付す る図面および説明文は特設の記載が無い限り、このような反応ウエルを8個含む 装置を示す。これより多いまたは少ない反応ウエルを有する装置も全く本発明に 包含されるものである。更にまた、装置は長方形の水平断面を有するものとして 添付図面に記載する。正方形または円形の水平断面を有する装置も全く本発明に 包含されるものである。更にまた、装置は全自動または半自動に適合させてよく 、このような適合もまた本発明の範囲内のものであ る。 図1〜6に示す装置(10)の第1の要素は、樹脂および有機性反応体を入れる ことのできる何等かの容器であることのできる反応容器である。本発明の好まし い実施態様においては、反応容器は反応管と反応ウエルの組み合わせである。反 応管はもっとも好ましくは気体分散管(11)である。反応管の下端はフィルター (14)およびフィルター(14)の上方の反応管(11)に穴を明けた1以上の圧力 平衡化孔(40)を有する。各反応管の全長は50〜300mmであることができ、好ま しい長さは250mmである。反応管の上端は外径5〜25mmを有してよく、好ましく は外径8mmである。反応管の上端の内径は1〜24mmであることができ、好ましい 内径は5mmである。反応管内の物質を反応体と混合させるためには、フィルター (14)は反応管(11)の下端に位置しなければならない。反応管の下端のフィル ター(14)の長さは1〜300mmであることができ、好ましい長さは25mmである。 反応管の下端のフィルター(14)は外径5〜30mmを有してよく、好ましい外径は 12mmである。反応管の下端のフィルター(14)は、内径1〜24mmを有してよく、 好ましい内径は5mmである。好ましくは、反応管内に入れた物質と周囲の反応体 との間の反応を最大限にするために、このフィルター(14)は好ましくはフリッ トガラスにより構築する。フリットの多孔性は固体支持体の種々のメッシュサイ ズに適合させ、より効果的な反応混合を行なうことができるように選択してよい 。200〜400メッシュの樹脂については孔径は10〜400μm、好ましくは145〜175μ mである。フィルターも含めて反応管は有機化学反応を行なうために必要とされ ることの多い揮発性および/または腐蝕性の反応体の存在により悪影響を受けな いような材料で構築しなければ ならない。このような材料には、ガラス、ポリテトラフルオロエチレン(PTFE) 、ステンレス、セラミックス、または代替ガラス、金属、またはプラスチックが 包含されるが、好ましくはガラスを用いる。反応管のフィルターの上方でホルダ ーブロックの底面の下方に位置する1つ以上(好ましくは1つ)の圧力平衡化孔 (40)は、密閉された装置内の圧力差を平衡化させる手段を提供する。フィルタ ー上方の圧力平衡化孔の位置は、フィルター(14)の最上部の上方1〜250mm、 好ましい高さは20mmである。圧力平衡化孔の直径はそこを通って樹脂が損失する ことを防止できるように十分小さくなくてはならず、また、そのようにしなけれ ば、気体充填時の圧力損失が多大なものとなる。圧力平衡化孔は直径100〜2000 μmであってよく、好ましい直径は1000μmである。 本発明の装置の第2の構成要素は図1〜6に示すとおりリザーバーブロック( 15)である。リザーバーブロック(15)は複数の反応ウエル(16)を有している 。好ましい実施態様においてはリザーバーブロックは反応管(11)の数と少なく とも同数の取り外し可能な反応ウエル(16)を保持するために装着されたリザー バーブロック(41)よりなる。リザーバーブロックはアルミニウム、ステンレス 、PTFE、セラミックス、または種々のプラスチック、ガラス、または金属のよう な材料より構築される。反応ウエル(16)は有機合成に必要な反応性成分、操作 および圧力に対して耐性を有する固体の非多孔性の材料から構築される。このよ うな材料にはガラス、ステンレス、PTFE、セラミックスおよび種々のプラスチッ ク、金属またはガラスが包含されるが、好ましい材料はガラスである。リザーバ ーブロック(15)内の反応ウエル(16)は、反応管の下端を収容するのに適する 各々の 反応ウエル(16)により反応管(11)の下端のフィルター(14)を収納し、そし て同時に必要な反応を行なうのに必要な反応体の量を保持するのに十分な、数、 深さおよび直径を有さなければならない。反応ウエル(16)は、各反応ウエル( 16)が何れの近隣の反応ウエルとも直接接触しないように、リザーバーブロック (15)全体に渡り配置すべきである。反応ウエルの深さは1〜300mmであってよ く、好ましい深さは50mmである。反応ウエルの内径は7〜100mmであってよく、 好ましい内径は18mmである。本発明の装置を完全に利用する必要はないが、好ま しい実施態様においては、反応ウエルは、反応が目視によりモニターできるよう に、ガラス、プレクシグラス、または代替ガラスまたはプラスチックのような透 明の材料で構築する。 図1〜6に示すとおり本発明の更に別の構成要素はリザーバーブロック(15) に隣接して位置するホルダーブロック(18)である。複数の開口部(19)がホル ダーブロック(18)全体に渡り位置している。これらの開口部(19)は、ホルダ ーブロック(18)が図1〜6に示すとおりリザーバーブロックの最上部に位置す る場合に、ホルダーブロック(18)内の開口部(19)がリザーバーブロック(15 )内の反応ウエル(16)の直接上方に位置するように、位置的に、そして好まし くは数においてもリザーバーブロック(15)内に位置する反応ウエル(16)に対 応している。ホルダーブロック(18)内の開口部(19)は反応管(11)の上端( 12)が開口部を通過できるのに十分な直径のものでなければならない。ただし開 口部(19)の直径は反応管(11)の上端(12)をしっかり包囲して支持すること ができないほど大きなものであってはならない。このように支持することにより 、ホルダーブロックは反応管が回転したり、動揺したり、あるいは、垂直に運動 したりしない ように反応管を固定することができるのである。ホルダーブロックはまた単一の 装置として反応管(11)の複数を物理的に取扱い操作するための手段を提供する 。ホルダーブロック(18)は、有機反応条件に耐えられるように、好ましくは、 PTFE、ステンレス、セラミックス、ガラスまたは特定の種類の金属、ガラス、ま たはプラスチックのような耐熱性材料から構築される。 本発明は更にまた図1〜6に示すとおり、ホルダーブロック(18)に隣接して 位置するマニホールド(20)を包含する。マニホールド(20)は中空のチャンバ ーの形態を有する。好ましくは、マニホールドは4つの側壁(21)および上壁( 22)よりなり、下端に開口部を有する。本発明の好ましい実施態様においては、 反応管(11)の上端(12)は、ホルダーブロック(18)内の開口部(19)を上方 に通過した後に、マニホールド(20)に入り、その内部に封入される。ホルダー ブロックに隣接して位置する際には、マニホールドは有機合成に共通した操作を 容易にする気密性チャンバーを提供する。好ましい実施態様においては、マニホ ールド(20)は、マニホールド(20)の少なくとも1つの側壁(21)上に位置す る、複数の、好ましくは2つのポート(23)を有する。これらのポートはいかな る形状に配列していてもよく、そして、気体および/または液体の物質をマニホ ールドに導入したり、そこから回収したりするための、導入口および排出口とし て機能させることができる。ポート(23)はマニホールド(20)内部の雰囲気を 制御し、反応管(11)に噴霧充填する手段を提供する。本発明の装置を完全に利 用する必要はないが、好ましい実施態様においては、マニホールドは、反応を目 視によりモニターできるように、ガラス、プレクシグラス、または代替ガラスま たはプラスチックの ような透明な材料で構築する。 図3はマニホールド(20)とホルダーブロック(18)との境界面を示すもので あり、これは、本発明の好ましい実施態様においてはホルダーブロックとマニホ ールドの間に位置する第1のガスケットまたは複数のガスケット(24)を包含す る。このように第1のガスケットを設置することにより、マニホールドとホルダ ーブロックの間を密閉し、これにより、加圧、不活性雰囲気、および、冷却気体 循環のような操作を可能にする。第1のガスケット(24)は反応管(11)を包囲 する。第1のガスケットはPTFEおよび/または種々のゴムおよび/または種々の プラスチックから製造してよいが、好ましいゴムの ロピレンと1,1−ジフルオロエチレンの共重合体)である。更に別の実施態様 においては、第2のガスケットまたは複数のガスケット(26)をリザーバーブロ ック(15)とホルダーブロック(18)の境界面に位置させてよい。第2のガスケ ットはPTFEおよび/または種々のゴムおよび/または種々のプラスチックから作 成してよく、好ましい 図6は更に好ましい本発明の実施態様を説明するものである。この実施態様に おいては、マニホールドの上壁(28)は開口部(29)を有し、これはマニホール ド(20)がホルダーブロック(18)上に位置する際に、ホルダーブロック(18) 内の開口部(19)に数および空間的位置で対応する。この実施態様に関連して、 マニホールド(20)の上壁(28)内の開口部(29)に数および空間的配置で対応 している開口部(31)を有するプレート(30)がマニホールドの上壁上に位置す る。マニホールドの上壁とプレートとの間に位置する第3のガスケットま たは複数の第3のガスケット(34)により、マニホールド(20)の上壁(28)内 の開口部(29)に関らずマニホールド(20)は密封されたままとなることができ る。この実施態様においては第3のガスケット(34)は、針様の物体で穿孔する ことができ、穿孔の後に再度密封することができるように、PTFEおよび/または 種々のゴムおよび/または種々のプラスチックで作成してよく、好ましいゴムの 種類はネオプ 本発明の別の構成要素は、種々の要素を固定一体化するための手段である。要 素をしっかりと固定一体化することができるものであれば、どのような手段も使 用してよい。1つの実施態様においては、固定手段は、要素が相互に脱離可能に 連結されるように装置の要素の側面に固定されたバネクリップよりなる。図2〜 6に示すとおり、1つ以上のバネクリップ(35)を使用してマニホールド(20) およびホルダーブロック(18)を脱離可能に連結してよい。バリクリップ(35) を固定した場合には、マニホールドおよびホルダーブロックは固定一体化でき、 連結して移動でき、そしてリザーバーブロック(15)から分離できる。このよう な実施態様は、リザーバーブロックからホルダーブロックおよびマニホールドと 組み合わせて反応管を取り外し、過剰な反応体を排出するために特に有用である 。図2に示すとおり、バネクリップ(36)はホルダーブロック(18)とリザーバ ーブロック(15)との境界面に配設され、固定時には、ホルダーブロック(18) とリザーバーブロック(15)がマニホールド(20)とは独立して固定一体化され ることができるようにしている。バネクリップ(35)およびバネクリップ(36) は全て同時に固定され、その時点で、マニホールド(20)、ホルダーブロック( 18)およびリザーバーブロック(15) が全て単一の装置としてしっかり固定される。 更に別の好ましい実施態様においては、図6に示すとおり、固定化手段は、装 置内部に位置し、マニホールドの上壁、あるいは、第2の実施態様においては、 マニホールドの上壁に隣接して位置するプレート、を通ってリザーバーブロック の底壁から装置の全長にわたって伸びる複数のロッド(32)よりなる。ロッド( 32)は好ましくは各端部において溝を有しており、これにより蝶ナットのような 固定部材(33)をロッドにしっかりとねじ込むことにより各要素を一緒に固定す る。好ましい実施態様においては、このようなロッドは装置の四隅の各々、およ び、装置の大きさに応じて別の中間地点に位置する。 図6に示す実施態様においては、溝(38)をプレート(30)の端縁に沿って配 設する。2つ以上のバネクリップ(37)をマニホールド(20)の側壁に連結し、 プレート(30)の上面上の溝(38)内にはめ込む。バネクリップ(37)を固定し た場合、プレート(30)およびガスケット(34)はマニホールド(20)の上壁( 28)にしっかり圧着され、開口部(29)の存在にかかわらずマニホールドが密閉 性を維持できるようになる。この特定の実施態様は変化しやすい物質を反応に用 いる場合にもっとも有用である。固定手段としてのバネクリップの使用は、前に 記載した複数のロッドの使用に追加して行なってもよく、また、その代替として 行なってもよい。 図7および8は反応管(11)と反応ウエル(16)の間の圧力の平衡化のための 別の実施態様である。図7はジャケット付きの反応管(11)を説明するものであ る。ガラス、ステンレス、またはPTFEのような材料で構築した中空管(45)を反 応管(11)の上端の周囲にジャケット として配置する。ジャケット(45)の外径は8〜36mmであつてよく、好ましい外 径は15mmである。ジャケット(45)の内径は6〜33mmであってよく、好ましい内 径は12mmである。ジャケット(45)の長さは1〜300mmであってよく、好ましい 長さは200mmである。ジャケットはホルダーブロック(18)の下面下方に伸びて 反応ウエル(16)内部に入ってよい。ジャケット(45)の長さはホルダーブロッ ク(18)の下面の下方0〜300mmに伸び、そして、反応管(11)はジャケット(4 5)の長さに沿って2つ以上の位置でジャケットの内面上の1つ以上の凸部(46 )により保持される。これらの凸部(46)は、以下の材料:ガラス、PTFE)また は代替プラスチックまたはガラスの1つ以上で構築する。従って、ホルダーブロ ック(18)内の開口部(19)は、ジャケット(45)が開口部を通過できるように 十分な直径を有していなければならない。 図8はキャピラリー圧力開放管(47)を示すものである。ガラス、ステンレス 、PTFE、または代替プラスチックまたはガラスのような材料で構築されている中 空管を反応管(11)に直季節隣接しこれと平行でありそして反応ウエル(16)の 内径の内側にあるホルダーブロック(18)の開口部(48)内に位置する。ホルダ ーブロック(18)の開口部(19)はキャピラリー開口部を通過できるように十分 な直径を有さなければならない。しかしながら開口部(19)の直径はキャピラリ ーに近接してこれを包囲し支持することができないほど大きいものであってはな らない。このような支持体により、ホルダーブロックはキャピラリーが回転した り、動揺したり、垂直に移動することがないように固定することができる。キャ ピラリー(47)の外径は2〜13mm、好ましくは2mmである。キャピラリー(47) の内径は1〜10mm、好ま しくは1mmである。キャピラリー(47)の長さは1〜300mm、好ましくは200mmで ある。キャピラリー(47)の下端はホルダーブロック(18)の下面の下方、反応 ウエル(16)の内部に伸びる。好ましくは、キャピラリー(47)の下端は0〜30 0mmホルダーブロック(18)の下面の下方に伸びる。従って、この実施態様にお いては、ホルダーブロック(18)および密閉ガスケット(24および26)の第2の セットの開口部(48)はキャピラリー(47)を格納するのに十分な直径を有さな ければならない。キャピラリーの上端はマニホールド(20)内に伸びる。 図9はグリースを用いない真空連結を可能にするような、反応管(11)、ホル ダーブロック(18)および反応ウエル(16)の間のO型リング(42)シールを用 いた反応の密封と閉鎖のための別の実施態様を示す。下方に開口し、O型リング (42)を格納するために溝を設けられている第1の球形ジョイント(43)は反応 管(11)の外壁に溶接されている。第1の球形ジョイントと同様の直径との溝の 大きさを有し同じO型リング(42)を格納するために下方に開口している第2の 球形ジョイント(44)は、対応する反応ウエル(16)の最上部に構築されている 。第1および第2の球形のジョイント(43および44)の外径は5〜50mmである。 反応ウエル(11)の外壁に溶接されている第1の球形ジョイント(43)の位置は フィルター(14)および圧力平衡化孔(40)の両方の上方であって、密閉時に密 閉された反応ウエル(16)内にガラスフリットを十分格納するに必要な高さにあ る。第1の球形ジョイント(43)の位置は、フィルター(14)の最上部の上方1 〜299mmであってよく、好ましい高さは、上記したフィルター(14)の好ましい 高さおよび反応ウエル(16)の好ましい深さに対応してフィルターの 上方25mmである。反応ウエル(16)の最上部に溶接された対応する第2の球形ジ ョイント(44)の位置もまた、密閉時に密閉された反応ウエル(16)内にフィル ター(14)を十分格納するのに必要な高さにある。第2の球形ジョイント(44) の位置は、反応ウエル(16)の底部の上方1〜299mmであってよく、好ましい高 さは、反応ウエル(16)の底部の上方50mmである。この実施態様においては、ホ ルダーブロック(18)の下面上の開口部の面には、反応管(11)の外壁に連結し た第1の球形ジョイント(43)を格納できるように凹部が設けられていなければ ならない。