KR100351553B1 - 고체상을 이용한 컴비너토리얼 화학에 사용되는 반응용기 - Google Patents

Abstract

본 발명은 고체상에서 컴비너토리얼 화학 (Combinatorial Chemistry)을 이용하여 화합물 라이브러리 (Chemical Library)를 구축하는 과정중 반응과정에 사용하기위한 효율적이고 편리한 반응용기에 관한 것이다.

본 발명의 반응용기는 하부에 글래스 프릿(Glass Frit)을 가지는 유리튜브와 저장용기(Reservoir Block)로 구성된다.

저장용기는 상부에 안쪽으로 조인트가 설치되어 있고 아래쪽이 막혀있는 유리 튜브 형태의 저장용기이다. 그리고 상기의 유리튜브는 하부에 글래스 프릿을 가지며, 환류를 위하여 사용되는 콘덴서의 조인트와 연결될 수 있도록 상부에 안쪽으로 설치된 조인트를 가지며, 상기의 상부 조인트의 아래쪽에 상기 저장용기의 조인트와 연결될 수 있도록 바깥쪽으로 설치된 조인트를 가진다. 여기에서, 글래스 프릿(Glass Frit)은 반응때 사용된 용매와 용질을 섞이게 하는 역할 이외에 반응을 완결 시킨후 상기 유리튜브의 윗 부분으로 부터 공기를 불어넣어 압력을 걸어주면 쉽게 과량으로 사용한 용매와 용질을 제거할 수 있도록 하는 역할을 한다.

Description

고체상을 이용한 컴비너토리얼 화학에 사용되는 반응용기

본 발명은 고체상에서 컴비너토리얼 화학 (Combinatorial Chemistry)을 이용하여 화합물 라이브러리 (Chemical Library)를 구축하는 과정중 반응과정에 사용하기위한 효율적이고 편리한 반응용기에 관한 것이다.

최근의 신약 개발 동향은 화합물 라이브러리의 제작에 촛점이 모아지고 있다. 화합물 라이브러리는 화학합성 또는 생합성에 의해 제조될 수 있는 다양한 분자의 집합으로, 여러가지 다른형식 (예를 들어, 가용성 분자의 라이브러리, 수지등에 결합되는 화합물의 라이브러리, 박테리오파지 및 다른 생물학적 운반체상의 재조합 펩티드 라이브러리등) 으로 생물학적 활성을 스크리닝하게 된다. 고체상을 이용한 컴비너토리얼화학은 많은 화합물 라이브러리를 제작할 수 있는 합성 전략의 일종으로, 서로다른 다양한 구조의 구성 요소를 조직적, 반복적으로 결합시켜 다양한 분자들을 제조하는 것을 의미하며, 최근들어 매우 각광을 받는 분야중의 하나가 되었다 (Gallopet al.,J. Med. Chem.37, 1233-1251.1994; Gordonet al.,J. Med. Chem.37, 1386,1994). 이처럼 고체상을 이용한 컴비너토리얼 화학 기술은 많은 관심속에 꾸준히 발전되고 있으나 새로운 분야인 만큼 개선 되어야 할 많은 과제를 안고 있는 것도 사실이다.

고체상을 이용한 컴비너토리얼 화학을 이용하여 화합물 라이브러리를 구축할때 반응과정과 여과 과정은 가장 중요한 단계의 하나로, 편리한 여과 장치는 이미 본 연구팀이 발표한 바, 본 발명자들은 편리한 반응 용기를 발명 하였다. 지금까지 고체상을 이용한 컴비너토리얼 화학에서 반응용기로 는 도 1에서 도시한 여러개의 웰을 갖는 미세역가판 (Microtiter Well Plate)이나, 도 2에서 도식한 딥웰 판(Deepwell Plate)반응용기 (Meyerset al.,Molecular Diversity,1,13-20,1995), 도 3에서 도식한 Diversomers (DeWittet al.,Proc. Natl. Sci. USA, 1993,90, 6909), 도 4에서 도식한 다중 병렬(Multiple Parallel)합성장치 (Ellmanet al.,J. Org. Chem 1997,62, 1240)등 다양하나 이 모든 반응 용기도 대부분 높은 온도를 요구하는 반응에서는 사용에 많은 문제가 있다.