更に、リザーバーブロック(41)の上面上の開口部の面には、反応ウ エル(16)に連結し第2の球形ジョイント(44)を格納できるように凹部が設け られていなければならない。O型リングシールの使用によりホルダーブロック( 18)とリザーバーブロック(15)との間の第2のガスケット(26)は必要なくな る。 図10は最終反応溶液の分離後操作に用いる固相抽出(SPE)システムを説明す るものである。SPEシステムは、1つ以上の試験管(51)、好ましくは上記した 列内で合成される化合物、例えば8、40または100種類の化合物、と同数の試験 管を支持するフレームを有する第1のラック(50)よりなる。第1のラックは、 上記した、そして、図1〜6で示したリザーバーブロック(15)、リザーバーラ ック(41)および反応ウエル(16)と同じかまたは互換性であることができる。 試験管(51)はガラス、ステンレス、PTFE、セラミックス、または種々のプラス チックのような固体の非多孔性の材料で構築する。好ましくは試験管はガラスで 構築する。SPEシステムの運転中、第1のラックは試験管と組み合わさって、真 空箱(52)内に配置される。1つ以上の弁(53)が真空箱内の圧力を制御する。 1つ以上の取り外し可 能なカートリッジ(61)を支持する第2のラック(54)は真空化箱の最上部上に 密着する。第1および第2のラック(50および54)は、アルミニウム、ステンレ ス、PTFE、セラミックスまたは種々のプラスチック、ガラスまたは金属のような 材料から構築する。1つ以上のガスケット(55)を第2のラックの基部(56)の 下面に接着することにより、真空箱と第2のラックとの間の密閉性を確保するた めの手段とする。1つ以上のバネクリップ(57)を真空箱(52)の側壁に連結し 、好ましくは2つのクリップを反対の面に位置させ、そして第2のラック(54) の基部の上面内の溝(58)内にはめ込む。ばねクリップ(57)を固定した場合、 第2のラック(54)およびガスケット(55)は真空箱(52)の最上壁(59)にし っかり圧着保持され、これにより密閉性が維持される。試験管(51)の数と位置 に対応した1つ以上の針様の物体(60)を第2のラック(54)の基部内に搭載し 、ガスケット(55)を通って突出させ、試験管(51)内部に開口させる。取り外 し可能なカートリッジ(61)を針様の物体(60)と組み合わせて用いる。各カー トリッジの下端は対応する針様の物体の上端内に開口する。カートリッジにはシ リカゲル、乾燥剤、セルロース等のような固体または固体支持体を充填してよく 、その後、溶離してカートリッジをとおり、針をとおり、そして対応する試験管 内に達するような溶媒または試薬溶液で溶離する。 実験方法の一般的記載 列法により合成すべき化合物の総数に等しい数の反応管に、適切な官能基を有 する固体支持体、好ましくは1〜3%交叉結合ポリスチレンを、1〜1000mg、好 ましくは100mg投入する。個々の反応管をホルダーブロックに挿入する。反応管 をホルダーブロックおよびマニホールドと組み合わせて、リザーバーブロックに 挿入し、その結果、各反応管はある容量の、好ましくは3〜5mLの、ポリスチレ ン樹脂を膨潤できる溶媒(例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホル ムアミド(DMF)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(THF)、エタノ ール等)に浸漬される。反応管内のポリスチレン樹脂を好ましくは15〜30分撹拌 して膨潤させる。撹拌を伴う場合も伴わない場合も、5〜600分の膨潤時間が本 発明の範囲に包含される。反応管はホルダーブロックおよびマニホールドと組み 合わさって、リザーバーブロックからはずされ、そして、所望により、溶媒を揮 発させるためにマニホールド導入口(排出口閉鎖時)に気体圧を適用することも できるが、好ましくは重力により、反応管内の過剰な溶媒を排出する。 反応ウエルには溶媒は入れず、適切な反応体溶液をリザーバーブロックの適切 な位置の新しいまたは清浄な反応ウエルに分注する。反応体が実際は固体支持体 上の合成中の化合物に共有結合させるビルディングブロックの1つである場合は 、反応体の量は、はじめに計量して反応管に入れた官能基を固体支持体のグラム 投入当たりのミリ等量(meq/g)に基づいて、通常は1〜200等量である(ポリ スチレン樹脂の場合、典型的には0.1〜1.0meq/g)。合理的な時間内に反応を完 了するために必要であれば更に反応体の等量を増加で きる。反応管はホルダーブロックおよびマニホールドと組み合わさって再度リザ ーバーブロック内に挿入され、そして、装置が固定一体化される。マニホールド を通過する気流が発生し、例えば窒素、アルゴン、空気などのような制御された 環境が得られる。気流はまた加熱または冷却した後にマニホールド内を流動して もよい。反応ウエルの加熱または冷却は、合成反応を行なうためのウォーターバ ス、オイルバス、イソプロパノール/ドライアイスバス、サンドバスなどの中に リザーバーブロックを浸漬することにより行なう。撹拌は、振盪、音波処理(好 適)、または磁気撹拌(反応ウエル内または反応管内)により行なう。還流はリ ザーバーブロック内の反応ウエルを加熱しながらマニホールドに冷却された気体 を循環させることにより行なう。反応体はマニホールドの最上部上の注入可能な ガスケットを通して反応管内に直接注入してよい。反応は予備評価試験に基づい て必要と考えられる時間行なうか、または、GC/ISTDまたはHPLC/ISTDのような 方法により選択されたウエルから濾液小量を採取して定量分析することによりモ ニターしてよい。必要に応じて、完全な組立物を雰囲気温度に戻して、次にホル ダーブロックおよびマニホールドを反応管と組み合わせてリザーバーブロックか ら取り外して上方に移動させ、過剰な試薬溶液を重力により排出し、次いでマニ ホールド導入口にかけるガス圧(排出口閉鎖時)により過剰の試薬、溶媒および 副生成物を排出する。各反応管内にある樹脂結合中間体は、以下の2つの方法の いずれかにより、清浄な溶媒にくり返し曝露することにより、過剰な残存試薬、 溶媒および副生成物が混在いないように洗浄する。1)反応ウエルに溶媒(好ま しくは1〜5mL)を充填し、反応管をホルダーブロックとマニホール ドと組み合わせて浸漬し、5〜300分、好ましくは15分振盪し、重力により排出 し、その後、マニホールド導入口(排出口閉鎖時)を通じてガス圧をかけ溶媒を 排除する。2)マニホールドをホルダーブロックから取り外し、溶媒の少量(好 ましくは5mL)を反応管の最上部を通して分注し、試験管またはバイアルのよう な受け容器に重力によりフィルターを通して排出する。上記の洗浄方法の両方と も、TLC、GCまたは洗浄濾液の可視化等の方法により、試薬、溶媒および副生成 物の除去の効率をモニターしながら、1〜50回(好ましくは10回)反復する。反 応ウエル内の樹脂結合化合物と試薬の反応、それに続く過剰な試薬、副生成物お よび溶媒を除去する上述の過程は、最終の、または、最後から二番目の、樹脂結 合化合物が調製されるまで各々の連続的変換により反復される。 固体支持体からの最終生成物の脱着は、反応管をホルダーブロックおよびマニ ホールドと組み合わせて分離試薬の溶液(好ましくは3〜5mL)の入った反応ウ エルに浸漬することにより行なう。上記したように、そして所望に応じて気体の 流動、温度制御、振盪、および反応のモニターを行ない脱着反応を行なう。反応 管は、ホルダーブロックおよびマニホールドと組み合わさって、リザーバーブロ ックから取り外され、溶液面の上であるが反応ウエルの上端より下方に引き上げ られ、ガス圧をマニホールド導入口(排出口閉鎖時)を通じて適用し、最終生成 物溶液を効果的にリザーバーウエルに排出する。次に反応管内の使用済み樹脂を 適切な溶媒3〜5mLで上記したとおり2〜5回洗浄し、可能な限り大量の脱着生 成物を抽出(洗い出し)する。クロス混合を行なわないよう注意しながら最終生 成物の溶液を合わせる。次に個々の溶液/抽出液を、必要に応じ て処理して最終化合物を単離する。典型的な処理方法としては、例えば、蒸発、 濃縮、液/液抽出、酸性化、塩基性化、中和または溶液中の別の反応である。 最終化合物は、単離された後に、個別に生物学的活性を試験する。例えば受容 体原料としてウシ皮質膜および放射標識ベンゾジアゼピン、例えばフルニトラゼ パムを用いてベンゾジアゼピン受容体(中枢(脳)局在)への競合的リガンド結 合を測定するSweetnam等のMolecular Pharmacolygy 1986;29;299に記載の方法 およびKDまたはIC50値のような相対的な結合力価の定量的測定を用いてよい。こ の種の検定を行なうことには以下に示す2つの目的がある。1)所定の生物学的 スクリーニング検定において生物学的活性を有する新しい化合物を発見する。2 )そのシリーズ内の構造的多様性と生物学的力価との間の関係を調べる。この第 2の用途は構造活性関係(SAR)の研究として知られている。この種の検定は、 受容体結合スクリーニングまたは検定(受容体アゴニストまたは拮抗剤のスクリ ーニング)、酵素機能検定(触媒反応の競合的または非競合的阻害の測定)等の ための列合成から単離された化合物を用いながら行なうことができる。 この方法は医薬、獣医用医薬、農薬、診断薬等のスクリーニングに用いてよい 。 典型的な化合物および医薬の適用対掌は、(1)窒素含有ヘテロ環化合物;抗 潰瘍または不安緩解活性を有するイミダゾピリジン、カルシウム拮抗活性を有す るジヒドロピリジン、抗ウイルス活性を有するヌクレオシドおよびヌクレオシド 類縁体、5HT3拮抗活性を有するインダゾール、抗ドーパミン、抗セロトニン、抗 鬱、または抗ヒ スタミン作用を有するピペリジン、抗パーキンソン作用および抗ドーパミン作用 を有するベンズアゼピン、5HT拮抗活性を有するインドール及び縮合インドール 、抗感染および抗潰瘍活性を有するキノリンおよびイソキノリン、抗感染および 抗高血圧活性を有するピロリジン、抗高血圧活性を有するアミノピリミジン、抗 不整脈活性を有するピロリジジン、抗癌活性を有するグアニジン、抗アレルギー 活性を有するテトラゾール;(2)酸素含有ヘテロ環;カリウムアゴニストおよ び拮抗活性を有するベンゾピラン、抗血小板凝集作用および抗血栓作用を有する クマリン、抗血小板、抗潰瘍、労働誘発活性を有するプロスタグランジンおよび プロスタサイクリン、抗乾せん活性を有するソラレン、抗糖尿病活性を有するテ トラヒドロフランおよびゴラン;(3)窒素およびイオウを含有する化合物:抗 感染活性を有するベータラクタムおよびセファロスポリン:(4)炭素環化合物 :抗乾せん活性を有するトコフェロール類縁体、抗乾せん活性を有するビタミン D類縁体、抗炎症、気管支拡張、抗過形成および抗繁殖活性を有するステロイド 、抗カビ活性を有するナフタレン、抗癌活性を有するアントラセン類縁体:(5 )脂環族化合物;抗血栓活性を有するポリ不飽和アルカン、アドレナリン作用性 ブロッキング活性を有するヒドロキシプロパノールアミン、鎮痛活性を有するベ ンゾ縮合2環アミン、麻酔、胃プロキネティック(gastro-prokinetic)、抗鬱 、および抗炎症活性を有するアリールアミド;および、(6)抗感染および抗自 己免疫活性を有する環状ペプチドおよび環状ヌクレオチド;等である。 別の使用においては、装置および方法は固体支持体を使用せずに、例えば標準 的な溶液法で実施することができる。装置の更に別の使 用は、固体支持体上または溶液中の、化学反応の最適化、例えば反応収率または 反応時間の最適化を目的とする。このような使用は、すべての反応ウエルの位置 で同じ反応を行なうが、列に渡る従属反応変数を測定し変化させることにより行 なう。例えば、試薬の濃度および/または試薬の等量(モルパーセント)を、ゼ ロ値付近から可能な最大値まで、未希釈の試薬を用いて変化させることができる 。典型的には、この変数は0.001から25モルまで変化できる。反応時間は、反応 ウエルの内容物を回収し、その後、例えば、最終溶液の後処理および/または単 離、および/または精製、および/または定量を行なうことにより、列内で変化 できる。統計学的実験計画法または定量的構造活性関係(QSAR)法もまた、最終 分析および結論に関する必要な情報を提供する最初の列内の位置のサブセットを 選択するために行なってよく、これにより最初の列内で必要な反応の数を減少す ることができる。 ジペプチドの合成 本発明の実施においては、ジペプチドの合成を、この装置を用い、Meienhofer 等がInternational Journal Peptide Protein Research 1979;13:35およびAth erton等がBioorganic Chemistry,1979;8:351に記載した9−フルオレニルメ チルオキシカルボニル(FMOC)法を適用して、種々の市販のポリスチレン樹脂上 で行なう(表1参照)。ペプチド酸については、WangがJournal American Chemi stry Society 1973;95:1328に記載したとおり、p−ベンジルオキシベンジル アルコール交叉結合ジビニルベンゼン/スチレン(WANG)樹脂を用いる。フェニ ルアラニン、グリシン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、バリン およびトリプトファン を含む8つのFMOCアミノ酸樹脂を脱保護し、各FMOCアラニンまたはFMOCイソロイ シンと反応させ、再度脱保護し、次に樹脂から分離して16種類の異なるジペプチ ドを得る。合計3〜20mg(28〜85%)の各々の粗製のジペプチドをトリフルオロ 酢酸(TFA)塩として単離し、HPLC、質量スペクトル(MS)、およびプロトン核 磁気共鳴スペクトル分析(1H NMR)で分析する(表1参照)。 ヒダントインの合成 フェニトインを含む40種のヒダントインの列の合成を、本明細書に記載した装 置を用いて行なう。8種類のFMOCまたはBOCで保護されたアミノ酸樹脂(フェニ ルアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、アラニン、バリン、トリプト ファンおよび2,2−ジフェニルグリシン)5試料を脱保護し、次に、個別に5 種類のイソシアネート(トリメチルシリル、n−ブチル、アリル、2−トリフル オロトリル、または4−メトキシフェニルイソシアネート)と反応させ、その後 、6Nの塩酸(HCl)水溶液で処理して40種類の異なるヒダントインを得る(ス キーム2および表2参照)。 1つの例内での40種類のヒダントインの合成は、典型的な平行列合成の標準的 な方法を説明するものである。この例においては、ロボットによる試料処理装置 (TecanR 5032)を各液体試料操作段階に用いる。方法と装置の強度、柔軟性お よび範囲を示す重要な特徴の幾つかを以下に記載する。40種類のBOCまたはFMOC で保護された樹脂結合アミノ酸を試験管に計量添加し、装置内に組み込み、FMOC 脱保護反応の完了を調べるためにGS/ISTDカリブレーション法を用いて同時に脱 保護する。大きく異なる試薬(例えばピペリジン、DMFおよびTFA)を用いて異な る反応を同時に行なう能力は、装置の柔軟性 を更に裏付ける物である。残存する溶媒、反応体、または副生成物を、一連の溶 媒中での反応管の浸漬および音波処理、次いで、TLCプレート上での濾液のロボ ットによるスポット形成および洗浄サイクルが十分であったことを確認するため の紫外線(UV)下での結果の観察を包含する洗浄サイクルにより、除去する。洗 浄サイクルの後、樹脂結合アミンを所望のイソシアネートとDMF中で反応させる 。再度、GS/ISTDカリブレーション法を用いてイソシアネートの取り込みを定量 的にモニターする。洗浄後、樹脂結合尿素を6N塩酸水溶液中で加熱することに より環化し、所望のヒダントインとする。塩酸処理の後、反応管内の使用済み樹 脂をメタノールで洗浄して樹脂からヒダントインを完全に抽出する。すべての濾 液を合わせ、市 して1つの例ですべての予定されるヒダントインを得る(表2)。各粗製ヒダン トインの収率0〜81%に相当する総量0〜11.5mgを単離し、TLC、 MSおよび1H N MRで分析する。 ベンゾジアゼピンの合成および生物学的試験 考えられる目標としてのベンゾジアゼピンの列合成の検討を、樹脂結合アミノ 酸を出発物質として用いた幾つかのベンゾジアゼピンの1段階合成を報告してい るCamps等のAnales De Quimica 1974;70:848を参考にして試みた。2段階の経 路をスキーム3に示す。手順の第1の段階は樹脂結合アミノ酸と2−アミノベン ゾフェノンとの間のイミンの形成である。当初、多くの縮合方法を検討したが、 すべて不十分であった。O’DonnellおよびPoltがJournal Organic Chemistry 19 82;47:2663に記載とたとおり、アミノ転移反応とイミン縮合を置き換えてEお よびZのイミン異性体の混合物を形成し たところ、良好な結果が得られた。次に、TFA中で加熱することにより、樹脂結 合アミノ酸イミンを相当するベンゾジアゼピンに変換した。 列内の40種類のベンゾジアゼピンを合成することは、幾つかの変更を伴うがジ ペプチドおよびヒダントインで記載したものと同様であり、これは、方法および 装置両方の柔軟性を裏付けるものである(スキーム3および表3参照)。5種類 のアミノ酸Merrifield樹脂(アラニン、グリシン、2−ブロモベンジルオキシカ ルボニルチロシン、トリプトファン、および、バリン)を、そのTFA塩として個 別に、8種類の2−アミノベンゾフェノンイミンと反応させる。反応はモニター しないが、予備評価試験に基づいて最も遅い例(バリン樹脂とN−イソプロピル 2−アミノ−4−メチルベンゾフェノンイミン)に適合するように十分長時間反 応させた。未反応のイミンを抽出するための洗浄サイクルの後、樹脂結合イミン を、最も遅い例(N−メチル2−アミノ−5−ニトロベンゾフェノンのイミン) の環化を行なうのに十分であるがトリプトファン誘導ベンゾジアゼピンの分解を 最小限にできるような時間、TFA中で加熱する。反応が終了した時点で、反応管 内の使用した樹脂を洗浄し合わせた濾液を濃縮乾固する。この場合、水性重炭酸 塩による後処理(TecanR 5032ロボット試料処理装置を用いる)を行なって残存 するTFAを除去する。各反応管につき、対応する有機抽出液を合わせ、乾燥し、 濃縮して1つの例を除いて全ての予定されるベンゾジアゼピンを得る(表3参照 )。40種類(所望は39種類)の生成物をTLC、1H-NMRおよびMSで特性化する。粗 生成物の収率は7〜>100%であり、NMRおよびTLCに基づいた推定純度はほとん どの場合において60%を超える。 生成された化合物を直接生物学的検定に用いることができることを明らかにす るためには、粗製のベンゾジアゼピンを、更に精製することなくベンゾジアゼピ ン受容体結合検定において活性を調べる。 (検定はScios-Nova Phamaceutical Corp.,Baltimore,MDに契約した市販のNo vaScreen検定システムを用いて行ない、その際には、ウシ皮質膜調製物を受容体 原料として使用し、放射リガンドは〔311]フルニトラジパムを用い、陽性対照 はクロナゼパムとした。)個々の化合物について3通りの濃度から計算されたIC50 (2測定の平均)を表3に示す。 以下に示す実施例は本発明を説明するものであって、これらに限定するもので はない。 実施例1 ジペプチドの合成 16種類のジペプチドの合成を表1に要約する。 市販のWANG樹脂(投入量0.37〜0.60eq/g、200〜400メッシュ)上の8種類のF MOC保護アミノ酸(フェニルアラニン、グリシン、アラニン、イソロイシン、ロ イシン、プロリン、パリンおよびトリプトファン)の各々101〜153mgを16本の気 体分散管(反応管)の各々に計量添加した。ガスケット2つを、1つはホルダー ブロックの上、1つはホルダーブロックの下に有するホルダーブロックに、反応 管を挿入した。反応管の列を適切なリザーバーブロック内、この場合は試験管ラ ック内の反応ウエルの合致する列に挿入し、DMF 3mlを反応管の最上部の開口部 を通じて分注し、残留する樹脂をガラスフリットの底部に洗浄除去した。マニホ ールドをホルダーブロックの上方に装着し、マニホールド上のボードを通じて窒 素雰囲気条件を開始した。次に装置を15分間音波バス内で振盪し、最初の反応の 準備のために樹脂支持体を膨潤させた。樹脂膨潤の後、ホルダーブロックおよび マニホールドを、反応管と組み合わせて、リザーバーブロック上方に上げ、反応 管を重力により排液した。 FMOCアミノ酸を脱保護すめために、反応管を、内部標準(例えばアントラセン 1.97ml/ml)を含有するDMF中22%(v/v)ピペラジンの溶液2mlの入った反応 ウエル内で浸漬した。装置をクランプで固定一体化し、2時間音波バス内で振盪 し、その間マニホールド内を陽圧の窒素気流で維持した。反応の進行は、濾液の 試料(10〜100μl)を採取し、GC/ISTDカリブレーション法によりFMOC−ピペリ ジン付加物およびジベンゾフルベンを分析することによりモニターし た。反応終了時に、ホルダーブロックおよびマニホールドを反応管と組み合わせ てリザーバーブロックの上方に上げ、反応管を重力により排液し、次に窒素を充 満させた。マニホールドの1ポートに窒素を導入し、第2のポートを閉鎖するこ とにより、反応管を充満させた。 反応管を一連の洗浄サイクルに付し、残留する溶媒、試薬および副生成物を除 去した。標準的な方法では、順次、反応管を各々2〜5mlの、2×DMF、2×メ タノール、2×水、2×水:ジオキサン(1:1)、2×ジオキサンおよび2× DMFに浸漬し、その後、10〜15分音波処理により浸透し、最後に重力により排液 し、窒素充填する。洗浄サイクルの効率は洗浄濾液のTLCまたはGS/ISTDにより モニターした。 FMOCアミノ酸のカップリングのために、いかに示すDMF溶液:0.46M FMOCア ラニンまたはFMOCイソロイシン1.0ml、1.02Mベンゾトリアゾール−1−イルオ キシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP )0.5ml、1.02M N−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)1.0ml、および1. 8M N−メチルモルホリン0.5ml、を順次、2つの8ユニットのリザーバーブロ ック内に添加混合し、活性化されたエステルを生成した。装置を上記した通り組 み立て、18時間回転プラットホーム振盪器上で振盪し、その管マニホールド内は 陽圧の窒素気流を維持した。反応の進行は、樹脂の一部を洗浄サイクル後に採取 し、一次アミンについて比色分析(ブロモフェノールブルーまたはKaiser/ニン ヒドリン)することによりモニターした。反応終了時に、ホルダーブロックおよ びマニホールドを反応管と組み合わせてリザーバーブロックの上方に上 げ、反応管を重力により排液し、窒素充填した。 反応管を前記と同様の一連の洗浄サイクルに付した。 上記した通り形成されたFMOC保護ジペプチドの脱保護は前記した方法を反復し た。 反応管を再度前記と同様の一連の洗浄サイクルに付した。 固体支持体から生成物を分離するために、反応管をアニソール:TFA(5:95 )の溶液3mlの入った反応ウエルに浸漬した。装置をクランプで密閉し、音波バ ス内で振盪し、その管マニホールド内を陽圧窒素気流で満たした。3時間後、ホ ルダーブロックおよびマニホールドを反応管と組み合わせてリザーバーブロック の上方に上げ、反応管を重力により排液し、窒素充填した。 生成物を単離精製するため、ホルダーブロックに使い捨てガラスピペットを付 け、これをTFA濾液内に浸漬した。濾液を換気の良い、スクラバー付きのフード またはグラブボックス内で、マニホールド内を陽圧の表面下の窒素気流条件とし 、それを維持することにより、濃縮した。TFA塩を水2mlに溶解し、酢酸エチル 2mlで抽出した。反応リザーバーを回転させ、効果的な抽出を行い、上方の有機 層をシリンジで吸引した。TLCまたはGC/ISTDで確認して有機層が残留物を含有 しなくなるまで(3回)、抽出サイクルを反復した。水性 形成されたジペプチドは、表1に示す通り、アラニルフェニルアラニン;アラニ ルグリシン;アラニルイソロイシン;アラニルロイシン;アラニルアラニン;ア ラニルプロリン:アラニルバリン;アラニルトリプトファン;イソロイシルフェ ニルアラニン;イソロイシルグリシン;イソロイシルイソロイシン;イソロイシ ルロイシン; イソロイシルアラニン;イソロイシルプロリン;イソロイシルバリンおよびイソ ロイシルトリプトファンを含んでいた。 実施例 2 ヒダントインの合成 40種類のヒダントインの合成をスキーム2および表2に示す。 市販のWANG樹脂(投入量0.37〜0.60,eq/g、200〜400メッシュ)上の7種類 のFMOC保護アミノ酸(フェニルアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、 アラニン、バリンおよびトリプトファン)の各々95〜105mgおよび市販の交叉結 合ヒドロキシメチルジビニルベンゼンスチレン樹脂(投入量1.04meq/g、200〜4 00メッシュ)上のBOC保護ジフェニルグリシン95〜105mgを40本の反応管に計量添 加した。実施例1に記載した通り、装置を組み立てDMF 4mlで膨潤させ、排液し た。 FMOCアミノ酸を脱保護すめために、適切な反応管を、内部標準(アントラセン 1.74mg/ml)を含有するDMF中25%(v/v)ピペリジンの溶液3mlの入った反応 ウエル内で浸漬した。BOCアミノ酸を脱保護するために適切な反応管を50%TFA/ DMF3mlの入ったウエル内に浸漬した。装置を実施例1に示す通り組み立て、音 波バス内で振盪し、その間マニホールド内を陽圧窒素気流で満たした。反応の進 行は、濾液の一部(例えば10〜100μl)を採取し、GC/ISTDカリブレーション法 によりFMOCピペリジン付加物およびジベンゾフルベンを分析することによりモニ タリングした。反応は音波バス内で6時間後に終了した。反応終了時に、実施例 1に記載の通り、反応管の列を排液し、気体充填した。 反応管を実施例1に示す通り標準的な洗浄サイクルに付した。 尿素の形成を促進するために、適切な反応管を、内部標準物質(例えばアント ラセン1.89〜2.00mg/ml)を含有するDMF中の0.19〜0.23Mイソシアネート(ト リメチルシリルイソシアネート、ブチルイソシアネート、アリルイソシアネート 、トリフルオロ−O−トリルイソシアネート、および4−メトキシフェニルイソ シアネート)の溶液3mlの入った反応ウエル内で浸漬した。装置を実施例1に記 載した通り密閉し、6時間音波バス内で振盪し、その間、マニホールド内を陽圧 窒素気流で満たした。反応の進行は、濾液の一部(10〜100μl)を採取し、適切 なアミンまたはアルコールで誘導体化し、GC/ISTDカリブレーション法で分析す ることによりモニターした。反応終了時に、反応管の列を実施例1に示す通り排 液し気体充填した。 反応管を実施例1に示す通り標準的な洗浄サイクルに付した。 固体支持体からの最終生成物の分離を促進するために、反応管をホルダーブロ ックおよびマニホールドと組み合わせて、6N塩酸3mlの入った反応ウエル内に 浸漬した。装置をクランプで密閉し、オイルバス(105℃)内に浸漬し、マニホ ールド内を陽圧窒素気流で満たしながら85〜100℃に加熱した(マニホールド内 の冷却窒素気流はイソプロパノール/ドライアイスバス内に窒素導入管を浸漬す ることにより行なった)。2時間後、実施例1に記載した通り、反応管の列を冷 却し、排液し、気体充填した。 生成物を単離精製するために、反応管をホルダーブロックおよびマニホールド と組み合わせてメタノール各々3mlの入った反応ウエル内に浸漬した。装置を10 〜15分間音波バス内で振盪してヒダントインを樹脂から抽出し、次に重力により 排液して窒素充填した。メ タノール抽出操作は、TLCにより濾液が有機成分の何れも含有しないようになる まで(4回)反復した。塩酸およびメタノール濾液を風袋測定したバイアル内で Speed-Vac上で濃縮し、40種類の所望のヒダントインのうち39種類を得た。装置 内で発生したヒダントインには、5−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン;5 −(フェニルメチル)−2,4−イミダゾリジンジオン:2,4−イミダゾリジンジオ ン;5−(1−メチルプロピル)−2,4−イミダゾリジンジオン;5−(2−メ チルプロピル)−2,4−イミダゾリジンジオン;5−(1−メチルエチル)−2,4 −イミダゾリジンジオン;5−(1H−インドール−2−イルメチル)−2,4−イ ミダゾリジンジオン:5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン;3−ブチ ル−5−メチル−2,4−イミダゾリジンジオン;3−ブチル−5−(フェニルメ チル)−2,4−イミダゾリジンジオン;3−ブチル−2,4−イミダゾリジンジオン ;3−ブチル−5−(1−メチルプロピル)−2,4−イミダゾリジンジオン;3 −ブチル−5−(2−メチルプロピル)−2,4−イミダゾリジンジオン;3−ブ チル−5−(1−メチルエチル)−2,4−イミダゾリジンジオン;3−ブチル− 5−(1H−インドール−2−イルメチル)−2,4−イミダゾリジンジオン;3− ブチル−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオン;5−メチル−3−(2 −プロペニル)−2,4−イミダゾリジンジオン;5−(フェニルメチル)−3− (2−プロペニル)−2,4−イミダゾリジンジオン;3−(2−プロペニル)−2 ,4−イミダゾリジンジオン;5−(1−メチルプロピル)−3−(2−プロペニ ル)−2,4−イミダゾリジンジオン;5−(2−メチルプロピル)−3−(2− プロペニル)−2,4−イミダゾリジンジオン;5−(1−メチルエチル)−3− (2−プロぺ ニル)−2,4−イミダゾリジンジオン;5−(1H−インドール−2−イルメチル )−3−(2−プロペニル)−2,4−イミダゾリジンジオン;5,5−ジフェニル− 3−(2−プロペニル)−2,4−イミダゾリジンジオン;5−メチル−3−〔2 −(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−イミダゾリジンジオン;5−(フ ェニルメチル)−3−〔2−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−イミダ ゾリジンジオン;3−〔2−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−イミダ ゾリジンジオン;5−(1−メチルプロピル)−3−〔2−(トリフルオロメチ ル)フェニル〕−2,4−イミダゾリジンジオン;5−(2−メチルプロピル)− 3−〔2−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−イミダゾリジンジオン; 5−(1−メチルエチル)−3−〔2−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2, 4−イミダゾリジンジオン:5−(1H−インドール−2−イルメチル)−3−〔 2−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−イミダゾリジンジオン;5,5−ジ フェニル−3−〔2−(トリフルオロメチル)フェニル〕−2,4−イミダゾリジ ンジオン;3−(4−メトキシフェニル)−5−メチル−2,4−イミダゾリジン ジオン;3−(4−メトキシフェニル)−5−(フェニルメチル)−2,4−イミ ダゾリジンジオン;3−(4−メトキシフェニル)−2,4−イミダゾリジンジオ ン;3−(4−メトキシフェニル)−5−(1−メチルプロピル)−2,4−イミ ダゾリジンジオン;3−(4−メトキシフェニル)−5−(2−メチルプロピル )−2,4−イミダゾリジンジオン;3−(4−メトキシフェニル)−5−(1− メチルエチル)−2,4−イミダゾリジンジオン;5−1H−インドール−2−イル メチル)−3−(4−メトキシフェニル)−2,4−イミダゾリジンジオン:3− (4−メトキシフェ ニル)−5,5−ジフェニル−2,4−イミダゾリジンジオンが包含されるが、これを 表2に示す。 実施例 3 ベンゾジアゼピンの合成 40種類のベンゾジアゼピンの合成をスキーム3および表3に要約する。 5種類の市販のBOCアミノ酸Merrifield樹脂(アラニン、グリシン、2−ブロ モベンジルオキシカルボニル−チロシン、トリプトファンおよびバリン;0.57〜 0.89meq/g、200〜400メッシュ)を一夜室温でTFA:CH2Cl2(1:1)を用いて 、装置内の代わりにバルク(1〜5g)で脱保護した。ジオキサンおよびジクロ ロメタンで洗浄した後、樹脂を真空下に乾燥し、直接使用した。 TFA塩として上記したとおり調製した各アミノ酸99〜107mgを40本の反応管に投 入した。実施例1に示す通り、装置を組み立て、ジクロロメタン3mlで膨潤させ 、排液した。ジクロロエタン3ml中の適切な2−アミノベンゾフェノンイミン( 3〜6eq)の溶液の入った反応ウエル内に適切な反応管を浸漬した(スキーム2 参照)。実施例1に示す通り装置を密閉し、60℃に加熱し(オイルバス温度)、 その間、マニホールド内に陽圧冷却窒素気流を維持した。この場合、反応はモニ ターしなかったが、前に行なった評価試験に基づいて最も遅い反応(バリン樹脂 とN−イソプロピル2−アミノ−4−メチルベンゾフェノンイミン)が完了する のに十分に時間(24時間)反応させた。実施例1に示す通り、反応管の列を放冷 し、排液し、気体充填した。 この実施例においては、反応管は、洗浄液が着色しなくなるまで (2−アミノベンゾフェノンイミンまたはその加水分解から生じる相当するケト ンが存在しないことを示す)くり返し(12回)各反応管の最上部を通してジクロ ロメタン4mlずつを添加することより洗浄する。 次に反応管の列を実施例1に示す通り気体充填し、反応管を、100%TFA 3ml の入った反応ウエル内に浸漬した。実施例1に示す通り装置を密閉し20時間60℃ に加熱(オイルバス温度)し、その間、実施例2に示す通りマニホールド内に陽 圧冷却窒素気流を維持した。