그리하여 본 발명자들은 상기와 같은 문제점이 없으면서 편리하게 사용할 수 있는 반응용기를 연구하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 고체상을 이용한 컴비너토리얼 화학분야에서 사용되는 반응용기에 있어서, 상기와 같은 종래 반응용기의 문제점을 고려하여 고온에서도 반응이 용이하고 효율적이며 편리하게 사용할수 있는 반응용기를 제공 하는 것이다.

도 1은 96개의 웰을 갖는 미세역가판(Microtiter Well Plate)이고,

도 2는 딥웰 판(Deepwell Plate)로 구성된 반응용기 이고,

도 3은 다이버소머스(Diversomers)를 이용한 반응용기 이고,

도 4는 다중 병렬(Multiple Parellel) 합성 장치이며,

도 5는 본 발명의 반응용기를 평면화한 것이고,

제6도는 본 발명의 반응용기를 분리한 것이며,

제7도는 본 발명의 반응용기를 완전히 조립한 것이다.

본 발명의 반응용기는 하부에 글래스 프릿(Glass Frit)을 가지는 유리튜브와 저장용기(Reservoir Block)로 구성된다.

저장용기는 상부에 안쪽으로 조인트가 설치되어 있고 아래쪽이 막혀있는 유리 튜브 형태의 저장용기이다.

그리고 상기의 유리튜브는 하부에 글래스 프릿을 가지며, 환류를 위하여 사용되는 콘덴서의 조인트와 연결될 수 있도록 상부에 안쪽으로 설치된 조인트를 가지며, 상기의 상부 조인트의 아래쪽에 상기 저장용기의 조인트와 연결될 수 있도록 바깥쪽으로 설치된 조인트를 가진다. 여기에서, 글래스 프릿(Glass Frit)은 반응때 사용된 용매와 용질을 섞이게 하는 역할 이외에 반응을 완결 시킨후 상기 유리튜브의 윗 부분으로 부터 공기를 불어넣어 압력을 걸어주면 쉽게 과량으로 사용한 용매와 용질을 제거할 수 있도록 하는 역할을 한다. 즉, 수지를 이용하는 반응에 있어서, 수지는 상기 글래스 프릿에 걸려 있게 되고 나머지 용매나 용질은 글래스 프릿을 빠져나가 제거될 수 있는 것이다. 또한, 본 발명의 반응용기 내에서 반응 산출물을 세척하는 등 반응완결후의 처리를 할 수 있다. 그리하여 본 발명의 반응용기는 상기의 글래스 프릿을 사용함으로써 여러단계의 반응과정 및 반응 후처리 과정에서 하나의 반응용기를 사용하기 때문에 수지를 옮길 때 발생할 수 있는 손실을 줄임으로써 반응수율을 크게 향상시킬 수 있다. 유리튜브는 윗직경이 아랫직경보다 크게 하여 제작하는 것이 보통이다.

한편, 저장용기는 낮은 온도에서 압력이 걸리지 않는 상태에서는 필요하지 않을 수 있으나 반응조건이 환류조건이거나 압력이 높게 걸리는 반응에서는 글래스 프릿을 통하여 반응용매나 용질이 빠져나갈 수 있으므로 이를 막기 위하여 사용되는 것이다. 또한, 반응의 최종단계에서 원하는 화합물은 수지와의 결합이 끊어지고 여과되어 저장용기에 모이게 된다.

이하 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

<실시예>

도 5는 본 발명의 반응용기를 평면화한 것으로서, (1)은 하부에 글래스 프릿을 가지는 유리튜브로서, 환류를 위하여 사용되는 콘덴서의 조인트와 연결될 수 있도록 상부에 안쪽으로 설치된 조인트를 가지며, 상기의 상부 조인트의 아래쪽에 저장용기(2)의 조인트와 연결될 수 있도록 바깥쪽으로 설치된 조인트를 가진다. 유리튜브(1)는 길이 6.3 cm, 아래직경 0.9 cm, 윗직경 1.5cm이고, 윗 부분은 φ14/24의 조인트(Joint)로 연결되어 있고, 바닥에는 0.2cm 두께의 글래스 프릿을 설치하였다. 저장용기(2)는 유리튜브(1)의 밑부분을 받쳐주는 것으로서, 길이 4.4 cm 이고 윗부분은 φ14/24의 조인트(joint)로 연결 되어있다. 도 6은 본 발명의 반응용기를 분리한 것을 보여주는 바, 여기에서 (3)은 콘덴서로서 환류(Reflux)할때 유리튜브(1)의 윗부분에다 연결한후 물로서 냉각 시킨다. 상기 유리튜브(1), 저장용기(2) 및 콘덴서(3)의 재질은 파이렉스(pyrex)를 사용하여 주문 제작이 가능하고 한번 만든 장치는 영구이 사용이 가능하다. 도 7은 본 발명의 반응용기를 완전히 조립한 것을 보여준다. 유리튜브(1)의 아래부분에 설치된 글래스 프릿은 반응때 사용된 용매와 용질을 섞이게 하는 역할 이외에 반응을 완결 시킨후 (1)의 윗 부분으로 부터 공기를 불어넣어 압력을 걸어주면 쉽게 과량으로 사용한 용매와 용질을 제거할 수 있도록 설치된 것이다.