ここでも反応はモニターしなかったが、最も遅い反 応(N−メチル2−アミノ−5−ニトロベンゾフェノンイミン)の変換が起こる のに十分であるが、トリプトファン誘導ベンゾジアゼピンの分解は最小限となる ような時間反応させた。反応管の列を放冷し、次に実施例1に示す通り排液した 。 次に反応管をジクロロメタン2mlずつ3回上記した通り洗浄した。 次に適切な洗浄液を合わせ、ピペットの先端は液面の上方に維持する以外は実 施例1と同様にして窒素気流下に蒸発させた。Tecanロボットを用いて単純抽出 操作を行なった。蒸発残留物をジクロロメタン3mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリ ウム3mlと混合した。有機層を回収し、水層を2回以上ジクロロメタン1.5ml で抽出した。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、上記し た通り濃縮して、予定されたベンゾジアゼピンを1つの例を除いて全て生成した (表3参照)。40種類(所望は39種類)の生成物をTLC、1H−NMRおよびMSで特性 化した。粗製物質の収率は4〜>100%であり、NMRおよびTLCで予測される純度 はほとんどの場合において60% を越えていた。所望の生成物は、1,3−ジヒドロ−3−メチル−5−フェニル−2 H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;7−クロロ−1,3−ジヒドロ−3−メチ ル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−5 −(4−メトキシフェニル)−3−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2− オン;1,3−ジヒドロ−3−メチル−7−ニトロ−5−フェニル−2H−1,4−ベ ンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−1−イソプロピル−3,6−ジメチル −2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;7−ニトロ−1,3−ジヒドロ−1,3− ジメチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;5−シクロ ヘキシル−1,3−ジヒドロ−3−メチル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン ;1,3−ジヒドロ−3−メチル−5−(2−チエニル)−2H−1,4−ベンゾジアゼ ピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン− 2−オン;7−クロロ−1,3−ジヒドロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼ ピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−2H−1,4−ベ ンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−7−ニトロ−5−フェニル−2H−1 ,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−1−イソプロピル−6−メ チル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;7−ニトロ−1,3−ジヒドロ−1 −メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;5−シクロ ヘキシル−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒ ドロ−5−(2−チエニル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジ ヒドロ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジ アゼピン−2−オン;7−クロロ−1,3−ジヒドロ−3−(4−ヒド ロキシフェニル)−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3 −ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェニル) −2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−7−ニトロ−3−( 4−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2− オン:1,3−ジヒドロ−1−イソプロピル−6−メチル−3−(4−ヒドロキシ フェニル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;7−ニトロ−1,3−ジヒド ロ−1−メチル−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−フェニル−2H−1,4− ベンゾジアゼピン−2−オン:5−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−3−(4 −ヒドロキシフェニル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒド ロ−3−(4−ヒドロキシフェニル)−5−(2−チエニル)−2H−1,4−ベン ゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−3−(1H−インドール−2−イルメ チル)−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;7−クロロ−1 ,3−ジヒドロ−3−(1H−インドール−2−イルメチル)−5−フェニル−2H− 1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−3−(1H−インドール−2 −イルメチル)−5−(4−メトキシフェニル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン −2−オン;1,3−ジヒドロ−3−(1H−インドール−2−イルメチル)−7− ニトロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ −3−(1H−インドール−2−イルメチル)−1−イソプロピル−6−メチル− 2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;7−ニトロ−1,3−ジヒドロ−3−(1H −インドール−2−イルメチル)−1−メチル−5−フェニル−2H−1,4−ベン ゾジアゼピン−2−オン;5−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−3−(1H−イ ンドー ル−2−イルメチル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ −3−(1H−インドール−2−イルメチル)5−(2−チエニル)−2H−1,4− ベンゾジアゼピン−2−オン:1,3−ジヒドロ−3−(1−メチルエチル)−5 −フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;7−クロロ−1,3−ジヒド ロ−3−(1−メチルエチル)−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン− 2−オン;1,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシフェニル)−3−(1−メチル エチル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−3−(1− メチルエチル)−7−ニトロ−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2 −オン;1,3−ジヒドロ−1−イソプロピル−6−メチル−3−(1−メチルエ チル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;7−ニトロ−1,3−ジヒドロ− 1−メチル−3−(1−メチルエチル)−5−フェニル−2H−1,4−ベンゾジア ゼピン−2−オン;5−シクロヘキシル−1,3−ジヒドロ−3−(1−メチルエ チル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン;1,3−ジヒドロ−3−(1−メ チルエチル)−5−(2−チエニル)−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン が包含され、これらを表3に示す。 実施例 4 キノロンの合成 36種類のキノロンの合成をスキーム4および表4に要約する。 36本の気体分散管各々にヒドロキシメチルポリスチレン樹脂(1%交叉結合、 1.0meq/g、投入)100±5mgを投入した。実施例1に示す通り、装置を組み立て 、ジクロロメタン3mlで膨潤させ、排液した。 列内12反応ウエル3セットに3−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−3−オ キソ−1−プロパン酸、3−(2,3,4,5−テトラフルオロフェニル)−3−オキ ソ−1−プロパン酸、または3−(2,4−ジクロロ−5−フルオロピリジル)− 3−オキソ−3−プロパン酸のいずれかの0.2Mジクロロメタン溶液2mlを添加 した。0.4Mジシクロヘキシルカルボジイミドおよび0.4M 1−ヒドロキシベン ゾトリアゾールを含有するジクロロメタン保存溶液1mlを更に列の反応管36本全 てに添加し、適切な反応管を対応する反応ウエル内に浸漬した。装置を実施例1 に示す通り密閉し、12時間音波バス中で振盪し、その間実施例2に示す通りマニ ホールド内を陽圧冷却窒素気流下に維持した。反応終了時に、実施例1に示す通 り反応管の列を排液し、気体充填した。 次に反応管の列を実施例3に示す通りジクロロメタンを用いて(10回)洗浄し た。 列の全てのウエルに、無水酢酸/トリエチルオルトホルメート(1:1v/v )の溶液3mlを添加し、装置を実施例1に記載した通り密閉した。次に装置を3 時間150℃(オイルバス温度)に加熱し、その間実施例2に示す通りマニホール ド内を陽圧冷却窒素気流下に維持した。反応終了時に、実施例1に示す通り反応 管の列を排液し気体充填した。 反応管を実施例3に示す通りジクロロメタン(10回、3ml)で洗浄した。 列内の12反応ウエルの3セットに、エチルアミンおよびt−ブトキシド、また はシクロプロピルアミンおよびt−ブトキシド、または2,4−ジフルオロアニリ ンおよびt−ブトキシドの、両方のt− ブタノール中0.13溶液3mlを添加した。実施例1に示す通り装置を再度組み立て 、オイルバス(60℃)に浸漬し、実施例3に示す通り12時間加熱した。反応終了 時に、反応管の列を放冷し、次いで、実施例1に示す通り排液し、気体充填した 。 反応管をジクロロメタン(12回、3ml)を用いて実施例3に示す通り洗浄した 。 列内9反応ウエルの4セットに、ピペラジン、ピペリジン、N−メチルピペラ ジンまたは3−(エチルアミノメチル)ピロリジンのいずれかの0.26Mアセトニ トリル溶液3mlを添加した。実施例1に示す通り装置を組み立て、実施例3に示 す通り4時間オイルバス(80℃)中で加熱した。反応終了時に反応管の列を放冷 し、実施例1に示す通り排液し、気体充填した。 次に反応管をジクロロメタン(12回、3ml)で実施例3に示す通り洗浄した。 反応管を1:1ジオキサン:水中2N水酸化ナトリウム3mlの入った反応ウエ ル中に浸漬した。装置を実施例1に示す通り組み立て、6時間室温で放置し、エ ステル加水分解を行なった。反応終了時に、反応管の列を実施例1に記載した通 り排液し気体充填した。 次に反応管を実施例3に記載した通りジオキサン:水(1:1)中1N水酸化 ナトリウム3×3mlを用いて洗浄した。次に濾液を合わせ、実施例3に記載した 通り蒸発によりジオキサンを除去した。得られた水性の溶液を5N塩酸溶液で酸 性化し、蒸発させて、36種類の予定の粗製キノリンを得た。 実施例 5 ケト尿素の合成 8種類のケト尿素の合成をスキーム5および表5に要約する。 Merrifieldクロロメチルポリスチレン樹脂(1〜3%交叉結合、投入量:0.78 meq/g、200〜400メッシュ)100gを炭酸水素ナトリウム5等量を含有するDMSO 5 00ml中150〜155℃で20時間加熱し、樹脂結合ベンズアルデヒドを形成した。樹脂 を濾過し、順次、過剰のDMSO、熱水、ジオキサン:水(2:1)、水、ジオキサ ン、アセトン、エタノール、ジクロロメタン、およびベンゼンで洗浄した。次に 乾燥したアルデヒド樹脂を還流エタノール中O−メチルヒドロキシルアミン塩酸 塩(7.5等量)およびピリジン(7.8等量)と反応させ、樹脂結合オキシムを形成 し、これを、支持薬としてメチルオレンジを用いながら、そしてエタノール/塩 酸でpHを3.1に維持しながら、3時間室温で、塩酸で飽和させたエタノール中の ナトリウムシアノボロハイドライド(10等量)で直接還元した。樹脂を順次、過 剰のメタノール、熱水、ジオキサン:水(1:1)およびジクロロメタンで洗浄 し、直接下記の通り使用した。 上記より得られたO−メチルヒドロキシルアミン樹脂100mgを8本の気体分散 管(反応管)の各々に計量添加した。実施例1に記載の通り装置を組み立て、ジ クロロメタン3mlで膨潤させ、排液した。 Bocアミノ安息香酸のカップリングを促進するために、適切な反応管を、ジク ロロメタン中0.08Mジイソプロピルエチルアミン、0.16M BOP(ベンズトリア ゾール−1−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフ ルオロホスフェート)および0.08M Boc−アミノ安息香酸(3−アミノ−4− クロロ安息香酸または4−アミノ−3−ヒドロキシ安息香酸のいずれか)の溶液 3 mlの入った反応ウエル内に浸漬した。実施例1に記載した通り装置を密閉し、8 時間音波バス内で震盪し、その間マニホールド内に陽圧窒素気流を維持した。反 応終了時に、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し、気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の通り標準的な洗浄サイクルに付した。 適切な反応管を飽和塩酸エーテル:ジオキサン(2:1)4mlの溶液を含有す る反応ウエル内に浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、2時間音波バ ス内で振盪し、その間、マニホールド内に陽圧窒素気流を維持した。反応終了時 に反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の通り標準的な洗浄サイクルに付した。 適切な反応管を、内部標準物質(例えばアントラセン2〜4mg/ml)を含有す るジオキサン中の0.16Mフェニルイソシアネートまたはエチルイソシアネート3 mlの溶液の入った反応ウエル内に浸漬した。装置を実施例1に記載の通り密閉し 、6時間音波バス内で振盪し、その間マニホールド内に陽圧窒素気流を維持した 。反応の進行は、実施例1に記載の通り、GS/ISTDによりモニターした。反応終 了時に、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の通り標準的な洗浄サイクルに付した。 固体支持体から生成物を分離するために、反応管を−78℃で乾燥ジクロロメタ ン3mlの溶液の入った反応ウエル内に浸漬した。装置を実施例1に記載の通り密 閉し、イソプロパノールドライアイスバ ス内に入れ、その間マニホールド内に陽圧冷却窒素気流を維持した。トルエン/ テトラヒドロフラン中1.4Mのメチルマグネシウムブロミドまたはテトラヒドロ フラン(0.2ml)中1.0Mのフェニルマグネシウムブロミドのいずれかの溶液をマ ニホールド最上部のガスケットを通じて適切な反応管の最上部に添加し、装置を −78℃で音波処理した(音波バスに冷却液を循環させることにより−10℃に維持 した)。2時間後、10%塩酸(0.5ml)をマニホールド最上部のガスケットを通 して各反応管に入れ、装置を室温に戻した。反応終了時に反応管の列を実施例1 に示す通り排液し気体充填した。 生成物を単離精製するため、反応管を実施例1に記載した通りメタノール3ml ずつを用いて洗浄した。メタノール抽出操作は、TLCにより濾液が有機成分を含 有しなくなるまで(1〜2回)反復した。次に適切な塩酸およびメタノール濾液 を合わせ、風袋測定されたバイアル中Speed-Vac上で濃縮し、8種類の異なるケ ト尿素を得た。 実施例 6 N2−置換ヒダントインの合成 8種類のN2−置換ヒダントインの合成をスキーム6および表6に要約する。 WANG樹脂の市販のFMOC保護アミノ酸(FMOCアラニンおよびFMOCフェニルアラニ ン、投入量=0.37〜0.60meq/g、200〜400メッシュ)の各々100mgを4本の気体 分散管(反応管)の2セットに計量添加した。実施例1に記載の通り装置を組み 立て、DMF 3mlで膨潤させ、排液した。 FMOCアミノ酸を脱保護するため、適切な反応管を、内部標準物質(アントラセ ン2−4mg/ml)を含有するDMF中25%(v/v)ピペリ ジン4mlの溶液の入った反応ウエル内で浸漬した。装置を実施例1に記載の通り 密閉し、マニホールド内に陽圧窒素気流を維持しながら音波バス内で振盪した。 反応の進行は、濾液の一部を採取し(例えば10〜100μl)、GC/ISTDカリブレー ション法によりFMOCピペリジン付加物およびジベンゾフルベンを分析することに よりモニターした。反応終了時に、反応管の列を実施例1に記載した通り排液し 気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載した標準的な洗浄サイクルに付した。 適切な反応管を内部標準的物質(例えばアントラセン2〜4mg/ml)を含有す るジオキサン中0.10〜0.30Mアセトアルデヒドまたはベンズアルデヒド溶液4ml の入った反応ウエル内に浸漬した。装置を密閉し、マニホールド内に陽圧窒素気 流を維持しながら12時間音波バス内で振盪した。反応の進行は、実施例1に記載 した通り、GC/ISTDカリブレーション法を用いてモニターした。反応終了時に反 応管の列を実施例1に記載した通り排液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載した標準的な洗浄サイクルに付した。 適切な反応管を指示薬(例えばメチルオレンジ2〜4mg/ml)を含有するメタ ノール中0.10〜0.30Mナトリウムシアノボロハイドライド溶液4mlの入った反応 ウエル内に浸漬した。装置を実施例1に記載した通り密閉し、マニホールド内に 陽圧窒素気流を維持しながら音波バス内で振盪した。反応の進行は、濾液の色を 目視により観測しながらモニターした。中性または塩基性の条件が観察された場 合は、マニホールドの最上部のガスケットを通して適切な反応管に 希塩酸水溶液を注入することによりpHを調節した。pHの変動の安定化は還元反応 の終了を指す。反応終了時に、反応管の列を実施例1に記載した通り排液し気体 充填した。 反応管の列を実施例1に記載した標準的洗浄サイクルに付した。 適切な反応管を内部標準物質(例えばアントラセン2〜4mg/ml)を含有する DMF中0.10〜0.30Mトリエチルアミンイソシアネートまたはアリルイソシアネー トの溶液4mlの入った反応ウエル内に浸漬した。装置を実施例1に記載の通り密 閉し、マニホールド内に陽圧窒素気流を維持しながら6時間音波バス内で振盪し た。反応の進行は、濾液(10〜100μl)を採取し、適切なアミンまたはアルコー ルで誘導体化し、そして実施例1に記載の通りGC/ISTDカリブレーション法によ り分析することによりモニターした。反応終了時に、反応管の列を実施例1に記 載の通り排液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 固体支持体から生成物を分離するために、反応管を6N塩酸水溶液4mlの入っ た反応ウエル内に浸漬した。装置を実施例1に記載の通り密閉し、オイルバス内 に入れ、実施例2に記載の通りマニホールド内に陽圧窒素気流を維持しながら2 時間95〜100℃に加熱した。反応終了時に、反応管の列を実施例1に記載の通り 排液し気体充填した。 生成物を単離精製するために、反応管を実施例1に記載の通りメタノール4ml ずつを用いて洗浄した。メタノール抽出操作は、TLCにより濾液が有機成分を含 有しなくなるまで(1〜2回)反復した。次に、適切な塩酸およびメタノール濾 液を合わせ、風袋測定されたバイアル中Speed-Vac上で濃縮し、8種類の異なる ヒダントインを 得た。 実施例 7 (R)−4−ベンズアミド−5−オキソペンタン酸の合成 12種類のオキソペンタン酸の合成をスキーム7および表7に要約する。 α−2−トリメチルシリルエチル−N−BOC−グルタミン酸5gを、24時間、D MF 3ml中のN,N′−ジイソプロピルカルボジイミド(4等量)およびHOBT( 2等量)を用いて、市販のp−ベンジルオキシアルコール樹脂(投入量=1.2meq /g、200〜400メッシュ)に、γ−カルボキシ基を介して連結した。次に得られ た樹脂を過剰のメタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、直接下記の通り使用 した。 上記の通り形成された樹脂95〜105mgを12本の気体分散管(反応管)の各々に 計量添加した。実施例1に示す通り装置を組み立て、ジオキサン3mlで膨潤させ 、排液した。 反応管を室温でジオキサン(3ml)中テトラブチルアンモニウムフロリド(5 等量)の溶液の入った反応ウエルに浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉 し、マニホールド内に陽圧窒素気流を維持しながら実施例5に記載の通り音波バ ス内で8時間室温で振盪した。反応終了時に反応管の列を実施例1に記載の通り 排液し気体充填した。 反応管を実施例3に記載の通りジオキサン:水(1:1)、ジオキサンおよび ジクロロメタン各々2×3mlを用いて洗浄した。 反応管を−10℃でジオキサン(3ml)中のエチルクロロホルメート(3等量) およびトリエチルアミン(3等量)の溶液の入った反 応ウエル内に浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、マニホールド内に 陽圧窒素気流を維持しながら実施例5に記載の通り4時間室温で音波バス内で振 盪した。反応終了時に、反応管の列を室温に戻し、実施例1に記載の通り排液し 気体充填した。 反応管を実施例3に記載の通り無水DMF 4×2mlを用いて洗浄した。上記の通 り形成されたアシルカーボネートは分解され易い性質を有しているため、望まし くない加水分解を最小限にするために反応管は迅速に洗浄した。 適切な反応管を−10℃でジオキサン(4ml)中のn−ブチルアミン、シクロヘ プチルアミン、8−アザスピロ〔4.5〕デカン、または、ジペンチルアミン各々 4等量の溶液の入った反応ウエルに浸漬した。装置を実施例1に記載の通り密閉 し、1時間実施例1に記載の通り−10℃で、そして次に室温で3時間、音波バス 内で振盪し、その間、マニホールド内に陽圧窒素気流を維持した。反応終了時に 、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 ジオキサン:水(1:1)、ジオキサン:1N塩酸(1:1)、ジオキサン: 水(1:1)、ジオキサン:0.1N水酸化ナトリウム(1:1)、ジオキサン: 水(1:1)およびジオキサン各々2×3mlを用いて実施例3に記載の通り反応 管を洗浄した。 反応管を室温でDMF中20%ピペリジンの溶液の入った反応ウエルに浸漬した。 装置を実施例1に記載の通り密閉し、マニホールド内に陽圧窒素気流を維持しな がら実施例5に記載の通り6時間音波バス内で室温で振盪した。反応終了時に、 反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管をDMF、ジオキサン:水(1:1)、ジオキサンおよびジ クロロメタン各々2×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 適切な反応管を0℃でピリジン(3ml)中ベンゾイルクロリド、3−メトキシ ベンゾイルクロリド、または3−ニトロベンゾイルクロリドの何れか2等量の溶 液の入った反応ウエル内に浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、マニ ホールド内に陽圧窒素気流を維持しながら実施例5に記載の通り3時間0℃で音 波バス内で振盪した。反応終了時に、装置を室温まで戻し、実施例1に記載の通 り、反応管を排液し気体充填した。 ジオキサン、ジオキサン:水(1:1)、およびジオキサン各々2×3mlを用 いて、実施例3に記載の通り反応管を洗浄した。 固体支持体から生成物を分離するために、反応管をトリフルオロ酢酸各々3ml の入った反応ウエル内に浸漬した。実施例1に記載の通り密閉し、マニホールド 内に陽圧窒素気流を維持しながら実施例5に記載の通り、2時間0℃で、次いで 4時間室温で音波バス内で振盪した。音波バス内に6時間保持した後、装置を室 温に戻し、反応管を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 塩化メチレン2×3mlを用いて実施例3に記載の通り反応管を洗浄した。次に 実施例3に記載の通り、濾液を合わせ、濃縮した。粗生成物を再度溶解し、風袋 測定されたバイアルに移し、再度濃縮して最終の粗生成物を得た。 実施例 8 40種類のジケトピペラジンの合成をスキーム8および表8に要約する。 Merrifield樹脂(投入量0.66meq/g、200〜400メッシュ)95〜105mgを磁気撹 拌棒の入った40本の気体分散管(反応管)各々に計量添加した。実施例1に記載 の通り装置を組み立てDMF3mlで膨潤させ、排液した。 反応管をDMF 5ml中BOC 4−ヒドロキシプロリンセシウム塩75.0mgの溶液の入 ったウエルに浸漬した。実施例1に記載の通り装置をクランプで密閉し、磁気撹 拌プレート上のオイルバス内に入れ、その間実施例2に記載の通りマニホールド 内に陽圧冷却窒素気流を維持し、50℃で反応させた。24時間後、反応管の列を実 施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管の列を、残留試薬と副生成物を除去するためにジクロロメタン中で処理 を最後に終了した以外は実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 適切な反応管をジクロロメタン中0.07Mアシルハライド(ベンゾイルブロミド 、アセチルクロリド、4−ビフェニルカルボニルクロリド、p−アニソイルクロ リド、4−クロロベンゾイルクロリド、4−ニトロベンゾイルクロリド、ピバロ イルクロリドまたはトリフルオロアセチルクロリドの何れか)および0.07Mトリ エチルアミンの溶液5mlの入った反応ウエルに浸漬した。実施例1に記載の通り 装置を密閉し、マニホールド内に陽圧窒素気流を維持しながら上記した通り振盪 した。72時間後、反応管の列をDMF、メタノールおよびジクロロメタンを用いて 実施例1に記載の通り排液し、気体充填 した。 反応管をジクロロメタン中0.08M TFA5mlに浸漬してN1からBOC保護基を除去 した。装置を組み立て、上記した通り、反応液を撹拌した。72時間後、反応管を 排液し、実施例1に記載の通り、DMF、メタノール、ジクロロメタン中1.0M TFA およびジクロロメタンで洗浄した。 ジクロロメタン中0.07M BOCアミノ酸、0.07Mジイソプロピルカルボジイミド および0.07M TFAの溶液5mlを室温で3時間撹拌した。適切な反応管を上記反応 ウエル内に浸漬し、実施例1に記載の通り装置を組み立てた。5種類のBOCアミ ノ酸、即ち、BOC−グリシン、BOC−アラニン、BOC−バリン、BOC−フェニルアラ ニンおよびBOC−ジフェニルグリシンを用いた。72時間後、反応管の列を実施例 1に記載の通り排液し、気体充填した。 反応管の列を、ジクロロメタンを最後に用いたほかは実施例1に記載の通り標 準的な洗浄サイクルに付した。 最終生成物を環化し、アミノ酸のBOC(t−ブチルオキシカルボニル)基の除 去により樹脂からの分離を行なった。反応管をジクロロメタン中飽和塩酸溶液5 mlの入った反応ウエルに浸漬した。実施例1に記載の通り装置を組み立て、反応 液を室温で上記した通り撹拌した。24時間後、反応管の列を実施例1に記載の通 り排液し気体充填した。反応ウエルの内容物を実施例3に記載の通り窒素気流を 用いて濃縮乾固した。 ジクロロメタン中1.0Mトリエチルアミン溶液5mlを反応ウエル各々に非添加 し、次に反応管をこれらのウエル内に浸漬した。実施例1に記載の通り装置を組 み立て、反応液を上記した通り撹拌した。 24時間後、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し基体充填した。 反応ウエルの内容物を実施例3に記載の通り窒素気流を用いて濃縮乾固した。 これらの粗生成物を、必要な液体を供給し水層を除去するためにTecanロボット を用いてジクロロメタンと重炭酸ナトリウム飽和溶液との間に分配した。塩基性 の水性洗浄を反復し、残留したジクロロメタン層を、上記した真空SPE装置を用 いて標準SPEカートリッジ内の硫酸マグネシウム床に試料を通すことにより乾燥 させ、粗製のジケトピペラジンを得た。 実施例 9 テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−5−〔2−(1H−ピロール−1−イル)エチル 〕−2H−ピラン−2−オンの合成 3種類の2H−ピラノンの合成をスキーム9および表9に要約する。 3本の分散管各々に、100±5mgのヒドロキシメチルポリスチレン樹脂(1% 交叉結合、1.0meq/g投入)を入れ、ホルダーブロック内に入れた。実施例1に 記載の通り装置を組み立て、アセトニトリル3mlで膨潤させ、排液した。 適切な反応管をアセトニトリル中0.2M無水酢酸、無水プロパン酸または無水 2−フェニル酢酸の溶液の何れか2ml)およびジクロロメタン中0.4Mトリエチ ルアミン溶液1.0mlの入った反応ウエルに浸漬した。実施例1に記載の通り装置 を密閉し、12時間マニホールド内に陽圧窒素気流を維持しながら音波バス内で 振盪した。反応終了時に、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填し た。 ジクロロメタン10×4mlを用いて実施例3に記載の通り反応管を 洗浄した。 反応管をTHF中0.2Mリチウムジイソプロピルアミドの溶液3mlの入った反応ウ エル内に浸漬し、実施例1に記載の通り装置を密閉し、実施例5に記載の通り室 温で音波バス内で振盪し、その間、4時間マニホールド内に陽圧窒素気流を維持 した。 1.0M 5−〔2−(4−フルオロフェニル)−3−フェニル−4−カルボキシ アミドフェニル−5−イソプロピル−1−ピロロリル〕−3−オキソ−1−ペン タン酸メチルエステル(反応ウエル#1および#2)または1.0M 5−〔2,3,4 −トリフェニル−5−メチル−1−ピロロリル〕−3−オキソ−1−ペンタン酸 メチルエステル(反応ウエル#3)の何れかの溶液(THF中)1mlをマニホール ドの最上部のガスケットを通して適切な反応管の最上部に添加し、実施例5に記 載の通り12時間室温で音波処理した。反応終了時に、反応管の列を実施例1に記 載の通り排液し気体充填した。 反応管をジクロロメタン10×4mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 ジエチルメトキシボランの0.26M THF溶液2.0mlの入った反応ウエル内に反応 管を浸漬し、実施例1に記載の通り装置を密閉した。ナトリウムボロハイドライ ドの1.0M THF溶液1.0mlを、マニホールドの最上部のガスケットを通して適切な 反応管の最上部に添加し、実施例5に記載の通り4時間室温で装置を音波処理し た。反応終了時に、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管をジクロロメタン10×4mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 ジオキサン:水(1:1)中3%過酸化水素3.0mlの入った反応ウ エルに反応管を浸漬し、実施例1に記載の通り装置を組み立て、そして実施例5 に記載の通り6時間室温で音波処理し、ホウ素の酸化を行なった。反応終了時に 反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管をジオキサン:水(1:1)10×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗 浄した。 反応管をジオキサン:水(1:1)中0.1ml塩酸(3ml)の入った反応ウエル 内に浸漬した。実施例1に記載の通り装置を組み立て、実施例5に記載の通り6 時間室温で音波処理し、加水分解/閉環を行った。反応終了時に反応管の列を実 施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管をジオキサン:水(1:1)3×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗 浄した。次に実施例3に記載の通り適切な濾液を合わせて濃縮し、3種類の個々 の予定されたラクトン生成物を得た。 実施例 10 N−アリールピペラジンの合成 12種類のN−アリールピペラジンの合成をスキーム10および表10に要約する。 ヒドロキシメチルポリスチレン(2%交叉結合、1.2meq/g投入)樹脂100mgを 12本の気体分散管(反応管)に計量添加した。実施例1に記載の通り装置を組み 立て、DMF3mlで膨潤させ、排液した。 