이하에서는 본 발명의 반응용기를 사용하여 반응을 실행하는 예를 설명한다.

하기의 예에서 파이렉스(pyrex) 재질로 제작된 본 발명의 반응용기를 사용하였다.

상기와 같은 반응을 진행 시키기 위하여 우선 도 6의 유리튜브(1)안에 메리필드수지(Merrifield Resin)를 1당량 만큼 넣었다. 이 용기 안에 1.5당량의 세슘카보네이트(Cs2CO3) 를 넣고 이어서 에탄올과 물을 넣어서 무기염을 만든후 유리튜브(1)의 윗 부분으로 공기를 유입하여 사용한 에탄올과 물을 제거한후 디엠에프(DMF)용매를 넣은후 도 6의 저장용기(2)를 유리튜브(1)의 아래에다 완전히 연결한후 콘덴서(3)를 연결하고 물을 공급한후 80-100℃까지 가열하면서 12시간 반응 시켰다. 반응후 연결한 콘덴서와 저장용기를 제거한후 도 6의 유리튜브(1)의 윗 부분으로 공기를 주입하여 압력을 발생 시킴으로 필터를 하였다. 여러번 메탄올과 디크로로메탄으로 깨끗이 씻은후 필터를 완료 하였다. 이 조작이 완료된 후 저장용기(2)를 유리튜브(1)의 아래에다 완전히 연결한 후 50%의 TFA(trifluroacetic acid)를 사용하여 약 30분 동안 교반후 위에서 언급한 것 처럼 메탄올과 디크로로메탄으로 여러번 씻고 완전히 필터를 마친다. 상기 반응식에 보인것과 같이 EDC 커플링을 위하여 EDC (1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)carbodiimide), HOBt (1-Hydroxybenzotriazole), TEA (Triethylamine), 그리고 DMF(N,N-Dimethylformamide) 용매를 사용하여 12시간 교반 하였다. 반응이 완결된 후 똑같이 필터를 수행 하였다. 다시한번 TFA를 사용하여 디클로로메탄하에서 반응시키고 필터를 마친후 마지막으로 아세트산 과 톨루엔을 넣은 후 12시간 환류 시켰다. 반응이 완결된 후 저장용기(2)에 모인 톨루엔 안에 녹아있는 생성물은 톨루엔을 제거한 후 쉽게 얻었다. 위의 5단계의 반응동안 한번도 수지를 다른 용기로 옮기지 않았기 때문에 수득률은 90% 이상으로 얻었다.

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 반응용기 장치는 용이하게 제작할 수 있고, 한번 제작후엔 영구히 사용이 가능하므로 경제적이다.

또한 사용방법이 매우 간단하고 편리하며, 높은 온도를 요구하는 반응에도 쉽게 사용할 수 있으며, 부피가 아주 작아서 운반이나 이동이 용이하여 어느곳에서나 반응을 시작할 수 있다.

또한, 일반적으로 고체상을 이용한 유기 합성에서 수지를 한 용기에서 다른 용기로 많이 이동하면서 반응을 지속하는것은 많은 생성물의 손실을 가져오는데 본 발명의 반응용기를 사용하면 결코 수지를 이동 시키지 않음으로 수율을 증가 시킬 수 있다.

Claims (1)

1. 상부에 안쪽으로 조인트가 설치되어 있고 아래쪽이 막혀있는 유리 튜브 형태의 저장용기 및

   하부에 글래스 프릿을 가지고, 환류를 위한 콘덴서의 조인트와 연결될 수 있도록 상부에 안쪽으로 설치된 조인트를 가지며, 상기의 상부 조인트의 아래쪽에 상기 저장용기의 조인트와 연결될 수 있도록 바깥쪽으로 설치된 조인트를 가지는 유리튜브 로 구성된 반응용기.

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