酸の結合を促進するため、適切な反応管を室温でDMF(3ml)中の0.09M 4− クロロ酪酸または3−クロロプロピオン酸;および0.09M N,N’−ジイソプロピ ルカルボジイミドおよび0.09M 4,4−ジメチルアミノピリジンの入った反応ウエ ルに浸漬した。実施例1 に記載の通り装置を密閉し、2時間音波バス内で振盪し、その間、マニホールド 内に陽圧窒素気流を維持した。反応終了時に、反応管の列を実施例1に記載の通 り排液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 適切な反応管を、DMF中0.09Mピペラジン、フェニルピペラジンまたは1−( 2−ピリジル)ピペラジン;0.18M炭酸カリウム;および0.18Mヨウ化カリウム のいずれか3mlの入った反応ウエルに浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密 閉し、オイルバス内に入れ、実施例2に記載の通りマニホールド内に陽圧窒素気 流を維持しながら95〜100℃に加熱した。6時間後、反応を停止し、反応管の列 を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 適切な反応管を0℃でトルエン−20%1,2−ジメトキシエタン3mlの入った反 応ウエル内に浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、実施例5に記載の 通り0℃で音波バス内で振盪し、その間陽圧アルゴン気流を維持した。 エノレートを形成するために、0.15Mトリチルリチウムの(THF中)溶液0.5ml をマニホールド最上部のガスケットを通して適切な反応管の最上部に添加し、実 施例5に記載の通り15分間0℃で音波処理した。 15分後、THF中0.28Mの酸クロリド(ニコチノイルクロリドまたはナフトイル クロリドの何れか)0.5mlをマニホールド最上部のガスケットを通して適切な反 応管の最上部に添加し、実施例5に記載の通り1時間室温で音波処理した。反応 終了時に、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 固体支持体から生成物を分離するために、TFA中乾燥HBrの溶液3mlの入った反 応ウエルに反応管を浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、マニホール ド内に陽圧窒素気流を維持しながら音波バス内で振盪した。1時間後、反応を停 止し、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 生成物を単離精製するために、反応管をメタノール3mlずつを用いながら実施 例1に記載の通り洗浄した。メタノール抽出操作は、TLCで測定して濾液が有機 成分を含有しなくなるまで(1〜2回)反復した。次に適切な塩酸およびメタノ ール濾液を合わせ、風袋測定 物を得た。 後分離反応の1つの例においては、単離した化合物の各々の量の半分に対し、 変更を加えたWolff-Kishner還元を行なった。化合物をジエチレングリコール中0 .09M水酸化カリウムおよび0.09Mヒドラジン水和物3mlの入った適切な反応ウ エルに入れた。反応管に硫酸ナトリウム0.5gを(水を吸収させるために)入れ、 反応ウエルに浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、オイルバス中に入 れ、実施例2に記載の通りマニホールド内に陽圧冷却窒素気流を維持しながら80 ℃に加熱した。12時間後、反応を停止し、反応管の列を実施例1に記載の通り排 液し気体充填した。水:ジクロロメタン(1:1)4mlを添加することにより各 生成物を単離した。各有機層を分離し、乾燥し、実施例8に記載の通り濃縮して 更に12種類の所望の生成物を得た。 実施例 11 ベンズイソチアゾロンの合成 9種類のベンズイソチアゾロンの合成をスキーム11および表11に要約する。 Werrifiekd樹脂(投入量=0.66meq/g、200〜400メッシュ)95〜105mgを9本 の気体分散管(反応管)各々に計量充填した。実施例1に記載する通り装置を組 み立て、ジオキサン3mlで膨潤させ、排液した。 適切な反応管を、ジオキサン中0.2Mチオサリチル酸、5−クロロチオサリチ ル酸、または2−メルカプトニコチン酸のいずれか;および、0.4Mトリエチル アミンの溶液5mlおよび磁気撹拌棒の入った反応ウエルに浸漬した。実施例1に 記載の通り装置をクランプで密閉し、磁気撹拌プレート上に置き、その間マニホ ールド内に陽圧窒素気流を維持した。96時間後、反応を停止し、反応管の列を実 施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管を、水、1N塩酸、1N塩酸:ジオキサン(1:1)最後にジオキサン 各々3×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄して、残留する試薬および副生 成物を除去した。 反応管をジオキサン中0.20Mカルボニルイミダゾール5mlの入った反応ウエル に浸漬した。装置を上記した通り組み立てて振盪した。 5時間後、反応を停止し、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填し た。 反応管をDMF次いでジオキサン各々4×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗 浄した。 適切な反応管をジオキサン中0.20M 4−メトキシアニリン、シクロヘキシル アミンまたはベンジルアミンのいずれか5mlの入った 反応ウエルに浸漬した。冷却窒素気流を維持しながら装置を実施例1に記載の通 り組み立てた。装置を磁気撹拌プレート上のオイルバス内に入れ、反応液を上記 した通り還流下に加熱し撹拌した。24時間後、反応を停止し、反応管の列を実施 例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管をDMF、メタノール、ジクロロメタン次いでジオキサン各々4×3mlを 用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 反応管をジオキサン:水(8:1)中0.13M NaBrO3の溶液5mlの入った反応 ウエルに浸漬した。窒素気流を維持しながら実施例1に記載の通り装置を組み立 てた。装置を磁気撹拌プレート上に置き、上記した通り室温で撹拌した。1時間 後、反応を停止し、反応管の列を実施例1に記載した通り排液し気体充填した。 反応管をジオキサン、水、ジオキサン/水(1:1)、メタノール次いでジク ロロメタン各々4×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 最終生成物の環化およびこれによる樹脂からの分離は、Wright等がTetrahedro n Letters 1991;33:153に記載した通り、無水トリクロロ酢酸のスルホキシドへ の添加および転移反応により行なった。即ち、反応管をジクロロメタン5ml中の 溶液の入った反応ウエルに浸漬した。窒素気流を維持しながら実施例1に記載の 通り装置を組み立てた。次に装置を0℃の冷却バス内に入れ、反応液を上記の通 り撹拌した。無水トリクロロ酢酸(0.18ml)をマニホールド最上部のガスケット を通して各反応管の最上部に添加し、反応温度を7時間かけて25℃まで戻した。 反応終了時に、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管をジクロロメタン、ジオキサン、メタノールおよびジクロロメタン各々 2×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 次に実施例3に記載の通り適切な濾液を合わせて濃縮した。これらの粗製の生 成物を、必要な液体を供給し水層を除去するためにTecanロボットを用いてジク ロロメタンと2N水酸化ナトリウムとの間に分配した。塩基性水性洗浄を反復し 、上記した真空SPE装置を用いて標準的なSPEカートリッジに入った硫酸マグネシ ウム床に試料を通過させることにより、残留するジクロロメタン層を乾燥し、粗 製のベンズイソチアゾロンを得た。 実施例 12 イソインドロン系スピロスクシンイミドの合成 9種類のスピロスクシンイミドの合成をスキーム12および表12に要約する。 0.10モルのシアノ酢酸および0.10モルのカルボニルイミダゾールの溶液をジオ キサン500ml中で合わせた。5時間後、ベンジルヒドロキシポリスチレン樹脂( 投入量=1.08meq/g、200〜400メッシュ)10gを添加した。反応液を8時間還流 し、室温まで冷却し、濾過し、DMF、メタノール、ジオキサンそして最後にジク ロロメタンで洗浄した。生成物樹脂であるベンジルシアノアセテートポリスチレ ン樹脂を直接次の段階で使用した。 上記した通り調製した樹脂(投入量1.08meq/g、200〜400メッシュ)105mg中9 5mgを9本の気体分散管(反応管)各々に計量添加した。実施例1に記載の通り 装置を組み立て、DMF3mlで膨潤させ、排液した。 適切な反応管をジグライム中0.20M 3−イミノ−1−オキソイ ソインドリン、6−クロロ−3−イミノ−1−オキソインドリンまたは6−フェ ニル−1−オキソイソシンドリンの何れか5mlおよび磁気撹拌棒の入った反応ウ エルに浸漬した。使用した3−イミノ−1−オキソイソインドリンはWrobel等の Journal of MedicalChemistry 1992:35:4613に記載の方法で調製した。実施例1 に記載の通り、装置をクランプで密閉し、実施例2に記載の通り冷却窒素の陽圧 気流を維持しながら、磁気撹拌プレート上のオイルバス内に入れた。反応容器を 還流するまで加温し、2時間後、反応を停止し、反応管の列を実施例1に記載の 通り排液し気体充填した。 反応管をジオキサン、ジクロロメタンおよびDMF各々3×3mlを用いて実施例 3に記載の通り洗浄した。 適切な反応管をDMF5ml中0.20Mアルキルハライド(ヨウ化メチル、ベンジル ブロミドおよび3−ブロモベンジルブロミドの何れか)および1ミリモルの炭酸 カリウムの溶液の入った反応ウエルに浸漬した。装置を実施例1に記載の通り組 み立て、その間実施例2に記載の通り冷却窒素の陽圧気流を維持した。次にオイ ルバスを上記した通り100℃に加温し、振盪した。24時間後、反応を停止し、反 応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 DMF、水、メタノール、ジオキサン、ジクロロメタンおよびDMSO各々3×3ml を用いて実施例3に記載の通り反応管を洗浄した。 DMSO中0.20Mシアン化カリウム5mlの入った反応ウエルに反応管を浸漬した。 装置を実施例1に記載の通り組み立て、上記した通り振盪した。25℃24時間の後 、反応を停止し、実施例1に記載の通り反応管の列を排液し気体充填した。 反応管をDMF、水、メタノール、水および10%塩酸水溶液各々3 ×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 反応管をメタノール中飽和乾燥塩酸の溶液の入った反応ウエルに浸漬した。実 施例1に記載の通り装置を組み立て、上記した通り振盪した。25℃で3日間の後 、反応を停止し、実施例1に記載の通り反応管の列を排液し気体充填した。 反応管をメタノール、ジオキサンおよびジクロロメタン各々3×3mlを用いて 実施例3に記載の通り洗浄した。 次に実施例3に記載の通り適切な濾液を合わせ、濃縮した。 粗生成物を氷酢酸に溶解し、清浄な空の反応管の入ったホルダーブロックを連 結した。装置を実施例1に記載の通り組み立て、上記した通り振盪した。25℃で 24時間の後、反応を停止し、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填 した。 反応管をメタノール3×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 次に実施例3に記載の通り適切な濾液を合わせ濃縮し、粗製のスピロ〔1H−イ ソインドール−1,3′−ピロリジン〕−2′,3,5′(2H)−トリオンを得た。 実施例 13 ピロカルピン類縁体の合成 4種類のピロカルピン類縁体の合成をスキーム13および表13に要約する。 Barlos等がTetrahedron Letters 1989;30:3947に報告した2−クロロ−トリフ ェニルメチル樹脂95〜105mgを4本の気体分散管(反応管)各々に計量添加した 。実施例1に記載の通り装置を組み立て、DMF3mlで膨潤させ、排液した。 FMOC−ヒスチジンメチルエステルを樹脂に結合させた。反応管を乾燥THF3ml 中0.2M FMOC−ヒスチジンメチルエステルおよび0.4Mピリジンの入った反応ウ エルに浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、6時間音波バス内で振盪 し、その間マニホールド内に陽圧窒素気流を維持した。反応終了時に、反応管の 列を実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 FMOC−アミノ酸を脱保護するため、反応管をDMF中25%ピペリジン3mlの入っ た反応ウエルに浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、音波バス内に入 れ、その間マニホールド内に陽圧窒素気流を維持した。反応を4時間後に停止し た。反応終了時に、実施例1に記載の通り反応管の列を排液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 適切な反応管乾燥THF3ml中0.2M無水物(無水酢酸または無水イソ酪酸の何れ か)および0.4Mトリエチルアミンの入った反応ウエルに浸漬した。実施例1に 記載の通り装置を密閉し、12時間音波バス内で振盪し、その間マニホールド内に 陽圧窒素気流を維持した。反応終了時に、実施例1に記載の通り反応管の列を排 液し気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 装置を実施例1に記載の通り密閉し、その間マニホールド内に陽圧窒素気流を 維持した。次に乾燥THF中リチウムアルミニウムハイドライド(LAH)(0.1M、 3ml)の溶液をマニホールド最上部のガスケットを通して各反応管の最上部に添 加した。装置をオイルバス内に入れ、8時間67℃に加熱し、その間(実施例2に 記載の通り)マニ ホールド内に陽圧冷却窒素気流を維持した。装置を室温まで冷却し、マニホール ド最上部のガスケットを通して各反応管の最上部に水1mlを添加し、装置を30分 間室温で音波処理し、未反応のLAHを中和した。反応終了時に、実施例1に記載 の通り反応管の列を排液し気体充填した。 反応管の列を、中和したLAH塩を除去するために塩基洗浄サイクルを追加した 他は実施例1に記載のものと同様の標準的な洗浄サイクルに付した。 環状カーバメイトをGonzalez等のTetrahedron Letters 1989;30:2145に記載の 方法に従って形成した。反応管をメタノール中0.2Mジエチルカーボネートおよ び0.4Mナトリウムメトキシドの入った反応ウエルに浸漬した。装置を実施例1 に記載の通り密閉し、12時間音波バス内で振盪し、その間マニホールド内に陽圧 窒素気流を維持した。反応終了時に、実施例1に記載の通り反応管の列を排液し 気体充填した。 反応管の列を実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 適切な反応管を、ジクロロメタン3ml中の0.2Mヨードアルカン(1−ヨード ヘキサンまたはヨードメタンの何れか)の溶液の入った反応ウエルに浸漬した。 装置を実施例1に記載の通り密閉し、1時間マニホールド内に陽圧窒素気流を維 持しながら音波バス内で振盪した。装置を37℃に加熱したオイルバス内に入れ、 その間6時間マニホールド内に陽圧冷却窒素気流を(実施例2に記載の通り)維 持した。反応終了時に、実施例1に記載の通り反応管の列を排液し気体充填した 。 反応管の列を実施例1に記載の標準的な洗浄サイクルに付した。 生成物を単離精製するために、反応管をメタノール3mlの入った反応ウエルに 浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、オイルバス内に入れ、実施例2 に記載の通りマニホールド内に陽圧冷却窒素気流を維持しながら64℃に加熱した 。反応終了時に、反応管の列を放冷し、実施例1に記載の通り排液し気体充填し た。 反応管を実施例1に記載の通りメタノール3mlずつで洗浄した。 メタノール抽出操作は、TLCにより測定して濾液が有機成分を含有しなくなるま で(2回)反復した。次に適切なメタノール濾液を合わせ、風袋測定されたバイ アル内でSpeed-Vac上で濃縮し、4種類の異なる生成物を得た。 実施例 14 3−置換1−(アミノメチル)−3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−1H−ベン ゾピラン 6種類のベンゾピランの合成をスキーム14および表14に要約する。 Merrifieldクロロメチルポリスチレン樹脂(2%交叉結合、投入量=1.2meq/ g、200〜400メッシュ)10gを16時間80℃でDMF中過剰のナトリウムエチルアセト アセテート(10等量)と反応させた。DMFおよびジオキサンで洗浄した後、粗 製のベータケトエステルを加水分解し、4N塩酸:ジオキサン(1:1)で60℃ で脱炭酸し、ジオキサンで洗浄後フェネチルケトン樹脂を得た。これを更に30時 間90℃でトルエン中過剰のカテコールおよび触媒p-Ts0Hと反応させた。樹脂をト ルエン、ジオキサンおよびジクロロメタンで十分洗浄し、全てのカテコールを除 去した。粗製の樹脂を直接以下に用いた。 上記の通り調製したカテコールケタール樹脂95〜105mgを6本の 気体分散管(反応管)の各々に計量充填した。反応管を適切なホルダーブロック に装着し、膨潤させ、実施例1に記載の通り排液した。 適切な反応管を0℃でTHF中BuLi(1等量)の溶液の入った反応ウエルに浸漬 した。装置を実施例1に記載の通り密閉し、音波バス内で振盪(実施例5に記載 の通り0℃に維持)し、その間、マニホールド内に陽圧窒素気流を維持した。1 時間後、バスを室温まで加温し、更に3時間音波処理した。次にバスを再度0℃ に冷却し、次に、THF(0.5ml)中のシクロヘキシルーまたはフェニル−エチレン オキシド(2等量)の何れかの溶液をマニホールド差異上部のガスケットを通し て適切な反応管の最上部に添加した。バスを再度室温に加温し、2時間音波処理 した。次に装置を音波バスから取り外し、THF:水(1:1)0.5mlを上記した通 りマニホールド最上部のガスケットを通して各反応管の最上部に添加し、過剰の n-BuLiを中和した。反応終了時に、実施例1に記載の通り反応管の列を排液し気 体充填した。 反応管の列を実施例3に記載の通り、ジオキサン:飽和塩化アンモニウム(1 :1)、ジオキサン:水(1:1)およびジオキサン各々3×3mlを用いて洗浄 した。 適切な反応管を、0℃で、ジエチルエーテル(3ml)中ブロモアセトアルデヒ ドジメチルアセタール(4反応管)または〔(ホルミルアミノ)メチル〕アセト アルデヒドジメチルアセタール(2反応管)の何れか(2等量)およびBF3OEt2 (3等量)の溶液の入った反応ウエルに浸漬した。装置を実施例1に記載の通り 密閉し、24時間室温で音波バス内で振盪し、その間、マニホールド内に陽圧窒素 気流を 維持した。反応終了時に、実施例1に記載の通り反応管の列を排液し気体充填し た。 反応管の列をジオキサン:水(1:1)、ジオキサン:0.1N水酸化ナトリウ ム水溶液(1:1)、ジオキサン:水(1:1)およびジオキサン各々3×3ml を用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 適切な4本の反応管を室温でジオキサン(4ml)中アリルアミンまたはベンジ ルアミンの何れか(2等量)の溶液の入った反応ウエルに浸漬した。別の2本の 反応管(上記〔(ホルミルアミノ)メチル〕アセトアルデヒドジメチルアセター ルと反応させたもの)を室温でジオキサン:メタノール:15%水酸化ナトリウム (2:2:1) 5mlの入ったウエルに浸漬した。装置を実施例1に記載の通り 密閉し、実施例5に記載の通り60℃で音波バス内で振盪し、その間実施例2に記 載の通りマニホールド内に陽圧冷却窒素気流を維持した。8時間後反応を停止し 、反応管の列を放冷し、実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 反応管をジオキサン、ジオキサン:水(1:1)およびジオキサン各々3×2 mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 固体支持体から生成物を分離するために、反応管をジオキサン:エタノール( 1:1)中5M塩酸3mlの溶液の入った反応ウエルに浸漬した。実施例1に記載 の通り装置を密閉し、実施例5に記載の通り4時間80℃で音波バス内で振盪し、 その間実施例2に記載の通りマニホールド内に陽圧冷却窒素気流を維持した。4 時間後に反応を停止し、反応管の列を放冷し、次に実施例1に記載の通り排液し 気体充填した。 反応管をジオキサン:エタノール(1:1)3×3mlを用いて実 施例3に記載の通り洗浄した。次に実施例3に記載の通り濾液を合わせ濃縮した 。粗生成物を再度溶解し、風袋測定されたバイアルに移し、再度濃縮した。最終 の粗生成物には、塩酸シス−1−(アミノメチル)−3−シクロヘキシル−3,4 −ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン;塩酸シス−1−(ア ミノメチル)−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−1H−2−ベ ンゾピラン;塩酸シス−1−〔(アリルアミノ)メチル〕−3−シクロヘキシル −3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン;塩酸シス−1− 〔(アリルアミノ)メチル〕−3−フェニル−3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキ シ−1H−2−ベンゾピラン;塩酸シス−1−〔(ベンジルアミノ)メチル〕−3 −シクロヘキシル−3,4−ジヒドロ−5,6−ジヒドロキシ−1H−2−ベンゾピラン ;塩酸シス−1−〔(ベンジルアミノ)メチル〕−3−フェニル−3,4−ジヒド ロ−5,6−ジヒドロキシ−1H−2−ベンゾピランが包含され、これらを表14に示 した。 実施例 15 6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ〔1,5−a〕ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−5,8− ジオン 8種類のピリミジンジオンの合成をスキーム15および表15に要約する。 Merrifieldクロロメチルポリスチレン樹脂(2%交叉結合、投入量=0.7meq/ g、200〜400メッシュ)15gを14時間80℃でDMH中過剰のセシウムアクリレート(1 0等量)およびヨウ化ナトリウム(0.1等量)と反応させ、所望のエステルを得た 。樹脂をDMF、ジオキサン:水(1:1)、ジオキサンおよびジクロロメタンで 十分洗浄して過 剰の試薬を除去した。次に、粗生成物を直接下記の通り用いた。 上記の通り調製したアクリレートエステル樹脂95〜105mgを8本の気体分散管 (反応管)各々に計量充填した。反応管をホルダーブロックに装着し、膨潤させ 、実施例1に記載の通り排液した。 適切な反応管を室温でDMF3ml中シクロヘキシルアミンまたはn−ヘキシルア ミン何れか(1等量)の入った反応ウエルに浸漬した。実施例1に記載の通り装 置を密封し、(実施例5に記載の通り温度を維持しながら)音波バス内で振盪し 、その間マニホールド内に陽圧窒素気流を維持した。24時間後、DMF1ml中ジエ チルオキサレート(1等量)および炭酸ナトリウム(1等量)の溶液をマニホー ルド最上部のガスケットを通して各反応管の最上部に添加した。バスを60℃に昇 温し、2時間音波処理した。反応終了時に反応管の列を放冷し、次いで実施例1 に記載の通り排液し気体充填した。 反応管を、ジオキサン:飽和塩化アンモニウム(1:1)、ジオキサン:1N 塩酸(1:1)、ジオキサン:水(1:1)およびジオキサン各々3×2mlを用 いて実施例3に記載の通り洗浄した。 固体支持体から生成物を分離するために、適切な反応管を室温で酢酸(4ml) 中5−フェニルピラゾール−3−アミンまたは5−(4−クロロフェニル)ピラ ゾール−3−アミン何れか(1等量)の溶液の入った反応ウエルに浸漬した。装 置を実施例1に記載の通り密閉し、実施例5に記載の通り2時間100℃で音波バ ス内で振盪し、その間実施例2に記載の通りマニホールド内に陽圧冷却窒素気流 を維持した。反応終了時に、反応管の列を放冷し、次いで実施例1に記載の通り 排液し気体充填した。 反応管を実施例3に記載の通り、ジオキサン:エタノール3×2 mlを用いて洗浄した。次に実施例3に記載の通り濾液を合わせ濃縮した。粗生成 物を再度溶解し、風袋測定したバイアルに移し、再度濃縮した。 後分離反応を行なう例においては、DMF(3ml)中炭酸カリウム(1.1等量)ま たはDMSO(3ml)中1−ブロモ−5−ヘキサン(2等量)および炭酸カリウム( 1.1等量)の何れかの溶液を適切な反応ウエルに添加した。清浄な空の反応管を 有するホルダーブロックを加え、実施例5に記載の通り22時間40℃で音波バス内 で実施例1に記載の通り装置を密閉して振盪し、その間、実施例2に記載の通り マニホールド内に陽圧冷却窒素気流を維持した。反応終了時に、反応管の列を放 冷し、次に実施例1に記載の通り排液し気体充填した。 粗製の反応混合物を、20mlカラムおよび5μlフィルターの付いたSPE装置内 の対応する管に移した。各反応混合物を希釈し、水15mlと混合し、所望の生成物 を沈殿させた。次に懸濁液を濾過し、水およびジエチルエーテル(各々3×2ml )で洗浄した。得られた固体をジクロロメタン(3×2ml洗液)に溶解し、フィ ルターに通し、清浄な管に捕集した。これらの溶液を実施例3に記載の通り濃縮 した。次に粗生成物を再度溶解し、風袋測定されたバイアルに移し、再度濃縮し た。最終の粗生成物には、6−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−4−(フェニ ルメチル)−2−フェニル−4H−ピラゾロ〔1,5−a〕ピロロ〔3,4−d〕ピリミ ジン−5,8−ジオン:6−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−4−(2−オキソ− 2−フェニルエチル)−2−フェニル−4H−ピラゾロ〔1,5−a〕ピロロ〔3,4− d〕ピリミジン−5,8−ジオン:6−シクロヘキシル−6,7−ジヒドロ−4−(フ ェニルメチル)−2−(4−クロロフェニル)−4H−ピラゾ ロ〔1,5−a〕ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−5,8−ジオン;6−シクロヘキシ ル−6,7−ジヒドロ−4−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−2−(4−ク ロロフェニル)−4H−ピラゾロ〔1,5−a〕ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−5,8 −ジオン;6−ヘキシル−6,7−ジヒドロ−4−(フェニルメチル)−2−フェ ニル−4H−ピラゾロ〔1,5−a〕ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−5,8−ジオン; 6−ヘキシル−6,7−ジヒドロ−4−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−2 −フェニル−4H−ピラゾロ〔1,5−a〕ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−5,8−ジ オン;6−ヘキシル−6,7−ジヒドロ−4−(フェニルメチル)−2−(4−ク ロロフェニル)−4H−ピラゾロ〔1,5−a〕ピロロ〔3,4−d〕ピリミジン−5,8 −ジオン;6−ヘキシル−6,7−ジヒドロ−4−(2−オキソ−2−フェニルエ チル)−2−(4−クロロフェニル)−4H−ピラゾロ〔1,5−a〕ピロロ〔3,4− d〕ピリミジン−5,8−ジオンが包含され、これらを表15に示す。 実施例 16 テポキサリン誘導体の合成 8種類のテポキサリン誘導体の合成をスキーム16および表16に要約する。 ベンジルヒドロキシポリスチレン樹脂(投入量=1.08meq/g、200〜400メッシ ュ)95〜105mgを8本の気体分散管(反応管)の各々に計量充填した。実施例1 に記載の通り装置を組み立て、DMF3mlで膨潤させ、排液した。 ジクロロメタン中0.20M6−フェニル−4,6−ジオキソヘキサン酸、または6 −(4−クロロフェニル)−4,6−ジオキソヘキサン酸の何れかおよび0.20Mカ ルボニルジイミダゾールの溶液(5ml)を室 温で6時間撹拌した。使用した2種類の6−アリール−4,6−ジオキソヘキサン 酸はMurray等がJournal of Organic Chemistry 1990;55:3424に記載した方法に より調製した。 適切な反応管を上記した反応ウエルに浸漬した。装置を実施例1に記載の通り 密閉し、マニホールド内に陽圧窒素気流を維持しながら音波バス内で振盪した。 12時間後、反応を停止し、反応管の列を実施例1に記載の通り排液し気体充填し た。 反応管をDMF、メタノール、ジオキサン、ジクロロメタンおよびメタノール各 々3×3mlを用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 適切な反応管をメタノール中0.2M 4−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩ま たは4−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩何れか5mlの溶液の入った反応ウエル に浸漬した。実施例1に記載の通り装置を密閉し、音波バス内で振盪し、その間 マニホールド内に陽圧窒素気流を維持した。12時間後、反応を停止し、実施例1 に記載の通り反応管の列を排液し気体充填した。 反応管をDMF、メタノール、ジオキサンおよびジクロロメタン各々3×3mlを 用いて実施例3に記載の通り洗浄した。 分離は樹脂エステル結合のアミノリシスにより行なった。即ち、適切な反応管 を撹拌棒とともにジクロロメタン中0.20Mメチルヒドロキシルアミン塩酸塩また はベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩の何れかおよび0.2Mトリエチルアミンの 溶液5mlの入った反応ウエルに浸漬した。装置を実施例1に記載の通りクランプ で密閉し、磁気撹拌プレート上のオイルバス内に入れ、その間、実施例2に記載 した通り冷却窒素の陽圧気流を維持した。反応容器を上記した通り加温して還流 し、撹拌した。24時間後反応を停止し、反応管の列を 実施例1に記載した通り排液し気体充填した。 反応管をメタノール、ジオキサンおよびジクロロメタン各々3×3mlを用いて 実施例3に記載の通り洗浄した。 次に実施例3に記載の通り適切な濾液を合わせて濃縮した。これらの粗生成物 を、必要な液体を供給し水性層を除去するためにTecanのロボットを用いてジク ロロメタンと1M塩酸との間に分配した。酸性の水性洗浄を反復し、残留するジ クロロメタン層を、上記した真空SPE装置を用いながら標準的なSPEカートリッジ 内に入った硫酸マグネシウム床に試料を通すことにより乾燥し、テポキサリンお よび予測されたテポキサリン誘導体を得た。 スキーム 1 BBNは連続結合を可能にする2官能性のビルディングブロックを示す。曲線構 造は固体支持体を表し、アステリスクは固体支持体に製造中の分子を共有結合さ せることのできる官能基である。 3通りの考えられる分離様式を示す。分離1は最終分子を分離するために固体 支持体の結合を攻撃する第3のビルディングブロックを示す。これにより、支持 体への結合の前の部位で構造的変化を得ることができる。分離2は環化された生 成物として最終分子を分離するために固体支持体の結合を攻撃する遠位の官能基 を示す。分離3は不変の試薬による分離を示す。これにより、支持体への結合の 前の部位で一定の官能基が得られる。 *収率は市販入手の官能基を有する樹脂の標示された投入量 (0.37〜0.60mmeq /g)に基づく。 IC50値は市販のジアゼパム(0.67nM)、ノルジアゼパム(0.2nM) およびニ トラゼパム(1.46nM)についてもデータを得たが、後 者の2剤は試料番号10お よび12にそれぞれ相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE, DK,ES,FR,GB,GR,IE,IT,LU,M C,NL,PT,SE),AU,CA,CZ,FI,H U,JP,KR,NO,NZ,RU,SK (72)発明者 ホツジズ,ジヨン・クツク アメリカ合衆国ミシガン州 48105.アン アーバー.ウオールデンドライブ4307 (72)発明者 ロース,ブルース・デイビツド アメリカ合衆国ミシガン州 48108.アン アーバー.ホワイトスワンレイン6089 (72)発明者 シユローダー,メル・コンラツド アメリカ合衆国ミシガン州 48130.デク スター.インバネス3020 (72)発明者 スタンコービツク,チヤールズ・ジヨン アメリカ合衆国ミシガン州 48105.アン アーバー.ウインドウツドドライブ2825. アパートメント29 (72)発明者 ムース,ウオールター・ハミルトン アメリカ合衆国カリフオルニア州 94611. オークランド.グリツズリーテラスドライ ブ724 (72)発明者 パヒア,マイクル・レイモンド アメリカ合衆国マサチユーセツツ州 01259.ニユートン.エクスムーアロード 9 (72)発明者 キーリー,ジヨン・ステイーブン アメリカ合衆国カリフオルニア州 92130. サンデイエゴ.ユニツト169.カミーノミ ーラデルマーロード 12675 【要約の続き】 ィングブロックを、最後から二番目の構造が形成される まで、別の異なるビルディングブロックを共有結合的に 添加することにより、あるいは、既存のある官能基を化 学的に修飾することにより、変性する。次にこれをウエ ル内の溶液中の別の化学反応により固体支持体から分離 することにより新しく合成された個々の化合物の列を形 成するが、これは、必要に応じて後反応変性を行なった 後に、活性試験に適する物となる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1.各反応管が上端と下端を有し、前記下端がフィルター装置を有する複数の反 応管; 上記複数の反応管の下端上にフィルター装置を収容するための手段を有するリ ザーバーブロック; 上記複数の反応管の少なくとも1つの外径と少なくとも同じ大きさの複数の開 口部を有するホルダーブロック; 上記複数の反応管の上端を格納する、上記ホルダーブロックに隣接して位置す るマニホールド; 上記ホルダーブロックと上記リザーバーブロックの間に密閉性を付与するため の手段; 上記ホルダーブロックと上記マニホールドの間に密閉性を付与するための手段 ;および 上記リザーバーブロック、上記ホルダーブロックおよび上記マニホールドを一 緒に固定化するための手段 からなる化合物の多重同時合成のための装置。 2.上記複数の反応管の少なくとも1つが気体分散管を有する請求項1記載の装 置。 3.複数の気体分散管の少なくとも1つの長さが50〜300mmである請求項2記載 の装置。 4.複数の気体分散管の少なくとも1つの上端の外径が5〜25mmである請求項3 記載の装置。 5.複数の気体分散管の少なくとも1つの上端の内径が1〜24mmである請求項4 記載の装置。 6.少なくとも1つの気体分散管の下端のフィルターの長さが1〜 300mmである請求項5記載の装置。 7.少なくとも1つの気体分散管の下端のフィルターの外径が5〜30mmである請 求項6記載の装置。 8.少なくとも1つの気体分散管の下端のフィルターの内径が1〜24mmである請 求項7記載の装置。 9.少なくとも1つの気体分散管の下端のフィルターが10〜400μの小孔を有す る請求項8記載の装置。 10.少なくとも1つの気体分散管の下端のフィルターがガラスフリットで構成 されている請求項9記載の装置。 11.密閉された装置内の圧力の差の平衡化のための手段を備える請求項10記載 の装置。 12.少なくとも1つの気体分散管が、その気体分散管の下端のフィルターの上 方に位置する少なくとも1つの圧力平衡化孔を有する請求項11記載の装置。 13.少なくとも1つの圧力平衡化孔が気体分散管の下端のフィルターの上方1 〜250mmに位置する請求項12記載の装置。 14.少なくとも1つの圧力平衡化孔が直径100〜2000μmを有する請求項13記載 の装置。 15.リザーバーブロックが複数の反応管の少なくとも1つの下端のフィルター を収容する手段を備える請求項1記載の装置。 16.複数の反応管の下端のフィルターを収容する手段が複数の反応ウエルであ る請求項15記載の装置。 17.複数の反応管の少なくとも1つの下端に位置するフィルターをリザーバー ブロック内の複数の反応ウエルの少なくとも1つに挿入して反応ベッセルを形成 する請求項16記載の装置。 18.リザーバーブロックが、反応管の数と少なくとも同数の反応ウエルを保持 するようになっているリザーバーブロックからなる請求項17記載の装置。 19.複数の反応ウエルの少なくとも1つが反応ウエルが反応管1つの下端のフ ィルターおよび有機合成に必要な反応体の量を収容することができるに十分な深 さおよび直径を有する請求項18記載の装置。 20.複数の反応ウエルの少なくとも1つの内径が7〜100mmである請求項19記 載の装置。 21.反応ウエルの少なくとも1つが取り外し可能である請求項20記載の装置。 22.少なくとも1つの反応ウエルがガラスで構成されている請求項21記載の装 置。 23.ホルダーブロック内の開口部の少なくとも1つがリザーバーブロック内の 開口部と同軸である請求項1記載の装置。 24.複数の反応管の少なくとも1つの上端がホルダーブロック内の複数の開口 部の少なくとも1つを通過する請求項23記載の装置。 25.ホルダーブロックが複数の反応管の回転、揺れまたは垂直方向の移動を防 止する請求項24記載の装置。 26.マニホールドが少なくとも4つの側壁および1つの上壁を有し、その上壁 が上面および下面を有する請求項1記載の装置。 27.マニホールドがホルダーブロックに隣接する端部上で開口している請求項 26記載の装置。 28.マニホールドが1つ以上の壁部上に複数のポートを有する請求項27記載の 装置。 29.マニホールドが1つの面にポート2つを有する請求項28記載の装置。 30.マニホールドが透明な材料で構成されている請求項29記載の装置。 31.マニホールドの上壁が、ホルダーブロック内の複数の開口部に同軸である 複数の開口部を有する請求項30記載の装置。 32.プレートがマニホールドの上壁の上面に隣接して位置する請求項31記載の 装置。 33.プレートが、ホルダーブロック内の複数の開口部に同軸の複数の開口部を 有する請求項32記載の装置。 34.ホルダーブロックとマニホールドの間に密閉性を付与する手段が少なくと も1つの第1ガスケットを有する請求項1記載の装置。 35.ホルダーブロックとリザーバーブロックの間に密閉性を付与する手段が少 なくとも1つの第2ガスケットを有する請求項1記載の装置。 36.マニホールドおよびプレートが少なくとも1つの第3のガスケットにより 分離されている請求項33記載の装置。 37.少なくとも1つの第3のガスケットが針様の物体により貫通可能である請 求項36記載の装置。 38.リザーバーブロックがホルダーブロックおよびマニホールドに脱離可能に 連結されている請求項1記載の装置。 39.リザーバーブロック、ホルダーブロックおよびマニホールドを一緒に固定 化するための手段が、リザーバーブロック、ホルダーブロックまたはマニホール ドの1つ以上の側面に固定されている バネクリップ1つ以上である請求項38記載の装置。 40.リザーバーブロック、ホルダーブロックおよびマニホールドを一緒に固定 するための手段がリザーバーブロック、ホルダーブロックおよびマニホールドの 各々全体の長手方向で上方に伸びるロッドである請求項19記載の装置。 41.プレートとマニホールドの上面の少なくとも1つの第3のガスケットを固 定する手段がプレートの上面の溝に陥入するマニホールドの少なくとも1つの側 壁に連結した2つ以上のバネクリップである請求項35記載の装置。 42.圧力平衡化が少なくとも1つの気体分散管の上端の周囲に位置する中空管 により達成され、その中空管はその内面に沿った2つ以上の位置に位置する1つ 以上の凸部を有し、これにより、その1つ以上の凸部が気体分散管に接触し、気 体分散管が横方向および垂直方向に移動するのを防止する請求項11記載の装置。 43.圧力平衡化が、少なくとも1つの気体分散管に隣接して平行に位置する少 なくとも1つのキャピラリー管により達成され、そのキャピラリー管は、反応ウ エルからホルダーブロック内の開口部を通ってマニホールド内に伸びる請求項11 記載の装置。 45.ホルダーブロック、少なくとも1つの反応管、およびマニホールドの間に 密閉性を付与する手段がO型リングよりなる請求項1記載の装置。 46.下方に開口しO型リングを格納する溝を有する第1の球形ジョイントが反 応管の外壁に溶接されている請求項45記載の装置。 47.第1の球形のジョイントと同じ直径および溝の大きさを有し、上方に開口 してO型リングを格納する第2の球形ジョイントが少 なくとも1つの反応ウエルの最上部に溶接されている請求項46記載の装置。 48.第1および第2の球形ジョイントの外径が5〜50mmである請求項47記載の 装置。 49.第1の球形ジョイントの位置がフィルターおよび圧力平衡化孔の上方であ って、密閉時に密閉された反応ウエル内にフィルターを適当に格納するのに必要 な高さにある請求項48記載の装置。 50.第1の球形ジョイントの位置がフィルターの最上部の上方1〜299mmであ る請求項49記載の装置。 51.反応ウエルの最上部に溶接されている相当する第2の球形ジョイントの位 置が、やはり、密閉された反応ウエルの内部にフィルターを十分に格納するのに 必要な高さにある請求項50記載の装置。 52.第2の球形ジョイントの位置が反応ウエルの底部の上方1〜299mmである 請求項51記載の装置。 53.ホルダーブロックの下面の少なくとも1つの開口部の面が少なくとも1つ の第1の球形ジョイントを格納するように凹部を有している請求項52記載の装置 。 54.リザーバーラックの上面の少なくとも1つの開口部の面が少なくとも1つ の第2の球形ジョイントを格納するように凹部を有している請求項53記載の装置 。 55.開口した上面を有する真空箱がリザーバーブロックを包囲している請求項 1記載の装置。 56.1つ以上の取り外し可能なカートリッジを保持する第2のラックが真空箱 の開口した上面に隣接して位置する請求項55記載の装 置。 57.真空箱の開口した上面の第2のラックとの間に密閉性を付与する手段が第 2のラックの基部の下面に接着した1つ以上のガスケットである請求項56記載の 装置。 58.真空箱と第2のラックを固定する手段が、真空箱の側壁に連結され、第2 のラックの基部の上面上の溝に陥入する2つ以上のバネクリップである請求項57 記載の装置。 59.反応ウエルの数および位置に応じた1つ以上の針様の物体が第2のラック の基部に搭載され、ガスケットを貫通して突出し、試験管内に開口しているよう な、請求項58記載の装置。 60.取り外し可能なカートリッジが針様の物体と組み合わせて使用される請求 項59記載の装置。 61.(a)合成に必要な反応体を装置に投入し; (b)化合物を合成し;そして (c)装置内の固体支持体から化合物を分離する 各段階からなる請求項1記載の装置を用いる化合物の多重同時合成のための方 法。 62.段階(a)において、反応体が、 官能基を有する固体支持体; ビルディングブロック; カップリング試薬;および 溶媒 からなる請求項61記載の方法。 63.段階(a)において、反応体が、 官能基を有する固体支持体; 反応性ビルディングブロック;および 溶媒 からなる請求項61記載の方法。 64.段階(a)において、反応体が、 連結されたビルディングブロックを有する固体支持体; 第2のビルディングブロック; カップリング試薬;および 溶媒 からなる請求項61記載の方法。 65.段階(a)において、反応体が、 連結されたビルディングブロックを有する固体支持体; 第2の反応性ビルディングブロック;および 溶媒 からなる請求項61記載の方法。 66.(a)ビルディングブロックが保護基により保護されている反応性部分を 有する連結されたビルディングブロックを有する固体支持体および溶媒を装置に 投入し: (b)脱保護試薬を用いて反応性部分から保護基を除去し: (c)脱保護試薬を除去し; (d)溶媒中に別の反応性ビルディングブロックを順次添加して化合物を合 成し;そして (e)装置内の固体支持体から化合物を分離する の各段階からなる、請求項1記載の装置を用いた化合物の多重同時合成のための 方法。 67.(a)ビルディングブロックが保護基により保護されている反応 性部分を有する連結されたビルディングブロックを有する固体支持体および溶媒 を装置に投入し; (b)脱保護試薬を用いて反応性部分から保護基を除去し; (c)脱保護試薬を除去し; (d)溶媒中にカップリング試薬を添加し; (e)溶媒中に別の反応性ビルディングブロックおよび場合によりカップリ ング試薬を順次添加して化合物を合成し;そして (f)装置内の固体支持体から化合物を分離する の各段階からなる、請求項1記載の装置を用いた化合物の多重同時合成のための 方法。 68.(a)連結されたビルディングブロックを有する固体支持体および溶媒を 装置に投入し; (b)反応性部分の酸化状態を変化させるための試薬を添加し; (c)溶媒中に別の反応性ビルディングブロックを順次添加して化合物を合 成し;そして (d)装置内の固体支持体から化合物を分離する の各段階からなる、請求項1記載の装置を用いた化合物の多重同時合成のための 方法。 69.(a)連結されたビルディングブロックを有する固体支持体および溶媒を 装置に投入し; (b)反応性部分の酸化状態を変化させるための試薬を添加し: (c)溶媒中にカップリング試薬を添加し: (d)溶媒中に別の反応性ビルディングブロックおよび場合によりカップリ ング試薬を順次添加して化合物を合成し;そし て (e)装置内の固体支持体から化合物を分離する の各段階からなる、請求項1記載の装置を用いた化合物の多重同時合成のための 方法。 70.固体支持体が交叉結合ジビニルベンゼン−スチレン共重合体、制御された 多孔性ガラス、ポリアクリルアミド、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(エチ レングリコール)モノメチルエーテル、シリカゲル、セルロース、および、アク リル酸グラフトポリプロピレンよりなる群から選択される請求項62、63、64、65 、66、67、68または69記載の方法。 71.請求項61に記載の化合物の列の多重同時合成のための方法。 72.請求項71に記載の有機化合物の多重同時合成のための方法。 73.ペプチド、ヒダントイン、ベンゾジアゼピン、キノロン、ケト尿素、N2 −置換ヒダントイン、(R)−4−ベンズアミド−5−オキソペンタン酸誘導体 、ジケトピペラジン、ピロカルピン化合物、テポキサリン誘導体、2H−ピラノ ン、アリールピペラジン、ベンズイソチアゾロン、スピロスクシンアミド、ベン ゾピラン、および、ピリミジンジオンよりなる群から選択される有機化合物の合 成のための請求項72記載の方法。 74.ペプチドの列の合成のための請求項73記載の方法。 75.ベンゾアゼピンの列の合成のための請求項73記載の方法。 76.ヒダントインの列の合成のための請求項73記載の方法。 77.請求項71に記載の無機化合物の多重同時合成のための方法。 78.請求項71に記載の有機金属化合物の多重同時合成のための方法。 79.化合物内部に含まれる官能基を用いて、化合物を固体支持体に 連結する結合を攻撃して破壊し、これにより、非連結の環状生成物を同時に得る 、固体支持体からの各化合物の分離を行なう、請求項71記載の化合物の列を調製 するための方法。 80.官能基を有する化合物を用いて、終わりから二番目の化合物を固体支持体 に連結する結合を攻撃して破壊し、これにより、その構造の一部として攻撃化合 物を取り込んだ非連結生成物を同時に得る、固体支持体からの各化合物の分離を 行なう請求項71記載の化合物の列を調製するための方法。 81.官能基を有する化合物を用いて、終わりから二番目の化合物を固体支持体 に連結する結合を攻撃して破壊し、これにより、最終化合物内部の1つの位置に 不変の官能基を取り込んだ非連結生成物を同時に得る、列の各化合物の固体支持 体からの分離を行なう請求項71記載の化合物の列を調製するための方法。 82.イミダゾピリジン、ジヒドロピリジン、ヌクレオシドおよびヌクレオシド 類縁体、インダゾール、ピペリジン、ベンズアゼピン、インドールおよび縮合イ ンドール、キノリンおよびイソキノリン、ピロリジン、アミノピリミジン、ピロ リジジン、グアニジンおよびテトラゾールよりなる群から選択させる窒素含有ヘ テロ環化合物: ベンゾピラン、クマリン、プロスタグランジンおよびプロスタサイクリン、ソ ラレンテトラヒドロフランおよびピランよりなる群から選択される酸素含有ヘテ ロ環; βラクタムおよびセファロスポリンよりなる群から選択される窒素および硫黄 含有化合物; トコフェロール類縁体、ビタミンD類縁体、ステロイド、ナフ タレンおよびアントラセン類縁体よりなる群から選択される炭素環化合物; ポリ不飽和アルケン、ヒドロキシプロパノールアミン、ベンゾ縮合2環アミン 、およびアリールアミドよりなる群から選択される脂環族化合物; 環状ペプチド;および環状ヌクレオチド よりなる群から選択される複数の有機化合物を同時に合成する請求項71記載の方 法。 83.ムスカリン類縁体、抗癲癇剤、抗鬱剤、HMG CoA還元酵素阻害剤、抗感染 剤、コレシストキニン受容体拮抗剤/アゴニスト、抗精神病剤、アシルCoA:コ レステロールO−アシル転移酵素阻害剤、および、抗炎症剤よりなる群から選択 される生物学的薬剤に対する構造活性関係を開発する目的のために知られた生物 学的活性の構造に基づいて列様式で一連の化合物を同時に合成するための請求項 82記載の方法。 84.反応の最適化を行なうために装置を用いる請求項71記載の方法。 85.統計学的実験計画法のために装置を用いる請求項71記載の方法。 86.定量的構造活性関係法のために装置を用いる請求項71記載の方法。 87.合成に必要な反応体を装置に投入し:そして 溶液中で化合物を合成する の各段階からなる、請求項1記載の装置を用いる化合物の多重同時合成のための 方法。 88.反応の最適化を行なうために装置を用いる請求項87記載の方法。 89.統計学的実験計画法のために装置を用いる請求項87記載の方法。 90.定量的構造活性関係法のために装置を用いる請求項87記載の方法。
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